Nanotoxicolog�a

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La nanotoxicolog�a es el estudio de la toxicidad de los nanomateriales,
nanopart�culas y nanocomposites. Debido a los efectos cu�nticos del peque�o tama�o
y la gran superficie en relaci�n al volumen, los nanomateriales tienen propiedades
�nicas en comparaci�n con sus propiedades cuando son m�s grandes.1?

Los nanomateriales, incluso cuando se hacen de elementos inertes como el oro, se

vuelven muy activos en dimensiones nanom�tricas. Los estudios nanotoxicol�gicos
tienen por objeto determinar si son perjudiciales, y en qu� medida estas
propiedades pueden ser una amenaza para el medio ambiente y para los seres
humanos.2?

�ndice
1 Toxicolog�a de las nanopart�culas
2 Toxicidad de las nanopart�culas frente a las micropart�culas
3 V�as de exposici�n
3.1 Respiratoria
3.2 Digestiva
3.3 Cut�nea
4 Peligros de contaminaci�n
4.1 Inhalaci�n
4.2 Ingesti�n
4.3 D�rmica
4.4 Otras formas
5 Uso en el sector salud
5.1 Prevenci�n
6 Nanopart�culas t�xicas para el cuerpo humano
6.1 � Nanomateriales de carbono
6.2 � Dendr�meros
6.3 � Nanopart�culas de plata
6.4 � Nanopart�culas de oro
6.5 � Di�xido de titanio (TiO2)
7 Distribuci�n por el cuerpo humano
8 Retos actuales para la evaluaci�n toxicol�gica y seguridad de los
nanomateriales
8.1 Evaluaci�n de la toxicidad por v�a inhalatoria
8.2 Evaluaci�n de la toxicidad por v�a d�rmica
9 Referencias
Toxicolog�a de las nanopart�culas
Las nanopart�culas comprenden tama�os inferiores a los 100 nm de di�metro
(aproximadamente), y pueden ser divididas en nanopart�culas derivadas de combusti�n
(como el holl�n del diesel), nanopart�culas fabricadas (como los nanotubos de
carbono) y nanopart�culas de origen natural (de las erupciones volc�nicas, qu�mica
atmosf�rica, etc). Las nanopart�culas t�picas que se han estudiado son: el di�xido
de titanio, al�mina, �xido de zinc, negro de carb�n, y los nanotubos de carbono, y
los "nano-C60".

Algunas nanopart�culas parecen ser capaces de trasladarse de su sitio de deposici�n

a sitios distantes, tales como la sangre y el cerebro. Esto ha dado lugar a un
cambio radical en la forma de ver a la sustancia xenobi�tica en esta subdivisi�n de
la toxicolog�a.3? Por ejemplo, en lugar de limitarse a los pulmones, las
nanopart�culas no solo pueden provocar alguna inflamaci�n local, sino que pueden
traspasar los alveolos de los mismos y pasar al torrente sangu�neo, y de all� puede
ir a cualquier parte del cuerpo. El pulm�n se compone de dos partes bien
diferenciadas: v�as a�reas (transportan el aire hacia dentro y fuera de los
pulmones) y los alv�olos (�reas de intercambio de gases muy irrigadas
sangu�neamente). Las v�as respiratorias son una barrera relativamente robusta, ya
que un epitelio, protegido con una capa viscosa de mucosidad, impide que haya
contacto de los gases que entran (y dem�s part�culas en suspensi�n) con el torrente
sangu�neo. En el �rea de intercambio de gases, la barrera entre la pared alveolar y
los capilares, es muy delgada. El aire en el lumen de los alv�olos es s�lo 0,5
micras de distancia del flujo de sangre. La gran �rea superficial de los alv�olos y
el intenso contacto aire-sangre en esta regi�n hace que los alv�olos est�n menos
protegidos contra los da�os medioambientales si se compara con las v�as
respiratorias.

La nanotoxicolog�a ha revolucionado la toxicolog�a, ya que adem�s de efectos

locales como la mayor�a de t�xicos, puede llegar a sitios insospechados antes,
debido al peque�o tama�o que tienen.4?

Toxicidad de las nanopart�culas frente a las micropart�culas

Los estudios toxicol�gicos han demostrado un aumento de la toxicidad de las
nanopart�culas (<100 nm) en comparaci�n con las micropart�culas (<100 �m) de la
misma composici�n, lo que ha aumentado la preocupaci�n por el impacto en la salud
humana de estas part�culas de tama�o nanom�trico. Sin embargo, si esto es verdad
para una amplia gama de part�culas, cuando difiere la composici�n qu�mica no es tan
claro. Uno de los par�metros que se usan para medir la calidad del aire (entre
otros muchos) es la cantidad de part�culas en suspensi�n: el PM10, es decir el
contenido total de part�culas de tama�o inferior a 10 �m, que corresponden a todo
el rango de part�culas finas peque�as, denominadas �part�culas inhalables�. Estas
se han asociado con una amplia gama de efectos sobre la salud, tales como
enfermedades respiratorias (aumento de casos de asma), as� como c�ncer y
enfermedades cardiovasculares.

Cualitativamente las part�culas individuales se clasifican como:

Gruesas, las de di�metros superiores a 2,5 �m.

Finas, las de di�metros inferiores a 2,5 �m.
Ultrafinas, las de di�metros inferiores a 100 nm.
�ltimamente ha habido un mayor enfoque sobre las part�culas en suspensi�n m�s
peque�as, llamadas part�culas ultrafinas, o nanopart�culas. Estas part�culas no
contribuyen mucho a la masa total de part�culas en el aire, pero dominan totalmente
en n�mero. Las part�culas ultrafinas tambi�n se han asociado con los resultados de
salud antes mencionados pero se consideran potencialmente mucho m�s peligrosas que
las part�culas finas, aunque en algunos estudios puntuales esto no es del todo
concluyente.

Las part�culas microm�tricas y las part�culas ultrafinas a menudo difieren en su

composici�n qu�mica. Sin embargo, las part�culas ultrafinas pueden ser m�s t�xicas,
como se sugieren en estudios de toxicidad pulmonar utilizando ratas, donde estas
part�culas producen mayor respuesta inflamatoria, en comparaci�n con las part�culas
m�s grandes de la misma sustancia qu�mica. Esta respuesta inflamatoria se debe al
ataque por parte de los macr�fagos a las nanopart�culas que se adhieren a la
superficie pulmonar. Probablemente, al no poder fagocitar todas las nanopart�culas,
se produce un estr�s oxidativo que hace que los macr�fagos liberen los mediadores
inflamatorios que producen dicha inflamaci�n.5?

V�as de exposici�n
Las v�as de entrada de las sustancias qu�micas en el organismo difieren en
situaciones de exposici�n diversas. En el entorno industrial, la v�a principal es
la inhalaci�n. La v�a transd�rmica es importante pero tiene menor trascendencia que
la ingesti�n de sustancias. Las v�as de ingreso al organismo de estas sustancias
xenobi�ticas son:

Respiratoria
Es la m�s com�n y la mayor, los contaminantes llegan r�pidamente al organismo a
trav�s de los pulmones y luego al resto del cuerpo por medio del torrente
sangu�neo. Debemos tener presente que no solo una sustancia en estado gaseoso puede
ser inhalada, tambi�n pueden ser l�quidos (aerosoles) y s�lidos (polvo en
suspensi�n), para evitar el ingreso de este agente al organismo se deben utilizar
protectores respiratorios con un filtro adecuado al agente contaminante.5?

Digestiva
Podemos ser afectados no solo por ingerir directamente el producto sino por otros
elementos contaminados los cuales llevamos a la boca y nariz.

Cut�nea
Se produce en el momento que ingresan los contaminantes por los poros y estos a su
vez llegan al torrente sangu�neo. Los efectos no necesariamente se presentar�n de
forma inmediata (estado de latencia), se debe tener especial cuidado cuando se
produce una lesi�n con alg�n elemento contaminado ya que de esta forma el agente
tiene acceso directo a nuestro organismo, la piel deja de ser nuestra capa
protectora que adem�s hace da�o a nuestro organismo.

Peligros de contaminaci�n
Inhalaci�n
La v�a m�s sencilla de contaminarse con las nanopart�culas, al entrar por la nariz,
eventualmente van a llegar a los pulmones, en los cuales las nanopart�culas van a
atravesar el epitelio pulmonar e introducirse al flujo sangu�neo y llegar a otras
zonas y �rganos. Estas nanopart�culas se pueden depositar en cualquier parte de
nuestro cuerpo, esto depender� de su naturaleza qu�mica lo cual definir� su
afinidad para buscar un sitio donde reaccionar o donde adherirse, su naturleza
qu�mica efectuara diferentes da�os los cuales pueden ser leves o muy graves.6?

Ingesti�n
Puede suceder cuando se toca una superficie contaminada con nanopart�culas y se
lleva la mano a la boca, tambi�n se puede ingerir alg�n alimento o bebida que
previamente fue contaminado. Las part�culas que se inhalan son eliminadas por la
escalera mucociliar y se tragan, por lo que llegan al est�mago y estas atraviesan
el tejido del est�mago y pueden llegar al torrente sangu�neo alcanzando otros
�rganos.6?

D�rmica
La piel es un buen aislante contra adsorci�n de las nanopart�culas, si presenta una
herida se puede llegar a presentar una exposici�n directa pero esta exposici�n ser�
en menor proporci�n que la inhalaci�n, sabiendo esto, debemos de evitar esta
exposici�n a las nanopart�culas y se les debe evitar; aunque la exposici�n sea
menor, el da�o puede verse reflejado en el per�metro de la herida o del contacto
con un reactivo.6?

Otras formas
Otra v�a com�n por la cual las nanopart�culas se pueden introducir al cuerpo es de
manera accidental, cuando te picas un parte de tu cuerpo con una aguja, cortarse o
lesionarse la piel de otras maneras.

Tambi�n se puede ser vulnerable a la exposici�n de nanopart�culas por medio de:

� Eliminaci�n de excrementos de los pacientes a los que se les suministra el

f�rmaco.

� Vertidos de nanomateriales.

� Manipulaci�n de objetos contaminados con nanomateriales.

� Consumo de alimentos que estuvieron en contacto con nanof�rmacos.

� Por la limpieza y mantenimiento de zonas en las que se manipula las
nanopart�culas.

En otra �rea en el uso de las nanopart�culas dentro de la medicina, se pueden dar

ocasiones de exposici�n en los procedimientos dentales y quir�rgicos que contengan
nanopart�culas y sean:

� Operaciones de lijado.

� Taladrado.

� Devastado.

� Pulido de materiales

Un ejemplo puede ser el tratamiento de caries dentales, el cual se hace con la

aplicaci�n de empastes que incluyen nanomateriales como empastes cer�micos que se
ajustan a la fisiolog�a lijando la superficie con instrumental de alta velocidad.
Como se est� lijando, las nanopart�culas salen dispers�ndose en el aire y se
inhalan dando as� una exposici�n para la salud humana.6?

Uso en el sector salud

Las personas que tiene una gran probabilidad de contaminarse con las nanopart�culas
son los encargados de administrarlas o de prepararlas, como se ha explicado, pueden
entrar de diferentes maneras y se corre un riesgo potencial.

Prevenci�n
Para minimizar el riesgo de contagio y de exposici�n de las nanopart�culas con
cualquiera de las formas antes mencionadas, es necesario cumplir con las
indicaciones de seguridad de un laboratorio.

Para la manipulaci�n de nanopart�culas se deben de usar:

� Guantes

� Lentes de seguridad

� Bata de algod�n

� Cubre bocas

� Tener la ventilaci�n del laboratorio activada en todo momento

� Conocer las sustancias que se est�n trabajando as� como sus propiedades.

� M�todos y dispositivos para reconocer los nanomateriales as� como conocer su

nivel de exposici�n en el ambiente de trabajo.

� Conocer las �reas donde se trabajan estos materiales y ubicarlos en una zona
recluida donde solo puedan entrar personas autorizadas y preparadas para trabajar
con estos materiales.6?

Nanopart�culas t�xicas para el cuerpo humano

� Nanomateriales de carbono
Algunas especies de nanomateriales estructurados por carbono pueden causar
problemas pulmonares, similares a los trastornos producidos por el amianto.

� Dendr�meros
Este tipo de materiales tiene una gran aplicaci�n en el terreno farmac�utico como
la aplicaci�n de medicamentos contra el c�ncer, sin embargo su uso est� restringido
debido a su inherente toxicidad.

Existen casos en los que la exposici�n a dendr�meros ocasiona dermatitis de

contacto similar a eritema multiforme.

� Nanopart�culas de plata
Seg�n estudios de la ENRHES, el consumo de las nanopart�culas de plata representa
un gran riesgo para la salud humana, sin embargo estos estudios realizados a cerca
del tema de toxicidad se encuentran a�n en fases iniciales, raz�n por la cual se
solicit� al Comit� Cient�fico de Riesgos Sanitarios Emergentes y Recientemente
Identificados de la UE un dictamen acerca de los efectos que la nanoplata tiene
sobre la salud y el medio ambiente, as� como su resistencia antimicrobiana.

Actualmente existe una gran inquietud porque en dosis elevadas, las nanopart�culas
de plata pueden tener efectos en la salud, como edema pulmonar o manchas en la
piel, del mismo modo las personas que tienen una exposici�n prolongada a estas
nanopart�culas de plata, presentan reacciones como argiria o argirosis (es decir,
decoloraci�n gris o azul gris�ceo, o pigmentaci�n negra, de la piel, las u�as, los
ojos, las membranas mucosas o los �rganos internos producida por dep�sitos de
plata), enfermedades que son irreversibles. Este tipo de efectos preocupa a muchos,
debido a que actualmente se utilizan las nanopart�culas de plata como agente
antibacteriano en vendas para proteger heridas y quemaduras graves, as� como otros
productos de asistencia sanitaria.

Otros aspectos inquietantes, son la creciente resistencia de los microorganismos

anteriormente mencionados y el hecho que seg�n estudios realizados en ratas, se
document� la capacidad de las nanopart�culas de plata para llegar al cerebro a
trav�s de las v�as respiratorias altas.

� Nanopart�culas de oro
Las nanopart�culas de oro representan un riesgo para la salud debido a en algunos
estudios realizados con ratones, se observ� la acumulaci�n de nanopart�culas
�uricas en pulmones y ri�ones al momento en el que son inhaladas.

� Di�xido de titanio (TiO2)

Seg�n datos de la CIIC se clasifica a las nanopart�culas de TiO2 como posible
cancer�geno humano, la NIOSH recomend� un l�mite de exposici�n dependiendo de su
tama�o: 0,3 mg/m3 para nanopart�culas de TiO2 (< 100 nm), frente a 2,4 mg/m3 para
part�culas finas (> 100 nm).6?

Lentes de seguridad

Bata de algod�n

Cubre bocas

Tener la ventilaci�n del laboratorio activada en todo momento

Distribuci�n por el cuerpo humano

El tama�o extremadamente peque�o de los nanomateriales implica que puedan entrar en
el cuerpo humano m�s f�cilmente que las part�culas de mayor tama�o. C�mo se
comportan estas nanopart�culas dentro del cuerpo sigue siendo una cuesti�n
importante que necesita ser resuelta. En principio, un gran n�mero de part�culas
podr�a sobrecargar los fagocitos del cuerpo, las c�lulas que ingieren y destruyen
la materia extra�a, iniciando as� las reacciones de estr�s oxidativo que conducen a
la inflamaci�n y debilitan las defensas del cuerpo contra otros pat�genos. Adem�s
de las preguntas sobre lo que sucede si las nanopart�culas no biodegradables o
degradables poco a poco se acumulan en los �rganos del cuerpo, otra preocupaci�n es
la posible interacci�n o interferencia con los procesos biol�gicos en el interior
del cuerpo. Debido a su gran �rea superficial, las nanopart�culas, cuando se
exponen a los tejidos y l�quidos, se adsorben inmediatamente sobre casi cualquier
superficie. Esto puede, por ejemplo, afectar a los mecanismos de regulaci�n de las
enzimas y otras prote�nas.

Los nanomateriales son capaces de atravesar las membranas biol�gicas y acceder as�
al interior de las c�lulas, tejidos y �rganos, cosa que las part�culas de mayor
tama�o normalmente no pueden. Los nanomateriales pueden tener acceso al torrente
sangu�neo a trav�s de la inhalaci�n o ingesti�n (atravesando los alveolos o las
microvellosidades intestinales). Algunos de los nanomateriales pueden atravesar la
piel, e incluso las micropart�culas grandes pueden penetrar la piel cuando se
flexiona. La piel de un ser humano adulto es de aproximadamente 1,5 m2 de
superficie, y en la mayor�a de los lugares est� cubierta con una primera barrera
relativamente gruesa (10 micras) que se construye con c�lulas muertas fuertemente
queratinizadas. Esta primera barrera es dif�cil de pasar por los compuestos i�nicos
as� como mol�culas solubles en agua, de tal forma, que el principal problema del
contacto de nanomateriales con la piel no es su absorci�n (no muy frecuente), sino
que por contacto con la nariz y boca pueden introducirse al sistema respiratorio o
digestivo. Aun as�, la exposici�n d�rmica a nanopart�culas se produce regularmente
mediante el uso de productos de protecci�n solar; por ejemplo, nanopart�culas de
TiO2 y ZnO, que est�n a menudo recubiertas para minimizar su reactividad
manteniendo al mismo tiempo sus propiedades de absorci�n UV.

Una vez en el torrente sangu�neo, los nanomateriales pueden ser transportados

alrededor del cuerpo y ser absorbido por los �rganos y tejidos, incluyendo el
cerebro, coraz�n, h�gado, ri�ones, bazo, m�dula �sea y el sistema nervioso. Esta
distribuci�n depende totalmente de las propiedades superficiales de las
nanopart�culas. Adem�s, si se revisten o protegen las nanopart�culas con distintos
tensioactivos (incluso la concentraci�n de �stos �ltimos puede influir totalmente
en su distribuci�n), pueden hacer que las nanopart�culas se dirijan a un �rgano
espec�fico, o que los macr�fagos no las reconozcan como cuerpos extra�os, o todo lo
contrario: que se reparta homog�neamente o que los macr�fagos ataquen esas
nanopart�culas elimin�ndolas del torrente sangu�neo. Los nanomateriales han
demostrado ser t�xicos para los tejidos y cultivos celulares humanos, lo que
resulta en aumento de estr�s oxidativo, la producci�n de citoquinas inflamatorias y
la muerte celular. A diferencia de las part�culas m�s grandes, los nanomateriales
pueden ser absorbidos por las c�lulas de la mitocondria y el n�cleo de la c�lula.
Los estudios demuestran el potencial de los nanomateriales para causar mutaciones
del ADN e inducir da�os estructurales a las mitocondrias, incluso con resultado de
muerte celular.7?

Retos actuales para la evaluaci�n toxicol�gica y seguridad de los nanomateriales

Hay muy poca informaci�n disponible sobre la seguridad de los nanomateriales
manufacturados: nanopart�culas, nanof�rmacos, nanotubos, nanohilos, derivados de
fullereno, y otros materiales a nanoescala.

Podr�an surgir efectos perjudiciales por el uso de la nanotecnolog�a como resultado

de la composici�n qu�mica de las nanopart�culas, las caracter�sticas de los
productos hechos de ellos, o los aspectos de los procesos de fabricaci�n que se
utilizan para generarlos. La gran �rea superficial y la reactividad asociada de
algunas nanopart�culas pueden facilitar el transporte amplio en el medio ambiente
como consecuencia de una mayor persistencia, o pueden afectar los sistemas
biol�gicos de las interacciones con el material celular. En el caso de los
nanomateriales, el tama�o importa, y podr�a facilitar y exacerbar efectos causados
por la composici�n de los propios materiales.

El principal problema de los nanomateriales manufacturados es la homogeneidad en

tama�o, composici�n qu�mica� Es m�s f�cil que estos nanomateriales formen agregados
y/o se acumulen en el organismo de las personas expuestas a ellos.8?

Evaluaci�n de la toxicidad por v�a inhalatoria

Una mejor comprensi�n del comportamiento de los nanomateriales en el aire es
cr�tica para el desarrollo de evaluaciones precisas de exposici�n. Hay datos
considerables de la generaci�n de aerosoles, la distribuci�n y la deposici�n de las
nanopat�culas, pero se sabe muy poco acerca de la disposici�n y el destino de las
nanopart�culas en el cuerpo.

Una vez depositadas, las nanopart�culas pueden atravesar las membranas biol�gicas y
acceder a los tejidos que normalmente no estar�an expuestos a part�culas m�s
grandes, mientras que los agregados de nanopart�culas probablemente estar�an
sujetos a los mecanismos normales de ataque de los macr�fagos.

Evaluaci�n de la toxicidad por v�a d�rmica

La piel es un �rgano complejo y din�mico que tiene varias funciones, la principal:
actuar de barrera al ambiente externo. La piel es el �rgano m�s grande del cuerpo y
es uno de los portales principales de entrada por la que los t�xicos ambientales o
nanomateriales pueden introducirse en el cuerpo. La piel se compone de la epidermis
y la dermis, y su principal protecci�n contra la penetraci�n percut�nea de los
productos qu�micos es proporcionado por la capa epid�rmica superior, el estrato
c�rneo (una densa estructura de c�lulas muertas incrustadas en una regi�n
lip�dica). En la actualidad, no hay informaci�n sobre si las nanopart�culas pueden
ser absorbidos a trav�s de la barrera del estrato c�rneo o si las part�culas de
administraci�n sist�mica pueden acumularse en el tejido d�rmico. La capacidad de
los nanomateriales para atravesar la piel es un factor determinante de su potencial
dermatot�xico.

Una de las decisiones m�s importantes que se plantean para la evaluaci�n de la

absorci�n de la piel y la toxicidad de los nanomateriales por esta v�a es: c�mo
llevar a cabo los experimentos. Los estudios in vivo en ratas o preferiblemente en
piel de cerdo (ya que es anat�mica, fisiol�gica y bioqu�micamente similar al
hombre) ser�a lo ideal. Sin embargo, existen limitaciones en la obtenci�n de la
cantidad y la calidad de algunos nanomateriales para llevar a cabo estudios in
vivo. Por lo tanto, en algunos casos puede ser mejor para estudiar sus
interacciones in vitro con el fin de estimar la dosis inicial in vivo de toxicidad.
En �ltima instancia, el dise�o experimental de estos estudios deben tener en cuenta
el hecho de que la absorci�n de los nanomateriales no puede ser similar a la
absorci�n qu�mica, porque las nanopart�culas est�n hechas de diferentes materiales,
y son de diferentes tama�os; y adem�s, las nanopart�culas se presentan en muchas
formas, incluidos los tubos simples o de doble pared, cristales, y esferas, y se
preparan en diferentes veh�culos. Todas estas propiedades afectar�n la manera en
que puede atravesar el estrato c�rneo.

Referencias
Donaldson K, Stone V, Tran CL, Kreyling W, Borm PJ (Sep de 2004).
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