Impurezas

Análisis de Medicamentos
Facultad de Química

M. en I. PEDRO VALADEZ ESLAVA

psve1@yahoo.com.mx

M. en I. Pedro Valadez Eslava

Generalidades sobre impurezas

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 Impurezas provenientes del
(1)
ingrediente activo
Las sustancias relacionadas orgánicas pueden ser:

• Materiales de inicio • Impurezas de reactivos

• Subproductos • Reactivos
• Intermediarios • Ligandos
• Residuos de reactivos • Productos de degradación*

→Éstas sustancias se identifican y se determinan en la pruebas

de liberación del ingrediente activo.
→Todas estas sustancias deben resolverse de los productos de
degradación y del ingrediente activo.
→*Puede generarse algún producto de degradación.

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 Impurezas provenientes del
(1)
ingrediente activo
Las sustancias inorgánicas pueden ser:

• Reactivos • Sales inorgánicas

• Ligandos • Residuos de filtros
• Catalizadores
• Residuos de metales

También las impurezas pueden ser solventes:

• Solventes de reacción
• Solventes para aislar el ingrediente activo
• Solventes usados en la purificación.
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 Impurezas provenientes del
ingrediente activo
Debido a que el contenido de estas sustancias
NO CAMBIA CON EL TIEMPO
(comprobado con las pruebas de degradación o
estabilidad acelerada),
su cuantificación no es necesaria en el análisis
del producto terminado,
pero el método debe ser selectivo a todas éstas
sustancias. (sustancias relacionadas)
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 Para propósitos prácticos…

Las Impurezas las podemos clasificar en:

vSustancias relacionadas: No cambian con el

tiempo.

vProductos de degradación: Se incrementan con

el paso del tiempo.

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 Productos de degradación
• Para Activos:
Se pueden originar durante el proceso de
manufactura o durante el almacenamiento del
principio activo al interaccionar con el envase
primario (bolsas).

• Para productos terminados:

Los productos de degradación se pueden generar
de productos de reacción de la sustancia activa con
los excipientes o con el contenedor primario.

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Determinación impurezas de acuerdo a la
“Conferencia Internacional de
Armonización” - ICH

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 Guías Internacionales para
impurezas
• ICH Q3A: Impurezas en nuevos principios
activos

• ICH Q3B: Impurezas en nuevos productos

terminados

• ICH Q3C: Guía para solventes residuales

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 (2)
Alcance de la Guía Q3B

No incluya a las impurezas de los excipientes ni a las

Sustancias extractables o “Lechables” del contenedor.

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 (2)
Justificación
Requisitos regulatorios para mantener la seguridad y
eficacia de los productos farmacéuticos:

DETERMINACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE

DEGRADACIÓN
y
ASIGNACIÓN DE FECHAS DE CADUCIDAD

Para lo que se considera el tiempo en el que las

degradaciones del producto alcanzan niveles que son
tóxicos o la actividad del principio activo disminuye a
un nivel donde ya NO ES EFECTIVO.

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 (2)
Límites
• La cantidad de productos de degradación
permitida se basa en la cantidad total de
ingrediente activo ingerida por el paciente.

• ICH define estos límites en tres niveles:

▫ Límite de reporte (Reporting limit)

▫ Límite de identificación (Identification Threshold)
▫ Límite de calificación (Qualification Threshold)

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 (2)
Límite de Reporte (Reporting limit)

Es el nivel de productos de
degradación que debe ser
reportado a las agencias
regulatorias para alertarlas de
la presencia de un producto de
degradación. (Esto es un pico
que se observa en la corrida
cromatográfica).

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 Límite de Identificación
(2)
(IdentificationThreshold)

Se define como el nivel o

cantidad de producto de
degradación que no solo
requiere reportarse a las
agencias regulatorias,
requiere también que se
identifique a la sustancia.

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 Límite de calificación
(2)
(QualificationLimit)

Es un nivel o cantidad de
producto de degradación
que requiere se realicen
estudios toxicológicos, y
así asegurar que la
cantidad que esta presente
no es tóxica.

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Los 3 límites o thresholds se expresan como:

• El % del producto de degradación en el principio

activo, o como….
• La cantidad en μg del producto de degradación

Se elige como límite el que es menor.

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 Niveles guía Q3B y
su relación con el LD y LC
• Qualification thershold = Límite al cual es necesario realizar estudios
LQ toxicológicos para establecer límites de especificación para impurezas

• Identification threshold = Límite al cual es necesario hacer estudios

LI para identificar la sustancias

• Reporting Threshold = Límite al cual es necesario reportar el pico

LR

• Límite de cuantificación = Mínima cantidad cuantificable

LC

• Límite de detección = Mínima cantidad detectable

LD

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 Lo más importante…

• El límite de cuantificación debe estar por debajo

del límite de reporte.

• Debe ser menor de:

0.1 % para una dosis máxima diaria £ 1 g

• Debe ser menor de:

0.05 % para una dosis máxima diaria > 1 g

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Tabla de la ICH para establecer el % o cantidad
(2)
que corresponde a los diferentes límites

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Formas de reportar los productos de
(2)
degradación
• Los resultados cuantitativos deben ser reportados
numéricamente, no usar palabras como cumple, o
cumple la especificación

• Reportar todas aquellas impurezas mayores o

iguales al límite de reporte

• Valores por debajo de 1 %, deben ser reportados

con dos cifras decimales, por ejemplo: 0.06 %

• Valores por arriba de 1 % deben reportarse con una

cifra decimal, por ejemplo: 1.3 %.

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 Reporte de productos de
degradación
— Los resultados deben reportarse con referencia
a los límites de detección y cuantificación:

— Si el pico no es detectado, reportar como menor al

Límite de detección.

— Si el pico se detecta, pero el % es menor que el Límite

de cuantificación, reportar como menor que el Límite
de cuantificación. (Detectable pero no cuantificable).

— Si es mayor al límite de cuantificación: reportar el

valor numérico.

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Formas de reportar los productos de
(2)
degradación
• Cada impureza debe indentificarse con un
número de código o por el tiempo de retención
relativo.

• Reportar la suma del total de las impurezas.

• Incluir cromatogramas típicos con todas las

impurezas identificadas.

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