UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

I. INTRODUCCION

La estabilidad de un producto farmaceé utico puede definirse como la capacidad de una

formulacioé n particular, en un sistema de envase/cierre especíéfico, para mantenerse dentro
de sus especificaciones fíésicas, quíémicas, microbioloé gicas, terapeé uticas y toxicoloé gicas,
tambieé n puede definirse como el tiempo desde la fecha de fabricacioé n y envasado de la
foé rmula, hasta que su actividad “química o biológica” no es menor que un nivel
predeterminado de potencia rotulada y sus caracteríésticas “físicas” no han cambiado en
forma apreciable (1).
Aunque hay excepciones, en general el 90% de la potencia marcada se reconoce como el
nivel de potencia míénima aceptable. La fecha de vencimiento se define entonces como el
tiempo en el cual el preparado se mantendraé estable cuando se almacene bajo las
condiciones recomendadas (4).
El conocimiento de la estabilidad “física” de una foé rmula es muy importante por diferentes
razones. Por ejemplo, un producto farmaceé utico puede parecer fresco, elegante y
profesional mientras se mantenga en el estante, pero cualquier cambio en el aspecto fíésico,
como desaparicioé n del color o turbidez, etc., puede modificar las propiedades del
medicamento (2).
Por otro lado, como algunos productos se venden en envases de dosis mué ltiples, debe
asegurarse la uniformidad del contenido de dosis del ingrediente activo con el tiempo. Una
solucioé n turbia o una emulsioé n rota pueden conducir a un patroé n no uniforme de
dosificacioé n (2).
Ademaé s, el principio activo debe estar disponible durante toda la vida de almacenamiento
esperada de la preparacioé n. Una ruptura en el sistema fíésico puede llevar a la no
disponibilidad del medicamento para el paciente. Por ejemplo, en el caso de los aerosoles
pulmonares por inhalador con dosis medidas, la agregacioé n de partíéculas puede producir
un depoé sito pulmonar insuficiente de la medicacioé n (1).
Las causas “químicas” de deterioro de las drogas se clasifican en incompatibilidad,
oxidacioé n, reduccioé n, hidroé lisis, racemizacioé n, decarboxilacioé n y otras, que tambieé n
pueden conducir a modificacioé n de las cualidades del medicamento (4).
Actualmente se acepta en todo el mundo el uso de estudios cineé ticos y predictivos de
estabilidad para establecer las fechas confiables de vencimiento de los productos
farmaceé uticos
Mué ltiples son los factores que podríéan incidir sobre la estabilidad de un producto
farmaceé utico; la interaccioé n potencial entre los principios activos y excipientes, el proceso
de elaboracioé n, la forma de dosificacioé n, el sistema de envases, revestimiento y cierre, las

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condiciones ambientales durante el transporte, almacenamiento y manipulacioé n, y el

tiempo transcurrido desde la elaboracioé n hasta el uso del producto.1 Pero,
indudablemente, la temperatura es el factor mas influyente.
Al organizar el programa de pruebas de estabilidad seraé preciso tener en cuenta
el mercado destinatario y las condiciones climaé ticas reinantes en la zona en que
se usaraé n los productos medicamentosos. Para estos fines se establecen 4 zonas
climaé ticas:
Zona I: templada.
Zona II: subtropical, posiblemente con humedad elevada.
Zona III: caé lida/seca
Zona IV: caé lida / hué meda.
Los estudios predictivos de estabilidad se hacen manejando generalmente la temperatura
como variable generadora de la degradacioé n del principio activo. Otros factores cotidianos
y contextuales que teé cnicamente podríéan asociarse para aumentar o reducir este proceso
no se pueden considerar por su caraé cter azaroso. El ué nico aspecto maé s o menos predictor
son las temperaturas en las zonas geograé ficas y las condiciones de almacenamiento;
ambas, desafortunadamente en muchas ocasiones, fuera del control humano, una por su
caraé cter caoé tico y las otras por las difíéciles condiciones tecnoloé gicas y financieras que
prevalecen en muchos de los mal llamados "paíéses en víéas de desarrollo" (2).
El Profesional Quíémico Farmaceé utico debe entender el concepto de fecha de vencimiento
o período de eficacia de un medicamento, como el díéa en que el preparado deja de ser
estable y seguro para su administracioé n. De esta manera, la estabilidad de un
medicamento puede definirse como la capacidad de una formulacioé n (en un sistema de
envase/cierre especíéfico) para mantenerse dentro de sus especificaciones fíésicas,
quíémicas, microbioloé gicas y biofarmaceé uticas. La estabilidad de una droga se conoce
tambieé n como el tiempo que transcurre desde su fecha de fabricacioé n y envasado, hasta
que su actividad terapeé utica no es menor a la de un nivel predeterminado y, sus
caracteríésticas fíésicas no han cambiado en forma apreciable. En general se reconoce como
el nivel míénimo aceptable el 90% de la potencia declarada (3). La fecha de vencimiento
es entonces el período de tiempo durante en el cual el preparado se mantendrá
estable cuando se almacene en determinadas condiciones. Algunos ejemplos de
problemas de estabilidad que se pueden presentar son:
 La separacioé n de fases en una emulsioé n o la formacioé n de coaé gulos en una suspensioé n,
pueden conducir a un patroé n de dosificacioé n no uniforme.
 Por captacioé n de humedad, las materias primas higroscoé picas (cafeíéna, azué cares, NaCl)
pueden modificar la dureza de un comprimido.

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 En el caso de los aerosoles pulmonares (del tipo soé lido en un gas) la agregacioé n de
partíéculas en el envase puede producir un depoé sito pulmonar insuficiente de la
medicacioé n.
 Temperaturas ambientales elevadas en las estanteríéas de una farmacia pueden licuar
las materias primas grasas de un unguü ento, favoreciendo su enranciamiento.
 La evaporacioé n del solvente de una solucioé n hidroalcohoé lica (debido a la
permeabilidad del envase que la contiene) puede producir cristalizacioé n de los solutos.
Los estudios de estabilidad de medicamentos permiten obtener informacioé n muy ué til para
conocer las condiciones de almacenamiento, el comportamiento de las formulaciones
frente distintas condiciones de humedad, temperatura, tipo de envase y luz, ademaé s de
determinar la fecha de vencimiento (3).

II. OBJETIVOS:

1. Conocer los factores que influyen en la estabilidad de los principios activos

contenidos en un preparado farmaceé utico.
2. Aplicar meé todos para predecir la estabilidad de medicamentos discriminando
sobre su validez.
3. Determinar paraé metros para cuantificar el proceso de degradacioé n de los
principios activos.
4. Conocer el tratamiento de los datos experimentales obtenidos en un estudio de
estabilidad acelerado usando como modelo acido acetil salicíélico.
5. Determinar el pH de maé xima estabilidad del acido acetil salicíélico.
6. Desarrollar, meé todos para evitar o minimizar los procesos de degradacioé n.

III. MATERIAL Y METODO

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A. MATERIALES:
 Guíéa de praé cticas
 Calculadora
 Papel milimetrado
 Bolíégrafos
 Laé pices
 Computadora (Programas estadíésticos)
 Libros

a) MATERIAL DE VIDRIO:
 Fiolas 10 ml
 Fiolas 100 ml
 Tubos de ensayo
 Gradilla
 Pipetas
 Vasos de precipitacioé n
 Termoé metro.

b) EQUIPOS:
 Banñ o maríéa
 Espectrofotoé metro
 Balanza analíética
c) Reactivos:
 AÁ cido salicíélico
 Solucioé n nitrato feé rrico
 Alcohol absoluto
 Soluciones taponadas a pHs 1,2,3,4,5,6,7,8,9

B. METODO
 Matemaé tico

A.- CURVA DE CALIBRACION:

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1. Se prepara una solucioé n madre de 0.005 M de AS. Para favorecer la disolucioé n del
AS, se debe agregar en primer termino 5 ml de etanol absoluto y luego enrasar con
agua destilada hasta 100 ml. Se preparan las disoluciones senñ aladas en la siguiente
tabla:

Alícuota de Sol. Madre Volumen Final (ml) Factor de Dilución Molaridad

1.0 10.0 10.00 0.0005
2.0 10.0 5.00 0.0010
3.0 10.0 3.33 0.0015
4.0 10.0 2.50 0.0020
5.0 10.0 2.00 0.0025
2. De cada solucioé n se toma un ml, se agrega sobre 5 ml. de nitrato feé rrico y al cabo
de 5 minutos se determina la absorbancia a 525 nm.

B.- PARA LAS MUESTRAS:

1. Con el objeto de obtener los KOBS a diferentes pH se trabaja a los siguientes valores de
pH: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9.

2. Para cada uno de los pH se procede de la siguiente manera: se pesan 200mg de AAS y se
transfieren cualitativamente a un matraz aforado de 100 ml y se agrega 5 ml. ce etanol
absoluto.

3. Agregar aproximadamente 60 ml de la solucioé n tampoé n asignada la cual esta

previamente precalentada a 55ºC y luego enrasar a 100 ml con esta misma solucioé n,
agitando hasta disolucioé n completa. Preparar en forma raé pida la solucioé n debido a que la
degradacioé n esta ocurriendo mientras se manipula la solucioé n.

4.Del matraz que corresponde al tiempo “cero” retirar inmediatamente 1 ml y anñ adirlo a
un tubo de ensayo que contiene 5 ml de FeNO3 S.R. los otros matraces se colocan
inmediatamente en el banñ o termorregulado a 50ºC, hasta alcanzar los tiempos
establecidos , luego para las siguientes muestras se procede de la misma manera que para
el tiempo “cero”.

5. Agitar en voé rtex y despueé s de 5 minutos determinar las absorbancias a 525 nm.

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6. Corregir con un blanco compuesto con 5 ml de FeNO3 S.R. y de un ml del tampoé n

correspondiente.

C.- TRATAMIENTO DE LOS DATOS:

1. Determinar el orden de la cineé tica para cada pH.

2. De la pendiente de un graé fico, segué n el orden identificado, determinar las constantes de

velocidad de degradacioé n (Kobs) para cada pH.

3. Senñ alar en el graé fico anterior el pH de maé xima estabilidad del medicamento en estudio.

4. Calcular la vida ué til que tendríéa la solucioé n de ASS al pH de maé xima estabilidad.

IV. RESULTADOS:

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DATOS PARA EL TRAZO DE LA CURVA DE CALIBRACIÓN

ALÍCUOTA DE CONCENTRACIÓN
ABS
SOLUCIÓN MADRE MG/ML
1 0.069 0.162
2 0.138 0.246
3 0.207 0.356
4 0.276 0.469
5 0.345 0.576

yb
Y = b + mx x=
m

DONDE:

Y = 1.5244X + 0.0458
y = Absorbancia para cada muestra
b = intercepto = 0.0458 Además:
m = pendiente = 1.1.5244 PM A.S. = 138.16g
x = concentración
PM A.A.S. = 18016 g
R = Remanente

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DATOS PARA EL TRAZO DE LAS CURVAS DE pH

Tiempo Cantidad Remane
pH Abs Valor de X mg de A.S. mg de A.A.S
min A.A.S
0 0.099 0.034898977 3.48989766 4.550810388 195.449189
1 15 0.134 0.05785883 5.78588297 7.544764591 192.455235
30 0.189 0.093938599 9.39385988 12.24954977 187.750450
0 0.096 0.032930989 3.29309892 4.294185742 195.705814
2 30 0.121 0.049330884 4.93308843 6.432724459 193.567275
60 0.141 0.0624508 6.24508003 8.143555432 191.856444
0 0.096 0.032930989 3.29309892 4.294185742 195.705814
3 60 0.202 0.102466544 10.2466544 13.3615899 186.638410
120 0.287 0.158226187 15.8226187 20.63262154 179.367378
0 0.122 0.04998688 4.99868801 6.518266007 193.48173
4 30 0.249 0.133298347 13.3298347 17.38204269 182.617957
60 0.387 0.223825768 22.3825768 29.1867764 170.813223
0 0.087 0.027027027 2.7027027 3.524311805 196.475688
5 30 0.318 0.178562057 17.8562057 23.28440954 176.715590
60 0.596 0.36092889 36.092889 47.06496007 152.935039
0 0.141 0.0624508 6.24508003 8.143555432 191.856444
6 30 0.315 0.17659407 17.659407 23.0277849 176.972215
60 0.145 0.065074784 6.50747835 8.485721627 191.514278
0 0.143 0.063762792 6.37627919 8.314638529 191.685361
7 30 0.39 0.225793755 22.5793755 29.44340105 170.55659
60 0.587 0.355024928 35.5024928 46.29508613 153.704913
0 0.143 0.063762792 6.37627919 8.314638529 191.685361
8 30 0.361 0.206769877 20.6769877 26.96269614 173.037303
60 0.587 0.355024928 35.5024928 46.29508613 153.704913
0 0.161 0.075570716 7.55707163 9.854386405 190.145613
9 15 0.415 0.24219365 24.219365 31.58193976 168.418060
30 0.613 0.372080819 37.2080819 48.5191664 151.480833

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 V. DISCUSION

El Profesional Quíémico Farmaceé utico debe entender el concepto de fecha de

vencimiento o período de eficacia de un medicamento, como el díéa en que el
preparado deja de ser estable y seguro para su administracioé n. De esta manera, la
estabilidad de un medicamento puede definirse como la capacidad de una formulacioé n (en
un sistema de envase/cierre especíéfico) para mantenerse dentro de sus especificaciones
fíésicas, quíémicas, microbioloé gicas y biofarmaceé uticas. La estabilidad de una droga se
conoce tambieé n como el tiempo que transcurre desde su fecha de fabricacioé n y envasado,
hasta que su actividad terapeé utica no es menor a la de un nivel predeterminado y, sus
caracteríésticas fíésicas no han cambiado en forma apreciable. En general se reconoce como
el nivel míénimo aceptable el 90% de la potencia declarada. La fecha de vencimiento es
entonces el período de tiempo durante en el cual el preparado se mantendrá estable
cuando se almacene en determinadas condiciones. Los estudios de estabilidad de
medicamentos permiten obtener informacioé n muy ué til para conocer las condiciones de
almacenamiento, el comportamiento de las formulaciones frente distintas condiciones de
humedad, temperatura, tipo de envase y luz y pH, ademaé s de determinar la fecha de
vencimiento.

En la praé ctica de laboratorio realizada, se pretende determinar y comprobar como es que

las variaciones de pH en determinadas condiciones afecta la estabilidad de un faé rmaco,
usando como muestra aé cido aceé til salicíélico debido a que es un compuesto muy inestable y
de faé cil degradacioé n frente a las condiciones propuestas.
El aé cido Acetil Salicíélico es un aé cido deé bil que es faé cilmente hidrolizable (por presentar un
enlace ester o amida), cuando es sometido a ciertos factores como la humedad (un factor
muy críético), temperatura (que altera la cineé tica de las moleé culas y promueve las
reacciones quíémicas, al alcanzarse maé s raé pido la energíéa de activacioé n requerida para la
misma) y el pH que la variable que se controlo en la experiencia.

Uno de los factores de mayor importancia en la determinacioé n de la estabilidad de un

medicamento es el pH del medio, pues trabajamos con diferentes pH y se utilizoé una
solucioé n tampoé n para mantenerlo, luego de una serie de procedimientos se obtuvo la
cantidad de aé cido salicíélico, aé cido aceé til salicíélico y la cantidad remanente para cada uno de
los pH en estudio.

Las absorbancias fueron medidas a diferentes tiempos para cada pH, observaé ndose que a
medida que pasa el tiempo es decir, mientras mas tiempo permanece el AAS en contacto
con la solucioé n tampoé n a determinado pH, mas se va degradando el principio activo a AS
demostrando con ello que la velocidad de reaccioé n es dependiente de la concentracioé n del
reactante y por tanto se trata de una Reaccioé n de Primer Orden para algunos de los valores
de pH con un predominio de la cineé tica de orden cero.

Despueé s de haber obtenido la curva de perfil de pH para el acido Acetil Salicíélico, podemos
observar que el pH ME se presentoé entre los valores de pH de 2 a 3, que puede ser
confirmado desde el punto de vista quíémico, ya que al ser el pKa AAS 3.5, a un pH de 1,
eé sta moleé cula se encuentra en su estado no ionizado en mayor proporcioé n (casi 100%), es
decir la moleé cula se encuentra estable, segué n la bibliografíéa el pH de maé xima estabilidad
es de 3.

Por otro lado tenemos el tiempo de vida útil, es decir, el tiempo transcurrido desde la
fecha de manufactura de la formulación hasta que su actividad química o biológica no
es menor que un nivel predeterminado de la potencia establecida originalmente
(generalmente se acepta un 90%) y que sus características físicas no hayan cambiado
fue de 23.49 min, como promedio de las Kobs observadas para pH 2y 3

VI. CONCLUSIONES

1. Se conocieron los factores que influyen en la estabilidad de los principios activos

contenidos en un preparado farmaceé utico.
2. Se aplicaron meé todos para predecir la estabilidad de medicamentos discriminando
sobre su validez.
3. Se determinoé los paraé metros para cuantificar el proceso de degradacioé n de los
principios activos.
4. Se conocioé el tratamiento de los datos experimentales obtenidos en un estudio de
estabilidad acelerado usando como modelo acido acetil salicíélico.
5. Se determinoé el pH de maé xima estabilidad del acido acetil salicíélico siendo este de
un promedio de 2.7.
6. Se buscaraé desarrollar, meé todos para evitar o minimizar los procesos de
degradacioé n.
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Debesa Garcíéa, Francisco. La caducidad de los medicamentos: justificacioé n de una

duda. Rev Cubana Farm v.38 n.3 Ciudad de la Habana sep.-dic. 2004. ISSN 0034-
7515. DISPONIBLE EN:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S003475152004000300010&script=sci_arttext

2. Correa Salde, V. - Solaé , N. Los Medicamentos Vencidos: ¿qué necesitamos saber?

Centro de Informacioé n de Medicamentos. Departamento de Farmacia - Facultad de
Ciencias Quíémicas. Universidad Nacional de Coé rdoba. Actualizado en Noviembre de
2001. Disponible en:
http://www.fcq.unc.edu.ar/cime/vencimientosII.htm

3. Calderoé n R, Camilo. Efecto de la temperatura sobre LA estabilidad de una

SOLUCION. Universidad Arturo Prat .Departamento de Quíémica. Carrera de
Quíémica y Farmacia. Manual de Laboratorio De Tecnologíéa Farmaceé utica I.
LABORATORIO Nº 1. Disponible en:
http://www.unap.cl/metadot/index.pl?
id=14631&isa=Item&field_name=item_attachment_file&op=download_file

4. Directrices para las pruebas de estabilidad de productos farmaceé uticos que

contienen sustancias medicamentosas bien establecidas en formas farmaceé uticas
corrientes. En: Comiteé de Expertos de la OMS en especificaciones para las
preparaciones farmaceé uticas: 34° Informe. Ginebra: Organizacioé n Mundial de la
Salud; 2000. p.71-85. (Serie de Informes Teé cnicos; No. 863).