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Resumen
Prohibitin 1 (PHB1) es una chaperona mitocondrial cuya expresión está desregulada en el
cáncer. En el cáncer de hígado, el PHB1 actúa como un supresor de tumores, pero los mecanismos
de supresión de tumores no se comprenden completamente. Aquí nos propusimos determinar los
genes diana de PHB1 para comprender mejor cómo PHB1 influye en la tumorigénesis
hepática. Usando el análisis RNA-Seq, encontramos que la interleucina-8 (IL-8) es uno de los genes
más altamente regulados después del silenciamiento de PHB1 en células HepG2. La inducción de la
expresión de IL-8 también se produjo en múltiples líneas celulares de cáncer de hígado y no de
vida. Examinamos muestras de 178 pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) y encontramos
que los niveles de mRNA de IL-8 aumentaron, mientras que PHB1Los niveles de ARNm
disminuyeron en los tumores en comparación con los tejidos no tumorales adyacentes. En
particular, los pacientes con CHC con alta expresión de IL-8 han reducido significativamente la
supervivencia. Se encuentra una correlación inversa entre los niveles de ARNm de PHB1 e IL-8 en
los CHC con expresión reducida de PHB1. Para comprender la base molecular de estas
observaciones, alteramos los niveles de PHB1 en las células cancerosas del hígado. La
sobreexpresión de PHB1 dio como resultado una expresión y secreción reducidas de IL-8. El
silenciamiento de PHB1 incrementó la actividad de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) y NF-κB,
indujo la acumulación nuclear de c-JUN y p65, y mejoró su unión a la IL-8promotor que contiene
elementos AP-1 y NF-κB. El medio condicionado de las células HepG2 silenciadas con PHB1
aumentó la migración y la invasión de las células parentales HepG2 y SK-hep-1, y esto se bloqueó
mediante un tratamiento conjunto con el anticuerpo neutralizante IL-8. En resumen, nuestros
hallazgos muestran que la expresión reducida de PHB1 induce la transcripción de IL-8 mediante la
activación de NF-κB y AP-1, lo que resulta en una mayor expresión y liberación de IL-8 para
promover la tumorigénesis.
cinasa N-terminal c-jun (JNK)
NF-κB
migración
invasión
carcinoma hepatocelular
interleucina-8
prohibitin 1
Notas al pie
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud Subvenciones R01CA172086 (a
SCL, HPY y JMM), Plan Nacional de I + D SAF2017–88041-R, Subvención de Iniciativas de
Medicamentos Innovadores (IMI) 777377-LITMUS-H2020-JTI-IMI2– 2016-09, Instituto de Salud
Carlos III Grant CIBERehd MAT-3, y Centros de Excelencia Severo Ochoa Grant SEV-2016–0644
(a JMM). JMM es un consultor para Abbott . El contenido es responsabilidad exclusiva de los
autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de la
Salud.
Este artículo contiene las Figs. S1 – S3 .
Recibido el 12 de julio de 2018.
Revisión recibida el 20 de noviembre de 2018.
© 2019 Yang et al.
Publicado bajo licencia exclusiva por la Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular,
Inc.
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