El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), utilizado frecuentemente como

antipirético, analgésico y antiinflamatorio. Se utiliza para el alivio sintomático de la fiebre,

dolor de cabeza (cefalea), dolor dental (odontalgia), dolor muscular o mialgia, molestias de la
menstruación (dismenorrea), dolor neurológico de carácter leve o moderado y dolor
postquirúrgico. También se usa para tratar cuadros inflamatorios, como los que se presentan
en artritis, artritis reumatoide (AR), hinchazón muscular, dolor de garganta y artritis gotosa. Es
usado en ocasiones para tratar acné debido a sus propiedades antiinflamatorias1 y ha sido
expendido en Japón en forma tópica para acné de adultos.2El ibuprofeno se usa
principalmente como antipirético para tratar cuadros febriles (incluida la fiebre post-vacunal) y
como analgésico para tratar el dolor leve o moderado: dolor postquirúrgico, dolor de origen
dental, cefalea, migraña, dismenorrea primaria,3 artrosis y dolor por cálculos renales.
Alrededor del 60% de las personas responde a cualquier AINE; los que no responden bien a
uno en particular pueden sí responder a otro.4

Se utiliza además para tratar enfermedades inflamatorias como la artritis idiopática juvenil, la
artritis reumatoide,56 espondilitis anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos
agudos o crónicos, y cualquier alteración musculoesquelética y traumática que curse con dolor
e inflamación.3 También se utiliza para la pericarditis y ductus arterioso persistente.7

Posología

Generalmente la dosis recomendada para adultos es de unos 1200 mg diarios.8 Sin embargo,
bajo supervisión médica, la cantidad máxima de ibuprofeno para adultos es de 800 mg por
dosis o 3200 mg por día.9 En niños es de 5 a 10 mg por kg en un intervalo de tiempo de 6 a 8
horas, con una dosis diaria máxima de 30 mg/kg.10

Farmacocinética

Se absorbe de forma total, por vía oral. Los alimentos reducen la velocidad de absorción, pero
no la cantidad absorbida. Su combinación con L-arginina acelera su velocidad de absorción.11

Historia

Comprimidos de ibuprofeno de 200 mg.

El ibuprofeno fue desarrollado por la división de investigación de Boots Group durante los años
60.1213 Fue descubierto por el español Antonio Ribera Blancafort (becado en el Boots Group,
que logró diseñar la estructura química de esa molécula). Posteriormente, Stewart Adams,
John Nicholson, Jeff Bruce Wilson, Andrew RM Dunlop y Colin Burrows lograron sintetizarlo, y
fue patentado en 1961. El fármaco fue lanzado como un tratamiento para la artritis
reumatoidea en el Reino Unido en 1969, y en los Estados Unidos en 1974.14 Es famoso el
hecho de que el Dr. Adams inicialmente probó este medicamento durante una resaca.14

Forma parte del listado de la Organización Mundial de la Salud de medicamentos

indispensables.15

Estereoquímica

El ibuprofeno, al igual que otros derivados de 2-arilpropionato (incluyendo ketoprofeno,

flurbiprofeno, naproxeno, etc.), contiene un carbono quiral en la posición α (alfa-) del
propionato.

R-ibuprofen-B-2D-skeletal.png

S-ibuprofen-A-2D-skeletal.png

R-ibuprofen-A-2D-skeletal.png

S-ibuprofen-B-2D-skeletal.png

Ibuprofen-3D-balls.png

(S)-ibuprofen-3D-balls.png

(S)-ibuprofeno

(R)-ibuprofeno

Esto es determinante a la hora de estudiar el metabolismo de este profármaco, que se puede

definir como fármacos unidos a un grupo modulador lábil, que requieren ser transformados
dentro del organismo por un proceso hidrolítico, químico o enzimático, para que manifiesten
su actividad biológica.

Síntesis

La síntesis de este compuesto es un popular caso estudiado en química verde (química

sostenible).16 La síntesis original del ibuprofeno consistió en seis pasos, se inició con la
acilación del isobutilbenceno mediante Friedel-Crafts. La reacción con cloroacetato de etilo
(condensación de Darzens) dio el α,β-epoxiéster, que fue descarboxilado e hidrolizado hacia el
aldehído. La reacción con hidroxilamina dio la oxima, que fue convertida al nitrilo, a
continuación se hidrolizó al ácido deseado:17
Boots synthesis of ibuprofen.png

Una síntesis mejorada por BHC requirió de solo tres pasos. Esta síntesis mejorada ganó el
premio "Presidential Green Chemistry Challenge Greener Synthetic Pathways" en 1997.18
Después de una acilación similar a la de la síntesis anterior, la hidrogenación con el níquel
Raney dio el alcohol, que por carbonilación catalizada por paladio da la molécula final:

BHC synthesis of ibuprofen.png

Solubilidad

El ibuprofeno es prácticamente insoluble en agua, se disuelve menos de 1 mg de ibuprofeno

en 1 ml de agua (< 1 mg/ml). Es soluble en disolventes orgánicos como etanol o acetona. 19

Metabolismo

Se han observado inversiones metabólicas en los estereocentros de fármacos quirales como el

ibuprofeno. El enantiómero (-)-R es enzimáticamente isomerizado al eutómero (+)-S, pudiendo
considerarse como un profármaco de este último. El mecanismo de isomerización implica una
conversión inicial del enantiómero (-)-R en su tioéster de la CoA, generando un intermedio con
un metino en α altamente acídico y que puede ser rápidamente desprotonado y reprotonado,
probablemente mediante una reacción enzimática a través del enol, con la consiguiente
epimerización. La hidrólisis posterior conduce al eutómero del ibuprofeno. El hecho de que el
eutómero no parezca sufrir una epimerización similar puede explicarse atendiendo a la
estereoselectividad de la CoA-sintetasa que actúa preferentemente sobre el enantiómero (-)-R.
El eutómero (+)-S es excretado como un conjugado de glicina, mientras que el enantiómero (-)-
R no es un sustrato para la glicina-N-acetiltransferasa. Como se ha indicado, debido a este
mecanismo de isomerización, el enantiómero (-)-R puede considerarse un profármaco del
eutómero (+)-S y contribuye al perfil farmacodinámico global del racemato. Esta forma de
metabolizarse no es igual para todos los proféns, debido a que lo determinante es la rapidez
de la inversión. en el caso del ibuprofeno es rápida, pero para inversiones lentas, hay que
considerar el enantiómero (-)-R como impureza innecesaria.

Toxicidad en humanos

La sobredosis por ibuprofeno se ha convertido en algo común desde que se puede conseguir
sin receta. Hay muchos casos de sobredosis en la historia de la medicina, aunque la cantidad
de complicaciones que amenazan la vida por sobredosis de ibuprofeno es baja.20 La respuesta
humana en los casos de sobredosis se extiende desde la ausencia de síntomas, al resultado
fatal a pesar de tratamientos en cuidados intensivos. La mayoría de los síntomas son un exceso
de la acción del ibuprofeno e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, somnolencia,
mareos, dolor de cabeza, zumbido de oídos y nistagmo. Rara vez los síntomas pueden ser más
graves, se conocen de algunos como hemorragia gastrointestinal, convulsiones, acidosis
metabólica, hiperpotasemia, hipotensión, bradicardia, taquicardia, fibrilación auricular, coma,
insuficiencia hepática, insuficiencia renal aguda, cianosis, depresión respiratoria y paro
cardíaco.21 La gravedad de los síntomas varía según la dosis ingerida y el tiempo transcurrido,
sin embargo, la tolerancia de cada persona a la dosis también juega un papel importante.
Generalmente, los síntomas por sobredosis de ibuprofeno observados son similares a los
síntomas causados por sobredosis de otros AINE.

Hay poca correlación entre la severidad de los síntomas y los niveles plasmáticos de
ibuprofeno medidos. Los efectos tóxicos son poco probables en dosis inferiores a 100 mg/kg
pero pueden ser graves por encima de los 400 mg/kg, (alrededor de 150 comprimidos de 200
mg para un hombre normal).22 Sin embargo, dosis altas no indican que el cuadro clínico vaya a
ser letal.23 No es posible determinar una dosis letal precisa, ya que puede variar con la edad,
el peso y las enfermedades asociadas al paciente, siempre manteniendo fuera del alcance o de
la vista de los niños.

La terapia está basada en los síntomas. En casos tempranos es recomendado la

descontaminación gástrica. La descontaminación se hace con carbón activado, éste adsorbe el
medicamento antes de que entre al sistema circulatorio. Actualmente el lavado gástrico
apenas se realiza, en cambio, puede ser realizado si la cantidad ingerida es potencialmente
mortal dentro de los 60 minutos tras la ingesta. El vómito no es recomendado.24 La mayoría
de las ingestiones de ibuprofeno producen efectos leves y el tratamiento para la sobredosis es
sencillo. Las medidas básicas para mantener la producción normal de orina deben de ser
entabladas y la función renal supervisada. Dado que el ibuprofeno contiene propiedades
ácidas y es excretado por la orina, la diuresis forzada alcalina es teóricamente beneficiosa. Sin
embargo, como el ibuprofeno se une fuertemente a las proteínas en la sangre, hay una
excreción mínima renal del fármaco inalterado. La diuresis forzada alcalina tiene un beneficio
limitado.25 El tratamiento sintomático para la hipotensión, la hemorragia gastrointestinal,
acidosis, y la toxicidad renal serán indicadas. Ocasionalmente, la supervisión en la UCI (Unidad
de Cuidados Intensivos) durante varios días es necesaria. Si el paciente sobrevive a una
intoxicación aguda, normalmente no experimentará secuelas.

Detección en fluidos corporales

El ibuprofeno puede ser cuantificado en la sangre, el plasma y el suero para demostrar la

presencia del medicamento en una persona que ha experimentado una reacción anafiláctica,
confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o colaborar en una
investigación de una muerte. Hay un nomograma publicado donde se relaciona la
concentración de ibuprofeno en el plasma, con el tiempo transcurrido desde la ingestión, y el
riesgo de desarrollar toxicidad renal en pacientes con sobredosis.26