Juan Camilo Sánchez Pulido cod.

201223687
CROMOSOMA MARCADOR (5P) ISOCROMOSOMA INUSUAL
Análisis critico
El articulo trata sobre un estudio clínico acerca de un isocromosoma inusual 5p. Para entender
un poco esto se debe entender que un isocromosoma es un cromosoma que ha perdido un
brazo y el otro se ha duplicado, dando lugar a una monosomia parcial y una trisomía parcial
por el brazo perdido y el duplicado. Así mismo los iscromosomas son bien conocidos debido
al estudio del síndrome de Pallister-Killian, donde un isocromosoma 12p está presente en los
fibroblastos de los casos afectados. Muy raramente se presenta algún caso con 5p. Como dato
adicional los pacientes afectados por este síndrome se describen con: retraso psicomotor y
convulsiones, ventriculomegalia (dilatación de uno o ambos ventrículos laterales del cerebro)
e hipotonía con baja estatura o retraso en el crecimiento, clinodactilia (deformidad angular)
del quinto dedo. Las características faciales dismórficas consistían en fisuras palpebrales
ascendentes e hipertelorismo, punta nasal antevertida, aurículas anormales con picaduras
preauriculares, e hipoplasia de cara media.
Algo a mencionar a través de la lectura del artículo, es como los autores tuvieron buenas
bases bibliográficas, siendo así que para el desarrollo del estudio hacen referencia a casos
publicados anteriormente donde se refieren a isocromosomas 5p y como el del presente
artículo difiere de los anteriores ya informados, siendo así que los otros presentaban
duplicación de todo el brazo 5p y el del artículo solo una parte del brazo 5p esta duplicada lo
que conlleva a una tetrasomia parcial en mosaico 5p.
El sujeto de estudio era un bebe varon nacido por parto espontaneo de una mujer de 26 años
tratada con medicamentos antitiroideos (propiltiouracilo y carbimazol). Para el periodo
neonatal se desarrolla un hipotiroidismo alterno e hipertiroidismo tratados respectivamente
por propiltiouracilo y tiroxina hasta la edad de 9 meses. Consecuente a esto a los 11 meses el
paciente es remitido a urgencias al hospital por presentar convulsiones hipertermicas
complejas. El tratamiento con valproato se instituyó junto con la fisioterapia para la hipotonía
axial y periférica. En la evaluación se observó una hiperlactacidemia en sangre. Ya a la edad
de 22 meses, el paciente fue examinado por un pediatra que notó dismorfismo con frente
grande, fisuras palpebrales en declive, punta nasal mejorada con fosas nasales antevertidas,
bermellón del labio superior delgado y orejas grandes rotadas posteriormente. La hipotonía
y la hiperlactacidemia seguían presentes. La madre mencionó que su hijo tuvo episodios
infecciosos repetitivos. Se realizó un estudio cromosómico lo cual fue muy acertado ya que
desde el punto de vista citogenetico se podrían encontrar las anomalías estructurales o
numéricas que podrían ser las causantes de la condición del paciente.
Los análisis cromosómicos llevados a cabo fueron bandeo R y G, los cuales mostraron la
presencia de un cromosoma marcador en aproximadamente el 36% (10 de 28) de las
metafases analizadas en sangre. Algo que está mal desde mi punto de vista como estudiante
es que solo se hizo la lectura de 28 metafases, cuando lo correcto hubiera sido leer 100
metafases.
A continuación, se procedió a realizar un análisis FISH de los telomeros (algo muy acertado
ya que una técnica molecular es lo que se debe hacer después de un análisis por bandeo); el
cromosoma marcador fue señalado en ambos extremos por la sonda tel5p. El FISH que utiliza
la pintura cromosómica completa de la sonda del cromosoma 5 así se confirmó que el
cromosoma marcador se derivó del cromosoma 5. La sonda cri-du-chat (5p15.2, D5S23-
D5S721, Abbott, Rungis, Francia) también etiquetó el cromosoma marcador en ambas
extremidades. La sonda centromérica para los cromosomas 1, 5 y 19 (cep1-5-19, Amplitech,
CompieÁgne, Francia) no pudo marcar el cromosoma marcador, lo que indica la posible
presencia de un neocentromero (nuevo centrómero que se forma en un lugar en el cromosoma
que generalmente no es centromérico). Comparando el marcador con los marcadores ya
publicados derivados de 5p, el iso (5p) encontrado en este caso parece que es más pequeño
que los otros. A continuación, se procedió a utilizar sondas BAC para identificar el marcador:
RP11 - 351N6 para 5p14, RP11 - 125H10 para 5p14.3, RP11 - 88L18 para 5p15.11, RP11 -
269O14 para 5p15.13, RP11 ± 5N8 para 5p15.2, CTD - 257I23 y RP11 - 10O11 para 5p15.2.
Así mismo no se obtuvo ninguna señal con las sondas RP11 - 351N6 y RP11 - 125H10 en la
i (5p), mientras que el marcador mostró dos señales para todas las demás sondas. Los
resultados indican que el punto de interrupción se encuentra entre 5p14.3 y 5p15.11, y que el
marcador consiste en 5p15 duplicado. Es así como el cariotipo seria:
mos 47,XY,+i(5)(p15)[10]/46,XY[18].ish i(5)(p15)(wcp5 +, 189N21++,D5S23-
D5S721++,RP11-10O11++,CTD-257I23++,RP1-5N8++,RP11-269O14++,RP11-
88L18++,RP11-125H10-, RP11-351N6-)
Hay un dilema con esta nomenclatura y es que a pesar de que en clase no se vio como
nomenclar isocromosomas, se puede apreciar como cumplen ciertas características básicas
de la nomenclatura en citogenética, es así como se puede decir que posiblemente esta
nomenclatura sea la correcta.
Al considerar el análisis de FISH, se observaron 103 metafases adicionales, y en 33 de ellas
se presentó i (5p), lo que dio una tasa de células tetrasómicas del 32%, cercana a la tasa del
36% encontrada en el cariotipo estándar. Acá es notable como aumentaron el número de
metafases observadas, cumpliendo así el estándar en citogenética de ver 100 metafases como
mínimo. El frotis bucal del paciente marcado con sondas tel5p y tel5q (189N21 y 240G13)
mostró cuatro señales para tel5p en el 92% de los núcleos observados (92 de 100), con solo
dos señales para tel5q, lo que indica una mayor tasa de células anormales en tejidos derivados
ectodérmicos. Los cariotipos parentales y el FISH en 50 metafases con sonda tel5p (189N21,
Cytocell, Francia) fueron normales para ambos padres. Además, el ADN se extrajo de la
sangre periférica del paciente para la hibridación genómica comparativa de matriz (aCGH)
utilizando Perkin ElmerCGX8plex, 8 60 K (hg19). Los resultados de CGH-array fueron de
acuerdo con FISH, demostrando una amplificación de 17.6Mb a 5p15 con el punto de corte
situado en 17,648,163.
Por lo general se sabe que todos los cromosomas marcadores derivados del brazo 5p
consistieron en la duplicación de todo el brazo 5p que conducen a un mosaicismo de
tetrasomía 5p completo o un cromosoma marcador i (5) (p10). En este caso, el marcador
supernumerario cromosoma difiere constitutivamente: es más pequeño que los observados
habitualmente, con un punto de ruptura ubicado entre 5p14.3 y 5p15.11. Luego, la
duplicación da como resultado un cromosoma marcador i? (5) (p15), lo que da a entender
que nunca antes se había descrito.
Algo interesante es la opinión que dan los autores acerca de cómo el frotis bucal podría
representar una forma alternativa de hacer el diagnóstico y/o evaluar la tasa de mosaicismo,
menos invasiva y tan eficiente y confiable como la biopsia de la piel. Es de mencionar que
hay informes de un mosaicismo sanguíneo confinado en un hombre con fenotipo normal: el
marcador i (5) (p10) se encontró en el 13% de los linfocitos de la sangre periférica, pero no
en los fibroblastos de la piel, es asi como el mosaicismo podría ser el resultado de un evento
post-zigótico temprano o incluso uno pre-zigótico, seguido de una corrección posterior
predominante en la sangre. El estudio de la formación de isocromosomas se ha evaluado en
casos de síndrome de Pallister-Killian y parece ser un mecanismo de rescate trisómico que
se produce durante las primeras mitosis. Tambien se ha observado una edad materna
avanzada, pero en este caso, la madre de la paciente tenía 26 años al momento del embarazo.
Como conclusión al comparar con información de otros autores se dice que, con respecto a
los casos prenatales se informaron sobre cinco casos de 47, + i (5p) / 46 mosaicismos
diagnosticados en muestras de vellosidades coriónicas con nacimientos vivos
fenotípicamente normales que conducen al diagnóstico de mosaicismo placentario confinado.
Es así como la aparición de i (5p) se diagnosticó o confirmó principalmente en la
amniocentesis, siempre se observó un fenotipo anormal. Esto lleva a mencionar que la
aparición de un isocromosoma 5p puede no ser un evento tan raro, y que el fenotipo se
correlaciona con la tasa de células anormales en la piel en lugar de en la sangre. Asi mismo
para este caso al presentarse una menor longitud de la i (5p), se podría esperar que el bebé
presentaría menos características clínicas que los otros casos informados. Por otro lado, la
tasa de mosaicismo es particularmente alta, especialmente en frotis bucal. Comparando las
características clínicas de este caso con las que ya se informaron en los demás casos con i
(5p) y además de retraso psicomotor, algunos son comunes como convulsiones, hipotonía y
dismorfismo, lo que indica que la región 5p15 puede desempeñar un papel en estos síntomas.
Curiosamente en relación con el dismorfismo, el bebé mostró fisuras palpebrales
descendentes también observadas en el síndrome de cri-du-chat (deleción del brazo corto del
cromosoma 5), mientras que las fisuras palpebrales ascendentes se describen principalmente
en la tetrasomía 5p. Además, este paciente mostró episodios infecciosos repetitivos no
informados hasta ahora en pacientes tetrasómicos 5p pero observados en deleciones 5p.
Como dato curioso, la ventriculomegalia, la macrocefalia, la baja estatura y/o el retraso del
crecimiento, y las anomalías de las extremidades no estaban presentes en este caso, lo que
indica que la región 5p15 puede no estar implicada en estos hallazgos y que puede resultar
de la tetrasomía 5p11p14. Para finalizar es de mencionar que se describió un nuevo
isocromosoma derivado de 5p más pequeño que todos los ya informados, lo que lleva a una
tetrasomía de mosaico 5p15.
A manera de comentario final se puede decir que este es un tema extenso y que merece más
estudio, así mismo una revisión más a profundidad acerca de la nomenclatura usada sería
pertinente ya que se pudo haber cometido errores al mencionar que estaba bien, no obstante
se puede apreciar un manejo por los principios básicos de la nomenclatura, algunos errores
como las pocas metafases contadas al inicio del estudio se vieron corregidos posteriormente
al contar más de 100 cuando se usó la técnica FISH. Así mismo cabe resaltar que fenómenos
como estos nos indican que la citogenética aún tiene mucho para aportar.