Receptores adrenérgicos

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Adrenalina

Noradrenalina

Os receptores adrenérgicos ou adrenorreceptores pertencem à classe

de receptores ligados à proteína G e que são alvos das catecolaminas. Os receptores
adrenérgicos são ativados por seus ligantes endógenos, as
catecolaminas: adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina).
Muitas células possuem estes receptores, e a ligação de um agonista geralmente causará
uma resposta simpática, ou seja, respostas de luta ou fuga. Por exemplo, a frequência
cardíaca aumenta, as pupilas se dilatam, há a mobilização de energia e o fluxo
sanguíneo é desviado de órgãos não essenciais para o músculo esquelético.

Índice

 1Subtipos
 2Funções
o 2.1Papel na circulação
o 2.2Receptores α
 2.2.1Receptores α1
 2.2.2Receptores α2
o 2.3Receptores β
 2.3.1Receptores β1
 2.3.2Receptores β2
 2.3.3Receptores β3
 3Comparações
 4Reações adversas
 5Novos betabloqueadores
 6Ver também
 7Referências

Subtipos[editar | editar código-fonte]

Existem dois grupos principais de receptores adrenérgicos, α e β, apresentando vários
subtipos:

 os receptores α têm os subtipos α1 (um receptor acoplado a uma proteína GQ) e α2

(um receptor acoplado Gi). A fenilefrina é um agonista seletivo do receptor α.
 os receptores β possuem os subtipos β1, β2 e β3. Todos os três estão ligados às
proteínas Gs, que por sua vez estão ligadas à adenilato ciclase. Agonista obrigatório,
assim, provoca um aumento na concentração intracelular do segundo
mensageiro AMPc. Na mesma direção, os efetores do AMPc incluem proteína quinase
dependente de AMPc(PKA), que medeia alguns dos eventos intracelulares após a
ligação do hormônio. A isoprenalina é um agonista seletivo.

O mecanismo dos receptores adrenérgicos. A adrenalina e noradrenalina são os ligantes endógenos

dos receptores, tanto do α1, α2 e β. Receptores α1 associado a proteína GQ, resulta num aumento
intracelular de Ca2 +, que resulta na contração do músculo liso. α2, por outro lado, associados a
proteína Gi, o que provoca uma diminuição da atividade AMPc, por exemplo, resultando no
relaxamento do músculo liso. Os β receptores, associados a proteína Gs, leva a um aumento da
atividade de AMPc intracelular, resultando por exemplo, na contração do músculo cardíaco,
relaxamento do músculo liso e glicogenólise

Funções[editar | editar código-fonte]

Papel na circulação[editar | editar código-fonte]
A adrenalina se liga em ambos receptores, α e β,
causando vasoconstrição e vasodilatação, respectivamente. Embora os receptores α
sejam menos sensíveis a adrenalina, quando ativados, irá substituir a vasodilatação
mediada pelos receptores β. O resultado é que altos níveis circulantes de adrenalina
causam vasoconstrição. Em baixos níveis circulantes de epinefrina, a estimulação aos
receptores β domina, produzindo uma total vasodilatação.
Receptores α[editar | editar código-fonte]
Os receptores α possuem várias funções em comum, mas também efeitos individuais.
Entre os efeitos comuns, ou de forma inespecífica, incluem:
 Vasoconstrição das artérias coronárias[1]
 Vasoconstrição das veias[2]
 Diminuição da motilidade do músculo liso no trato gastrointestinal[3]
Receptores α1[editar | editar código-fonte]
O receptores são membros da superfamília de receptores associados à proteína G. Ao ser
ativados por seu ligante, uma proteína heterodimérica G, chamada Gq, ativa a fosfolipase
C, que quebra o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em inositol trifosfato (IP3)
e diacilglicerol (DAG). O IP3 interagem com os canais de cálcio do retículo
sarcoplasmático, liberando o cálcio que estava retido para o citoplasma. Este aciona todos
os outros efeitos.
Ações específicas do receptor α1 envolve sobretudo contração do músculo liso. Ela
provoca vasoconstrição em muitos vasos sanguíneos, incluindo os da pele e do sistema
gastrointestinal além dos rins (artéria renal)[4] e no cérebro.[5] Outras áreas de contração do
músculo liso são:

 uretra
 ducto deferente
 pelos (músculo eretor de pelo)
 útero (na gravidez)
 bronquíolos (embora possua efeito menor do que o efeito relaxante do receptor β2)
 vasos sanguíneos do corpo ciliar (a estimulação provoca midríase)
Outros efeitos incluem a glicogenólise e a gliconeogênese a partir do tecido adiposo e da
reserva de glicogênio do fígado, bem como a secreção de glândulas sudoríparas e a
reabsorção de Na+ nos rins.[6] Alguns antagonistas são usados na hipertensão.
Receptores α2[editar | editar código-fonte]
O receptor está acoplado a uma proteína Gi. Sua ativação causa a inibição da atividade da
adenilato ciclase com consequente redução dos níveis de AMPc. Não há abertura de
canais de Ca++ necessários para a liberação do neurotransmissor.
Existem três subtipos homólogos de receptores α2: α2A, α2Β e α2C.
As ações específicas do receptor α2 incluem:

 Inibição da insulina no pâncreas

 Indução da liberação de glucagon do pâncreas.
 contração dos esfíncteres no trato gastrointestinal.
 feedback negativo nas sinapses neuronais (inicia a recaptação de norepinefrina)
Receptores β[editar | editar código-fonte]
Receptores β1[editar | editar código-fonte]
As ações específicas do receptor β1 incluem:

 Aumento do débito cardíaco, através do aumento da freqüência cardíaca e do

aumento do volume expulso com cada batimento (aumento da fração de ejeção).
 liberação de renina nas células justaglomerulares.[6]
 lipólise no tecido adiposo[6]
Receptores β2[editar | editar código-fonte]
O receptor β2 é um receptor polimórfico e é o receptor adrenérgico predominante
nos músculos lisos que causam o relaxamento visceral. entre as suas funções conhecidas
estão:

 relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos brônquios;[6]

 Lipólise do tecido adiposo.[7]
 relaxamento do esfíncter urinário, gastrointestinais e do útero grávido;
 relaxamento da parede da bexiga;
 dilatação das artérias do músculo esquelético;
 glicogenólise e gliconeogênese
 aumento da secreção das glândulas salivares;[6]
 inibição da liberação de histamina dos mastócitos;
 aumento da secreção de renina dos rins,
 Brônquios.
Receptores β3[editar | editar código-fonte]
É o receptor adrenérgico que predominantemente causa efeitos metabólicos, nas quais as
ações específicas do receptor β3 incluem, por exemplo, a estimulação da lipólise do tecido
adiposo, está também presente na bexiga no musculo detrusor.

Comparações[editar | editar código-fonte]

Tipo Ação
de seletiva Mecanis
Potencial do agonista Agonistas Antagonistas
Rece dos agoni mo
ptor stas
contração
(Bloqueadore
do múscul
s alfa-1)
o liso,
midríase,
vasoconstr Gq: fosfoli  Alfuzosi
icção de pase (Agonistas alfa-1) n
pele, C (PLC)  Doxazos
mucosas e ativada, IP  Noradrenalina in
α1: 
norepinefrina ≥ epinefrina de 3 e  Fenilefrina Fenoxibe
A, B, nzamina
>> isoproterenol visceras aumento  Metoxamina
D†
abdominai da  Cirazolina  Fentola
se concentra mina
 Xylometazoli
constrição ção
na  Prazosin
do de cálcio  Tamsulo
esfíncter sin
anal e da  Terazosi
bexiga n
urinária

(Agonistas Alfa-2)
Gi: adenila
contração
to
do múscul  Dexmedetomi (Bloqueadore
ciclase ina s alfa-2)
α2: o liso e dina
norepinefrina ≥ epinefrina tivada,
A, B,
>> isoproterenol
inibição
queda na  Clonidina
C da  Lofexidina  Ioimbina
concentra
neurotrans
ção  Xylazina  Idazoxan
missão
deAMPc  Tizanidina
 Guanfacine

efeito G s:  Noradrenalina (Beta

isoprenalina > epinefrina = dromotróp ativação
β1  Isoprenalina bloqueadores
norepinefrina ico, da adenila
 Dobutamina )
inotrópico, to ciclase,
 e aumento
cronotrópi de AMPc  Metoprol
co ol
positivo  Atenolol

(Short/long)

 Salbutamol(A
lbuterol nos (Beta
relaxamen G s: EUA) bloqueadores
to do ativação  Formoterol )
isoprenalina > epinefrina músculo da adenila 
β2 Isoprenalina
>> norepinefrina liso (Ex: to ciclase,  Butoxam
 Levalbuterol
Broncodil aumento ina
 Metaproteren
atação) de AMPc  Proprano
ol
lol
 Salmeterol
 Terbutalina
 Ritodrine

Ativa [Gs:
a lipólise, ativação  L-796568[8]
isoprenalina = relaxamen da adenila  SR
β3  Amibegron
norepinefrina > epinefrina to da to ciclase, 59230A
 Solabegron
bexiga aumento
urinária de AMPc

† Não há um receptor α1C. Por um tempo, houve um subtipo conhecido como C, mas
mostrou-se idêntica a uma dos subtipos anteriormente descobertos. Para evitar confusão,
a nomeação foi continuada com a letra D.

Reações adversas[editar | editar código-fonte]

As reações adversas dos betabloqueadores dependem da especificidade pelo subtipo de
receptor, de sua distribuição nos receptores β adrenérgicos e de seu grau de
solubilidade.[9] Esses fármacos são bem tolerados na prática clínica, embora determinados
efeitos colaterais descritos com alguns deles incluam fadiga, depressão, capacidade de
exercício diminuída, disfunção sexual e crises de asma. No entanto, estudo[10] que analisou
a relação entre suspensão do tratamento anti-hipertensivo e efeitos colaterais não
encontrou diferenças entre os usuários de betabloqueadores ou de placebo, em relação
aos principais efeitos indesejáveis descritos acima. Além disso, a porcentagem de
suspensão do tratamento foi semelhante nos grupos placebo e betabloqueador.
Os betabloqueadores também têm sido relacionados a efeitos metabólicos indesejáveis
que podem influenciar a evolução do paciente com hipertensão arterial, sobretudo quando
associados à síndrome metabólica.[11] Os principais efeitos metabólicos são observados
com os betabloqueadores mais antigos, que não apresentam ação vasodilatadora
periférica, pois o aumento da resistência vascular diminui a disponibilidade de glicose e
reduz seu uso pelo músculo esquelético, o que gera intolerância à glicose.[12] Em
consequência, tem sido correlacionado o aparecimento de novos casos de diabetes com o
uso de betabloqueadores, como observado em recente metanálise[13] de ensaios clínicos
que utilizaram betabloqueadores por pelo menos um ano. No entanto, os autores chamam
atenção para o fato de que o aparecimento de diabetes foi observado apenas com o
atenolol, mas não nos estudos que utilizaram metoprolol ou propranolol, como
demonstrado em alguns estudos, principalmente envolvendo o atenolol a novos casos de
diabetes.
Apesar disso, o clássico estudo britânico UKPDS[14] já mencionado mostrou que o bom
controle da pressão arterial com tratamento baseado em atenolol trouxe os mesmos
benefícios sobre eventos cardiovasculares do que o controle obtido com o tratamento
baseado em inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA). Portanto, pacientes
diabéticos podem usar os betabloqueadores como anti-hipertensivos,[15] se apresentarem
indicação compulsória associada e mesmo como uma segunda ou terceira opção
terapêutica ao lado dos inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da
angiotensina II.

Novos betabloqueadores[editar | editar código-fonte]

Resultados de estudos em animais[16][17] e estudos preliminares em humanos[18][19] têm sido
encorajadores para o uso terapêutico dos novos betabloqueadores com efeitos
vasodilatadores, tais como o carvedilol e o nebivolol, no tratamento da hipertensão arterial.
Esses resultados mostraram efeitos benéficos sobre a função endotelial, rigidez arterial e
eventos cardiovasculares, além de menor efeito metabólico indesejável.
O carvedilol é um betabloqueador de terceira geração, não seletivo, sem atividade
simpatomimética intrínseca, com efeitos vasodilatadores devido à capacidade de bloquear
concomitantemente os receptores periféricos alfa-1 adrenérgicos.[20] Estudos experimentais
demonstraram que o carvedilol bloqueia os receptores α1-, β1-, e β2 sem exibir altos
níveis de atividade agonista inversa.[21] Essa falta de atividade agonista inversa e de
atividade simpatomimética intrínseca reduz os efeitos colaterais e torna o fármaco mais
tolerado que os betabloqueadores mais antigos. O carvedilol é rapidamente absorvido
depois de uma dose oral, atingindo pico de concentração plasmática em 1 a 2 horas.
Como a meia-vida varia de 7 a 10 horas, deve ser administrado duas vezes ao dia. O
carvedilol parece reduzir a pressão arterial por diminuir a resistência vascular periférica,
sem afetar o débito cardíaco, devido ao efeito de bloqueio alfa-adrenérgico; esse efeito
hemodinâmico é similar aos encontrados com inibidores da ECA e antagonistas dos canais
de cálcio, sendo esperado um efeito anti-hipertensivo maior que os betabloqueadores mais
antigos.[22]
Já existem várias demonstrações dos benefícios do carvedilol em pacientes com
insuficiência cardíaca, tanto na redução de internações e eventos quanto na redução de
mortalidade, o que torna essa medicação uma atraente opção para os hipertensos com
insuficiência cardíaca associada.[23] Mais recentemente, estudos em hipertensos diabéticos
têm mostrado melhora da função endotelial e da inflamação, além de melhora da
sensibilidade à insulina com melhor controle do diabetes nos pacientes que utilizaram
carvedilol.[24]
O nebivolol é um betabloqueador altamente seletivo para o receptor beta 1 com uma ação
adicional de vasodilatação mediada pela maior liberação de óxido nítrico.[25] Essa
combinação de ações não somente potencializa a redução da pressão, como também leva
a um perfil hemodinâmico favorável, que é clinicamente relevante para o tratamento de
pacientes hipertensos. Entre os betabloqueadores em uso, é o que apresenta maior
afinidade pelo receptor β1 adrenérgico. Parece, também, ter melhor perfil metabólico que
os betabloqueadores mais antigos.[26]
Seis novos estudos focando as propriedades vasodilatadoras do nebivolol demonstraram
que: a) seu efeito anti-hipertensivo é acompanhado pela ação vasodilatadora, observada
após dose única e crônica de 5 mg/dia; b) a vasodilatação pode ser documentada
sistemicamente, em vários leitos regionais, e é acompanhada por aumento da
distensibilidade arterial de pequenas artérias41; c) o aumento das concentrações de óxido
nítrico não é apenas por aumento da síntese via arginina, mas também pela preservação
do óxido nítrico da degradação oxidativa. O perfil hemodinâmico favorável do nebivolol
(preservação do débito cardíaco, redução da resistência periférica e melhora da função
diastólica) parece ter benefícios clinicamente relevantes sobre a função sistólica e a
diastólica prejudicadas, que são complicações frequentemente observadas na doença
hipertensiva.[27]
Apesar desses efeitos benéficos intermediários, ainda não se sabe se tais efeitos possam
ser traduzidos em reduções significantes de eventos cardiovasculares em grandes ensaios
clínicos. Ensaios clínicos com esses novos betabloqueadores são necessários para
comprovar o benefício na prevenção primária de eventos cardiovasculares e assim
recomendá-los como tratamento de primeira escolha na hipertensão arterial.
Em conclusão, a classe terapêutica dos betabloqueadores inclui fármacos que, embora
tenham em comum o bloqueio de receptores beta-adrenérgicos, apresentam perfis
farmacológicos muito diferentes, incluindo seletividade nos receptores, lipossolubilidade e
efeitos vasodilatadores associados. Há indicação formal para o uso desses fármacos em
pacientes hipertensos com cardiopatias associadas. A prescrição de betabloqueadores,
em especial do atenolol, como primeira escolha terapêutica anti-hipertensiva em idosos e
diabéticos não tem sido sugerida nas diretrizes mais recentes. Entretanto, sua indicação
como coadjuvante no tratamento da hipertensão arterial está bem estabelecida.

Ver também[editar | editar código-fonte]

 Receptores alfa
 Receptores beta
 Sistema nervoso autônomo
 Sistema nervoso simpático

Referências
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adrenoceptors in conscious dogs». Am. J. Physiol. 253 (2 Pt 2): H388–93. PMID 2887122.
Consultado em 20 de abril de 2009. Arquivado do original em 17 de maio de 2010
2. ↑ Elliott J (1997). «Alpha-adrenoceptors in equine digital veins: evidence for the presence of
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17. PMID 9280371. doi:10.1046/j.1365-2885.1997.00078.x
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