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G

TRADUCCIÓN DE SEÑALES

DEFINICIÓN:

La transducción de señales a nivel celular se refiere al movimiento de señales desde fuera de


la célula a su interior. El movimiento de señales puede ser simple, como el asociado a las
moléculas del receptor de la acetilcolina: receptores que se constituyen en canales los
cuales, luego de su interacción con el ligando, permiten que las señales pasen bajo la forma
movimiento de iones al interior de la célula.

GENERALIDADES:

Los receptores que inician las respuestas inductoras de señales suelen ser proteínas integrales de la
membrana presentes en la membrana plasmática, donde sus dominios extra celulares reconocen ligando
solubles secretados o estructuras unidas a la membrana plasmática de una célula o células vecinas.

El inicio de las señales desde un receptor de la superficie celular puede requerir que el ligando agrupe
varios receptores, lo que se conoce como entrecruzamiento del receptor, o que el ligando induzca una
alteración en la estructura tridimensional del receptor.

Las enzimas que añaden grupos fosfato a las cadenas laterales de los aminoáddos se llaman proteín
cinasas.

Algunas enzimas activadas en sentido 3' de los receptores inductores de señales fosforilan sustratos
lipídicos; se les conoce, por tanto, como lípido cinasas.

Estas fosfatasas desempeñan funciones importantes, habitualmente inhibidoras, en la transducion de


las señales.

Los receptores celulares se agrupan en varias categorías en función de los mecanismos transmisores de
señales que usan y de las vías bioquímicas intracelulares que activan.

FASE CITOSOLICA y NUCLEAR.

La mayoría de los receptores transmisores de señales, pero no todos, se localizan en la


membrana plasmática. Las señales iniciadas por estos receptores suelen consistir en una fase citosólica
inicial, en la que el receptor o las proteínas que interactúan con él pueden modificarse después de su
traducción. Esto conduce, a menudo, a la activación o translocación al núcleo de factores de
transcripción que están silenciados en las células en reposo, seguida de una fase nuclear en la que los
factores de transcripción orquestan cambios en la expresión génica.
Los receptores transductores de señales, localizados habitualmente en la superficie celular, suelen
iniciar señales en el citosol, seguidas de una fase nuclear.

La transmisión de las señales procedentes de la superficie celular tiene las fases citosólica y
nuclear. Se muestra un receptor genérico que activa una tirosina cinasa diferente al receptor después de
que se una al ligando. En la fase citosólica de transmisión de señales, la cinasa diferente al receptor
fosforila una tirosina clave en la cola citoplásmica del receptor, como resultado de lo cual la cola del
receptor que contiene la fosfotirosina es capaz de reclutar una enzima situada en sentido 3' que se
activa una vez que se recluta. En la fase citosólica, esta enzima activada modifica un factor de
transcripción específico que se localiza en el citoplasma. En la fase nuclear, este factor de transcripción
modificado entra en el núcleo e induce la expresión de genes diana que tienen una zona de unión en el
promotor o en alguna otra región reguladora, que puede unirse a este factor de transcripción modificado
y facilitar la transcripción.

ENTRECRUZAMIENTO DE RECEPTORES

Para que la respuesta “humoral” (y producción de anticuerpos) se inicie, es necesario que los linfocitos
B se activen. Para ello, tiene que haber contacto directo con el antígeno y entrecruzamiento de
receptores (BcR). Como consecuencia de este entrecruzamiento, y de la activación del correceptor y
otras moléculas accesorias, se concatenan una serie de procesos, que tienen como misión última
mandar señales al núcleo de que hay que entrar en un proceso de activación:

a) Hay una primera ronda de fosforilaciones y defosforilaciones, realizadas por enzimas cinasas (Fyn,
Lyn, Lck, Btk, Syk, PI3K) y fosfatasas (CD45). El resultado final de esta etapa es la activación de la
fosfolipasa C (PLC).

b) La PLC hidroliza fosfolípidos de membrana, generando 2 segundos mensajeros fundamentales:


Inositol trifosfato (IP3) y diacil-glicerol (DAG).

c) El DAG activa a una cinasa nueva: la proteín cinasa-C (PKC)

d) El IP3 se une a canales de calcio, activándolos, tanto en la membrana plasmática como en el


retículo endoplásmico: el resultado final es el incremento del ión calcio en el citoplasma celular. Así se
activan una serie de proteínas dependientes de Ca: calcineurina.

e) Se produce una segunda ronda de fosforilaciones- defosforilaciones, producto de la activación


cinasas (PKC, Raf, Ras, MAPK) y de fosfatasas (mediada por la calcineurina). El producto final es que
determinados factores de transcripción (NFAT, NF-Kb, AP-1) que estaban inactivos, pasan a su forma
activa.

f) Los factores de transcripción (Bcl-6, B lim p -1 e IRF4, cantidades bajas de IRF4) activos se
translocan al núcleo celular: lo que conduce finalmente a una modificación en los perfiles de
expresión de genes diana específicos que permitirán al linfocito B desarrollar sus funciones efectoras.
Entre los genes que se activarán, hay genes comunes a otros tipos celulares, necesarios para la mitosis,
y genes específicos de linfocitos B: Inmunoglobulinas, citocinas y receptores de citocinas.
PROTEÍNAS QUE PARTICIPAN

CINASAS de proteínas dependientes del adenosín monofosfato cíclico/AMPc (PKA). que


son activadas por hormonas tróficas, citocinas o factores de crecimiento
El efecto agudo de las HORMONAS TRÓFICAS incrementa el contenido intracelular de
AMPc activando a la PKA,
PROTEÍNAS CINASAS activadas por mitógeno (MAPK) cinasas de proteínas activadas por
mitógeno)
POR PROTEÍNAS CINASAS Y FOSFATASAS, funciones celulares como son el
metabolismo, crecimiento, diferenciación y la esteroidogénesis
REGULACIÓN DE LA ESTEROIDOGÉNESIS POR RECEPTORES ACOPLADOS A
PROTEÍNAS G Para que ocurra la transducción de la señal, el primer mensajero requiere de
su interacción con receptores de siete dominios transmembranales que están acoplados a
proteínas
Gs ( estimula al efector adenilato ciclasa y guanilato ciclasa )
G1 INHIBE ( adenilato cliclasa y gunilato ciclasa )
Gq (estimula al efector activa fosfolipasa )

PROTEÍNAS AKAP (por sus siglas en inglés Akinase anchoring proteins),. Estas proteínas
fijan a las subunidades reguladoras de la PKA anclándola hacia una localización subcelular
específica
PROTEÍNAS ASOCIADAS AL TRANSPORTE DE COLESTEROL

Cabe mencionar que también existen otras proteínas como los canales iónicos,
fosfodiesterasas, proteínas de intercambio de nucleótidos (EPAC) y proteínas cinasas
dependientes de GMPc (PKG), que son activadas por AMPc. La cascada de señalización
mediada por PKA es universal pero muestra variaciones en cuanto a los factores que la
estimulan y los efectos finales obtenidos
 Receptor acoplado a proteínas G (GPCR) son una enorme familia de receptores que
contienen siete hélices alfa transmembranales. Estos traducen la unión de moléculas
extracelulares de señalización en la activación de proteínas G (proteínas de unión
con guanosín trifosfato).
 Las tirosina quinasas receptoras (RTK) representan una segunda clase de
receptores que evolucionaron para traducir la presencia de moléculas mensajeras
extracelulares en cambios dentro de la célula. La mayoría de las quinasas de proteína
transfieren grupos fosfato a residuos de serina o treonina de sus sustratos proteicos, pero
como su nombre lo sugiere, las RTK fosforilan residuos de tirosina.
 Los cambios activados por un ligando representan la tercera clase de receptores en la
superficie celular que se unen con ligandos extracelulares. La unión con el ligando regula
de manera directa la capacidad de estas proteínas de membrana, lo cual afecta la
actividad de otras proteínas de membrana, por ejemplo, los canales activados por voltaje.
Esta secuencia de fenómenos es la base para la formación de un impulso nervioso.
Además, la entrada de ciertos iones, como Ca 2++, puede cambiar la actividad de enzimas
citoplásmicas particulares.
 Los receptores para hormonas esteroideas funcionan como factores de
transcripción regulados por un ligando. Las hormonas esteroideas se difunden a través
de la membrana plasmática y se unen con receptores, los cuales están en el citoplasma.
La unión con la hormona induce un cambio en la conformación, esto provoca que el
complejo hormona-receptor se mueva hacia el núcleo y se una con elementos
presentes en los promotores o intensificadores de los genes de respuesta hormonal. Esta
interacción da origen a un aumento o descenso del ritmo de transcripción genética.
 Por último, hay varios tipos de receptores que actúan por mecanismos únicos. Algunos
de estos receptores, como los receptores de las células B y células T que participan en
la reacción a los antígenos extraños, se relacionan con moléculas de señalización
conocidas como quinasas citoplásmicas de proteína-tirosina. Para otros aún se
desconoce el mecanismo de transducción de señal.

MECANISMOS DE TRASMISIÓN DE SEÑALES – VÍAS BIOQUÍMICAS


INTRACELULARES
Una vez que la molécula señalizadora (ligando) de una célula se une al receptor de otra está completo
el proceso de señalización; cuando hablamos de receptores intracelulares que se unen a su ligando en el
interior de la célula y activan los genes de manera directa, aunque en la mayoría de los casos no se une.
En el caso de los receptores ubicados en la membrana celular, la señal debe ser transmitida por otras
moléculas dentro de la célula, en una especie de juego del "teléfono".
Las cadenas de moléculas que transmiten las señales dentro de una célula se conocen como vías de
transducción intracelular de señales. Aquí veremos las características generales de las vías de
transducción intracelular de señales, así como algunos mecanismos de transmisión usados comúnmente
en estas vías.

La unión inicia una vía de señalización

Cuando un ligando se une a un receptor de superficie celular, el dominio intracelular del receptor (la
región que se encuentra al interior de la célula) cambia de algún modo. En general adopta una forma
nueva que puede activarlo como una enzima o que le permite unirse a otras moléculas.
Los cambios en el receptor ponen en marcha una serie de pasos en la señalización. Por ejemplo, el
receptor puede activar a otra molécula señalizadora dentro de la célula, la cual a su vez activa a su
propio objetivo. Esta reacción en cadena puede conducir finalmente a un cambio en las características o
el comportamiento de la célula, como se muestra en la ilustración siguiente.

Debido a que el flujo de información es direccional, el término corriente arribacon frecuencia se usa
para describir las moléculas y los sucesos que se presentan primero en la cadena de transmisión,
mientras que corriente abajose usa para describir los que vienen después (en relación a una molécula
específica de nuestro interés). Por ejemplo, en el diagrama, el receptor está corriente abajo del ligando
pero corriente arriba de las proteínas en el citosol. Muchas vías de transducción de señales amplifican
la señal inicial, de manera que una molécula de ligando puede producir la activación de muchas
moléculas diana corriente abajo.

Fosforilación

La ilustración de arriba presenta varios globos (moléculas señalizadoras) etiquetadas como "encendida"
o "apagada". ¿Qué significa en realidad que un globo esté encendido o apagado? Las proteínas pueden
activarse o desactivarse de varias maneras. Una de las formas más comunes para alterar la actividad de
una proteína es la adición de un grupo fosfato a uno o más sitios de la proteína, un proceso
llamado fosforilación.

Diagrama de una proteína fosforilada que tiene un grupo fosfato unido a una serina, donde se muestra la
estructura química real del enlace.
Los grupos fosfato no se pueden pegar a cualquier parte de una proteína. Usualmente se unen a alguno
de los tres aminoácidos que tiene grupos hidroxilo (-OH) en sus cadenas laterales: tirosina, treonina y
serina. La transferencia de un grupo fosfato es catalizada por una enzima llamada quinasa y las células
tienen muchas quinasas diferentes que fosforilan a diferentes moléculas diana.
La fosforilación (marcada como P) es importante en muchas etapas de esta vía.
 Cuando los ligandos del factor de crecimiento se unen a sus receptores, los receptores forman
parejas y actúan como quinasas: unen grupos fosfato en las colas intracelulares de cada uno. Lee más al
respecto en el artículo sobre receptores y ligandos.
 Los receptores activados disparan una serie de pasos (que aquí se omiten porque no involucran
fosforilación) que activan la quinasa Raf.
 La Raf en forma activa fosforila y activa la MEK, que a su vez fosforila y activa las ERK.
 Las ERK fosforilan y activan varias moléculas diana que incluyen factores de transcripción
como c-Myc y objetivos citoplásmicos. Las moléculas diana activadas promueven el crecimiento y la
división celular.
Juntas, Raf, MEK y las ERK forman una vía de señalización de tres niveles de quinasas llamada
cascada de proteínas quinasas activadas por mitógenos(MAPK).

Segundos mensajeros
Aunque las proteínas son importantes en las vías de transducción de señales, otros tipos de moléculas
pueden participar también. Muchas vías involucran segundos mensajeros, moléculas no proteicas que
pasan la señal iniciada por la unión de un ligando (el "primer mensajero") a su receptor.
Entre los segundos mensajeros se incluyen los CA2 el AMP cíclico (AMPc), un derivado del ATP; y el
inositol fosfato, que está compuesto de fosfolípidos.

Iones calcio

Los iones calcio son un tipo de segundo mensajero ampliamente utilizado. En la mayoría de las células,
la concentración de iones calcio Ca2 en el citosol es muy baja, ya que las bombas de iones en la
membrana plasmática trabajan continuamente para sacarlos de la célula. Para propósitos de
señalización, los Ca2 pueden almacenarse en compartimientos como el retículo endoplásmico.
En las vías que usan iones calcio como segundos mensajeros, los pasos de señalización corriente arriba
liberan un ligando que se une a los canales de iones calcio activados por ligando y los abre. Estos
canales se abren y permiten que los niveles altos Ca2 presentes al exterior de la célula (o dentro de los
compartimientos de almacenamiento intracelulares) entren hacia el citoplasma, lo que eleva la
concentración de Ca2 citoplásmico.

AMP cíclico (AMPc)

Otro segundo mensajero utilizado en muchos tipos de células diferentes es el monofosfato de


adenosina cíclico (AMP cíclico o AMPc), una pequeña molécula derivada del ATP. En respuesta a las
señales, una enzima llamada adenilato ciclasa convierte el ATP en AMPc al quitarle dos fosfatos y unir
el fosfato restante al azúcar para formar un anillo.
Reacción que convierte el ATP en AMPc. Muestra las estructuras de las moléculas.
Una vez generado, el AMPc puede activar una enzima llamada proteína quinasa A (PKA), lo que le
permite fosforilar a sus objetivos y transmitir así la señal. La proteína quinasa A se encuentra en varios
tipos de células y tiene diferentes proteínas diana en cada una. De este modo, el mismo segundo
mensajero AMPc puede generar respuestas diferentes en contextos distintos.

Diagrama de una vía que usa AMPc como segundo mensajero. Un ligando se une a un receptor, lo que
lleva indirectamente a la activación de la adenilato ciclasa que convierte el ATP en AMPc. El AMPc se
une a la proteína quinasa A y la activa, esto le permite a PKA fosforilar factores corriente abajo para
producir una respuesta celular.
La señalización por AMPc se apaga con la acción de unas enzimas llamadas fosfodiesterasas, las
cuales rompen el anillo del AMPc y lo convirten en monofosfato de adenosina (AMP).

Inositol fosfatos

Generalmente pensamos en los fosfolípidos de la membrana plasmática como componentes


estructurales de la célula, sin embargo, también pueden ser participantes importantes en la señalización.
Los fosfolípidos llamados fosfatidilinositoles, pueden fosforilarse y dividirse por la mitad, lo que
libera dos fragmentos que actúan como segundos mensajeros.

Escisión del PIP2 para producir DAG e IP3. Muestra las estructuras de las diversas moléculas.
El DAG permanece en la membrana plasmática y activa una molécula diana llamada proteína quinasa
C (PKC), lo que le permite fosforilar a su vez sus propios objetivos. El IP3 se difunde hacia el
citoplasma y se une a los canales de calcio activados por ligando del retículo endoplásmico, lo que
libera Ca2 que continúa la cascada de señales.

PROTEÍNAS MODULARES TRANSMISORAS DE SEÑAL Y ADAPTADORES

Las moléculas transmisoras de señales están compuestas a menudo p o r diferentes módulos, cada uno
con una función ligadora o catalítica específica.

Tirosina cinasas diferentes a las de los receptores nos ha mostrado que las moléculas transmisoras de
señales contienen módulos distintos, o dominios, cada uno de los cuales tiene diferentes funciones.

El homólogo celular de la proteína transformadora del virus del sarcoma de Rous, llamado c-Src, es el
prototipo de una familia de tirosina cinasas diferentes al receptor muy relevante para el sistema
inmunitario que se conocen como cinasas de la familia Src. c-Src contiene dominios característicos,
como los dominios homólogos al dominio 2 de Src (SH2) y homólogos al dominio 3 de Src (SH3).
También contiene un dominio catalítico tirosina cinasa y un dominio de adición de lípidos N terminal
que facilita la adición covalente de una molécula de ácido mirístico a la proteína. El miristato ayuda a
dirigir las cinasas de la familia Src a la membrana plasmática. Las estructuras modulares de las tres
familias de tirosina cinasas importantes en el sistema inmunitario.
Los dominios SH2 están compuestos de unos 100 aminoácidos plegados en una estructura
tridimensional particular y unen péptidos específicos que contienen fosfotirosinas en determinadas
proteínas. Estas estructuras fosfotirosina en el complejo receptor para el antígeno sirven como sitios de
unión para los dominios SH2 presentes en tirosina cinasas de la familia Syk, como Syk y ZAP-70.

Los dominios SH3 también tienen unos 100 aminoácidos de longitud y ayudan a mediar las
interacciones entre proteínas mediante la unión de secuencias ricas en prolina en ciertas proteínas.

Las proteínas adaptadoras actúan como cubos moleculares que ligan físicamente diferentes enzimas y
promueven el ensamblaje de complejos de moléculas transmisoras de señales.

Los módulos son los dominios SH2 que se unen a polipéptidos específicos que contienen fosfotirosina,
dominios SH3 que reconocen secuencias ricas en prolinasas en los polipéptidos, dominios PH que
reconocen PIP3 u otros lípidos derivados del fosfatidilinositol y dominios homólogos a Tec que se
encuentran en tirosina cinasas de la familia Tec. Las familias de tirosina cinasas mostradas son las
cinasas de la familia Src, que abarcan c-Src, Lyn, Fyn y Lck; las cinasas de la familia Syk, que abarcan
Syk y ZAP-70; y las cinasas de la familia Tec, que abarcan Tec, Btk e Itk.