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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO SAN MARCOS


FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
AREA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO

RESPUESTA INMUNE A LAS BACTERIAS


Dr. Mario Roberto Pinto

INTRODUCCIÓN
Las bacterias son microorganismos unicelulares que se han relacionado con el ser
humano desde sus orígenes. Su sistema inmune se ha modelado y evolucionado por
su relación hospedero-parásito. Desde el punto de vista inmunológico, las bacterias
tienen 2 formas de comportarse, cuando causan una infección. Las bacterias que
utilizan la vía extracelular y las intracelulares. Además también sus estructuras
moleculares diferentes han inducido una respuesta inmune que ha permitido al ser
humano alcanza el desarrollo y preeminencia sobre todas las especies que habitaron
este planeta.

BACTERIAS EXTRACELULARES
Estas tienen en general un comportamiento biológico al enfrentarse al sistema inmune
del hospedero más directo, exponiendo sus diferentes moléculas, a las moléculas y
células de los sistemas inmunes innato y adquirido.

La respuesta inmune contra estas bacterias, dependerá de su estructura molecular


que expone más superficialmente, ejemplo, las que tienen cápsula y las que no;
dependiendo de esto, la respuesta inmune utiliza más recursos como anticuerpos o
bien células que le den los resultados más adecuados en una infección.

Para mejor comprensión de los mecanismos de respuesta inmune y los sistemas de


evasión por este grupo de bacterias, se analiza el proceso infeccioso que
generalmente utilizan.

Cuando una bacteria extracelular inicia una infección, se presentan los principales
pasos de la misma en la siguiente forma:
a) Adherencia
b) Invasión bacteriana
c) Reproducción bacteriana
d) Producción de toxinas y otras moléculas que afectan la respuesta inmune

a) Adherencia:
El primer paso es la adherencia de la bacteria a las células que pueden ser de
la piel o de las mucosas. En el caso de la piel, se unen a la capa córnea y
seguidamente se reproducen, colonizando el área, para lo cual el sistema inmune
innato de la piel, producen ácidos grasos que le limitan la reproducción y luego la capa
córnea se desprende en pequeños fragmentos, eliminando este grupo bacteriano.

En las mucosas, las bacterias utilizan generalmente receptores en las células


epiteliales, que se unen a moléculas que tienen en las fimbrias, para luego iniciar la
invasión tisular.
La inmunidad innata, posee el moco que es una red de geles polihidratados con gran
afinidad al agua, con una base de glicoproteínas, atrapando inespecíficamente a los
microorganismos, evitando que esta encuentre su receptor en las células epiteliales.
El moco es desplazado por el aparato ciliar o movimientos peristálticos y son
expulsados a través de esputo o de las heces. En el moco hay moléculas de la
inmunidad innata, como la lisozima que rompe y oxida el peptidoglicano, uno de los
componentes de la pared celular especialmente de las bacterias Gram +, así también
está la lactofenina que compite por el hierro con las bacterias (es un factor de
crecimiento para ellas) y además oxida grupos Tilo(s) de la pared bacteriana afectando
su intercambio iónico.

La participación de la inmunidad adquirida en las mucosas es de la IgA secretora, que


evita la adherencia de las bacterias bloqueando sus sitios de unión para que no pueda
unirse a sus receptores que se encuentran en sus pilis o fimbrias, formando complejas
bacterias IgA secretoras que son eliminadas en las heces. También neutraliza y
elimina exotoxinas, producidas por las bacterias como el Vibrio cholerae y
Corynebacterium diphteriae, al unirse a la subunidad tipo B que es donde existe el sitio
de unión para las células epiteliales del intestino y del tejido amigdalar
respectivamente, por lo cual la toxina con la subunidad A no puede penetrar y afectan
el metabolismo de la célula epitelial.

También juegan un papel importante los linfocitos T, que se encuentran en los alveolos
y en la mucosa localizandose intraepiteliales del aparato respiratorio, así como
intestinal en funciones de cooperación de iniciar una respuesta inmune adquirida
cuando se producen infecciones a este nivel.

Entre los mecanismos de evasión que han desarrollado las bacterias en las mucosas
están las Neisseria gonorrhoeae y el Haemophylus influenzae que producen proteasas
que atacan a las moléculas de IgA secretora tipo I, en la región de bisagra a nivel del
aminoácido prolina, rompiéndola y desactivándola. El ser humano ha desarrollado otra
molécula de IgA secretora denominada tipo 2, la cual no tiene o está muy reducida la
prolina y es resistente a la proteasa.

Otro mecanismo de evasión que tiene el N. gonorrhoeae, es variabilidad antigénica en


la región de los pilis o fimbrias donde existe el sitio de unión para las células
epiteliales. Dicha bacteria cambia sus antígenos de superficie en estas áreas al
detectar anticuerpos secretores, por lo que se producen infecciones frecuentes en
pacientes promiscuos de alto riesgo para contraer esta enfermedad.

El sistema inmune con cada cambio antigénico crea hilos IgA secretores para los
nuevos antígenos presentados.

b) Invasión Tisular
Cuando las bacterias penetran las barreras naturales, por cualquier causa,
ejemplo (heridas y llegan a los tejidos subcutáneo o submucoso y empiezan a
reproducirse, se ponen en contacto con la primera línea de células de la inmunidad
innata que son los Fagocitos polimorfonucleares neutrófilos y los macrófagos-
monocitos, quienes reconocen a las bacterias a través de sus proteínas que se
conocen como, Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMP).

Dichas proteínas reconocen moléculas altamente conservadas de los


microorganismos patógenos, que son comunes para las bacterias pero no se
encuentran o son muy escasos en las células de los mamíferos, ejemplo la lectina

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fijadora de la manosa (MBL), que reconoce la manosa y otro carbohidrato relacionado
molecularmente, otro la proteína C reactiva que reconoce la Fosfonilcolina, la proteína
fijadora de los lipopolisacáridos (LBP) y el CD14 que también se une a los
lipopolisacáridos (LPS) y a receptores de lectina que se encuentran en la superficie de
la membrana de los fagocitos unidos a carbohidratos como la manosa.

El enfrentamiento que se produce en los tejidos entre las bacterias quimiotácticas, si


son originados por las bacterias como el propil metionil péptido, se les denomina
exógenos y si son producto de la lesión tisular como fragmentos de fibrina y colágeno,
y los productos por los fagocitos como leucotrieno, B4, IL-8 y otras quimiocinas, se
denominan endógenos, así mismo empieza a activarse la cascada del Complemento,
especialmente la vía alterna y de las lectinas, se produce C5 o que tiene un papel
quimiotáctico y de anafilatoxina propiciando cambios vasculares a través de liberación
de histamina en los mastocitos que propician la llegada de cantidades considerables
de Fagocitos estableciéndose una reacción inflamatoria en esa región.

c) Reproducción bacteriana
Al penetrar en los tejidos, las bacterias extracelulares inician su reproducción
activando mecanismos de defensa como la fagocitosis antes mencionada, la
activación del Complemento por sus tres vías, iniciando la vía alterna y la de las
lectinas y la clásica iniciada por anticuerpos “naturales” IgG que están dirigidos contra
patrones moleculares conservados en las bacterias y que son comunes a los mismos y
que se han formado dichos anticuerpos en infecciones previas, actuando como
opsoninas, que se unen a los generados por activación del complemento como el C3b,
C3bi y el C3dg, mejorando el proceso de la fagocitosis, pues los fagocitos tienen
receptores para Fc de IgG y los receptores CR1, CR2 y CR3 de complemento.

El complemento es el principal generador de la respuesta inflamatoria que se


establece en la región y es el puente que enlaza la inmunidad innata y adquirida.

Los fenómenos vasculares que se producen en la inflamación como vasodilatación y


aumento de la permeabilidad vascular, así como la generación de factores
quimiotácticos, estimulan en las células endoteliales de capilares sanguíneos vecinos
a la expresión de moléculas de adhesión como selectinas e integrinas que estimulan el
flujo de más células fagocíticas y de linfocitos T y B y células dendríticas y empieza el
procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos T, CD4, como de CD8.

Los linfocitos TCD4 a su vez tienen los subgrupos TH1 y TH2 y los linfocitos T
supresores o reguladores. La presencia de IL12 por macrófagos o célula NK, los
linfocitos TH1, al activarse inducen los citoquinas IL2, gamma interferón y FNT Alfa,
promueven una fuerte inmunidad celular y la producción de anticuerpos IgG tipo 1.

Si se produce IL4 por mastocitos o grupos de linfocitos TH2, se generan más linfocitos
TH2, produciendo IL4, IL5 e IL6, se produce una respuesta inmune predominante de
anticuerpos especialmente de IgG e IgE y una inmunidad celular.

En toda reacción inflamatoria se producen ambas respuestas, predominando una de


ellas y los linfocitos T supresores o reguladores como los linfocitos Tr-1 que son CD4+
- CD25+, producen IL10 que suprime el grupo TH2 y sus citoquinas y el grupo TH3
que produce el Factor de Transformación Beta, que estimula la síntesis de IgA
secretora, pero suprime la respuesta T, B y macrófagos, induce la reproducción de
fibroblastos y la producción de colágeno importante en la cicatrización de las heridas.

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El papel principal de estos linfocitos reguladores en las infecciones bacterianas es
para limitar al sistema inmune, evitando que la respuesta sea exagerada y pueda
lesionar más los tejidos vecinos.

Los linfocitos B con su receptor de antígeno, reconocen las moléculas antigénicas de


las bacterias extracelulares y con la cooperación de los linfocitos TCD4, se
transforman en células plasmáticas. Los anticuerpos en esta etapa cooperan con el
complemento, neutralizan a las bacterias, bloqueando mecanismos metabólicos de
transporte, anticuerpos como opsoninas y afectan la división celular bacteriana.

El papel que juegan las bacterias extracelulares en esta etapa de la infección, se


encuentra en estructuras moleculares como la cápsula en algunos grupos de
bacterias, que es un factor de virulencia, pues es antifagocítica: El Streptococcus
pneumoniae, puede o no producir cápsula, si la produce es patógeno. La cápsula
bacteriana es rica en polisacáridos con carga eléctrica negativa, así como de lípidos
hidrófobos. La membrana celular de los fagocitos tiene cargas eléctricas negativas en
su superficie y la región más externa de su capa bilipídica es hidrófoba, por lo que se
produce su rechazo en las cargas eléctricas negativas iguales. Por lo que para
fagocitar estas bacterias, se necesita de la presencia de opsoninas (IgG, IgM, C3b y
C3bi) que los neutralizan facilitándose la fagocitosis de los mismos.

En relación al Complemento bacteriano gram positivas, producen lipopolisacáridos con


gran ramificación de polisacáridos y moléculas grandes que activan el Complemento
por la vía alterna, pero el depósito del Complejo que ataca a la membrana (C5b – 9),
no actúa sobre la pared bacteriana y no induce lisis. Entre más corto es el LPS más
efectiva es la activación del complemento para generar lisis en estas bacterias.

Otros como el estreptococo con la proteína M, fija el factor H, que atrapa el C3b
inactivando el factor I.

d) Producción de Toxinas y otras moléculas de importancia inmunológica.


Las bacterias extracelulares pueden producir toxinas como productos de su
metabolismo (Exotoxinas), ejemplos Corynebacterium diphteriae y Staphylococcus
aureus. El mecanismo de la respuesta inmune son los anticuerpos IgA secretora, en la
superficie de las mucosas y la IgG en el suero, pues las neutralizan bloqueando sus
sitios de unión, no pudiendo unirse a sus receptores celulares, formando entonces
complejos inmunes de toxinas – inmunoglobulina, eliminándose en las secreciones o
bien siendo fagocitados.

Otras moléculas que son exotoxinas son los superantígenos, que son producidos por
bacterias como el Staphylococcus aureus que produce una serie de enterotoxinas
entre las cuales está la TSST-1 que se une al receptor de antígeno de los linfocitos T,
en su región VB2 (región variable 2 de la cadena Beta) y el complejo mayor de
Histocompatibilidad tipo II (CMH), produciendo activación de las clonas de linfocitos T
que tengan dichas regiones, induciendo a los linfocitos a producir grandes cantidades
de citoquinas, especialmente el FNT Alfa, con las funciones inherentes a dicha
citoquinas, que es tóxica para las células endoteliales, cambiando su forma aplanada a
una forma rugosa, donde se rompen glóbulos rojos, se deposita la fibrina y se
establece en coágulo produciendo coagulación intravascular diseminada, y si además
produce la liberación de histamina en forma masiva de los basófilos y células cebadas
ocasionando caída de la presión arterial por vasodilatación capilar produciendo un
síndrome de shock tóxico que es similar al séptico, que son diferentes en su origen
pero similares los dos cuadros clínicos.

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Los superantígenos para estimular a los linfocitos T no utilizan las hendiduras del
complejo mayor de histocompatibilidad, ni el sitio del antígeno en el receptor de
antígeno de los linfocitos T. Las clonas de linfocitos que son estimulados por los
superantígenos, se agotan y entran en apoptosis, eliminándolas.

Otras bacterias que producen superantígenos son los estreptococos y la exotoxina


eritrogénica de la fiebre Escarlatina.

El otro grupo de toxinas, son las endotoxinas que forman parte de las moléculas de las
paredes bacterianas y que se originan cuando se destruyen las bacterias, en los
tejidos, como es el caso del lipopolisacárido (LPS) que están constituidos por el lípido
A, el oligosacárido central y las cadenas laterales O (antígeno O). Los anticuerpos
que son dirigidos al antígeno O, no son neutralizantes para el efecto biológico del LPS
como endotoxinas y su utilidad se ha usado en el laboratorio clínico para clasificar los
diferentes miembros de una especie de bacterias (serotipos).

Pero desde el punto de vista inmunológico, los anticuerpos IgG dirigidos al lípido A,
neutralizan al LPS.

Los LPS tienen receptores para las glicoproteínas del CD14 y de la proteína fijadora
de LPS, ambas glicoproteínas se ensamblan y se unen a los receptores tipo TOLL2 y 4
en los macrófagos, activando la vía de señalización intracelular NFDB que actúa a
nivel nuclear desreprimiendo el ADN, donde está codificado el gen del Factor de
Necrosis Tumoral Alfa y de otras citoquinas con IL-1 e IL-6 que son citoquinas
proinflamatorias.

La liberación masiva de LPS por una infección generalizada por bacterias gram
negativas, produce grandes cantidades de FNT Alfa que como ya se describió
anteriormente, induce coagulación intravascular diseminada, vasodilatación periférica,
con caída de la presión arterial y produce un shock séptico.

Otras proteínas que tienen importancia inmunológica son la proteína M de los


estreptococos B hemolíticos que pertenecen al grupo de Streptococcus pyogenes.

La proteína M de superficie, es un aceptor del factor H del complemento que a su vez


captura el C3b del complemento para que sea desactivado, por el factor I.

La proteína M tiene 3 segmentos importantes, el más externo tiene los epítopos que
inducen una respuesta de anticuerpos IgG (opsoninas), luego tiene una región
intermedia, donde están los epítopos que originan reacción avanzada de los
anticuerpos que se forman, ya que algunos pacientes genéticamente determinados,
atacan las fibras cardiacas produciendo una enfermedad autoinmune (fiebre
reumática) y en la parte inferior de la proteína M, están los epítopos de célula T, cuyos
péptidos encajan en las CMH de los individuos que tienen Fiebre reumática y que
producen la cooperación a las células B para la producción de anticuerpos
autoinmunes.

El fibrinógeno se une a la proteína M en la región externa e intermedia bloqueando la


actividad de los anticuerpos como actividad de la vía clásica del complemento.

La proteína A del Staphylococcus aureus, que se encuentra en la superficie de dichas


bacterias, está unida a la capa de peptidoglicano o a la membrana citoplasmática y
tiene afinidad por el Fc de las inmunoglobulinas IgG1, IgG2 e IgG4, lo que interfiere
con la unión normal de las inmunoglobulinas con el antígeno que es por la región Fab.

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La proteína a es liberada al medio, formando complejo inmune que pueden activar el
complemento produciendo sintomatología inflamatoria, en órganos donde pueden
depositarse estos complejos inmunes.

BACTERIAS INTRACELULARES
Estas bacterias escapan a los mecanismos de la respuesta inmune introduciéndose a
una célula que es clave en dicha respuesta al macrófago.

El macrófago, que pertenece a la inmunidad innata tiene una estrecha relación con la
inmunidad adquirida, de la cual es un modulador de dicha respuesta, especialmente
cuando actúa como célula presentadora de antígenos a los linfocitos T y como célula
efectora de la inmunidad celular, cuando es activado por el Gamma Interferón
(producido principalmente por el grupo de linfocitos TH1).

Las dos células más importantes de la respuesta inmune contra bacterias


intracelulares son dos: a) los linfocitos T y b) los macrófagos activados.

Los macrófagos que no están activados, son fácilmente infectados por las bacterias
intracelulares, entre ellas: el Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes y
Salmonella typhi. Al ser infectados, estos macrófagos presentan antígenos ligados al
CMH tipo I a linfocitos TCD8 citotóxicos y a los linfocitos TCD4 a través de sus CMH
tipo II, para montar toda una respuesta inmune a través de citocinas como Gamma
Interferón y FNT Alfa.

Los macrófagos infectados que presentan antígenos a los linfocitos T citotóxicos son
destruidos por apoptosis y liberan las bacterias intracelulares, que son entonces
fagocitadas por macrófagos activados por Gamma Interferón y FNT Alfa.

Por otro lado, los macrófagos activados son muy resistentes a ser infectados por estas
bacterias, las cuales son destruidas porque estos tienen una cantidad de lisosomas
que a aumentado hasta un 80%, producen una mayor cantidad de óxido nítrico y
utilizan una mayor cantidad de oxígeno y glucosa.

También se conoce que el FNT Alfa en macrófagos infectados, les activa la apoptosis
directamente.

Las bacterias intracelulares utilizan 3 mecanismos para infectar y multiplicarse dentro


de los macrófagos.

El M. tuberculosis se introduce en los macrófagos alveolares no activados al ser


fagocitados, inicia una lenta reproducción, que no estimula los mecanismos
metabólicos de la célula y permite que se produzca el sulfolípido que difunde
rápidamente a través de las paredes del fagosoma, uniéndose a los extremos de la
tubulina, proteína contráctil, que se encuentra dispersa en el citoplasma y que cuando
se forma el fagosoma (vacuola digestiva), se polimeriza uniendo unas con otras, hasta
formar los microtúbulos y la penetración de calcio inicia la contracción, desplazando
los gránulos citoplasmáticos (lisozomas) hacia el fagosoma. El sulfolípido no permite la
formación de microtúbulos, no se unen los lisosomas al fagosoma, no hay
degranulación (liberación de enzimas lisosomiales) y no se forma el fagolisosoma.

El M. tuberculosis y el M. leprae, también pueden resistir a la poca cantidad de


enzimas y oxidantes de un macrófago no activado por su pared con alto contenido de
ceras y lípidos que lo hacen resistente al ataque enzimático.

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La Listeria monocytogenes, tiene un mecanismos de evasión al ser fagocitada por el
macrófago, al acidificarse el fagosoma, activa una enzima lecitinasa que produce una
solución de continuidad en la pared del fagosoma introduciéndose al citoplasma y
reproduciéndose luego en él, destruyéndolo posteriormente.

La Salmonella typhi, utiliza el mecanismo de evasión siguiente. La bacteria penetra a


nivel de la placa de Peyer en el intestino, pasa por la célula M, quien la deposita en la
región domo, donde es fagocitada por un macrófago, al empezar a formarse el
fagosoma y unirse los extremos de la membrana celular del macrófago, se forma el
complejo enzimático NADPH de 5 proteínas que están en la membrana y el
citoplasma, la bacteria interfiere en la formación del mismo, introduciendo lípidos y
polisacáridos de su cápsula en el complejo cuando se termina de formar el fagosoma,
no tiene este complejo enzimático, no puede formar el anión superóxido O2 y no
puede actuar la enzima superóxido dismutasa, no se forma peróxido de hidrógeno
(H2O2) y no hay suficientes oxidantes para destruir la bacteria que entonces se
reproduce y multiplica en el fagolisosoma y posteriormente produce lisis del
macrófago, liberando las bacterias en la sangre o los tejidos.

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