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Presentación de un caso
Una mujer de 23 años con diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico (SOP) consulta
al médico de familia. Ella ha tomado anticonceptivos orales pero no los tolera y en el
momento de la consulta está sin tratamiento. Solo tiene 3 o 4 menstruaciones por año y
no desea embarazarse por el momento, pero planea casarse en un año. Ella ha escuchado
que el SOP se asocia con diabetes y está preocupada porque sus padres son diabéticos
tipo 2. Su índice de masa corporal (IMC) es 32, la circunferencia de la cintura es 96,5 cm
y la testosterona total está elevada (0,9 ng/mL), el colesterol HDL es de 35 mg/dL y la
trigliceridemia de 190 mg/dL. La glucemia 2 horas después de la ingestión de 75 mg de
dextrosa es 148 mg/dL. El médico considera que el tratamiento con metformina podría
ser beneficioso y la deriva al endocrinólogo.
El problema clínico
La prevalencia del síndrome metabólico es 2 a 3 veces tan elevada entre las mujeres con
SOP como entre las mujeres normales, comparadas por edad e IMC; el 20% de las
mujeres con SOP menores de 20 años presentan síndrome metabólico. Aunque faltan
datos sobre la evolución de las mujeres con SOP, el riesgo de infarto de miocardio fatal
es el doble en las mujeres con oligomenorrea grave, en la mayoría de las cuales podría
esperarse hallar el SOP, como así en las mujeres eumonorreicas.
Evidencia clínica
En 1996 se publicó que la administración de metformina a mujeres con SOP redujo los
niveles de insulina circulante y se asoció con la disminución de la actividad de la 17,20-
liasa y de la secreción de andrógenos ováricos. La mayoría de los estudios posteriores, no
todos, confirmó la capacidad de la metformina para disminuir la insulina y los andrógenos
séricos en ayunas en las mujeres con SOP. Sin embargo, hay pocos estudios que hayan
evaluado específicamente los efectos de la metformina sobre los signos clínicos del
exceso de andrógenos (hirsutismo, acné, alopecia).
Aplicación clínica
El manejo del SOP depende de los objetivos de la paciente y del médico. Para algunas
mujeres, el tema principal es la infertilidad. Estas pacientes suelen ser tratadas durante un
corto lapso con clomifeno para inducir la ovulación. Cuando no es éste el objetivo, la
terapia se basa en la anticoncepción con estrógenos y progestina, combinados o no con
antiandrógenos como la espironolactona, con lo cual se mejoran los síntomas por exceso
de andrógenos, se regularizan las menstruaciones y se previene la hiperplasia del
endometrio.
Sin embargo, dadas las alteraciones metabólicas asociadas con el SOP, el autor sostiene
que sería adecuado hacer un tratamiento prolongado que no solo contemple las
consecuencias del exceso de andrógenos y la anovulación sino también mejore la
resistencia a la insulina y reduzca el riesgo de diabetes tipo 2 y la enfermedad
cardiovascular. No existe acuerdo respecto del efecto de los anticonceptivos hormonales
sobre la tolerancia a la glucosa. Algunos trabajos informan un agravamiento de la
resistencia a la insulina y la alteración de la tolerancia a la glucosa en las mujeres con
SOP. La metformina mejora la sensibilidad a la insulina y retarda la progresión a la
diabetes de tipo 2 en mujeres con intolerancia a la glucosa. Aunque no se ha demostrado
que la metformina disminuye específicamente los cuadros cardiovasculares en pacientes
con SOP, se considera que ejerce protección contra los efectos cardiovasculares adversos
de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia. Por otra parte, la metformina
disminuye los niveles de andrógenos circulantes, mejora la ovulación y los ciclos
menstruales, por lo que contempla los objetivos del tratamiento a largo plazo. Por estas
razones, dice el autor, la metformina es muy usada para el SOP aunque no ha sido
aprobada por la Food and Drug Administration para ese tratamiento.
Para disminuir al mínimo los efectos de la metformina, se comienza con dosis bajas
durante las comidas, para después aumentar progresivamente. El autor aconseja 500 mg
una vez por día con la comida principal, durante 1 semana; luego, aumentar a 500 mg, 2
veces por día, durante 1 semana; por último, llegar a 1000 mg, 2 veces por día, con el
desayuno y la cena. Para pacientes diabéticas, sobre la base de la hemoglobina
glicosilada, el autor propone el uso de 2000 mg diarios. La metformina está
contraindicada en mujeres con insuficiencia renal (creatininemia > 1,4 mg/dL),
disfunción hepática, insuficiencia cardíaca congestiva grave o alcoholismo, aunque por
la edad de la mayoría de las pacientes, estas enfermedades son raras. El tratamiento con
metformina puede traer ganancia de peso, lo que implica indicar dieta y ejercicios.
Es conveniente controlar a las pacientes cada 3 a 6 meses, para evaluar las características
del ciclo menstrual y el nivel de testosterona total sérica. Si los ciclos menstruales se han
regularizado, es importante verificar que sean ovulatorio, determinando el nivel de
progesterona sérica 7 días antes de la menstruación siguiente: más de 4 ng/mL indica la
fase luteínica y la ovulación. Luego de 6 a 9 meses de tratamiento, se evalúa la eficacia
de la metformina. Si los ciclos y la ovulación mejoraron en forma satisfactoria, el
tratamiento pasará a ser personalizado. En algunas mujeres, puede ser suficiente el
tratamiento con metformina sola. Las mujeres que desean la anticoncepción pueden
recibir anticonceptivos orales mientras continúan el tratamiento con metformina. El
hirsutismo es un problema importante; la metformina se puede combinar con
anticonceptivos o antiandrógenos.
Efectos adversos
Puede haber acidosis láctica pero es rara en pacientes sanas y las pacientes con
insuficiencia renal o hepática no reciben metformina por su condición. En el 10 a 25% de
las pacientes, el efecto adverso principal es el malestar gastrointestinal, principalmente
náuseas y diarrea. Se puede disminuir la dosis en 2 a 4 semanas, y luego volver a la dosis
inicial, porque este efecto suele ser transitorio, aunque en algunos sujetos es necesario
suspenderla definitivamente. Puede producir malaabsorción de la vitamina B12. No posee
efectos teratogénicos.
Áreas de incertidumbre
La metformina ha sido usada muchos años en pacientes con diabetes tipo 2, pero no hay
datos sobre los efectos a largo plazo en pacientes tratadas por SOP, en quienes el
tratamiento, si es efectivo, puede ser continuado durante muchos años.
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