Tesis Doctorado - Luis Chávez Abanto Citostatico

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
ESCUELA DE POSTGRADO
PROGRAMA DOCTORAL EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA
SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS DE POTENCIAL

ACTIVIDAD CITOSTÁTICA EN LAS CÉLULAS MERISTEMÁTICAS DE
Allium cepa L A PARTIR DE 1-FENIL-3-METIL-PIRAZOLIN-5-ONA
TESIS
PARA OPTAR EL GRADO ACADEMICO DE
DOCTOR EN FARMACIA y BIOQUIMICA
AUTOR : M.Sc. LUIS ALBERTO CHÁVEZ ABANTO
ASESOR: Dr. JESUS GUILLERMO GALLARDO MELENDEZ
TRUJILLO-PERÚ
2014
1
DEDICATORIA
A MIS PADRES:
Que se encuentran con nuestro Señor Jesucristo, en especial a mi

madre, que me dio todo sin pedirle nada, a ti que me distes la vida y
estoy seguro me la volverías a dar.
A MI ESPOSA ROSI:
Base de mi hogar, gracias por compartir tu tiempo,

gracias por ser mi esposa
A MIS HIJOS: ERICK, CHRIS Y JORGE LUIS
La razón de mi vida, de seguir adelante, cosechar triunfos y luchar por

conseguir más, gracias Dios por los hijos que me distes.
A MIS HERMANOS: ISABEL, MARLENE, EVERT Y JUAN CARLOS
Cada uno de ustedes en la actividad que realizan aportó a terminar

esta obra que es y será para mí la mejor herencia.
i
AGRADECIMIENTO
Un agradecimiento sincero a todos los docentes y administrativos de
la Facultad de Farmacia y Bioquímica.
A ustedes docentes que fueron mis maestros desde mi formación,
gracias por su entrega en mi aprendizaje, por compartir su sabiduría y
por impulsarme a ser cada día mejor.
ii
INDICE
Pág.
DEDICATORIA i
AGRADECIMIENTO ii
INDICE GENERAL iii
RESUMEN iv
ABSTRAC v
1. INTRODUCCION 1
2. MATERIAL Y METODOS 17
2.1. MATERIALES 17
2.1.1. Material Químico 17

2.1.2. Material Biológico 17
2.1.3. Material de laboratorio 17
2.2. MÉTODOS 18
2.2.1. Síntesis de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona, 1 18
2.2.2. Síntesis de 3-metil- 1-fenil-4-ariliden-2-pirazolin-
5-onas, 2 19
2.2.3. Síntesis de 3-metil-1-fenil-4-(p-dimetilamino-
benciliden)-2- pirazolin-5-ona, 2. 20
2.2.4. Síntesis de 4-(p-clorofenil)-bispirazolona, 3a 20
2.2.5. Síntesis de 4-(p-nitrofenil)-bispirazolona, 3b 21
2.2.6. Ensayo citostático en raicillas de Allium cepa l. 21
3. RESULTADOS Y DISCUSION 26
4. CONCLUSIONES 46
5. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 47
ANEXOS 52
iii
RESUMEN
En el presente trabajo se investigó la síntesis de nuevos

compuestos heterocíclicos a partir de 1-fenil-3-metilpirazolin-5-ona con
aldehídos aromáticos, en proporciones 1:1 y 2:1 para determinar el efecto
citostático de los nuevos compuestos heterocíclicos en las células
meristemáticas de Allium cepa L in vitro. En el compuesto 1-fenil-3-
metilpirazolin-5-ona el grupo cetónico determinó que la posición 4 del
anillo muestre carácter nucleofílico, lo que se evidenció en sus reacciones
con compuestos carbonílico y otros electrófilos, esto contribuyó para
poder enfrentarlo a benzaldehídos sustituidos obteniéndose la 1- fenil - 3-
metil - 4 - (p-dimetilaminobenciliden) – 2 – pirazolin – 5 - ona, la 4 - (p-
clorofenil) - bispirazolona y la 4 - (p-nitrofenil) – bispirazolona. Para
determinar el efecto citostático se realizaron ensayos en raicillas de
Allium cepa L. (cebolla) siguiendo el método reportado por (Díaz, 2011). A
cada unidad experimental se le asignaron un volumen de 200 mL al 0.1%
del heterocíclico obtenido respectivamente. Se comparó con un grupo
testigo.Los compuestos heterocíclicos obtenidos no presentaron acción
citostática frente a las células meristemáticas de Allium cepa L. (cebolla).
Palabras claves: Pirazolona, citostático.
iv
ABSTRACT
The present work investigated the synthesis of new heterocyclic

compounds from 1-fenil-3-metilpirazolin-5-ona with aromatic aldehydes, in
proportions 1:1 and 2:1 to determine the cytostatic effect of new
heterocyclic compounds in the cells of meristematic of Allium cepa L. in
vitro. In the compound 1-fenil-3-metilpirazolin-5-ona ketone Group
determined to position 4 ring show Nucleophilic character, which was
evident in their reactions with Carbonyl Compounds and other
electrophilic, this contributed to confront it substituted benzaldehydes
obtained 1 - phenyl - 3-methyl - 4 - (p-dimetilaminobenciliden) - 2 -
pirazolin - 5 - one, 4 - (p-chlorophenyl) - bispirazolona and 4 - (p-
nitrophenyl) - bispirazolona. To determine the cytostatic effect tests were
performed on small roots of Allium cepa l. (onion) following the method
reported by (Díaz, 2011). Each experimental unit were assigned a volume
of 200 mL to 0.1% of the heterocyclic respectively. Compared with a
control group. The heterocyclic compounds obtained did not cytostatic
action on the cells of meristematic of Allium cepa L. (onion).
Keywords: Pyrazolone, cytostatic.
v
1. INTRODUCCIÓN
El cáncer es una de las enfermedades más comunes en los países

desarrollados y engloba un conjunto de enfermedades con un impacto
humano y económico muy importantes (Borras, 1997).
Se trata de enfermedades que suponen la segunda causa de

mortalidad infantil y adulta. Así mismo, el cáncer tiene un impacto muy
significativo sobre los pacientes que lo sufren y sobre su entorno, a
menudo, los pacientes con cáncer en fase avanzada no pueden
desarrollar con normalidad sus actividades de la vida diaria.
Efectivamente, el cáncer se encuentra entre las primeras enfermedades
en cuanto al impacto sobre las pérdidas de productividad y la
discapacidad temporal o permanente. Afortunadamente, en el último siglo,
y sobre todo en las últimas décadas, la investigación farmacológica, junto
con mayores actividades de prevención, detección y tratamiento precoz
del cáncer, han conseguido transformar el pronóstico de la enfermedad y
permitir que muchos pacientes sobrevivan y puedan llevar a cabo una
vida normal y plena. (Rubin, 2001)
Sin embargo, varios tipos de cáncer están mediados por factores

genéticos. En el caso del cáncer de mama, de ovario o de colón rectal, se
ha demostrado que la genética desempeña un papel importante en la
aparición de la neoplasia. En los últimos años, la biología molecular está
identificando nuevas alteraciones genéticas muy específicas relacionadas
con el cáncer y susceptibles de ser transmitidas por herencia. Por lo
general, transcurren 10 años o más en promedio entre las exposiciones
y/o mutaciones iníciales de las células y el cáncer detectable en el
paciente. La detección precoz es una de las principales herramientas de
la lucha contra la enfermedad. (Alonso, 1999; Proyecto Batalgia, 2010).
1
Resultados obtenidos de estudios realizados en el entorno muestran
que cuando se localiza la enfermedad en un 56% de los pacientes con
cáncer atendidos en unidades específicas oncológicas, está ya en fase
metastásica, y en un 48,7% de los casos la extensión metastásica es
ósea. En estas fases, el dolor, que es el síntoma que se presenta con
mayor frecuencia en los pacientes oncológicos, junto con la aparición de
astenia, anorexia, debilidad y pérdida de peso, ya está presente en el 75-
90% de los pacientes. (Carvajal, 2007; Gracia, 2004).
El tratamiento básico del cáncer se fundamenta en tres pilares, que

son la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia (combinada o no con
hormonoterapia), que pueden administrarse solos o en asociación.
Además, se utilizan otros tratamientos, como el trasplante de médula
ósea, la inmunoterapia con vacunas con bacilos BCG, bacilos de
Calmette- Guerin, o medicamentos como interferón o la terapia génica. El
tratamiento del cáncer depende de diversos factores, como la extensión,
el tipo de tumor y otras características del paciente, como la edad, el
género, o las enfermedades asociadas. A partir de esta información, el
médico puede hacer un pronóstico y una selección terapéutica correcta
pero, en general, la cirugía, la terapia farmacológica (quimioterapia) y la
radioterapia son herramientas eficaces en la lucha contra el cáncer en la
mayoría de los casos (Ripoll, 1999).
Los medicamentos quimioterapéuticos son un tratamiento efectivo

contra muchos tipos de cáncer en general, habiéndose demostrado que
reducen el riesgo de muerte por cáncer. Uno de los grandes avances en
la lucha contra el cáncer fue el inicio de la utilización de combinaciones de
medicamentos quimioterapéuticos en los años setenta, que mostraron
elevadas tasas de respuesta terapéutica primero en leucemias y linfomas
y, más tarde, en tumores sólidos. Por ejemplo, en el cáncer de pulmón,
los regímenes de medicamentos quimioterapéuticos han mostrado, desde
hace años, tasas de respuesta entre un 30% y un 60% de los pacientes,
2
las combinaciones como demitomicina, vinblastina, vindesinacisplatino
(Haas, 2010; Oliver, 2009). Más reciente la asociación de la Vinorelbina
oral con otros fármacos como los Taxanos, Antraciclinas o la
Capecitabina, de todas ellas, la Vinorelbina oral en combinación con
Capecitabina en el tratamiento de cáncer de mama avanzado presenta
una eficacia probada, un buen perfil de tolerabilidad y numerosas ventajas
para la paciente dada la comodidad de su administración, siendo por
tanto, la más utilizada por los oncólogos.(De Vita, 2002; Trujillo, 2011)
Estas tasas de eficacia se explican, globalmente, por la forma de

acción de los medicamentos disponibles. Los medicamentos
quimioterapéuticos, antineoplásicos o citotóxicos, actúan sobre las células
tumorales impidiendo su proliferación. La mayor parte de medicamentos
actúan sobre el ciclo celular, interfiriendo en la síntesis del ADN y del ARN
o inhibiendo la maquinaria celular que hace posible que se sinteticen
nuevos elementos para formar de nuevo células tumorales. (CGCOF,
2009).
Actualmente, en el tratamiento quimioterapéutico pueden utilizarse

más de 50 medicamentos para combatir el cáncer y prevenir el
crecimiento, la multiplicación y la diseminación de las células cancerosas.
Entre 1949 y 1993 se han aprobado para su utilización 16 principios
activos alquilantes y 15 hormonas y esteroides. Hasta 1996, aparecieron
9 antimetabolitos, 17 alcaloides de plantas y antibióticos, 12
medicamentos sintéticos para el cáncer y desde 1986 han aparecido 5
principios activos biológicos que han transformado el tratamiento del
cáncer. El paciente de cáncer puede recibir tratamiento con un solo
medicamento o con una combinación de medicamentos. (Departamento
de Sanidad y Seguridad Social, 2001)
Se ha discutido mucho sobre el costo de adquisición de los

medicamentos de quimioterapia. Sin embargo, aunque pueda parecer
elevado, dicho costo se compensa por la reducción en hospitalizaciones
3
de los pacientes, por la disminución de procedimientos quirúrgicos muy
costosos y por las ganancias de productividad que genera aumentar la
supervivencia de los pacientes cuando pueden seguir llevando a cabo sus
actividades de la vida diaria. La utilización de técnicas de análisis costo-
efectividad, que evalúan no sólo los costos sino también los beneficios
terapéuticos, ha permitido mostrar que terapias contra el cáncer
cuestionadas por su costo potencial, como la quimioterapia adyuvante
para el cáncer de mama con ganglios negativos, son costo-efectivas, es
decir, eficientes, cuando se comparan con otros tratamientos médicos
habituales. De hecho, ante esta evidencia, algunos grupos pioneros de
investigación contra el cáncer ya han recomendado que la selección de
los tratamientos en las guías de práctica clínica no se fundamente sobre
el precio de los medicamentos sino sobre su relación de costo-efectividad.
Afortunadamente, médicos de todo el mundo han llevado y siguen
llevando a cabo múltiples ensayos clínicos que investigan en la
prevención, la detección, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer, así
como en los efectos psicológicos de la enfermedad y su impacto en la
calidad de vida de los pacientes. (Dickson, 2000).
Actualmente, los ensayos clínicos más recientes se dirigen a la

investigación en una serie de áreas. Se está investigando en nuevos y
existentes fármacos que van a permitir el descubrimiento y la
disponibilidad de nuevos tratamientos efectivos contra el cáncer, como
Denosumab y el ácido zoledrónico que previenen los eventos
relacionados con el esqueleto y los elementos de respuesta a estrógenos
(ERE) en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas.
Denosumab también podría tener un papel en el retraso de las metástasis
óseas en pacientes no metastásicos. Los avances en el tratamiento
incluyen un enfoque creciente hacia la prevención de la progresión ósea
de la enfermedad. (Gómez, 2013)
Se está trabajando para reducir los efectos adversos de los

medicamentos disponibles y en la optimización de las dosis y duración de
4
los tratamientos de quimioterapia, así como en el lanzamiento de más
presentaciones de quimioterapia oral, que aumenten la satisfacción de los
pacientes con el tratamiento de su enfermedad y su esperanza de vida.
Todas estas actividades de investigación permiten esperar que los

esfuerzos continuos reduzcan efectivamente la carga humana y
económica del cáncer, En el umbral del siglo XXI, cuando el progreso de
la ciencia ha permitido el control del cáncer de cuello uterino, del cáncer
del estómago, del cáncer de pulmón y del hepatocarcinoma en los países
desarrollados, esto sigue un siendo problema de salud, en los países en
vías de desarrollo como el Perú. La falta de programas de prevención y el
diagnóstico tardío son factores que perpetúan esa situación. El sistema
está copado por la demanda de atención de casos de cáncer avanzado,
generada por la incompetencia del mismo para diagnosticar a tiempo la
enfermedad y este círculo vicioso crecerá en tanto no se efectúen los
cambios en la estrategia de lucha contra el cáncer que reviertan esta
penosa ecuación.( Santisteban, 2013).
El pirazol, es un sistema heterocíclico aromático de cinco miembros,

dos de los cuales son átomos de nitrógeno en posición 1,2. Tal
compuesto presenta carácter aromático ya que dispone de un sexteto de
electrones π deslocalizados en el anillo heterocíclico. Formalmente, el
pirazol parecería ser un compuesto análogo a un dieno conjugado, con un
doble enlace carbono-carbono adyacente a un grupo imino, tal como se
representa en su estructura. Sin embargo el nitrógeno, que no aparenta
estar implicado en el sistema deslocalizado, también presenta hibridación
sp2, aportando dos electrones en su orbital p no hibridado al sistema
aromático. (Soto, 2007; Warren, 2011).
En consecuencia, desde el punto de vista de la teoría de orbitales

moleculares, el pirazol es similar a los heterocíclicos aromáticos más
sencillos (Soto, 2007) (Clayden, 2012). El pirazol es un sólido cristalino,
soluble en agua y casi insoluble en éter de petróleo. Los derivados más
5
importantes del pirazol son las pirazolonas, especialmente las cetonas en
posición 5. De ella derivan la antipirina, el piramidón y la butazolidina. La
antipirina es un antipirético, entre otros fármacos importantes. El
piramidón, además de antipirético, en una época se consideró el mejor
agente antiinflamatorio y equivalente a la aspirina para tratar fiebre
reumática aguda. La butazolidona es un antiinflamatorio eficaz, pero su
toxicidad impide el tratamiento a largo plazo. Se utiliza para tratar artritis
reumatoidea y trastornos afines. El pirazol (pKa 2.5) es una base débil, ya
que el par electrónico no compartido del nitrógeno está en un orbital sp2
Debido al mayor carácter s que poseen los electrones del par no
compartido será mayor su estabilidad y menor su basicidad (Warren,
2011; Clayden, 2012).Los pirazoles se sintetizan por reacción de las
hidrazinas con compuestos 1,3 dicarbonílicos o también por adición
bipolar 1,3 entre el diazometano y un acetileno según la siguiente reacción
(Tolentino, 2002).
R1
R1
O R2
N
H2N R2
O N
NH
R3
R3
R1 R2
CH2 N N + R1 C CH N
N
H
Síntesis de pirazoles
La 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona, fue inicialmente preparada y

patentada por Krauth, en Alemania, en la segunda guerra, mitad del siglo
XIX, mediante calentamiento de 1 mol de ácido aceto-acético, sus sales o
sus esteres con aproximadamente 1 mol de fenilhidrazina a 125°C. Poco
después, fue también obtenida por Feist a partir del acetoacetato de etilo
y fenilhidazina en ligroína. Fundamentalmente, ambos métodos se basan
6
en la reacción del acetoacetato de etilo con la fenilhidrazina, tal como se
ilustra en la reacción (Tolentino, 2002; Alva, 2002).
Síntesis de 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona
Uno de los derivados más importantes de 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-

5-ona es la 1-fenil-2,3-dimetil-2-pirazolin-5-ona, conocida como fenazona
y denominada también antipirina, sintetizada por Knorr en 1883, mediante
reacción de la 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona con yoduro de metilo en
metanol. La antipirina se introdujo el año siguiente como un fármaco
antipirético (Tolentino, 2002; Alva, 2002).
Síntesis de Antipirina
Algunos años más tarde se dio curso al uso clínico de la 4-amino-

antipirina, conocida también como aminopirina o amidopirina, y otras
pirazolonas más utilizadas también como antipiréticos.
Las pirazolonas tienen aplicaciones farmacológicas, debido a que

poseen propiedades antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias. El
efecto antipirético posee un modo de acción central. La actividad
analgésica es central y periférica mientras que la acción antiinflamatoria
7
es directa sobre los tejidos. Farmacéuticamente se le identifica a estos
como MCI-186 y se comercializa con los nombres de fenazona,
norfenazona y edaravona (Galeon, 2010)
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos se caracterizan por

inhibir la síntesis de prostaglandinas, Las prostaglandinas tienen muchos
efectos fisiológicos, regulan muchas funciones fisiológicas, y por los
fármacos que inhiben su síntesis tienen muchos efectos indeseables. Las
prostaglandinas son derivados del ácido araquidónico que sirven de
mediadores sintetizados de novo ante un estímulo. El estímulo
desencadena la entrada de calcio, que activa la fosfolipasa A 2 (PLA2). La
PLA2 libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana celular,
y éste sirve de sustrato para las enzimas que dan los leucotrienos y las
prostaglandinas. Las prostaglandinas tienen un papel muy importante en
la homeostasis. Hay dos enzimas que producen prostaglandinas y
tromboxanos:
 COX-1 o constitutiva. Produce prostaglandinas constantemente,
según la necesidad fisiológica.
 COX-2 o inducible. Solo aparece en procesos inflamatorios,
produciendo las prostaglandinas responsables del desarrollo de
sintomatología inflamatoria.
Los AINEs inhiben ambas enzimas y por eso tienen tantos efectos
indeseables; sólo existen dos inhibidores selectivos de la COX-2 pero
también presentan efectos indeseables, pero en menor grado. (Fajardo,
2007)
Otro mecanismo de acción en el cual pueden usarse los AINE s es

como quimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la
COX-2 y la prostaglandina-E se expresan en la angiogénesis tumoral y de
células neoplásicas y en la neovascularización dependiente del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF). La expresión de COX-2 se
encuentra elevada hasta en el 90% de los casos de cáncer de colon
8
esporádico y hasta en el 40% de los adenomas colónicos y sin elevación
en el epitelio del colon normal. (Antiinflamatorio en Cáncer, 2012)
Parece que los AINEs ejercen su efecto quimiopreventivo

fundamentalmente inhibiendo la COX-2, lo que facilitaría la apoptosis en
células de carcinoma renal (CCR). Células epiteliales intestinales
modificadas para sobre expresar COX-2 muestran una marcada
resistencia a la apoptosis. Un Coxib es capaz de inducir apoptosis en
líneas celulares de adenomas y cáncer de colon de humanos. Los
mecanismos por los que los inhibidores de la COX-2 inducen apoptosis
son motivo de debate. Se han descrito también mecanismos proapoptosis
COX-independientes (como la inhibición del factor propoliferativo NFκB o
de la proteína promotora del crecimiento PPARδ) producidos por los
Coxibs. La angiogénesis tumoral es vital para el crecimiento y
diseminación de tumores. El efecto quimiopreventivo de los AINE se
realiza en parte inhibiendo la angiogénesis tumoral. En ratones con
deficiencia de COX-2 se objetiva un descenso del factor de crecimiento
endotelial vascular y una reducción en la angiogénesis y el crecimiento
tumoral. Los inhibidores de la COX-2 también ejercen su efecto
antitumoral por otras vías mediante efectos antiproliferativo y
antioxidativo. (Dabancens, 2000). El CMV estimula de forma específica la
síntesis de COX-2, siendo de esta manera una posible señal control para
el crecimiento del cáncer. Por otro lado, los inhibidores de COX-2 también
reducen la producción de Citomegalovirus CMV. (Baryawno, 2011).
La aspirina y otros AINEs administrados en forma regular parecen

estar asociados a una disminución en el riesgo del cáncer de colon. La
aspirina previene el riesgo de cáncer de colon metastásico y la aparición
de adenomas intestinales en pacientes con cáncer colorrectal previo. La
aspirina a bajas dosis, unas 16 o más dosis de 325 mg cada mes por al
menos 1 año pueden reducir el riesgo de cáncer de colon letal en un 40-
50%. El mecanismo preciso por el cual se logra esta disminución se
9
desconoce, aunque puede estar relacionado con la inhibición de la
ciclooxigenasa, pues en la mayoría de los tumores epiteliales, incluyendo
el cáncer de colon, expresan altos niveles de COX-2. Se ha postulado que
podría ser a través de la inducción de apoptosis, disminución de
angiogénesis o ambas. Celecoxib, fue demostrado recientemente para
reducir la recurrencia de adenoma de una manera dosis-dependiente y
llamó la atención sobre un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en
comparación con placebo en pacientes con adenomas previos. Lo
importante es que Celecoxib fue más eficaz contra las lesiones más
avanzadas y en pacientes con mayor riesgo para el cáncer colorrectal.
Manifestación de estos efectos es precisamente lo que uno esperaría de
un agente quimiopreventivo altamente eficaz (Hawk, 2011).
Actualmente, en España, muchos veterinarios están empleando

Previcox ® (Firocoxib), para el tratamiento de tumores y los resultados
son bastante esperanzadores. Además, laboratorio Merial está
colaborando con un grupo de expertos en oncología (León, 2013).
.
Me O
O
H2N O
S
Me
O
O
CF 3 S
O
Me
H3C
CILOCOX IB FIROCOXIB (PREVICOX ®)
La Edaravona (1-fenil-3-metil-2-pirazolina-5-ona) en el año 2001 se

aprobó en Japón para su uso como protector de las células cerebrales en
pacientes con accidente cerebrovascular. La posibilidad de alteraciones
10
hepáticas, incluyendo ictericia y hepatitis, ya figuraba en la sección de
precauciones del etiquetado del producto. Esta nueva actualización se
debe a seis notificaciones de casos de hepatitis fulminante asociado con
el uso de Edaravona que ocurrieron entre abril de 2003 y febrero de 2007.
(Cáncer de colon.asp, 2013; Reactions Weekly, 2011).
La Edaravona es un depurador potente de radicales hidroxilos que

atenúa el edema y el daño isquémico después de una hemorragia
intracerebral (HIC) al reducir el daño oxidativo en un modelo de ratas de
HIC. (Noronha, 2009)
El efecto anti-isquémico de Edaravona se debe a sus propiedades

antioxidantes puede reducir la formación de radicales hidroxilo la
inhibición de la actividad lipoxigenasa y la prevención de la peroxidación
lipídica y la muerte neuronal inducida por peróxidos y ácidos
hidroperoxieicosatetraenóico (Tabrizchi 2010). El Edaravona
bioquímicamente interactúa con una amplia variedad de radicales libres
por donación de electrones, principalmente en forma aniónica, o de
hidrógeno. Su manera de enolato puede interactuar con los lipoperóxidos
(LOO.), alcóxido (LO.) y radical hidroxilo (HO.), inactivo ellos y convertirse
en un producto químico estable según la reacción siguiente (Watanabe,
1997).
11
H3C
H3C
H3C
HN
N
O N
N O
N OH
N
H3C
.
H3C H3C
N
OH N
N N
-
-H + O O
N
N
+H+
LOO- LOO.
LO - LO .
OH - OH.
Tautomería y equilibrio ácido – base en la 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-

5-ona
El Edaravona ionizado (forma aniónica) se describe la forma más

activa contra los radicales libres a través del mecanismo de transferencia
de electrones. Edaravona derivados con sustituyentes en el grupo fenilo
lipofílico en la posición 1 del anillo de pirazol, produce el aumento de la
actividad inhibitoria de la peroxidación lipídica, probablemente debido al
aumento de las concentraciones de los derivados en la fase polar
(Watanabe, 1997). Los resultados son más expresivos en solución
acuosa, ya que esto significa que aumenta la forma aniónica de los
derivados que figuren en ella, siendo una condición importante para la
eficiencia de los radicales en el secuestro. La densidad de electrones en
el anillo de pirazol es también importante para el frente de la reactividad
química de la salida de un electrón. Por lo tanto, los sustitutos
relativamente rica de electrones en el anillo de pirazol puede disminuir el
potencial de oxidación, pero a la vez disminuye la concentración de su
12
forma aniónica por protonación debido al aumento de cargas negativas
parcial. En cambio, los sustituyentes electrón-deficiente puede aumentar
la cantidad de la forma aniónica, pero aumentan el potencial de oxidación.
El edaravona tiene un gran potencial para proteger los tejidos contra
varios tipos de toxicidad inducida por los radicales libres y su efecto
farmacológico se debe a su actividad de recolección de residuos de estas
especies reactivas. De hecho, es eficaz contra los radicales hidroxilos
(HO.) y DPPH. (Nakagawa, 2006). La reactividad del anillo pirazólico es
influenciada por la presencia de sustituyentes. En el caso de las 3-
pirazolin-5-onas, el grupo cetónico determina que la posición 4 del anillo
muestre carácter nucleofílico, lo que se evidencia en sus reacciones con
compuestos carbonilicos y otros electrófilos, en las cuales se comportan
definidamente como nucleófilos. Según la ecuación química siguiente, en
las reacciones frente a los aldehídos aromáticos, estos atacan
principalmente la posición 4 para formar las correspondientes 4-ariliden-
pirazolona (Alva, 2002).
Formación de 4-ariliden-pirazolonas
Este comportamiento es reforzado por el hecho de que el grupo

metileno de la posición 4 no solo se encuentra adyacente al grupo
carbonilo sino que también es vecinal con el grupo imino entre las
posiciones 2 y 3, lo cual favorece la enolización del grupo ceto (Alva,
2002).
IGURA 7
Enolización de la 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona
13
Todos los seres vivos, uni- y pluricelulares tienen como misión
fundamental la de reproducirse preservando sus características
esenciales a través de las generaciones. Los fenómenos que tienen lugar
durante la reproducción celular corresponden a una de las etapas del
proceso conocido como ciclo celular. Este ciclo resulta de la coordinación
de una serie de procesos que involucran la integración de diferentes
señales que conducen a la duplicación de DNA, su condensación,
segregación y posterior descondensación. Dentro de este ciclo, la mitosis
es la etapa durante la cual una célula da origen a dos células hijas con
igual dotación de cromosomas. Aunque la mitosis, de por sí es un proceso
continuo, para su estudio se divide en diferentes etapas consecutivas de
acuerdo a los cambios morfológicos que va experimentando la célula y
que se continúan con la citocinesis (Freeman, W. 2012).
En realidad, el cáncer se debe a la acción de los agentes externos

que alteran nuestros genes. En otras palabras los carcinógenos son
sencillamente agentes que causan mutaciones en oncogenes, genes
supresores de tumores y posiblemente genes de reparación del ADN. El
ciclo celular es un proceso que transcurre desde el comienzo de una
división, hasta el comienzo de la siguiente, ello comprende dos fases o
periodos fundamentales: Interfase (G 1,"GO", S, G2) y mitosis. La primera
es un periodo de intensa actividad metabólica, durante el cual la célula
crece y duplica su material genético, en este periodo el ciclo de la célula
transcurre la mayor parte de su vida (Figueroa, 2003).El punto de control
más importante en este periodo es en G1 y luego G2 -M. Finalmente la
célula en la fase de la mitosis propiamente dicha donde los cromosomas
se condensan anormalmente haciéndose visible al microscopio óptico
como entidades individuales y los micro túbulos se organizan a partir de
dos cuerpos polares que se sitúan en ambos extremos ,de la célula y
forman el huso acromático que va a servir como guía de los cromosomas.
Durante la mitosis se evidencia cuatro fases: profase, metafase, (punto de
control en la mitosis) anafase y telofase, la existencia de puntos de
control en el ciclo celular es clave, sirven como freno, asignando que una
14
fase no se inicie antes que la anterior haya finalizado (Figueroa, 2003).
Desde los años 40 el tratamiento no quirúrgico principal de las

neoplasias es en base de los citostáticos, drogas con diversos orígenes y
mecanismo de acción que logran detener la cinética celular. Con
frecuencia se utilizan diferentes términos para hacer referencia a los
fármacos empleados para el tratamiento de neoplasias "antineoplásicos",
(agentes para el tratamiento de neoplasias) "quimioterapia" (agentes
químicos), "citotóxicos", "citostáticos'. La quimioterapia se fundamenta
en la acción citotóxica de los fármacos, los cuales actúan sobre la síntesis
de las funciones del ADN, impidiendo la división celular y en
consecuencia la progresión tumoral. Prácticamente todo los citostáticos
afectan solo a las células que inician o están en división y no las que
están en reposo (Figueroa, 2003).
Los citostáticos son los más empleados de ellos, término en el cual

engloba cualquier agente que puede ser genotóxico, oncogénico,
mutagénico, teratogénico o peligrosos de algún modo para el organismo
humano (Vuelta, 2007).
Ante la alta tasa de mortalidad causada por el cáncer y el elevado

costo de los medicamentos, sumándose el impacto social y económico
que trae como consecuencia esta mortal enfermedad, es una alternativa
la investigación de nuevos fármacos citostáticos, teniendo como base los
compuestos pirazolónicos y así contribuir en el control de éste mal
mundial, por lo que se plantea el siguiente problema con su respectiva
hipótesis:
15
1.1. PROBLEMA
¿Cuáles son los compuestos heterocíclicos de potencial actividad

citostática en las células meristemáticas de Allium cepa L a partir
de 1-fenil-3-metil-pirazolin-5-ona?
1.2. HIPÓTESIS
Los compuestos heterocíclicos sintetizados a partir de 1-fenil-3-metil

pirazolin-5-ona presentan actividad citostática en las células
meristemáticas de Allium cepa L.
16
2. MATERIALES Y MÉTODOS
2.1. MATERIALES
2.1.1. MATERIAL QUIMICO
1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona © Merck KGaA, Darmstadt,

Alemania
2.1.2. MATERIAL BIOLÓGICO
Se utilizaron 12 Kg de bulbos de Allium cepa L. cuales fueron

obtenidos en la ciudad de Trujillo-La Libertad, adquiridas entre
los meses de Enero y Febrero de 2010.
2.1.3. MATERIAL DE LABORATORIO
2.1.3.1. EQUIPOS
Espectrofotómetro I.R. Perkin-Elmer, Spectrum one
Espectrofotómetro I.R. SCMITAR SERIES modelo
Varian 2000 FT-IR.
Microscopio HUNO METZLAR.
Balanza Analítica MONOBLOC.
Cámara fotográfica Canon
Aparato FISHER JONES para punto de fusión.
2.1.3.2. MATERIAL DE VIDRIO Y OTROS
Material de uso común en el laboratorio
2.1.3.3. REACTIVOS
Orceína Biomedicals ICN.
Ácido acético glacial, Merck
17
Alcohol absoluto, Merck
Ácido Clorhídrico, Mexichem Derivados S.A
Acetoacetato de etilo, Merck GaA 64271 Dermstadt
Fenilhidrazina, Sigma
Acetona, Merck
Éter, Merck
Alcohol metílico, Merck
Hexano, Merck
p – nitro – benzaldehído, Sigma
p – dimetilamino – benzaldehído, Sigma
p – cloro – benzaldehído, Sigma
2.2. MÉTODOS
2.2.1. SÍNTESIS DE 1-FENIL-3-METIL-2-PIRAZOLIN-5-ONA, 1
La 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona fue obtenida siguiendo la

reacción de condensación de hidrazinas con aldehídos y cetonas
(Tolentino, 2002.)
H3C
H3C
O OEt
- ROH N
H2N O
O - H2O N
NH
Ph
Ph
1
1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona, 1
5 g de fenilhidrazina y 4 g de acetoacetato de etilo, se colocaron en

una cápsula de porcelana y se calentó en baño maría. Primero se separa
un aceite que después de calentar 2 horas se transforma en una masa
dura. Esta masa se mezcló con un volumen igual de acetona y se dejó
reposar en hielo para que cristalice. Los cristales se prensaron, se lavaron
con un poco de éter, se enjuagó con agua y se recristalizaron en agua.
18
Se determinó el punto de fusión de los cristales mediante el aparato
de Fisher-Jones y se registró su espectro de infrarrojo.
2.2.2. SÍNTESIS DE 1-FENIL-3-METIL -4-ARILIDEN-2-PIRAZOLIN-

5-ONAS, 2
La síntesis de las 1-fenil-3-metil- 4-ariliden-2-pirazolin-5-onas, 2, se

realizó según la reacción de Knoevenagel (Tolentino, 2002; Alva, 2002),
como se indica en la ecuación
1-fenil-3-metil--4-ariliden-2-pirazolin-5-ona, 2
En un balón de 100 mL se colocó 5 mmol de 1-fenil-3-metil--2-

pirazolin-5-ona, 5 mmol del correspondiente aldehído aromático y 20 mL
de etanol. Bajo agitación, se calentó la mezcla en baño maría durante un
tiempo determinado entre 10 y 20 minutos que se forma un precipitado,
según el derivado de aldehído sustituido utilizado. Se filtró la solución
para eliminar partículas insolubles y se dejó luego en reposo hasta el
siguiente día. El producto se separó como sólido y se aisló por filtración.
Se recristalizó el sólido en etanol.
Se determinó el punto de fusión de los cristales mediante el aparato

de Fisher-Jones y luego se determinó su espectro infrarrojo.
19
2.2.3. SÍNTESIS DE 1-FENIL-3-METIL-4-(p-DIMETILAMINO-
BENCILIDEN)- 2- PIRAZOLIN-5-ONA, 2.
Se utilizó 0,8778 g (5 mmol) de la 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona y

0,7587 g (5 mmol) de p-(N, N-dimetilamino)-benzaldehído y 20 mL de
etanol. Se calentó durante 15 minutos, se filtró el producto y se obtuvo un
polvo cristalino rojo, lo que se recristalizó con 30 mL de etanol, según el
método descrito en (Tolentino, 2002; Alva, 2002). Luego se determinó su
punto de fusión y se realizó su espectroscopia infrarroja.
H
H O
H3C C H3C C N CH3
CH3
N + N
O O
N - H2O N
Ph N Ph
H3C CH3
2
1-fenil-3-metil-4-(p-dimetilamino-benciliden)- 2- pirazolin-5-ona, 2
2.2.4. SÍNTESIS DE 4-(p-CLOROFENIL)-BISPIRAZOLONA, 3a
Se utilizó 1,74 g (10 mmol) de la pirazolona y 0,703 g (5 mmol)) de

p-cloro-benzaldehído y 15 mL de etanol. Se calentó durante 5 minutos.
Luego de la filtración se obtuvo un polvo blanco. Se recristalizó con 30 mL
de etanol, obteniéndose al final cristales cúbicos de color blanco,
(Tolentino, 2002; Alva, 2002)
20
Cl
H O
C Me
Me Me
2 N + N N
O - H2O O O
N N N
Ph Cl Ph Ph
3a
4-(p-clorofenil)-bispirazolona, 3a
2.2.5. SÍNTESIS DE 4-(p-NITROFENIL)-BISPIRAZOLONA, 3b
Se utilizó 1,75 g (10 mmol) de 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona y 0,76

g (5 mmol) de p - nitrobenzaldehído y 15 mL de etanol. Se calentó
durante 5 minutos, luego de la filtración se obtuvo el producto de color
amarillo en forma de polvo. Se recristalizó con 20 mL de etanol,
(Tolentino, 2002; Alva, 2002). El producto final tiene forma de cristales
cúbicos de color amarillo intenso.
NO2
H O
C Me
Me Me
2 N + N N
O - H2O O O
N N N
Ph NO2 Ph Ph
3b
4-(p-nitrofenil)-bispirazolona, 3b
2.2.6. ENSAYO CITOSTÁTICO EN RAICILLAS DE Allium cepa L.
Para identificar que los compuestos heterocíclicos tienen efecto

citostático se realizaron ensayos en los extractos preparados en raicillas
de Allium cepa L. (cebolla) siguiendo el método reportado por (Díaz,
21
2011). Cuando un bulbo de cebolla (Allium sp.) se rehidrata se produce
una estimulación del crecimiento de las células, lo cual permite la
elongación de las raíces de la planta. Sin embargo, cuando la hidratación
se lleva a cabo en presencia de sustancias tóxicas, la división celular de
los meristemos radiculares puede inhibirse, ya sea retardando el proceso
de mitosis o destruyendo las células. Este tipo de alteraciones
generalmente impide el crecimiento normal de la raíz, y por tanto su
elongación. El efecto puede determinarse en forma indirecta, mediante la
comparación de la elongación de las raíces de cebollas expuestas al
compuesto tóxico contra la de cebollas no expuestas, luego de un período
de 48 horas de prueba. La cuantificación del efecto se realiza
estableciendo el porcentaje de inhibición del crecimiento de las raíces
respecto a la longitud promedio de las raíces del control.
Para la elaboración de las pruebas se seleccionó bulbos de Allium
cepa L. (cebolla) de 1,5 cm de diámetro, secos y sin formación de hojas o
raíz. Éstos fueron obtenidos del mercado local.
Previo al montaje de la prueba, los bulbos fueron limpiados
eliminando la epidermis seca y removiendo, con un bisturí o instrumento
punzante, los restos de tejido y raíces del área radicular .Se tuvo cuidado
de no dañar las raíces primordiales. Con el fin de eliminar los restos de
tejido, se colocó los bulbos en agua destilada por 2 horas y se dejó secar.
Se adquirió los bulbos en vísperas de la realización de pruebas, se

almacenaron en condiciones secas y a una temperatura entre 10 y 20 °C.
En algunas regiones, los bulbos pueden mantenerse almacenados hasta
por un año; sin embargo, en zonas geográficas donde la temperatura y la
humedad son altas, el almacenamiento está limitado a unos pocos días.
2.2.6.1. Control de calidad del material biológico
Dado que la prueba con cebollas no requiere mantenimiento de un

cultivo, el control de calidad se enfatizó en la calidad de los lotes de
22
material utilizados. Por esa razón, se dio especial importancia al
almacenamiento del material, así como al control de hongos que pueden
afectar la viabilidad de las cebollas y su normal desarrollo. Es por ello que
se dispuso de un número de cebollas 3 a 4 veces mayor al requerido para
las pruebas.
2.2.6.2. Formación de las raicillas:
Los bulbos de Allium cepa L. se seleccionaron y cortaron sus raíces

secas a nivel del disco para descubrir los primordios radiculares, luego se
colocaron por su base sobre un recipiente de capacidad y diámetro
adecuados, llenos de agua fresca, la que se cambió diariamente.
Después de un período de 3 – 4 días, los bulbos con gran número de
raicillas (sobre 10) y cuya longitud oscilan entre 2–3 cm fueron
seleccionados y destinadas al tratamiento.
2.2.6.3. Tratamiento de las raicillas con los extractos preparados

Para el tratamiento de las raicillas, con los extractos preparados se
tomaron en cuenta dos factores: tiempo de exposición al heterocíclico
obtenido y la actividad de las células meristemáticas al tiempo de
tratamiento. Tres o más bulbos diferentes fueron empleados en cada
ensayo, incluyendo un grupo testigo.
Se utilizaron un total de 70 unidades experimentales (UE)

seleccionadas y que fueron distribuidas al azar según las características
del material antes mencionado. Cada unidad experimental lo constituye 1
bulbo de Allium cepa L., con raíces de 2-3cm (sobre 10) contenidas en un
vaso de precipitación cuya capacidad es 250mL.
Grupo Testigo 10 UE, de las cuales 5 UE fueron expuestas por un

tiempo de 24 h y 5 UE expuestos por un tiempo de 48 h. A cada una
se le asignaron un volumen de 200 mL de agua potable.
23
Grupo Problema Cada grupo estuvo formado por 10 UE, que fueron
divididos en dos subgrupos: 5 UE expuestos por un tiempo de 24 h y
5 UE expuestos por un tiempo de 48 h. A cada una se le asignaron
un volumen de 200 mL al 0,1% del heterocíclico obtenido
respectivamente.
Tabla 1. Tratamiento de raicillas
ENSAYO CITOSTATICO
Concentración Grupo Compuestos heterocíclicos

Tiempo Testigo sintetizados
Grupo I Grupo II Grupo III
Derivado Derivado Derivado
I II III
24h 5UE 5UE 5UE 5UE
48h 5UE 5UE 5UE 5UE
2.2.6.4. Toma de muestra de las células vegetales

Después de cada tratamiento cuidadosamente se cortaron 1-2
cm a partir de los ápices de las raicillas, tomándose 5 a 6 de cada bulbo
a las 24 y 48 horas, luego se fijaron utilizando la mezcla de Carnoy
(Zavaleta E., 2005)
2.2.6.5. Técnica de Coloración
Los cortes realizados fueron coloreados con orceína acética al

1% y ácido clorhídrico 1 N; en una proporción de 9:1 (por un tiempo de ¾
hora), y finalmente en la lámina portaobjetos se le agregaron a cada
raicilla 1 gota de gelatina fenicada. Se realizó la estandarización de la
técnica de aplastado de raíces o “squash” para el conteo de cromosomas
24
en células somáticas, el “squash” convencional se realizó entre el porta y
el cubre objetos, para así dispersarlos y al hacerse visible se encontraron
en un mismo plano, se observaron en el microscopio óptico a 1000
aumentos.
2.2.6.6. Recuento celular, determinación del índice de fase de

mitosis (Zavaleta E., 2005)
De acuerdo a diferenciación de fases del ciclo celular se anotaron

el total de células en cada período mitótico: profase, metafase, anafase y
telofase; e interfase; procurando tomar un mínimo de 100 células por
muestra observada. El recuento de fases de cada muestra se realizó al
azar.
El índice mitótico se calcula a partir de la fórmula:
IM = (Número de células en mitosis / Total de células) x 100
El índice promedio de cada fase de la mitosis se hizo a partir de la

fórmula:
IP= (Número de células en la fase de la mitosis/ Número de
células en mitosis) x 100
2.2.7. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se realizó el Análisis de Varianza ANOVA (Walpole, 1999) con las

prueba de LSD y Dunnett para determinar si existe o no diferencia
significativa entre los Índices de las fases mitóticas de las raicillas de
Allium cepa L, mediante el software SPSS v 10 (Pérez C., 2010).
25
3. RESULTADOS Y DISCUSION
3.1 SÍNTESIS DE 1-FENIL-3-METIL-2-PIRAZOLIN-5-ONA, 1
Se sintetizó a partir de acetato de etilo y fenilhidrazina, como se

ilustra en la Figura 1. La reacción transcurre mediante una doble
condensación, por efecto del calor, con eliminación de agua y etanol. El
rendimiento de la reacción, después de la recristalización del producto,
fue del 80%. (Tolentino, 2002).
H3C
H3C
O OEt
- ROH N
H2N O
O - H2O N
NH
Ph
Ph
1
Figura 1. Obtención de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona, 1
La 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona, 1, presenta un punto de fusión

de 129° C, lo cual se debe a la formación de enlaces de hidrógeno en las
diferentes estructuras tautoméricas, que origina enlaces de puentes de
hidrógeno entre molécula y molécula, como se muestra en la Figura 2.
H3C H3C H3C

H
N N H HN
N O N O N O
Ph Ph Ph
1A 1B 1C
Figura 2. Tautomería en la 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona, 1
26
3.1.1. MECANISMO DE REACCIÓN
La reacción se inicia mediante el ataque nucleofílico del grupo amino

primario de la fenilhidracina sobre el grupo carbonilo del cetoéster, para
formar el aducto I, cuya deshidratación espontánea conduce a la cetimina
II. La posterior reacción de adición – eliminación sobre el grupo éster, por
parte del grupo amino secundario, permite la ciclación al aducto III y la
formación del producto 1, mediante eliminación de un mol de etanol,
Figura 3 .
H3C H3C
H3C
HO
O - H2O
O O N N O
H2N H NH EtO NH
EtO EtO
NH
Ph Ph
I II
Ph
H3C H3C
O + EtOH
N N
O
N Et N
O
H Ph
Ph
III 1
Figura 3. Mecanismo de reacción de la obtención de la 1-fenil-3-

metil-2-pirazolin-5-ona, 1
3.1.2. ESPECTRO INFRARROJO
En la Figura 4 se presentó el espectro IR de la 1-fenil-3-metil-2-

pirazolin-5-ona, 1. Se observa una absorción intensa a 1600 cm-1, que
corresponde a la vibración del estiramiento del grupo carbonilo. Dicha
señal se encuentra considerablemente desplazada hacia la derecha en
relación al valor fundamental de las cetonas simples (1715 cm-1), lo que
27
indica que el doble enlace carbono-carbono se encuentra conjugado con el
anillo aromático, tal como corresponde al tautómero A, Figura 2. También
es posible la contribución del doble enlace carbono-nitrógeno del tautómero
C. Además, se observa también una señal a 3447 cm-1 característica de
los estiramientos del grupo -OH hidroxilo del tautómero B.
Se identificaron bandas de estiramiento del grupo imino, que

aparecen a 1523 y 1497 cm-1, que indican los grupos imino,
correspondientes a las diferentes estructuras tautómeras. Así mismo,
aparecen los estiramientos de los dobles enlaces carbono-carbono
aromático a 1456 cm-1 y las correspondientes bandas de flexión fuera del
plano a 776 y 753 cm-1 que indican que el anillo aromático se encuentra
monosustituido.
cm-1
Figura 4. Espectro I.R. de la 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona, 1.
3.2. SINTESIS DE 1-FENIL-3-METIL-4-(p-DIMETILAMINOBENCILIDEN)-

2-PIRAZOLIN-5-ONA, 2
Para la preparación de la 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona se hizo

reaccionar como nucleófilo frente al p-(N, N dimetilamino)-benzaldehído.
La reacción procede mediante una condensación de Knovenagel (Smith,
28
2103) de acuerdo a la Figura 5. Se obtuvo un rendimiento de 70%,
presentándose el producto en forma de cristales de color rojo con un
punto de fusión de 182ºC
H
H O
H3C C H3C C N CH3
CH3
N + N
O O
N - H2O N
Ph N Ph
H3C CH3
2
Figura 5. Obtención de 1-fenil-3-metil-4-(p-dimetilamino-benciliden)-

2- pirazolin-5-ona, 2
La reacción corresponde a una reacción de Knoevenagel (Smith,

2103), es decir, una adición – eliminación sobre el grupo carbonilo del
aldehído aromático. En esta reacción, la pirazolona reacciona como un
agente nucleofílico, mediante la estructura tautómera enólica 1B (Figura
2). La pirazolona, a través de la posición 4, ataca al grupo carbonílico del
aldehído aromático para formar el aducto dipolar IV, el cual se reordena
por migración de un protón hacia el oxígeno aniónico, para convertirse en
la hidroxi-pirazolona V. La deshidratación de V conduce a la formación del
doble enlace carbono – carbono en el compuesto 2. En esta reacción, la
etapa controlante de la velocidad de reacción es el ataque nucleofílico de
la pirazolona sobre el grupo carbonílico del aldehído aromático (Warren,
2011; Clayden, 2012) Figura 6.
29
_
O
_
Me H
Me
C
O Ar
N H Ar C N H
O O
N H N
Ph Ph
1B IV
OH H
Me H
Me
C C
Ar
Ar
H + H OH
N O N O
N N
Ph Ph
V 2
Figura 6. Mecanismo de reacción de la obtención de la 3-metil-1fenil-4-

(p-dimetilamino-benciliden)-2- pirazolin-5-ona, 2
Se observa que las bandas de absorción del grupo carbonilo y de los

dobles enlaces carbono-carbono y carbono - nitrógeno se encuentran
desplazadas hacia menores frecuencias, indicando que existe una
extensa conjugación en dicho compuesto, la cual incluye los grupos
carbonilo e imino, el doble enlace carbono - carbono y ambos anillos
aromáticos. La conjugación involucra los electrones π de los dobles
enlaces como los electrones no apareados del nitrógeno, observándose
conjugación directa y cruzada. Figura 7
30
Figura 7. Espectro I.R. de la 3-metil-1fenil-4- (p-dimetilamino-
benciliden) - 2- pirazolin-5-ona, 2
3.3. SÍNTESIS DE: 4-(p-CLOROFENIL)-BISPIRAZOLONA, 3a
El producto fue obtenido utilizando una mezcla de pirazolona y

aldehído en una proporción molar 2:1, de acuerdo a la Figura 8. El
compuesto 3a fue obtenido como cristales blancos, con un rendimiento
de 87%, presentando un punto de fusión de 215ºC.
Cl
H O
C Me
Me Me
2 N + N N
O - H2O O O
N N N
Ph Cl Ph Ph
3a
Figura 8. Obtención de 4-(p-clorofenil)-bispirazolona, 3a
31
La formación del compuesto 3a ocurre mediante un sistema
de reacciones tándem Knoevenagel – Michael (Wade, 2005; Warren,
2011). La primera etapa procede según un mecanismo análogo al
descrito en la sección 3.2.1. (Figura 3) y conduce a la formación de la 1-
fenil-3-metil-4- (p-cloro-benciliden)-2- pirazolin-5-ona, 2a.
La segunda etapa corresponde a una adición de Michael (Smith,

2013; Carey, 2008) sobre la ariliden-pirazolona 2a. Un segundo mol de la
pirazolona, a través de su tautómero 1B, se adiciona nucleofílicamente
sobre la posición  del sistema conjugado de la enona 2a, para formar el
aducto VI. La estructura de dicho aducto formalmente corresponde a un
enol, que se tautomeriza a la forma ceto 3a, que es más estable,
mecanismo de reacción que se ilustra en la Figura 9.
H
Ar'
Ar'
Me C
Me Me Me
N O N N H N
N O O O
N N N
H
Ph Ph Ph Ph
2a 1B VI
Ar' Ar'
Me Me Me Me
N H N N N
O O O O
N N N N
Ph Ph Ph Ph
VI 3a
Figura 9. Mecanismo de reacción de la obtención de la 4-(p-clorofenil)-

bispirazolona, 3a
32
El espectro IR de la 4-(p-clorofenil)-bispirazolona, 3a se muestra en

la Figura 10. Se muestran los valores de absorciones IR del grupo
carbonilo C=O en el rango de los 1599 cm-1 gracias a la conjugación con
el carbono y el anillo bencénico, realmente pertenecen al de una amida
terciaria. El grupo imino C=N aparece en el rango de los 1500 cm-1
desplazados por la conjugación existente.
Figura 10. Espectro I.R. de la 4-(p-clorofenil)-bispirazolona, 3a
3.4. SÍNTESIS DE: 4-(p-NITROFENIL)-BISPIRAZOLONA, 3b
La 4-(p-nitrofenil)-bispirazolona, 3b, se obtuvo de manera análoga a

la 4-(p-clorofenil)-bispirazolona, 3a (sección 3.3), haciendo reaccionar
dos moles de la pirazolona 1 con un mol del p-nitro benzaldehído, tal
como se muestra en la Figura 11.
33
NO2
H O
C Me
Me Me
2 N + N N
O - H2O O O
N N N
Ph NO2 Ph Ph
3b
Figura 11. Síntesis de 4-(p-nitrofenil)-bispirazolona, 3b
El producto 3b se obtuvo con un rendimiento de 80%. La

bispirazolona 3b se presenta como un polvo de color crema, con un punto
de fusión de 207ºC.
El mecanismo de reacción de la obtención de la 4-(p-nitrofenil)-

bispirazolona, 3b, es análogo al de la preparación de la 4-(p-clorofenil)-
bispirazolona, 3a, descrito en la sección 3.3.1.
Según la Figura 12 se observa la absorción de IR del grupo C=O de

la 4-(p-nitrofenil)-bispirazolona que aparece en el rango de los 1597 cm-1,
de la misma forma se observan las bandas de estiramiento de los grupo
imino (1520 cm-1) y los dobles enlaces carbono-carbono del anillo del
aldehído aromático (1450 a 1600 cm-1) y sus flexiones fuera del plano
antes de los 800 cm-1
34
Figura 12. Espectro I.R. de la 4-(p-nitrofenil)-bispirazolona, 3b
3.5. RECUENTO CELULAR EN EL TRATAMIENTO DE LAS RAICILLAS

DE Allium cepa L. (cebolla) FRENTE A UNA SOLUCIÓN DEL 0.1%
DE 1-FENIL-3-METIL-4-(p-DIMETILAMINO-BENCILIDEN)-2-
PIRAZOLIN-5-ONA, 2.
En el tratamiento de las raicillas de Allium cepa L. (cebolla) frente a

la solución al 0,1% de la 1-fenil-3-metil-4- (p-dimetilaminobenciliden)- 2-
pirazolin-5-ona, los resultados obtenidos en el recuento celular se
analizan fase por fase.
En el Indice Interfásico según la Tabla 2 no presenta diferencia entre
ningún par de medias a un nivel de confianza de 95%.
El p-valor del test F es superior a 0,05, no hay diferencia
estadísticamente significativa entre las medias del Indice Interfásico de un
nivel de tratamiento a otro para un 95,0 %
TABLA 2. Índice promedio Interfásico

CONTROL 24 HORAS 48 HORAS
94,2 94,6 91,8
ANOVA entre grupos p-valor = 0,1154
35
En la tabla 3 para el Indice Profásico se muestra diferencias
estadísticamente significativas de crecimiento celular, se identifican dos
grupos homogéneos según la alineación de las X en la columna (ver
anexos), con respecto al control. Se muestra el p-valor del test F inferior a
0,05 estadísticamente significativa entre las medias del Indice Profásico
entre un nivel de tratamiento a otro, pero es una acción contraria a la que
se desea.
TABLA 3. Índice promedio Profásico
34 56 50
Para el Indice Metafásico, la Tabla 4 muestra un grupo homogéneo

según la alineación del signo X en la columna, los niveles forman un
grupo de medias entre las cuales no hay diferencias. Para el Indice
Metafásico, se muestra un grupo homogéneo, los niveles forman un grupo
de medias entre las cuales no hay diferencias estadísticamente
significativas, da un p-valor del test F superior a 0,05, por lo que no existe
diferencia estadísticamente significativa entre las medias del Indice
Metáfasico.
TABLA 4. Índice promedio Metafásico
27,5 24,25 25,25
36
La Tabla 5 para el Indice Anafásico muestra un grupo homogéneo,
dentro de cada columna, los niveles forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias. Reporta un p-valor del test F superior a 0,05,
por lo que no existe diferencia estadísticamente significativa entre las
medias del Indice Anafásico.
TABLA 5. Índice promedio Anafásico
14,5 11 13,5
En el Índice Telofásico en la Tabla 6, existe una disminución de

crecimiento celular a las 24 y 48 horas, pero significativamente no hay
diferencia estadística en ningún par de medias a un nivel de confianza de
95%. Arroja un p-valor del test F superior a 0,05 por lo que no hay una
diferencia entre las medias del Indice Telofásico.
TABLA 6. Índice promedio Telofásico
24 9 12
37
La Fase Mitótica Tabla 7 no muestra diferencias estadísticas
significativas entre ningún par de medias a un nivel de confianza de 95%,
dentro de cada columna forman un grupo homogéneo de medias. La
Tabla 7 muestra un p-valor del test F superior a 0,05 no existiendo
diferencia entre las medias del Indice Mitótico de un nivel de tratamiento
a otro para un 95%.
TABLA 7. Índice Mitótico
6,1 5,5 8,1

DE Allium cepa L. (cebolla) FRENTE A UNA SOLUCION DEL
0.1% DE 4-(p-CLOROFENIL)-BISPIRAZOLONA, 3a
El resultado del tratamiento de las raicillas de Allium cepa L.

(cebolla) frente a una solución al 0,1% de la 4-(p-clorofenil)-bispirazolona
(disuelta previamente en 6 mL de acetona), nos lleva al siguiente análisis:
El Índice Interfásico no da diferencias estadísticamente significativas

entre ningún par de medias de acuerdo a la Tabla 8. Lo que se confirma
con el p -valor del test F que es superior a 0,05 tanto para el tratamiento
con acetona sola y para la solución del 4-(p-clorofenil)-bispirazolona (ver
anexos).
38
94,5 96 93
En el Indice Profásico, la tabla 9 da una diferencia estadísticamente

significativa entre las 24 y 48 horas; pero con un aumento en el
crecimiento de las células, no teniendo una diferencia estadística
significativa entre el control y las 24 horas. Da un p- valor del test F
inferior a 0,05 que confirma el efecto estadístico significativo en el
tratamiento para el crecimiento celular.
39 32 54
El Indice Metafásico, muestra según la Tabla 10, que existe, una

diferencia estadística significativa entre las 24 y 48 horas con un aumento
de la media de las células a las 24 horas para luego disminuir a las 48
horas no mostrando una diferencia estadística significativa este con el
control. Da un p-valor del test F inferior a 0,05 que se acepta como efecto
estadístico significativo en este índice para un 95%.
39
20 50 20
Según el Indice Anafásico no muestra ninguna diferencia estadística

significativa entre ningún par de medias a un nivel de confianza de 95%.
El p-valor del test F en la Tabla 11 comprueba que ninguno de los
factores tiene efecto estadísticamente significativo en este índice.
12,8 14,5 12
Para el Indice Telofásico, tabla 12, existe una diferencia estadística

significativa a las 24 horas con disminución de la media de las células, sin
embargo a las 48 horas la diferencia estadística ya no es significativa. Al
analizar la Tabla 12 el p-valor del test F es superior a 0,05 por lo que no
existe diferencia estadística significativa en este índice.
40
22 11 13
El índice de la fase Mitótica presenta en la tabla 13 una diferencia

estadística significativa entre las 24 y 48 horas con un aumento de las
media de las células por lo que a las 24 horas existe una disminución en
relación al control no significativa estadísticamente, para luego aumentar
a las 48 horas no significativo estadísticamente en relación al control. La
Tabla 13 reporta un p-valor del test F superior a 0,05 por lo que no existe
entre las medias una diferencia estadística significativa.
5,5 3,8 6,7
41
DE Allium cepa L. (cebolla) FRENTE A UNA SOLUCION AL 0.1%
DE 4-(p-NITROFENIL)-BISPIRAZOLONA,3b
En este tratamiento se utilizó una solución al 0.1% de la 4-(p-

nitrofenil)-bispirazolona sobre las raicillas de Allium cepa L. (cebolla).
Según la tabla 14 del Indice Interfásico, a las 48 horas al lado de uno

de los pares, muestra diferencia estadísticamente significativa a un nivel
de confianza de 95%, pero no muestra esta diferencia a las 24 horas, el p-
valor del test F es superior a 0,05 por lo que no existe diferencia
estadísticamente significativa entre las medias, sobre las células de las
raicillas de Allium cepa L. (cebolla).
83,7 86 82,5
En la tabla 15 el Indice Profásico, muestra una diferencia estimada

entre cada par de medias. El asterisco de las 2 pares 24 y 48 horas
muestran diferencia estadísticamente significativas a un nivel de
confianza de 95%, pero entre el control y las 24 horas no hay diferencia
estadística entre las medias. Presenta un p-valor del test F inferior a 0,05,
por lo que existe una diferencia estadística significativa de las medias de
un nivel de tratamiento, para un crecimiento celular.
42
37 41 52
No existe una diferencia estadística significativa entre ningún par de

medias en el Indice Metafasico, la tabla 16 muestra los niveles que
forman un grupo de medias entre las cuales no hay diferencias
estadísticas. El p-valor del test F según la Tabla 16 es superior a 0,05, no
existiendo una diferencia estadística significativa entre las medias de este
índice.
24,8 22,3 20,7
Según el Indice Anafásico, no existe diferencia estadística

significativa entre ningún par de medias, conforme muestra la tabal 17,
de igual forma el p-valor del test- F en la tabla 17 es superior a 0,05 que
afirma la no existencia de diferencia entre las medias de este Indice.
43
12,7 10,8 9,7
En el Indice Telofásico se muestra una diferencia estadística

significativa entre las 24 y 48 horas según la tabla 18 presentando éste
último una disminución del crecimiento celular. Lo que se confirma en el
p-valor del test F que es inferior a 0,05, existiendo una diferencia
estadística significativa entre las medias.
22,5 26 17
Para el Indice Mitótico en la tabla 19 hay una diferencia significativa
entre cada par de medias entre el control y las 24 horas con disminución
del crecimiento celular, aumentado el crecimiento a las 48 horas, por lo
que no muestra diferencia significativa con el control, da un p-valor del
44
test- F superior a 0,05 no existiendo una diferencia estadística significativa
entre las medias de este Índice.
16,3 14 17,8
45
5. CONCLUSIONES
Se obtuvieron nuevos compuestos heterocíclicos mediante la

reacción de la 1-fenil-3-metilpirazolin-5-ona con aldehídos aromáticos, en
proporciones 1:1 y 2:1, con un comportamiento nucleofílico a través de la
posición 4 del anillo pirazolónico.
El 1-fenil-3-metilpirazolin-5-ona reaccionó frente a un 4-ariliden-1-

fenil-3-metilpirazolin-5-ona en forma nucleofílica con un mecanismo de
reacción tipo Michael para formar una bis-pirazolona.
Los compuestos heterocíclicos sintetizados mediante la reacción de

la 1-fenil-3-metilpirazolin-5-ona, 1 con derivados de benzaldehídos ,y que
fueron el 1- fenil-3-metil-4-(p-dimetilaminobenciliden)–2–pirazolin-5-ona,
2 el 4-(p-clorofenil)-bispirazolona,3a y el 4-(p-nitrofenil)-bispirazolona, 3b,
no presentaron acción citostática en las células meristemáticas de Allium
cepa L. (cebolla).
46
6. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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51
ANEXOS
52
1. RECUENTO CELULAR EN EL TRATAMIENTO DE LAS RAICILLAS
DE Allium cepa L. (CEBOLLA) FRENTE AL 3-METIL-1-FENIL-4- (p-
DIMETILAMINOBENCILIDEN)- 2- PIRAZOLIN- 5-ONA
1.1. ANOVA SIMPLE - ÍNDICE INTERFÁSICO SEGÚN

TRATAMIENTOS
Resumen del Procedimiento
Variable dependiente: Índice Interfásico
Factor: Tratamientos
Número de observaciones: 9
Número de niveles: 3
El StatAdvisor
Este procedimiento realiza un análisis de la varianza simple para

Índice Interfásico. Realiza varios tests y gráficos para comparar los
valores medios de Índice Interfásico para los 3 diferentes niveles de
tratamientos. El F-test en la tabla de ANOVA comprobará si hay alguna
diferencia significativa entre las medias. Si hay, los tests de Rangos
Múltiples le indicarán las medias que son significativamente diferentes
unas de otras. Si le preocupa la presencia de valores atípicos, puede
elegir el test Kruskal-Wallis que compara las medianas en lugar de las
medias. Los diferentes gráficos le ayudarán a juzgar la significación
práctica de los resultados, y le permitirán buscar las posibles violaciones a
las asunciones subyacentes en el análisis de la varianza.
Medias y 95.0 Porcentajes Intervalos LSD

96
Indice Interfasico
95
94
93
92
91
90
24 horas 48 horas Control
Tratamientos
53
Tabla ANOVA para Índice Interfásico según Tratamientos
Análisis de la Varianza
----------------------------------------------------------------------------
Fuente Sumas de cuad. Gl Cuadrado Medio Cociente-F P-Valor
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 12.239 2 6.11951 3.16 0.1154
Intra grupos 11.6141 6 1.93569
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 23.8532 8
El StatAdvisor
La tabla ANOVA descompone la varianza de Índice Interfásico en

dos componentes: un componente entre grupos y un componente dentro
de los grupos. El F-ratio, que en este caso es igual a 3.16141, es el
cociente de la estimación entre grupos y la estimación dentro de los
grupos. Puesto que el p-valor del test F es superior o igual a 0.05, no hay
diferencia estadísticamente significativa entre las Índice Interfásico
medias de un nivel de Tratamientos a otro para un 95.0%
Tabla de Medias para Índice Interfásico según Tratamientos
con 95.0 intervalos LSD
----------------------------------------------------------------------------
Error Estándar
Tratamientos Frec. Media (s agrupada) Límite inf. Límite sup.
----------------------------------------------------------------------------
24 horas 3 94.48 0.803262 93.0902 95.8698
48 horas 3 91.8133 0.803262 90.4235 93.2032
Control 3 94.0333 0.803262 92.6435 95.4232
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 93.4422
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra la Índice Interfásico media para cada nivel de

tratamientos. También muestra el error estándar de cada media, que es
la medida de su variabilidad en la muestra. El error estándar es el
resultado de dividir la desviación típica agrupada por la raíz cuadrada del
número de observaciones en cada nivel. La tabla también muestra un
intervalo que incluye cada media. Los intervalos mostrados actualmente
se basan en el procedimiento de las menores diferencias significativas de
Fisher (LSD). Se construyen de tal manera que si dos medias son
iguales, sus intervalos se solaparán 95.0% de las veces. Puede ver los
intervalos gráficamente seleccionando Gráfico de Medias en la lista de
Opciones Gráficas. En los Tests de Rangos Múltiples, estos intervalos se
utilizan para determinar las medias que son significativamente diferentes
unas de otras.
54
Contraste Múltiple de Rango para Índice Interfásico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
Método: 95.0 porcentaje LSD
Tratamientos Frec. Media Grupos homogéneos
----------------------------------------------------------------------------
48 horas 3 91.8133 X
Control 3 94.0333 X
24 horas 3 94.48 X
----------------------------------------------------------------------------
Contraste Diferencias +/- Límites
----------------------------------------------------------------------------
24 horas - 48 horas 2.66667 2.77966
24 horas - Control 0.446667 2.77966
48 horas - Control -2.22 2.77966
----------------------------------------------------------------------------
* indica una diferencia significativa.
El StatAdvisor
Esta tabla aplica un procedimiento de comparación múltiple para

determinar las medias que son significativamente diferentes unas de
otras. La mitad inferior de la salida muestra la diferencia estimada entre
cada par de medias. No hay diferencias estadísticamente significativas
entre ningún par de medias a un nivel de confianza.95.0%. En la parte
superior de la página, se identifica un grupo homogéneo según la
alineación del signo X en la columna. Dentro de cada columna, los
niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las cuales no
hay diferencias estadísticamente significativas. El método actualmente
utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD). Con este método, hay
un 5.0% de riesgo de considerar cada par de medias como
significativamente diferentes cuando la diferencia real es igual a 0.
1.2. ANOVA SIMPLE - ÍNDICE PROFÁSICO SEGÚN TRATAMIENTOS
Variable dependiente: Índice Profásico
55
El StatAdvisor

Índice Profásico. Realiza varios tests y gráficos para comparar los valores
medios de Índice Profásico para los 3 diferentes niveles de tratamientos.
El F-test en la tabla de ANOVA comprobará si hay alguna diferencia
significativa entre las medias. Si hay, los Tests de Rangos Múltiples le
indicarán las medias que son significativamente diferentes unas de otras.
Si le preocupa la presencia de valores atípicos, puede elegir el test
Kruskal-Wallis que compara las medianas en lugar de las medias. Los
diferentes gráficos le ayudarán a juzgar la significación práctica de los
resultados, y le permitirán buscar las posibles violaciones a las
asunciones subyacentes en el análisis de la varianza.

66
Indice Profasico
56
46
36
26
Tratamientos
Tabla ANOVA para Índice Profásico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 766.911 2 383.455 6.59 0.0306
Intra grupos 349.198 6 58.1997
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 1116.11 8
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la varianza de Índice Profásico en dos

componentes: un componente entre grupos y un componente dentro de
los grupos. El F-ratio, que en este caso es igual a 6.58862, es el cociente
de la estimación entre grupos y la estimación dentro de los grupos.
Puesto que el p-valor del test F es inferior a 0.05, hay diferencia
estadísticamente significativa entre las Índice Profásico medias de un
56
nivel de Tratamientos a otro para un nivel de confianza del 95.0%. Para
otras, seleccione los Tests de Rangos Múltiples en la lista de Opciones
Tabulares.
Tabla de Medias para Índice Profásico según Tratamientos

----------------------------------------------------------------------------
Error Estándar
----------------------------------------------------------------------------
24 horas 3 55.763 4.40453 48.1421 63.3839
48 horas 3 49.5267 4.40453 41.9058 57.1475
Control 3 33.8223 4.40453 26.2015 41.4432
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 46.3707
El StatAdvisor
Esta tabla muestra la Índice Profásico media para cada nivel de

tratamientos. También muestra el error estándar de cada media, que es
la medida de su variabilidad en la muestra. El error estándar es el
resultado de dividir la desviación típica agrupada por la raíz cuadrada del
número de observaciones en cada nivel. La tabla también muestra un
intervalo que incluye cada media. Los intervalos mostrados actualmente
se basan en el procedimiento de las menores diferencias significativas de
Fisher (LSD). Se construyen de tal manera que si dos medias son
iguales, sus intervalos se solaparán 95.0% de las veces. Puede ver los
intervalos gráficamente seleccionando Gráfico de Medias en la lista de
Opciones Gráficas. En los Tests de Rangos Múltiples, estos intervalos se
utilizan para determinar las medias que son significativamente diferentes
unas de otras.
Contraste Múltiple de Rango para Índice Profásico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Control 3 33.8223 X
48 horas 3 49.5267 X
24 horas 3 55.763 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 horas - 48 horas 6.23633 15.2417
24 horas - Control *21.9407 15.2417
48 horas - Control *15.7043 15.2417
----------------------------------------------------------------------------
57
El StatAdvisor

otras. La mitad inferior de la salida muestra la diferencia estimada
entre cada par de medias. El asterisco que se encuentra al lado de
los 2 pares, indica que éstos muestran diferencias estadísticamente
significativas a un nivel de confianza 95.0%. En la parte superior de
la página, se identifican 2 grupos homogéneos según la alineación
del signo X en la columna. Dentro de cada columna, los niveles que
tienen signo X forman un grupo de medias entre las cuales no hay
diferencias estadísticamente significativas. El método actualmente
menores diferencias significativas de Fisher (LSD). Con este
método, hay un 5.0% de riesgo de considerar cada par de medias
como significativamente diferentes cuando la diferencia real es igual
a 0.
1.3. ANOVA SIMPLE - ÍNDICE METAFASICO SEGÚN TRATAMIENTOS
Variable dependiente: Índice Metafasico
El StatAdvisor
--------------
Índice Metafasico. Realiza varios tests y gráficos para comparar los

valores medios de Índice Metafasico para los 3 diferentes niveles de
Tratamientos. El F-test en la tabla de ANOVA comprobará si hay
alguna diferencia significativa entre las medias. Si hay, los Tests de
Rangos Múltiples le indicarán las medias que son significativamente
diferentes unas de otras. Si le preocupa la presencia de valores
atípicos, puede elegir el test Kruskal-Wallis que compara las
medianas en lugar de las medias. Los diferentes gráficos le
58
ayudarán a juzgar la significación práctica de los resultados, y le
permitirán buscar las posibles violaciones a las asunciones
subyacentes en el análisis de la varianza.

31
Indice Metafasico 29
27
25
23
21
Tratamientos
Tabla ANOVA para Índice Metafasico según Tratamientos

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 18.0815 2 9.04075 0.93 0.4457
Intra grupos 58.482 6 9.747
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 76.5635 8
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la varianza de Índice Metafasico en

dos componentes: un componente entre grupos y un componente
dentro de los grupos. El F-ratio, que en este caso es igual a
0.927541, es el cociente de la estimación entre grupos y la
estimación dentro de los grupos. Puesto que el p-valor del test F es
superior o igual a 0.05, no hay diferencia estadísticamente
significativa entre las Índice Metafasico medias de un nivel de
Tratamientos a otro para un 95.0%.
59
Tabla de Medias para Índice Metafasico según Tratamientos con 95.0
intervalos LSD
----------------------------------------------------------------------------
Error Estándar
----------------------------------------------------------------------------
24 horas 3 24.2513 1.8025 21.1326 27.3701
48 horas 3 25.07 1.8025 21.9513 28.1887
Control 3 27.5827 1.8025 24.4639 30.7014
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 25.6347
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra la Índice Metafasico media para cada nivel de

tratamientos. También muestra el error estándar de cada media,
que es la medida de su variabilidad en la muestra. El error estándar
es el resultado de dividir la desviación típica agrupada por la raíz
cuadrada del número de observaciones en cada nivel. La tabla
también muestra un intervalo que incluye cada media. Los intervalos
mostrados actualmente se basan en el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD). Se construyen
de tal manera que si dos medias son iguales, sus intervalos se
solaparán 95.0% de las veces. Puede ver los intervalos
gráficamente seleccionando Gráfico de Medias en la lista de
Opciones Gráficas. En los Tests de Rangos Múltiples, estos
intervalos se utilizan para determinar las medias que son
significativamente diferentes unas de otras.
Contraste Múltiple de Rango para Índice Metafasico según Tratamientos

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 horas 3 24.2513 X
48 horas 3 25.07 X
Control 3 27.5827 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 horas - 48 horas -0.818667 6.23748
24 horas - Control -3.33133 6.23748
48 horas - Control -2.51267 6.23748
----------------------------------------------------------------------------
60
El StatAdvisor
--------------

entre cada par de medias. No hay diferencias estadísticamente
significativas entre ningún par de medias a un nivel de
confianza.95.0%. En la parte superior de la página, se identifica un
grupo homogéneo según la alineación del signo X en la columna.
Dentro de cada columna, los niveles que tienen signo X forman un
grupo de medias entre las cuales no hay diferencias
estadísticamente significativas. El método actualmente utilizado
para discernir entre las medias es el procedimiento de las menores
diferencias significativas de Fisher (LSD). Con este método, hay un
5.0% de riesgo de considerar cada par de medias como
1.4. ANOVA SIMPLE - ÍNDICE ANAFÁSICO SEGÚN TRATAMIENTOS
Variable dependiente: Índice Anafásico
El StatAdvisor
--------------

Índice Anafásico. Realiza varios tests y gráficos para comparar los
valores medios de Índice Anafásico para los 3 diferentes niveles de
61

18.5
Indice Anafasico
16.5
14.5
12.5
10.5
8.5
Tratamientos
Tabla ANOVA para Índice Anafásico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 21.4932 2 10.7466 1.89 0.2314
Intra grupos 34.1823 6 5.69705
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 55.6755 8
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la varianza de Índice Anafásico en

1.88635, es el cociente de la estimación entre grupos y la estimación
dentro de los grupos. Puesto que el p-valor del test F es superior o
igual a 0.05, no hay diferencia estadísticamente significativa entre
las Índice Anafásico medias de un nivel de Tratamientos a otro para
un 95.0%
62
Tabla de Medias para Índice Anafásico según Tratamientos con 95.0 intervalos
LSD
----------------------------------------------------------------------------
Error Estándar
----------------------------------------------------------------------------
24 horas 3 10.9557 1.37805 8.57132 13.34
48 horas 3 13.45 1.37805 11.0657 15.8343
Control 3 14.6687 1.37805 12.2843 17.053
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 13.0248
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra la Índice Anafásico media para cada nivel de

Tratamientos. También muestra el error estándar de cada media,
Contraste Múltiple de Rango para Índice Anafásico según Tratamientos

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 horas 3 10.9557 X
48 horas 3 13.45 X
Control 3 14.6687 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 horas - 48 horas -2.49433 4.76869
24 horas - Control -3.713 4.76869
48 horas - Control -1.21867 4.76869
----------------------------------------------------------------------------
63
El StatAdvisor
--------------

1.5. ANOVA SIMPLE - ÍNDICE TELOFÁSICO SEGÚN TRATAMIENTOS

Variable dependiente: Índice Telofásico
El StatAdvisor
--------------
Este procedimiento realiza un análisis de la varianza simple par

Índice Telofásico. Realiza varios tests y gráficos para comparar los
valores medios de Índice Telofásico para los 3 diferentes niveles de
64
40
Indice Telofasico
30
20
10
0
Tratamientos
Tabla ANOVA para Índice Telofásico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 415.033 2 207.516 3.06 0.1211
Intra grupos 406.332 6 67.7221
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 821.365 8
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la varianza de Índice Telofásico en

las Índice Telofásico medias de un nivel de Tratamientos a otro para
un 95.0%.
Tabla de Medias para Índice Telofásico según Tratamientos

----------------------------------------------------------------------------
Error Estándar
----------------------------------------------------------------------------
24 horas 3 9.02967 4.75121 0.808963 17.2504
48 horas 3 11.9533 4.75121 3.73263 20.174
Control 3 24.6727 4.75121 16.452 32.8934
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 15.2186
65
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra la Índice Telofasico media para cada nivel de

solaparán 95.0% de las veces. Puede ver los intervalos gráficamente
seleccionando Gráfico de Medias en la lista de Opciones Gráficas.
En los Tests de Rangos Múltiples, estos intervalos se utilizan para
otras.
Contraste Múltiple de Rango para Índice Telofásico según Tratamientos

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 horas 3 9.02967 X
48 horas 3 11.9533 X
Control 3 24.6727 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 horas - 48 horas -2.92367 16.4414
24 horas - Control -15.643 16.4414
48 horas - Control -12.7193 16.4414
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor
--------------

66
1.6. ANOVA SIMPLE - ÍNDICE MITÓTICO SEGÚN TRATAMIENTOS
Variable dependiente: Índice Mitótico
El StatAdvisor
--------------

Índice Mitótico. Realiza varios tests y gráficos para comparar los
valores medios de Índice Mitótico para los 3 diferentes niveles de
67
10.1
Indice Mitotico
9.1
8.1
7.1
6.1
5.1
4.1
Tratamientos
Tabla ANOVA para Índice Mitótico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 12.239 2 6.11951 3.16 0.1154
Intra grupos 11.6141 6 1.93569
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 23.8532 8
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la varianza de Índice Mitótico en dos

componentes: un componente entre grupos y un componente dentro
de los grupos. El F-ratio, que en este caso es igual a 3.16141, es el
cociente de la estimación entre grupos y la estimación dentro de los
grupos. Puesto que el p-valor del test F es superior o igual a 0.05,
no hay diferencia estadísticamente significativa entre las Índice
Mitótico medias de un nivel de Tratamientos a otro para un 95.0%.
Tabla de Medias para Índice Mitótico según Tratamientos

----------------------------------------------------------------------------
Error Estándar
----------------------------------------------------------------------------
24 horas 3 5.52 0.803262 4.13017 6.90983
48 horas 3 8.18667 0.803262 6.79684 9.5765
Control 3 5.96667 0.803262 4.57684 7.3565
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 6.55778
68
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra la Índice Mitótico media para cada nivel de

Contraste Múltiple de Rango para Índice Mitótico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 horas 3 5.52 X
Control 3 5.96667 X
48 horas 3 8.18667 X
----------------------------------------------------------------------------
----
----------------------------------------------------------------------------
24 horas - 48 horas -2.66667 2.77966
24 horas - Control -0.446667 2.77966
48 horas - Control 2.22 2.77966
----------------------------------------------------------------------------
* indica una diferencia significativa
El StatAdvisor
--------------

69

DE ALLIUM CEPA L. (CEBOLLA) FRENTE AL 4-(P-NITROFENIL)-
BISPIRAZOLONA.
2.1. ANOVA SIMPLE - INDICE INTERFASICO SEGÚN

TRATAMIENTOS
Variable dependiente: INDICE INTERFASICO
Factor: TRATAMIENTOS
El StatAdvisor
--------------
INDICE INTERFASICO. Realiza varios tests y gráficos para

comparar los valores medios de INDICE INTERFASICO para los 3
diferentes niveles de tratamientos. El F-test en la tabla de ANOVA
comprobará si hay alguna diferencia significativa entre las medias.
Si hay, los Tests de Rangos Múltiples le indicarán las medias que
son significativamente diferentes unas de otras. Si le preocupa la
presencia de valores atípicos, puede elegir el test Kruskal-Wallis que
compara las medianas en lugar de las medias. Los diferentes
gráficos le ayudarán a juzgar la significación práctica de los
70
INDICE INTERFASICO
88
86
84
82
80
24 HORAS 48 HORAS CONTROL
TRATAMIENTOS
Resumen Estadístico para INDICE INTERFASICO
TRATAMIENTOS Frecuencia Media Mediana

Varianza Desviación típica Error estándar
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 3 86.03 87.0
5.2213 2.28502 1.31925
48 HORAS 3 82.3887 82.583

0.321546 0.567051 0.327387
CONTROL 3 83.8057 83.5

0.363296 0.602741 0.347992
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 84.0748 83.42
4.00339 2.00085 0.666949
TRATAMIENTOS Mínimo Máximo Rango

Coef. de variación
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 83.42 87.67 4.25
2.65607%
48 HORAS 81.75 82.833 1.083

0.688263%
CONTROL 83.417 84.5 1.083

0.719212%
----------------------------------------------------------------------------
Total 81.75 87.67 5.92
2.37984%
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra varios estadísticos de INDICE INTERFASICO

para cada uno de los 3 niveles de tratamientos. El análisis de la
varianza simple está pensado principalmente para comparar las
medias de los diferentes niveles, listados aquí bajo la columna
Media. Seleccione Gráfico de Medias de la lista de Opciones
Gráficas para mostrar gráficamente las medias.
71
ADVERTENCIA: Hay una diferencia superior de 3 a 1 entre la
desviación típica más pequeña y la más grande. Esto puede causar
problemas puesto que el análisis de la varianza asume que las
desviaciones típicas en todos los niveles son iguales. Seleccione
Comprobar Varianza de la lista de Opciones Tabulares para ejecutar
un test estadístico protocolario para las diferencias entre las sigmas.
Podría considerar la transformación de los valores de ÍNDICE

INTERFASICO para eliminar cualquier dependencia de la desviación
típica sobre la media.
Tabla ANOVA para INDICE INTERFASICO según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 20.2149 2 10.1074 5.13 0.0502
Intra grupos 11.8123 6 1.96871
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 32.0271 8
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la varianza de INDICE

INTERFASICO en dos componentes: un componente entre grupos y
un componente dentro de los grupos. El F-ratio, que en este caso es
igual a 5.13403, es el cociente de la estimación entre grupos y la
significativa entre las ÍNDICE INTERFASICO medias de un nivel de
TRATAMIENTOS a otro para un 95.0%.
Contraste Múltiple de Rango para INDICE INTERFASICO según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
TRATAMIENTOS Frec. Media Grupos homogéneos
----------------------------------------------------------------------------
48 HORAS 3 82.3887 X
CONTROL 3 83.8057 XX
24 HORAS 3 86.03 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS - 48 HORAS *3.64133 2.80327
24 HORAS - CONTROL 2.22433 2.80327
48 HORAS - CONTROL -1.417 2.80327
----------------------------------------------------------------------------
72
El StatAdvisor

uno de los pares, indica que éste muestra diferencia
estadísticamente significativa a un nivel de confianza 95.0%. En la
parte superior de la página, se identifican 2 grupos homogéneos
según la alineación del signo X en la columna. Dentro de cada
columna, los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias
entre las cuales no hay diferencias estadísticamente significativas.
El método actualmente utilizado para discernir entre las medias es el
procedimiento de las menores diferencias significativas de Fisher
(LSD). Con este método, hay un 5.0% de riesgo de considerar cada
par de medias como significativamente diferentes cuando la
diferencia real es igual a 0.
2.2. ANOVA SIMPLE - INDICE PROFASES SEGÚN TRATAMIENTOS

Variable dependiente: INDICE PROFASES
El StatAdvisor

INDICE PROFASES. Realiza varios tests y gráficos para comparar
los valores medios de INDICE PROFASES para los 3 diferentes
niveles de TRATAMIENTOS. El F-test en la tabla de ANOVA
73
INDICE PROFASES
58
54
50
46
42
38
34
TRATAMIENTOS
Resumen Estadístico para INDICE PROFASES

----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 3 41.0467 41.03
8.20843 2.86504 1.65413
48 HORAS 3 52.3763 51.142

7.43526 2.72677 1.5743
CONTROL 3 37.011 37.37

3.56184 1.88728 1.08962
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 43.478 41.03
52.3941 7.23837 2.41279

Coef. de variación
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 38.19 43.92 5.73
6.97995%
48 HORAS 50.485 55.502 5.017

5.2061%
CONTROL 34.97 38.693 3.723

5.09925%
----------------------------------------------------------------------------
Total 34.97 55.502 20.532
16.6484%
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra varios estadísticos de INDICE PROFASES

para cada uno de los 3 niveles de TRATAMIENTOS. El análisis de
la varianza simple está pensado principalmente para comparar las
74
Tabla ANOVA para INDICE PROFASES según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 380.741 2 190.371 29.74 0.0008
Intra grupos 38.4111 6 6.40184
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 419.152 8
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la varianza de INDICE PROFASES

en dos componentes: un componente entre grupos y un componente
dentro de los grupos. Puesto que el p-valor del test F es inferior a
0.05, hay diferencia estadísticamente significativa entre las INDICE
PROFASES medias de un nivel de TRATAMIENTOS a otro para un
nivel de confianza del 95.0%. Para determinar las medias que son
significativamente diferentes unas de otras, seleccione los Tests de
Rangos Múltiples en la lista de Opciones Tabulares.
Contraste Múltiple de Rango para INDICE PROFASES según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
CONTROL 3 37.011 X
24 HORAS 3 41.0467 X
48 HORAS 3 52.3763 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS - 48 HORAS *-11.3297 5.05506
24 HORAS - CONTROL 4.03567 5.05506
48 HORAS - CONTROL *15.3653 5.05506
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor

los 2 pares, indica que éstos muestran diferencias estadísticamente
significativas a un nivel de confianza 95.0%. En la parte superior de
la página, se identifican 2 grupos homogéneos según la alineación
del signo X en la columna. Dentro de cada columna, los niveles que
tienen signo X forman un grupo de medias entre las cuales no hay
75
diferencias estadísticamente significativas. El método actualmente
menores diferencias significativas de Fisher (LSD). Con este
método, hay un 5.0% de riesgo de considerar cada par de medias
como significativamente diferentes cuando la diferencia real es igual
a 0.
2.3. ANOVA SIMPLE - INDICE METAFASICO SEGÚN TRATAMIENTOS
Variable dependiente: INDICE METAFASICO
El StatAdvisor
--------------

INDICE METAFASICO. Realiza varios tests y gráficos para
comparar los valores medios de INDICE METAFASICO para los 3
diferentes niveles de
TRATAMIENTOS. El F-test en la tabla de ANOVA comprobará si

hay alguna diferencia significativa entre las medias. Si hay, los
Tests de Rangos Múltiples le indicarán las medias que son
significativamente diferentes unas de otras. Si le preocupa la
76
INDICE METAFASICO
28
26
24
22
20
18
TRATAMIENTOS
Resumen Estadístico para INDICE METAFASICO

----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 3 22.2767 20.95
12.4756 3.53209 2.03925
48 HORAS 3 20.6583 20.874

0.241454 0.49138 0.283698
CONTROL 3 24.7527 25.628

6.60168 2.56937 1.48343
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 22.5626 21.005
8.01884 2.83175 0.943918

Coef. de variación
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 19.6 26.28 6.68
15.8555%
48 HORAS 20.096 21.005 0.909

2.3786%
CONTROL 21.86 26.77 4.91

10.3802%
----------------------------------------------------------------------------
Total 19.6 26.77 7.17
12.5507%
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra varios estadísticos de INDICE METAFASICO

77

Podría considerar la transformación de los valores de ÍNDICE

METAFASICO para eliminar cualquier dependencia de la desviación
Tabla ANOVA para INDICE METAFASICO según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 25.5131 2 12.7566 1.98 0.2185
Intra grupos 38.6375 6 6.43959
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 64.1507 8
El StatAdvisor

METAFASICO en dos componentes: un componente entre grupos y
significativa entre las ÍNDICE METAFASICO medias de un nivel de
TRATAMIENTOS a otro para un 95.0%.
Contraste Múltiple de Rango para INDICE METAFASICO según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
48 HORAS 3 20.6583 X
24 HORAS 3 22.2767 X
CONTROL 3 24.7527 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS - 48 HORAS 1.61833 5.06994
24 HORAS - CONTROL -2.476 5.06994
48 HORAS - CONTROL -4.09433 5.06994
----------------------------------------------------------------------------
78
El StatAdvisor

2.4. ANOVA SIMPLE - INDICE ANAFASICO SEGÚN TRATAMIENTOS
Variable dependiente: INDICE ANAFASICO
El StatAdvisor

INDICE ANAFASICO. Realiza varios tests y gráficos para comparar
los valores medios de INDICE ANAFASICO para los 3 diferentes
niveles de tratamientos. El F-test en la tabla de ANOVA comprobará
si hay alguna diferencia significativa entre las medias. Si hay, los
79
INDICE ANAFASICO
15.7
13.7
11.7
9.7
7.7
TRATAMIENTOS
Resumen Estadístico para INDICE ANAFASICO

----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 3 10.8567 10.81
10.1777 3.19026 1.8419
48 HORAS 3 9.794 9.223

2.21434 1.48807 0.859136
CONTROL 3 12.6 12.63

0.2763 0.525642 0.30348
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 11.0836 11.483
4.67236 2.16156 0.720521

Coef. de variación
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 7.69 14.07 6.38
29.3852%
48 HORAS 8.676 11.483 2.807

15.1937%
CONTROL 12.06 13.11 1.05

4.17177%
----------------------------------------------------------------------------
Total 7.69 14.07 6.38
19.5024%
El StatAdvisor
Esta tabla muestra varios estadísticos de INDICE ANAFASICO

80
Podría considerar la transformación de los valores de INDICE

ANAFASICO para eliminar cualquier dependencia de la desviación
Tabla ANOVA para INDICE ANAFASICO según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 12.0421 2 6.02105 1.43 0.3114
Intra grupos 25.3368 6 4.22279
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 37.3789 8
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la varianza de INDICE ANAFASICO

las ÍNDICE ANAFASICO medias de un nivel de TRATAMIENTOS a
otro para un 95.0%.
Contraste Múltiple de Rango para INDICE ANAFASICO según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
48 HORAS 3 9.794 X
24 HORAS 3 10.8567 X
CONTROL 3 12.6 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS - 48 HORAS 1.06267 4.10557
24 HORAS - CONTROL -1.74333 4.10557
48 HORAS - CONTROL -2.806 4.10557
----------------------------------------------------------------------------
81
El StatAdvisor
--------------

2.5. ANOVA Simple - INDICE TELOFASICO según TRATAMIENTOS
Variable dependiente: INDICE TELOFASICO
El StatAdvisor
--------------

INDICE TELOFASICO. Realiza varios tests y gráficos para
comparar los valores medios de INDICE TELOFASICO para los 3
diferentes niveles de
TRATAMIENTOS. El F-test en la tabla de ANOVA comprobará si

hay alguna diferencia significativa entre las medias. Si hay, los
82

INDICE TELOFASICO
29
26
23
20
17
14
TRATAMIENTOS
Resumen Estadístico para INDICE TELOFASICO

----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 3 25.82 25.0
4.1524 2.03774 1.17649
48 HORAS 3 17.1713 19.178

13.576 3.68457 2.12729
CONTROL 3 22.356 23.23

3.45951 1.85998 1.07386
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 21.7824 23.23
19.5069 4.41666 1.47222

Coef. de variación
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 24.32 28.14 3.82
7.89211%
48 HORAS 12.919 19.417 6.498

21.4577%
CONTROL 20.22 23.618 3.398

8.3198%
----------------------------------------------------------------------------
Total 12.919 28.14 15.221
20.2763%
83
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra varios estadísticos de INDICE TELOFASICO

para cada uno de los 3 niveles de TRATAMIENTOS. El análisis de
la varianza simple está pensado principalmente para comparar las
Tabla ANOVA para INDICE TELOFASICO según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
--
----------------------------------------------------------------------------
--
Entre grupos 113.679 2 56.8397 8.05 0.0200
Intra grupos 42.3759 6 7.06265
----------------------------------------------------------------------------
--
Total (Corr.) 156.055 8
El StatAdvisor
--------------

TELOFASICO en dos componentes: un componente entre grupos y
inferior a 0.05, hay diferencia estadísticamente significativa entre las
INDICE TELOFASICO medias de un nivel de TRATAMIENTOS a
otro para un nivel de confianza del 95.0%. Para determinar las
medias que son significativamente diferentes unas de otras,
seleccione los Tests de Rangos Múltiples en la lista de Opciones
Tabulares.
84
Contraste Múltiple de Rango para INDICE TELOFASICO según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
48 HORAS 3 17.1713 X
CONTROL 3 22.356 XX
24 HORAS 3 25.82 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS - 48 HORAS *8.64867 5.30955
24 HORAS - CONTROL 3.464 5.30955
48 HORAS - CONTROL -5.18467 5.30955
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor

2.6. ANOVA SIMPLE - INDICE MITOTICO SEGÚN TRATAMIENTOS
Variable dependiente: INDICE MITOTICO
85
El StatAdvisor
--------------

INDICE MITOTICO. Realiza varios tests y gráficos para comparar
los valores medios de INDICE MITOTICO para los 3 diferentes
niveles de TRATAMIENTOS. El F-test en la tabla de ANOVA

20
INDICE MITOTICO
18
16
14
12
TRATAMIENTOS
Resumen Estadístico para INDICE MITOTICO

----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 3 13.97 13.0
5.2213 2.28502 1.31925
48 HORAS 3 17.6113 17.417

0.321546 0.567051 0.327387
CONTROL 3 16.1943 16.5

0.363296 0.602741 0.347992
----------------------------------------------------------------------------
Total 9 15.9252 16.58
4.00339 2.00085 0.666949
86
Coef. de variación
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 12.33 16.58 4.25
16.3566%
48 HORAS 17.167 18.25 1.083

3.2198%
CONTROL 15.5 16.583 1.083

3.72192%
----------------------------------------------------------------------------
Total 12.33 18.25 5.92
12.564%
El StatAdvisor
Esta tabla muestra varios estadísticos de INDICE MITOTICO para

cada uno de los 3 niveles de tratamientos. El análisis de la varianza
simple está pensado principalmente para comparar las medias de
los diferentes niveles, listados aquí bajo la columna Media.
Seleccione Gráfico de Medias de la lista de Opciones Gráficas para
mostrar gráficamente las medias.

Podría considerar la transformación de los valores de INDICE

MITOTICO para eliminar cualquier dependencia de la desviación
Tabla ANOVA para INDICE MITOTICO según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Entre grupos 20.2149 2 10.1074 5.13 0.0502
Intra grupos 11.8123 6 1.96871
----------------------------------------------------------------------------
Total (Corr.) 32.0271 8
El StatAdvisor
La tabla ANOVA descompone la varianza de INDICE MITOTICO

87
las ÍNDICE MITOTICO medias de un nivel de tratamientos a otro
para un 95.0%.
Contraste Múltiple de Rango para INDICE MITOTICO según TRATAMIENTOS
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS 3 13.97 X
CONTROL 3 16.1943 XX
48 HORAS 3 17.6113 X

----------------------------------------------------------------------------
24 HORAS - 48 HORAS *-3.64133 2.80327
24 HORAS - CONTROL -2.22433 2.80327
48 HORAS - CONTROL 1.417 2.80327
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor
--------------

88
DE Allium cepa L. (cebolla) FRENTE AL 4-(p-CLOROFENIL)-
BISPIRAZOLONA.-
3.1. ANOVA FACTORIAL - ÍNDICE INTERFÁSICO
Variable dependiente: Índice Interfásico
Factores:
Tratamientos
Covariables:
Acetona Inicial
Número de casos completos: 9
El StatAdvisor
--------------
Este procedimiento realiza un análisis multifactorial de la varianza

para Índice Interfásico. Realiza varios test y gráficos para
determinar qué factores tienen un efecto estadísticamente
significativo en Índice Interfásico. Teniendo datos suficientes,
también analiza las interacciones significativas entre los factores.
Los F-test en la tabla ANOVA le permitirán identificar los factores

significantes. Para cada factor significante, los Test de Rangos
Múltiples le indicarán qué medias son significativamente diferentes
de otras. El Gráfico de Medias y el Gráfico de Interacción le
ayudarán a interpretar los efectos significantes. Los Gráficos de
Residuos le ayudarán a juzgar si los datos violan las asunciones
89
100
Indice Interfasico
98
96
94
92
90
Control Tratamiento 24
Tratamiento 48
Tratamientos
Análisis de la Varianza para Índice Interfásico - Sumas de Cuadrados de Tipo

III
----------------------------------------------------------------------------
Fuente Suma de cuadrados GL Cuadrado Medio Cociente-F P-Valor
----------------------------------------------------------------------------
COVARIANTES
Acetona Inicial 1.34877 1 1.34877 0.84 0.4014
EFECTOS PRINCIPALES
A: Tratamientos 13.4547 2 6.72734 4.19 0.0853
RESIDUOS 8.02529 5 1.60506

----------------------------------------------------------------------------
TOTAL (CORREGIDO) 37.8355 8
----------------------------------------------------------------------------
Los cocientes F están basados en el error cuadrático medio residual.
El StatAdvisor
La tabla ANOVA descompone la variabilidad de Índice Interfásico

en las contribuciones debidas a varios factores. Puesto que se ha
elegido la suma de cuadrados Tipo III (valor por defecto), se ha
medido la contribución de cada factor eliminando los efectos del
resto de los factores. Los P-valores comprueban la importancia
estadística de cada uno de los factores. Dado que ningún P-valor es
inferior a 0.05, ninguno de los factores tiene efecto estadísticamente
significativo en Índice Interfásico para un nivel de confianza del
95.0%.
Tabla de Medias por mínimos cuadrados para Índice Interfásico con

95.0 intervalos de confianza
----------------------------------------------------------------------------
Error Límite Límite
Nivel Frecuencia Media Estándar Inferior Superior
----------------------------------------------------------------------------
Media Total 9 94.6311
Tratamientos
Control 3 94.4682 2.1516 88.9373 99.9991
Tratamiento 24 3 96.2038 1.08629 93.4114 98.9962
Tratamiento 48 3 93.2213 1.42275 89.564 96.8786
----------------------------------------------------------------------------
90
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra la Índice Interfásico media para cada nivel de

factores. También presenta el error estándar de cada media, lo cual
es una medida de su variabilidad en la muestra. Las dos columnas
de la derecha muestran 95.0% intervalos de confianza para cada
una de las medias. Puede visualizar estas medias e intervalos
seleccionando Gráfico de Medias de la lista de Opciones Gráficas.
Contraste Múltiple de Rangos para Índice Interfásico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
Método: 95.0 porcentaje HSD de Tukey
Tratamientos Recuento Media LS Sigma LS Grupos Homogéneos
----------------------------------------------------------------------------
Tratamiento 48 3 93.2213 1.42275 X
Control 3 94.4682 2.1516 X
Tratamiento 24 3 96.2038 1.08629 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Control - Tratamiento 24 -1.73557 4.60449
Control - Tratamiento 48 1.24688 4.29692
Tratamiento 24 - Tratamiento 48 2.98245 6.31347
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor
--------------

para discernir entre las medias es el procedimiento de la diferencia
más francamente significativa de Tukey (HSD). Con este método,
hay un 5.0% de riesgo de considerar uno o más pares como
significativamente diferentes cuando su diferencia real es igual a 0.
91
3.2. ANOVA FACTORIAL - ÍNDICE PROFÁSICO
Variable dependiente: Índice Profásico
Factores:
Tratamientos
Covariables:
Acetona Inicial
El StatAdvisor

para Índice Profásico. Realiza varios test y gráficos para determinar
qué factores tienen un efecto estadísticamente significativo en Índice
Profásico. Teniendo datos suficientes, también analiza las
interacciones significativas entre los factores.

64
Indice Profasico
54
44
34
24
Tratamiento 48
Tratamientos
92
Análisis de la Varianza para Índice Profásico - Sumas de Cuadrados de Tipo
III
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
COVARIANTES
Acetona Inicial 21.0394 1 21.0394 0.42 0.5443
EFECTOS PRINCIPALES
A: Tratamientos 585.977 2 292.988 5.89 0.0485
RESIDUOS 248.866 5 49.7732

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la variabilidad de Índice Profásico

estadística de cada uno de los factores. Dado que un p-valor es
inferior a 0.05, este factor tiene efecto estadísticamente significativo
en Índice Profásico para un 95.0%.
Tabla de Medias por mínimos cuadrados para Índice Profásico con 95.0
Intervalos de confianza
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamientos
Control 3 37.8236 4.20165 27.0229 48.6243
Tratamiento 24 3 32.0704 4.21327 21.2398 42.901
Tratamiento 48 3 54.361 4.58646 42.5711 66.1509
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra la Índice Profásico media para cada nivel de

93
Contraste Múltiple de Rangos para Índice Profásico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamiento 24 3 32.0704 4.21327 X
Control 3 37.8236 4.20165 XX
Tratamiento 48 3 54.361 4.58646 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamiento 24 - Tratamiento 48 *-22.2906 10.8384
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor

procedimiento de la diferencia más francamente significativa de
Tukey (HSD). Con este método, hay un 5.0% de riesgo de
considerar uno o más pares como significativamente diferentes
cuando su diferencia real es igual a 0.
3.3. ANOVA FACTORIAL - ÍNDICE METAFASICO
Variable dependiente: Índice Metafasico
Factores:
Tratamientos
Covariables:
Acetona Inicial
94
El StatAdvisor

para Índice Metafasico. Realiza varios test y gráficos para
determinar qué factores tienen un efecto estadísticamente
significativo en Índice Metafasico. Teniendo datos suficientes,
también analiza las interacciones significativas entre los factores.


80
Indice Metafasico
60
40
20
0
Tratamiento 48
Tratamientos
Análisis de la Varianza para Índice Metafasico - Sumas de Cuadrados de Tipo

III
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
COVARIANTES
Acetona Inicial 70.3659 1 70.3659 1.25 0.3137
EFECTOS PRINCIPALES
A: Tratamientos 952.818 2 476.409 8.49 0.0247
RESIDUOS 280.635 5 56.1269

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
95
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la variabilidad de Índice Metafasico

estadística de cada uno de los factores. Dado que un p-valor es
inferior a 0.05, este factor tiene efecto estadísticamente significativo
en Índice Metafasico para un 95.0%.
Tabla de Medias por mínimos cuadrados para Índice Metafasico con 95.0
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamientos
Control 3 20.7877 8.66152 -1.47754 43.0529
Tratamiento 24 3 48.2753 6.55753 31.4186 65.132
Tratamiento 48 3 21.3107 5.03409 8.37014 34.2513
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor
Esta tabla muestra la Índice Metafasico media para cada nivel de

Contraste Múltiple de Rangos para Índice Metafasico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Control 3 20.7877 8.66152 XX
Tratamiento 48 3 21.3107 5.03409 X
Tratamiento 24 3 48.2753 6.55753 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamiento 24 - Tratamiento 48 *26.9645 15.0098
----------------------------------------------------------------------------
96
El StatAdvisor

3.4. ANOVA FACTORIAL - ÍNDICE ANAFÁSICO
Variable dependiente: Índice Anafásico
Factores:
Tratamientos
Covariables:
Acetona Inicial
El StatAdvisor

para Índice Anafásico. Realiza varios test y gráficos para determinar
Anafásico. Teniendo datos suficientes, también analiza las

97

22
Indice Anafasico
19
16
13
10
7
Tratamiento 48
Tratamientos
Análisis de la Varianza para Índice Anafásico - Sumas de Cuadrados de Tipo

III
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
COVARIANTES
Acetona Inicial 10.8857 1 10.8857 0.49 0.5137
EFECTOS PRINCIPALES
A: Tratamientos 5.13174 2 2.56587 0.12 0.8925
RESIDUOS 110.26 5 22.0519

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la variabilidad de Índice Anafásico

significativo en Índice Anafásico para un nivel de confianza del
95.0%.
98
Tabla de Medias por mínimos cuadrados para Índice Anafásico con 95.0
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamientos
Control 3 12.7383 2.96408 5.11887 20.3577
Tratamiento 24 3 14.3889 3.19597 6.17341 22.6045
Tratamiento 48 3 12.2687 2.75589 5.18449 19.353
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra la Índice Anafásico media para cada nivel de

Contraste Múltiple de Rangos para Índice Anafásico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamiento 48 3 12.2687 2.75589 X
Control 3 12.7383 2.96408 X
Tratamiento 24 3 14.3889 3.19597 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamiento 24 - Tratamiento 48 2.1202 11.6682
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor

99
para discernir entre las medias es el procedimiento de la diferencia
más francamente significativa de Tukey (HSD). Con este método,
hay un 5.0% de riesgo de considerar uno o más pares como
significativamente diferentes cuando su diferencia real es igual a 0.
3.5. ANOVA FACTORIAL - ÍNDICE TELOFASICO
Variable dependiente: Índice Telofasico
Factores:
Tratamientos
Covariables:
Acetona Inicial
El StatAdvisor

para Índice Telofasico. Realiza varios test y gráficos para determinar
Telofasico. Teniendo datos suficientes, también analiza las
100
40
Indice Telofasico
30
20
10
0
Tratamiento 48
Tratamientos
Análisis de la Varianza para Índice Telofasico - Sumas de Cuadrados de Tipo
III
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
COVARIANTES
Acetona Inicial 33.0019 1 33.0019 0.73 0.4311
EFECTOS PRINCIPALES
A: Tratamientos 133.549 2 66.7747 1.48 0.3122
RESIDUOS 225.206 5 45.0412

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor
La tabla ANOVA descompone la variabilidad de Índice Telofasico

significativo en Índice Telofasico para un nivel de confianza del
95.0%.
Tabla de Medias por mínimos cuadrados para Índice Telofasico con 95.0
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamientos
Control 3 22.0123 4.48243 10.4898 33.5348
Tratamiento 24 3 10.8256 4.43358 -0.571309 22.2225
Tratamiento 48 3 13.1407 3.87602 3.1771 23.1044
----------------------------------------------------------------------------
101
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra la Índice Telofasico media para cada nivel de

Contraste Múltiple de Rangos para Índice Telofasico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamiento 24 3 10.8256 4.43358 X
Tratamiento 48 3 13.1407 3.87602 XX
Control 3 22.0123 4.48243 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Control - Tratamiento 24 *11.1867 10.3065
Tratamiento 24 - Tratamiento 48 -2.31515 14.8978
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor

102
3.6. ANOVA FACTORIAL - ÍNDICE MITÓTICO
Variable dependiente: Índice Mitótico
Factores:
Tratamientos
Covariables:
Acetona Inicial
El StatAdvisor

para Índice Mitótico. Realiza varios test y gráficos para determinar
Mitótico. Teniendo datos suficientes, también analiza las
interacciones significativas entre los factores. Los F-test en la tabla
ANOVA le permitirán identificar los factores significantes. Para cada
factor significante, los Test de Rangos Múltiples le indicarán qué
medias son significativamente diferentes de otras. El Gráfico de
Medias y el Gráfico de Interacción le ayudarán a interpretar los
efectos significantes. Los Gráficos de Residuos le ayudarán a juzgar
si los datos violan las asunciones subyacentes en el análisis de la
varianza.

10
Indice Mitotico
0
Tratamiento 48
Tratamientos
103
Análisis de la Varianza para Índice Mitótico - Sumas de Cuadrados de Tipo
III
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
COVARIANTES
Acetona Inicial 1.34877 1 1.34877 0.84 0.4014
EFECTOS PRINCIPALES
A: Tratamientos 13.4547 2 6.72734 4.19 0.0853
RESIDUOS 8.02529 5 1.60506

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor
--------------
La tabla ANOVA descompone la variabilidad de Índice Mitótico en

las contribuciones debidas a varios factores. Puesto que se ha
significativo en Índice Mitótico para un nivel de confianza del 95.0%.
Tabla de Medias por mínimos cuadrados para Índice Mitótico con 95.0
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamientos
Control 3 5.53178 2.1516 0.000915204 11.0627
Tratamiento 24 3 3.79622 1.08629 1.00381 6.58862
Tratamiento 48 3 6.77867 1.42275 3.12136 10.436
----------------------------------------------------------------------------
104
El StatAdvisor
--------------
Esta tabla muestra la Índice Mitótico media para cada nivel de

Contraste Múltiple de Rangos para Índice Mitótico según Tratamientos
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamiento 24 3 3.79622 1.08629 X
Control 3 5.53178 2.1516 XX
Tratamiento 48 3 6.77867 1.42275 X
----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Tratamiento 24 - Tratamiento 48 *-2.98245 2.09417
----------------------------------------------------------------------------
El StatAdvisor

105
ESPECTROS I.R. DE LOS PRODUCTOS DERIVADOS DE 1-FENIL-3-
METILPIRAZOLIN-5-ONA
1-FENIL-3-METILPIRAZOLIN-5-ONA, 1
106
1 – FENIL - 3 - METIL- 4 - (p- DIMETILAMINOBENCILIDEN) - 2-
PIRAZOLIN -5-ONA, 2
4-(p-CLOROFENIL)-BISPIRAZOLONA
107
4-(p-NITROFENIL)-BISPIRAZOLONA
108
DESORDENACION CROMOSOMICA EN EL TRATAMIENTO CON
SOLUCIÓN DEL 0.1% DE 1-FENIL-3-METIL-4-(p-DIMETILAMINO-
BENCILIDEN)-2- PIRAZOLIN-5-ONA, 2.
24 HORAS
48 HORAS
109
SOLUCIÓN DEL 0.1% DE SOLUCION DEL 0.1% DE 4-(p-
CLOROFENIL)-BISPIRAZOLONA, 3a
24 HORAS
48 HORAS
110
SOLUCIÓN DEL 0.1% DE SOLUCION DEL 0.1% DE 4-(p-NITROFENIL)-
BISPIRAZOLONA, 3b
24 HORAS
48 HORAS
111
CONTROL DE LA DESORDENACION CROMOSOMICA EN EL
TRATAMIENTO CON AGUA DESTILADA (CONTROL)
24 HORAS
48 HORAS
112

Tesis Doctorado - Luis Chávez Abanto Citostatico

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

PROGRAMA DOCTORAL EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA

SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS DE POTENCIAL

AUTOR : M.Sc. LUIS ALBERTO CHÁVEZ ABANTO

ASESOR: Dr. JESUS GUILLERMO GALLARDO MELENDEZ

Que se encuentran con nuestro Señor Jesucristo, en especial a mi

Base de mi hogar, gracias por compartir tu tiempo,

A MIS HIJOS: ERICK, CHRIS Y JORGE LUIS

La razón de mi vida, de seguir adelante, cosechar triunfos y luchar por

A MIS HERMANOS: ISABEL, MARLENE, EVERT Y JUAN CARLOS

Cada uno de ustedes en la actividad que realizan aportó a terminar

Un agradecimiento sincero a todos los docentes y administrativos de

la Facultad de Farmacia y Bioquímica.

A ustedes docentes que fueron mis maestros desde mi formación,

gracias por su entrega en mi aprendizaje, por compartir su sabiduría y

por impulsarme a ser cada día mejor.

2.1.1. Material Químico 17

2.2.1. Síntesis de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona, 1 18

2.2.2. Síntesis de 3-metil- 1-fenil-4-ariliden-2-pirazolin-

2.2.3. Síntesis de 3-metil-1-fenil-4-(p-dimetilamino-

2.2.4. Síntesis de 4-(p-clorofenil)-bispirazolona, 3a 20

2.2.5. Síntesis de 4-(p-nitrofenil)-bispirazolona, 3b 21

2.2.6. Ensayo citostático en raicillas de Allium cepa l. 21

En el presente trabajo se investigó la síntesis de nuevos

Palabras claves: Pirazolona, citostático.

The present work investigated the synthesis of new heterocyclic

Keywords: Pyrazolone, cytostatic.

El cáncer es una de las enfermedades más comunes en los países

Se trata de enfermedades que suponen la segunda causa de

Sin embargo, varios tipos de cáncer están mediados por factores

El tratamiento básico del cáncer se fundamenta en tres pilares, que

Los medicamentos quimioterapéuticos son un tratamiento efectivo

Estas tasas de eficacia se explican, globalmente, por la forma de

Actualmente, en el tratamiento quimioterapéutico pueden utilizarse

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Se está trabajando para reducir los efectos adversos de los

Todas estas actividades de investigación permiten esperar que los

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En consecuencia, desde el punto de vista de la teoría de orbitales

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