Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
capítulo 50
M.D.P. Ibáñez Sandín, M.B. de la Hoz Caballer, C. Escudero Díez, J. Cuesta Herranz
INTRODUCCIÓN
Un diagnóstico correcto de alergia a los alimentos es crucial,
no sólo para realizar un tratamiento adecuado, sino también
para evitar dietas innecesarias que suelen ocasionar trastornos
sociales, familiares y nutricionales. Durante mucho tiempo la
comunidad médica ha sido muy reticente a estudiar e investigar
las reacciones adversas derivadas de la ingestión de alimentos.
La falta de una adecuada clasificación y de una metodología
diagnóstica correcta ha hecho que, hasta hace pocos años, el
diagnóstico de las reacciones adversas a los alimentos y, más
concretamente, de la alergia a los alimentos, haya sido confuso
y se hayan etiquetado como alérgicos síntomas inespecíficos.
Históricamente, ha habido acontecimientos importantes que
han hecho posible que podamos disponer en la actualidad de
herramientas adecuadas para el diagnóstico de la alergia a los
alimentos. En 1921, Prausnitz y Küstner consiguieron hacer una
gran aportación al conocimiento de las enfermedades alérgicas
al demostrar que la sustancia responsable de la reacción alér-
gica al pescado que sufría Küstner estaba presente en su suero
y podía transferirse a un individuo sano que no era alérgico a
pescado, en este caso, Prausnitz.
A comienzos del siglo XX se empezaron a describir casos de
alergia a los alimentos en la literatura europea y se comenzó a
evaluar el papel de las pruebas cutáneas en la alergia a los ali-
mentos. El diagnóstico de la alergia a los alimentos progresó de
forma importante desde los años 1950, cuando Loveless(1) sugi-
rió por primera vez la utilidad de la administración enmascarada
de alimentos para determinar la veracidad de la clínica referida
por el paciente. Posteriormente, May(2) estableció la prueba de
provocación oral a doble ciego y controlada con placebo
(PODCCP) como la prueba definitiva o patrón áureo gold stan-
dard para el diagnóstico de las reacciones adversas a alimentos,
lo que supuso un gran avance. La metodología diagnóstica de
la alergia a los alimentos ha cambiado poco en los últimos años.
Sin embargo, el reciente desarrollo que han experimentado las
técnicas de biología molecular, genómica y proteómica, ha per-
mitido desarrollar nuevas pruebas de laboratorio que han demos-
trado que podrán ser útiles en un futuro para el diagnóstico
de la alergia a los alimentos mediada por IgE.
Además, recientemente se ha llegado a una clasificación y
definición consensuada de los diferentes tipos de reacciones
adversas a los alimentos(3) que puede ser muy útil para determi-
nar la correcta aplicación de cada técnica diagnóstica. Actual-
mente, se admite que las reacciones alérgicas a los alimentos
son aquellas reacciones adversas inducidas por alimentos en las
que se demuestra la implicación de un mecanismo inmunoló-
gico. Las más frecuentes son las mediadas por IgE y son típica-
mente de instauración inmediata y, aunque pueden afectar a
cualquier órgano, lo hacen más frecuentemente a la piel y al
aparato respiratorio, mientras que los síntomas gastrointestina-
les aislados son causados, frecuentemente, por reacciones alér-
gicas no mediadas por la IgE o de mecanismo mixto y suelen ser
de comienzo tardío (de 4 a 48 horas). Las pruebas para la detec-
ción de IgE específica frente a los alimentos están bien estanda-
rizadas. Sin embargo, las pruebas dirigidas a determinar el meca-
nismo inmunológico (probablemente mediado por células T) por
el que el alimento desencadena los síntomas de aparición más
tardía, no están suficientemente validadas ni estandarizadas.
El objetivo fundamental en el diagnóstico de las reacciones
alérgicas a los alimentos es el establecimiento de una asociación
causal entre el alimento y las manifestaciones clínicas referidas
por el paciente, y la identificación del mecanismo inmunológico
subyacente(4,5). La historia y la exploración clínica inicial son fun-
damentales para identificar al alimento responsable de la clínica
y sospechar qué tipo de reacción inmunológica está implicada.
La anamnesis determinará las posteriores pruebas diagnósticas
a realizar. En la segunda etapa del diagnóstico se trata de con-
firmar la sensibilización al alimento e identificar el mecanismo
inmunológico implicado (mediado o no por IgE). En el caso de
las reacciones inmediatas, la historia clínica se complementa con
la demostración de IgE específica frente al alimento implicado,
mediante pruebas cutáneas y/o determinaciones en suero. Estos
dos métodos asociados, aplicados en las reacciones alérgicas
inmediatas, tienen, por lo general, una sensibilidad diagnós-
tica y un valor predictivo negativo aceptables, pero una baja
especificidad. En el caso de las reacciones no mediadas por IgE
o de mecanismo mixto (IgE/celular), como las enteropatías eosi-
nofílicas o la dermatitis atópica, la aplicación de las pruebas alér-
gicas tienen una rentabilidad inferior. Esto implica que, en oca-
940 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
siones, se obtengan resultados falsamente positivos que podrían
dar lugar a dietas inadecuadas por lo que, para concluir si el ali-
mento sospechoso y, más concretamente, la sensibilización a
dicho alimento, es la responsable de la clínica del paciente hay
que realizar, en muchas ocasiones, una prueba de provocación
con el alimento(6,7). Se considera que la PODCCP es la única
prueba definitiva. Sin embargo, es una prueba compleja, con-
sume muchos recursos y tiempo y no está carente de riesgos,
por lo que en los últimos años se está investigando en nuevas
herramientas diagnósticas que puedan evitar la PODCCP.
La metodología utilizada en el diagnóstico de la alergia a los
alimentos es la misma para individuos de cualquier edad y su ren-
tabilidad similar en todas las edades, desde lactantes a adultos.
Pero hay que tener en cuenta que la alergia a los alimentos es una
situación clínica dinámica y que, particularmente en los niños,
suele tener una evolución espontánea hacia la tolerancia, por lo
que el resultado que obtengamos en las pruebas alérgicas deberá
interpretarse en el momento evolutivo de la enfermedad.
En la primera etapa del diagnóstico hay que identificar la clí-
nica alérgica y determinar su relación con el o los alimentos
mediante una adecuada anamnesis y exploración. Con estas dos
herramientas también se debería poder diferenciar entre las alte-
raciones producidas por una hipersensibilidad al alimento y las
producidas por otras etiologías (Tabla I)(8). Cualquier técnica diag-
nóstica complementaria considerada aisladamente carece de
valor si no se basa en una historia clínica compatible.
HISTORIA CLÍNICA Y EXPLORACIÓN
La historia clínica que se realiza al paciente o a sus familia-
res es una herramienta fundamental en el diagnóstico de la aler-
gia a los alimentos. Sin embargo, diferentes autores han demos-
trado que, en muchas ocasiones, los datos referidos son muy
subjetivos, y diferentes trabajos en los que se ha utilizado la
PODCCP, revelan que sólo se confirma la alergia a los alimentos
en el 30-40% de las historias de reacciones alérgicas inducidas
por alimentos(4-11). En las enfermedades crónicas presuntamente
provocadas por alimentos como la dermatitis atópica, el asma o
la gastroenteritis eosinofílica, la historia clínica tiene un pobre
valor predictivo. Sin embargo, cuando la reacción se desenca-
dena de forma aguda tras la ingestión de un único alimento
de forma aislada, la historia personal tiene un valor predictivo
mucho más importante. Incluso en los casos de una historia
clínica clara de reacción alérgica generalizada tras la ingestión
de un único alimento, o en los casos de reacciones recientes y
repetidas con un mismo alimento, la historia clínica, acompa-
ñada de la detección de IgE específica frente al alimento, podría
ser diagnóstica(8,12). En estos casos es muy importante que se
esté completamente seguro del alérgeno responsable de la reac-
ción, porque un error implicaría muchos riesgos.
La historia clínica debe estar bien dirigida y abordar de forma
concreta y meticulosa datos referentes al cuadro clínico, al ali-
mento implicado y a las características personales y circunstancia-
les del paciente. Además, el facultativo debe conocer los diferen-
TABLA I. Diagnóstico diferencial de las reacciones alérgicas a
alimentos
Alteraciones gastrointestinales
• Alteraciones estructurales: hernia de hiato, estenosis pilórica,
fístula traqueobronquial, enfermedad de Hirschsprung
• Deficiencias enzimáticas: deficiencias de disacaridasas,
galactosemia, fenilcetonuria
• Tumores
• Otras: insuficiencia pancreática, úlcera péptica
Contaminantes y aditivos
• Saborizantes y conservantes: metabisulfito sódico, glutamato
monosódico, nitritos/nitratos
• Colorantes: tartracina y otros colorantes azo
• Toxinas: bacterias (Clostridium botulinum, Staphylococcus
aureus), hongos (aflatoxinas), pescados (veneno de
escombroides)
Microorganismos
• Bacterias: Salmonella, Shigella, Escherichia coli
• Parásitos: Giardia, Trichinella, Anisakis simplex
• Virus: hepatitis, rotavirus, enterovirus
Contaminantes accidentales
• Metales pesados (mercurio, cobre)
• Pesticidas
• Antibióticos (penicilina)
Agentes farmacológicos
• Cafeína, teobromida, histamina, triptamina, alcaloides
glicosilados de la solanina, alcohol
Reacciones psicológicas
Adaptado de la referencia 8.
tes cuadros clínicos que, con más o menos frecuencia, puedan ser
desencadenados por una hipersensibilidad a los alimentos (desde
reacciones inmediatas hasta enteropatías, dermatitis, enfermeda-
des respiratorias, etc.) para poder orientar adecuadamente la anam-
nesis. El Comité de Reacciones Adversas a los Alimentos de la
Sociedad Española de Alergia e Inmunología Clínica (SEAIC)(12)
estableció, en 1999, de forma concreta y clara, los puntos funda-
mentales que hay que abordar en la historia clínica cuando existe
una sospecha de alergia mediada por IgE a algún alimento, y puede
servir como guía práctica para la anamnesis.
Cuadro clínico
Para identificar correctamente el cuadro clínico se debe rea-
lizar una rigurosa descripción de la sintomatología. Las manifes-
taciones clínicas de la alergia a los alimentos son relativamente
limitadas, pero hay que tener en cuenta que los mismos sínto-
mas pueden producirse, tanto por un mecanismo alérgico, como
no alérgico y ningún síntoma o signo es patognomónico de la
alergia a los alimentos. Las reacciones alérgicas por alimentos
inducen una serie de síntomas diferentes que pueden afectar
a la piel, al tracto respiratorio, aparato digestivo y/o el cardio-
vascular (Tabla II). Para llegar a un diagnóstico correcto, es impor-
tante considerar la prevalencia de la implicación de la hipersen-
sibilidad a los alimentos en cada enfermedad. Por ejemplo, es

TABLA II. Síntomas y signos compatibles con reacción alérgica
a alimentos
Cutáneos
• Urticaria/angioedema
• Eritema
• Rash eritematoso pruriginoso
• Dermatitis atópica
• Dermatitis de contacto
Digestivos
• Prurito y/o edema de labios, lengua o mucosa oral
• Dolor abdominal
• Náuseas/vómitos
• Diarrea
• Reflujo gastroesofágico
Respiratorios
• Rinitis: congestión nasal, prurito, rinorrea y/o estornudos
• Edema laríngeo, tos faríngea y/o disfonía
• Tos persistente, sibilancias y/o disnea
Cardiovascular
• Mareo
• Hipotensión/shock
muy poco frecuente que la alergia a los alimentos sea la respon-
sable de un cuadro de urticaria crónica(13), pero es una causa fre-
cuente de urticaria aguda en niños. También se ha implicado fre-
cuentemente como causa, motivo de reagudización o de
persistencia de la dermatitis atópica en los lactantes y niños
pequeños, pero no en los adultos(10,14). Enfermedades menos fre-
cuentes como la anafilaxia, la dermatitis de contacto, la derma-
titis herpetiforme, la esofagitis y gastroenteritis alérgica eosino-
fílica, las proctocolitis, enterocolitis y enteropatías inducidas por
proteínas de alimentos, pueden tener una causa alérgica indu-
cida por alimentos y estar desencadenadas por diferentes meca-
nismos de hipersensibilidad. Otros síntomas, como alteraciones
de la conducta o del aprendizaje, artritis, etc., no suelen estar
desencadenados por alergia a los alimentos.
Es característico que el tiempo transcurrido entre la inges-
tión del alimento y la aparición de los síntomas en las reaccio-
nes mediadas por IgE sea menor de una o dos horas. Sin
embargo, hay que tener en cuenta que en las reacciones alérgi-
cas no mediadas por IgE o de mecanismo mixto, como la der-
matitis atópica o las gastroenteropatías, la reacción inducida por
el alimento responsable puede manifestarse horas o días des-
pués del contacto con el alimento.
La gravedad del cuadro clínico debe evaluarse según la afec-
tación del estado general, duración de los síntomas y necesidad
de tratamiento. Aunque la intensidad del cuadro habitualmente
no predice el pronóstico, sí orienta sobre el grado de sensibili-
zación del paciente y los posibles riesgos en sucesivas exposicio-
nes al alimento. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los
síntomas con un alimento no siempre se reproducen de forma
similar y que, en ocasiones, un alimento que únicamente ha pro-
ducido síntomas locales puede producir reacciones sistémicas
más graves tras su ingestión en posteriores ocasiones.
Alergia a los alimentos 941
La frecuencia de los episodios alérgicos y su distribución en
el tiempo pueden ofrecer información sobre los alimentos que
pueden estar implicados (p. ej., frutas de temporada, comidas
típicas de determinadas fiestas, etc.)(12).
El tiempo transcurrido desde el último episodio de reacción
alérgica por el alimento implicado es especialmente importante
en los niños pequeños, ya que la evolución natural de esta enfer-
medad es llegar a tolerar el alimento después de una dieta de
exclusión del mismo. En muchas ocasiones, este dato determi-
nará la necesidad de realizar una prueba de provocación con-
trolada para realizar un diagnóstico definitivo de alergia clínica.
Alimento implicado
La identificación del alimento responsable de la reacción es
uno de los datos fundamentales que se tiene que extraer de la
historia clínica. Habitualmente, el paciente o los familiares pue-
den reconocer el alimento causante de la reacción mediada por
IgE. Si el paciente o su familia no son capaces de identificar cla-
ramente el alimento sospechoso, se puede elaborar un diario
dietético recogiendo los alimentos ingeridos por el paciente y
los posibles síntomas. En enfermedades como la dermatitis ató-
pica o las enteropatías inducidas por alimentos es difícil estable-
cer la relación causa-efecto, ya que no suelen manifestarse de
forma inmediata. En estos casos el diario dietético puede ser
especialmente útil. En la primera infancia, la introducción cro-
nológicamente pautada de los alimentos facilita la identificación
de los que desencadenan las reacciones alérgicas.
La cantidad ingerida capaz de desencadenar la reacción,
en ocasiones, orienta sobre el grado de sensibilización de un
determinado paciente. Aunque pequeñas cantidades pueden
provocar síntomas, habitualmente se necesita superar una deter-
minada cantidad umbral para que se manifieste la clínica. Este
umbral dependerá del grado de sensibilización de los pacien-
tes y la potencia alergénica del alimento ingerido.
La agresividad del alérgeno puede variar dependiendo de la
preparación o manipulación del alimento. La alergenicidad de
algunos alimentos es diferente si se ingiere el alimento crudo o
cocinado (huevo cocido o poco hecho), o si se come completo
o sólo parte de él (fruta pelada o con piel, sólo clara o yema
de huevo...). Debe recogerse también si la manipulación o inha-
lación del alimento desencadenan síntomas, como, por ejem-
plo, los vapores de cocción de los pescados y legumbres, que
pueden producir urticaria y/o síntomas respiratorios.
La buena tolerancia del alimento antes de la reacción no des-
carta que el paciente sea alérgico en el momento del estudio.
Sin embargo, si el paciente ha ingerido con posterioridad el
alimento en la misma forma de presentación y no ha presentado
ningún tipo de síntoma, se puede concluir que el paciente en
ese momento no es alérgico a ese alimento. La historia clínica
puede permitir diagnósticos retrospectivos de una alergia ya
superada, además de orientar sobre contactos previos que indu-
jeron la sensibilización al alimento.
Ante una reacción adversa a un alimento, la existencia de
clínica anterior frente a alimentos relacionados por taxonomía
o con reactividad cruzada conocida refuerza la hipótesis de una
942 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
sensibilización alérgica. Esta relación también existe con alérge-
nos no alimentarios (pólenes, látex, ácaros...).
También hay que investigar sobre los alimentos que el
paciente ha comido al mismo tiempo o sobre la posible conta-
minación de los alimentos o los ingredientes ocultos(15). Esta labor
requiere un cierto grado de trabajo detectivesco. Por ejemplo,
los alimentos pueden estar contaminados por otro alimento
desde la cadena de fabricación (fórmulas de leche de soja infan-
til envasada en el mismo sistema que la fórmula adaptada de
leche de vaca, o el chocolate puro fabricado en el mismo lugar
que el chocolate con leche), o una fruta puede dar reacción por
haber estado en contacto con otra. Los productos manufactu-
rados pueden llevar proteínas de huevo o leche para enriquecer
su contenido proteico, elaborar el alimento (albóndigas con
huevo) o aumentar el sabor. También las comidas pueden tener,
de forma oculta, especias (ajo, cebolla), semillas (mostaza, sésamo)
que mejoran el sabor, o frutos secos para dar consistencia a las
salsas. Además, los responsables del cuadro alérgico pueden ser
parásitos u otros alérgenos no alimentarios (ácaros, hongos, Ani-
sakis), o alimentos modificados genéticamente (transgénicos).
En ocasiones, y sobre todo en el caso de que el alimento sos-
pechoso sea identificado, pero persistan los síntomas, es útil
hacer un diario dietético con el registro de los alimentos que el
paciente toma cada día y los síntomas que presenta. Tiene la
ventaja de que son datos recogidos de forma prospectiva, lo que
conlleva menos errores. El paciente, o sus cuidadores, deben ser
informados de que deben mantener un registro cronológico
de todos los alimentos ingeridos, incluso los que se haya tenido
en la boca aunque no se hayan tragado. En muchas ocasiones,
estos diarios revelan fuentes desconocidas de alérgenos de ali-
mentos o de alimentos ocultos. Los niños pequeños suelen tener
alergia a los alimentos comunes por lo que, si presentan reac-
ciones alérgicas de origen desconocido, lo más frecuente es que
se deba a proteínas ocultas de alimentos habituales, como el
huevo y la leche. En los adultos se debe pensar en especias o
alérgenos ocultos de alimentos menos frecuentes(8). En los lac-
tantes se debe realizar un diario de la dieta materna, porque las
proteínas de los alimentos pueden pasar a la leche materna.
Como ya se ha comentado, los diarios dietéticos suelen ser espe-
cialmente útiles para determinar la posible causa de una derma-
titis atópica, esofagitis o gastroenteritis eosinofílica u otras ente-
ropatías.
Datos del paciente
La historia debe recoger los datos del paciente, como la edad
actual y de comienzo de la sintomatología. Es bien conocido que
los alimentos habitualmente responsables de las reacciones alér-
gicas en la primera infancia (leche, huevo, etc.) no son los mis-
mos que los responsables en la edad adulta (alimentos de ori-
gen vegetal)(16) por lo que la edad del paciente cuando presentó
la primera reacción orienta, de alguna manera, hacia la identi-
ficación del alimento responsable.
También hay que investigar las circunstancias en las que se
desarrolló la reacción. Hay que valorar el estado de salud del
paciente, los tratamientos farmacológicos, el ejercicio físico y
otras circunstancias ambientales y emocionales coincidentes en
el momento del episodio. En ocasiones, el ejercicio físico es un
factor fundamental para que el individuo con hipersensibilidad
a un alimento determinado manifieste una clínica alérgica tras
la ingestión del alimento. Si el paciente realiza el ejercicio físico
en las 2-4 horas siguientes a la ingestión del alimento alergé-
nico presenta clínica alérgica, pero no si no realiza ejercicio.
Los antecedentes familiares y personales de otras enferme-
dades atópicas (dermatitis atópica, rinitis, asma) pueden refor-
zar la sospecha de que la reacción adversa al alimento se deba
a una causa alérgica. Algunos datos, como una exposición pre-
coz a alérgenos alimentarios o la sobrecarga de alimentos poten-
cialmente antigénicos, pueden suponer un factor de riesgo para
desarrollar una alergia a los alimentos.
Exploración física
En la exploración física hay que poner atención en el estado
de la piel y los aparatos respiratorio y digestivo. Se buscarán
estigmas atópicos como la dermatitis atópica o el dermogra-
fismo, que se asocian con más frecuencia a las reacciones media-
das por IgE. La valoración del estado nutricional es importante
en la infancia por la posible utilización de dietas deficitarias.
Siempre que la edad del paciente lo permita, se debe comple-
tar la exploración con un estudio de la función respiratoria y, si
el paciente es asmático, requerirá otras exploraciones específi-
cas. La exploración clínica también orienta sobre la existencia de
otras entidades que puedan contraindicar la provocación con el
alimento.
EXTRACTOS ALERGÉNICOS DE ALIMENTOS
Tipos de extractos de alimentos
Un extracto alergénico es la solución resultante de la extrac-
ción de los componentes alergénicos del alimento. Existen dife-
rentes tipos de extractos: extractos naturales parcialmente puri-
ficados, y extractos purificados, que se pueden obtener a partir
del aislamiento de la fuente natural o mediante técnicas de bio-
tecnología.
Los extractos naturales parcialmente purificados se obtienen
a partir de una fuente natural. Generalmente contienen una gran
cantidad de sustancias y sólo unas pocas son las que producen
sensibilización con mayor frecuencia. Las proteínas que inducen
una respuesta IgE específica en más del 50% de los pacientes
alérgicos se conocen como alérgenos principales o mayoritarios.
Al ser la fuente de material una fuente biológica, los extrac-
tos están expuestos a dicha variabilidad en su composición. A
este problema hay que añadir la ausencia de estandarización y
el desconocimiento de su actividad biológica. Además, están
expuestos a procesos de degradación, desnaturalización, oxida-
ción, etc. y, por lo tanto, pueden ser inestables. Todo ello hace
que los resultados al usar estos extractos puedan generar cierta
confusión.
Cuando, a partir de un extracto natural, se identifican los
componentes alergénicos y se aíslan mediante un proceso de

purificación, se obtienen los alérgenos naturales purificados. Su
calidad depende de la rentabilidad del proceso de purificación
y su rendimiento diagnóstico está condicionado por la impor-
tancia de dicho alérgeno en el extracto. Tienen la ventaja de
poder preparar un panel de alérgenos purificados para algu-
nos alimentos, como ocurre con la leche o el huevo. Además, al
conocer las características fisicoquímicas de cada alérgeno se
puede precisar si un tipo de elaboración o procesamiento del ali-
mento eliminará la alergenicidad del producto. Los alérgenos
purificados naturales contienen todas las isoformas presentes
en la fuente natural, por lo que el rendimiento, en principio,
puede ser superior al de los recombinantes. Entre los inconve-
nientes destaca el desconocimiento de la relevancia clínica de
muchos de los alérgenos purificados y la variabilidad.
Los alérgenos recombinantes se obtienen por recombinación
de ácidos nucleicos in vitro. Requiere que previamente se hayan
identificado los alérgenos. Entre sus muchas ventajas destaca que
es un material reproducible, muy bien definido, estable, no
expuesto a la variabilidad biológica, que permite una producción
ilimitada y se estandariza fácilmente(17). A pesar de las muchas
virtudes de este tipo de extractos, de alta calidad, no debemos
olvidar algunos inconvenientes, como la dificultad del proceso
de clonación y expresión de alérgenos recombinantes que no
siempre es fácil, la existencia de un panel muy limitado de alér-
genos, los requerimientos legales que dificultan su uso in vivo, la
ausencia de preparados comerciales en la actualidad y el posible
encarecimiento del coste de producción. Existen tres problemas
adicionales que debemos recordar: la ausencia de isoformas natu-
rales, su validación respecto al alérgeno natural purificado y el
desconocimiento de la relevancia clínica del alérgeno.
Factores que afectan a la calidad de un extracto
alergénico de alimentos
Los extractos de alimentos carecen, con cierta frecuencia, de
actividad y consistencia, siendo la norma la ausencia en el eti-
quetado de estos productos de unas unidades referentes a la
potencia del mismo o que indiquen su rendimiento diagnóstico.
Hay muchos factores que, durante el proceso de producción del
extracto, pueden afectar a la composición final, potencia y esta-
bilidad de las preparaciones alergénicas, pudiendo conducir a la
ausencia de actividad en el producto final.
La selección de una fuente apropiada de material alergénico
es fundamental. Es conveniente que no sea limitada. Cuando
existen varias disponibles para un mismo alérgeno, se debe
emplear la más relevante alergénicamente. Así, con las frutas es
frecuente encontrar que la piel es una fuente mucho mas aler-
génica que la pulpa.
Un problema importante es la diferente alergenicidad entre
variedades de la misma especie(18-20). En estos casos deberíamos
emplear las que proporcionan los mejores resultados. En los casos
en los que no existan diferencias se recomienda utilizar aquella
cuyo consumo sea más frecuente.
El grado de maduración y el almacenamiento también pue-
den influir en el contenido de alérgenos mayoritarios(21). No obs-
tante, este aspecto podría paliarse equilibrando la potencia bio-
Alergia a los alimentos 943
lógica de los extractos y cuantificando el contenido de los alér-
genos principales.
El método de extracción es un factor importante para garan-
tizar el contenido de alérgenos.
La elección de un solvente adecuado es un aspecto esencial,
ya que hay alérgenos que no se pueden extraer con solventes
acuosos empleados de una forma estándar, debiendo conside-
rar la utilización de otros métodos de extracción. Un ejemplo
claro lo proporciona la extracción de las proteínas del maíz, lo
que en 1920 condujo a Osborne y cols.(22) a clasificar las proteí-
nas de cereales sobre la base de la solubilidad de sus compo-
nentes: albúminas (solubles en medio acuoso, globulinas (solu-
bles en medios salinos), prolaminas (solubles en alcohol) y
gluteninas (solubles en soluciones ácidas o básicas).
Hay que tener en cuenta el pH, ya que puede ser decisivo
para realizar una extracción adecuada. El tratamiento térmico
puede alterar la actividad alergénica resultante(23). Se sabe que
la manzana pierde su actividad con el calentamiento porque se
inactiva el antígeno mayoritario Mal d 1(20). Lo mismo ocurre con
la avellana y el apio, pero tiene poco efecto sobre otros alimen-
tos, como el cacahuete(24), la lenteja(25) o la lapa(26), donde se
ha demostrado que el calentamiento aumenta la respuesta anti-
génica debido a la aparición de neoantígenos(24). En principio, el
extracto debería prepararse a partir de aquella elaboración que
demuestre mejores resultados, sin olvidar que algunos alimen-
tos sólo se consumen cocinados.
Otro paso importante durante el proceso de extracción con-
siste en evitar la inactivación debida a la presencia de proteasas
endógenas propias en ciertos alimentos. La PVPP (polivinil poli-
pirrolidona) se añade como un polvo insoluble, que se une a los
compuestos fenólicos a través de puentes de hidrógeno, pudiendo
ser retirada junto con los fenoles mediante centrifugación(18).
EDTA y DIECA son quelantes, unen iones metales y, de este modo
inhiben, tanto la oxidación enzimática, como la no enzimática
de fenoles a quinonas. DIECA, además, aporta su capacidad
reductora. La extracción en frío con acetona también ha propor-
cionado buenos resultados en otros casos(27).
En resumen, tal y como estableció Lehrer(28) en 1997, las con-
diciones de preparación de un extracto tendrían que elegirse de
acuerdo con las propiedades de las proteínas presentes en la
fuente alergénica, más que limitarse a emplear los protocolos
estándar establecidos.
Una vez preparado el extracto, debería pasar por un proceso
de estandarización que asegurase la calidad del material. Este
es el proceso que falta a los extractos comerciales y que conduce
a la gran confusión que existe en el momento actual, donde
se mezclan extractos que funcionan con otros que no, todos
ellos etiquetados con las mismas unidades (peso/volumen) pero
con contenido de alérgenos y actividad biológica muy dispa-
res. Los tres pilares de la estandarización actual son: caracteri-
zación, cuantificación de alérgenos principales(29) y de la activi-
dad biológica.
Siempre que sea posible, la potencia biológica de un extracto
de referencia se debe medir con técnicas in vivo usando prue-
bas cutáneas y expresar en unidades biológicas. La estandariza-
944 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
ción biológica cobra un interés especial cuando la finalidad del
extracto es su uso para diagnóstico, ya que será predictiva de la
respuesta biológica que dicho extracto puede producir en la
población. Básicamente, existen tres métodos diferentes de estan-
darización biológica, a saber: los propuestos por Aas(30), Brigh-
ton(31) y Turkeltaub(32). Para la estandarización biológica de ali-
mentos, Cuesta y cols.(33) definieron 100 FBU/mL como la actividad
biológica de un extracto alergénico de alimentos (melocotón)
capaz de producir un área de pápula igual a la producida
mediante pruebas intraepidérmicas con punción previa del ali-
mento (prick-prick) usando el alimento natural en 30 pacientes
alérgicos a dicho alimento.
Hoy en día es posible disponer de extractos de alimentos
bien caracterizados, cuantificados en sus alérgenos principales
y con una actividad biológica conocida. Además, es posible dis-
poner de un panel de alérgenos purificados, naturales o recom-
binantes, para su uso en técnicas in vivo e in vitro que permiti-
rán incrementar la rentabilidad diagnóstica.
DETERMINACIÓN DE IgE ESPECÍFICA
Los métodos para detectar IgE específica frente a alimen-
tos están validados y estandarizados, a diferencia de las prue-
bas de que disponemos para detectar otros mecanismos inmu-
nológicos. La prueba intraepidérmica (prick) y la determinación
de IgE sérica específica son las más indicadas cuando se sospe-
cha que la reacción a un alimento está mediada por IgE. Estas
pruebas detectan IgE específica, pero no establecen el diagnós-
tico de alergia a los alimentos.
Pruebas cutáneas
La prueba intraepidérmica (prick test) es el método de elec-
ción para explorar la sensibilización mediada por anticuerpos de
la clase IgE frente a un alimento en los pacientes con sospecha
de alergia a los alimentos(34). Mide la actividad biológica de los
anticuerpos IgE o, lo que es lo mismo, la activación de los mas-
tocitos en la piel.
La prueba intraepidérmica se realiza siguiendo las normas
aceptadas internacionalmente(35). Se utilizan extractos glicerina-
dos (a la dilución 1:10 o 1:20 p/v) y un control positivo (hista-
mina) y otro negativo (suero salino). Se aplica una gota de los
reactivos mencionados en la cara interna del antebrazo y se pun-
ciona con una lanceta. La lectura se efectúa a los 15 minutos y
se considera positiva una prueba que sea mayor que el control
negativo en, al menos, 3 mm si se mide el diámetro mayor de
pápula, o 7 mm2 si se determina el área.
Para la interpretación de las pruebas cutáneas siempre hay
que tener en cuenta las condiciones adecuadas para su realiza-
ción. En el resultado de las pruebas cutáneas pueden influir diver-
sas circunstancias, como el extracto alergénico utilizado(36-39), la
edad del paciente(40), la presencia de dermatitis atópica(14,41) o el
tratamiento tópico con corticoides y medicamentos sistémicos
(antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos) que pueden interfe-
rir con la reactividad cutánea a la histamina(12,35).
La prueba intraepidérmica es una técnica sencilla, barata,
segura y reproducible, y permite una evaluación rápida del
paciente para explorar la existencia de sensibilización a diversos
alimentos. Si se cumple la normativa adecuada para la realiza-
ción de la prueba y se utilizan extractos de calidad, se ha demos-
trado que las pruebas intraepidérmicas tienen muy buen ren-
dimiento diagnóstico en referencia a la PODCCP en alimentos
como la leche, huevo, pescado y cacahuete en la población infan-
til(34). Una prueba cutánea negativa prácticamente excluye la
posibilidad de aparición de síntomas en la prueba de provoca-
ción(4,42-44), pero una prueba cutánea positiva es sólo sugestiva
de una alergia del tipo I frente a ese alimento y su interpreta-
ción debe supeditarse a la historia clínica y, en la mayoría de las
ocasiones, al resultado de la provocación oral. En los casos de
reacción anafiláctica tras la ingestión de un alimento aislado, o
de reacciones recientes y repetidas con un mismo alimento, una
prueba cutánea positiva se considera de valor diagnóstico defi-
nitivo(12,41,42,45,46).
Las pruebas intraepidérmicas tienen una elevada sensibili-
dad, pero ésta puede disminuir porque se utilice un extracto de
mala calidad, contenga poca cantidad del alérgeno mayoritario
o se haya degradado el alérgeno en el proceso de extracción.
Esto puede ocurrir con algunos alérgenos de alimentos vege-
tales, como los alérgenos relacionados con el Bet v 1(20). Si se
obtiene una prueba cutánea negativa y la historia es muy suges-
tiva de alergia, se debe repetir la prueba cutánea con el alimento
fresco antes de concluir que el paciente no tiene IgE específica(39).
Se pueden utilizar las pruebas intraepidérmicas con punción pre-
via del alimento, que son una modificación de las pruebas intra-
epidérmicas(47). En esta técnica se punciona con la lanceta el ali-
mento y, a continuación, la piel del paciente. Es un método
sencillo, reproducible, garantiza que los alérgenos están presen-
tes y aumenta la sensibilidad cuando se trata de estudiar alimen-
tos cuyo contenido antigénico es lábil (hortalizas, frutas frescas,
etc.), situación en la que los extractos comerciales son menos
útiles(35-37,45). También se recomienda su utilización cuando se
observen discrepancias entre la historia clínica y las pruebas cutá-
neas o cuando no se disponga de extracto de un determinado
alimento(39). El mayor problema de esta prueba es que no se
puede estandarizar.
En ocasiones, los niños menores de un año de edad pueden
tener pruebas falsamente negativas y niños por debajo de dos
años pueden tener pápulas de menor tamaño debido a una
menor reactividad cutánea(40,41). Esta diferencia en la eficacia de
las pruebas cutáneas con alimentos, según la edad del paciente,
ha sido motivo de recomendaciones inadecuadas. Se ha indi-
cado, sin criterio científico y de forma equivocada, que no se
beben realizar pruebas cutáneas hasta los tres años de vida. La
realidad científica es que no existe un límite inferior de edad para
la realización de las pruebas cutáneas si son interpretadas por
personal sanitario entrenado. En los niños más pequeños las
pruebas cutáneas tienen menor sensibilidad, pero su especifi-
cidad es muy alta(41).
La positividad de una prueba intraepidérmicas sin expresi-
vidad clínica o, lo que es lo mismo, en los casos en los que la

prueba intraepidérmica tiene una especificidad baja, se puede
atribuir a varios motivos: que el paciente esté sensibilizado por
reactividad cruzada, que exista una sensibilización subclínica, o
que el paciente haya evolucionado hacia la tolerancia del ali-
mento, lo que suele ocurrir en niños.
Las pruebas cutáneas intradérmicas y en escarificación no
ofrecen ninguna ventaja clínica sobre las pruebas intraepidérmi-
cas(42) en cuanto a sensibilidad o valores predictivos, cuando se
comparan con la PODCCP. Además, tienen el riesgo potencial
de producir reacciones alérgicas sistémicas en pacientes muy
sensibilizados(48) por lo que no se recomienda su utilización para
el diagnóstico de la alergia a alimentos(8,12,34,46).
Determinación de IgE específica en suero
Existen diversas técnicas para la determinación de IgE espe-
cífica sérica (radioisotópicas, inmunoenzimáticas, colorimétricas,
fluorométricas y quimioluminiscentes) en las que el alérgeno
puede encontrarse en fase líquida o sólida. Entre los métodos
validados existe, en general, buena correlación y poseen similar
eficacia(49-54). Los métodos validados para medir cuantitativa-
mente IgE específica tienen una fiabilidad diagnóstica muy ele-
vada, de forma que una prueba positiva indica la existencia de
IgE específica y, por tanto, la sensibilización frente al alérgeno
que se estudia. Su sensibilidad es alta porque la fase sólida está
saturada y detecta toda la IgE específica, incluidos los anticuer-
pos de baja afinidad. Al igual que con las pruebas cutáneas,
existe una variabilidad en su utilidad clínica en función de la natu-
raleza del alimento y de la procedencia del extracto(20). Su ren-
tabilidad diagnóstica es buena para alimentos como la leche, el
huevo, cacahuete y pescado(4,43, 55,56) y más baja para las frutas
frescas y vegetales(37). La determinación de IgE específica debe
ser utilizada en conjunción con la historia clínica.
En la práctica clínica, las pruebas intraepidérmicas y la deter-
minación de IgE específica son pruebas que se utilizan de forma
conjunta. La determinación de IgE específica se considera una
alternativa a las pruebas cutáneas cuando no es posible la rea-
lización de éstas (enfermedad dermatológica grave, dermogra-
fismo, toma de medicamentos que las inhiben, etc.) o en algu-
nos casos de reacciones sistémicas graves. Sin embargo, es una
técnica más cara y los resultados no están disponibles en el
momento, por lo que las pruebas cutáneas siguen siendo el sis-
tema de elección para comenzar a investigar la presencia de anti-
cuerpos de la clase IgE específicos frente al alimento(12). Algunas
de las ventajas de esta prueba sobre la cutánea es que se pue-
den realizar múltiples determinaciones con una única muestra
de suero y, si se utiliza un mismo método de determinación de
IgE específica, los resultados son cuantitativamente compara-
bles entre diferentes laboratorios y a lo largo del tiempo, por
lo que es una herramienta útil en investigación(12).
Durante la década de 1990 se introduce la llamada segunda
generación de técnicas para la detección de IgE específica, entre
las cuales el sistema de CAP de Phadia es la más perfeccionada.
Estas técnicas permiten una cuantificación del resultado. Se uti-
liza una curva dosis-respuesta y se define la respuesta de anti-
cuerpo de clase IgE específico en unidades internacionales por
Alergia a los alimentos 945
litro, dónde 1 IU es, aproximadamente, equivalente a 2,4 ng de
IgE(49). Esta cuantificación de los resultados ha hecho posible el
estudio de la relación entre el valor de IgE específica y la reacti-
vidad o sensibilidad clínica del individuo. En el área de la alergia
a los alimentos, varios grupos de investigadores han estudiado
la relación entre esos niveles de IgE específica y el resultado de
las PODCCP. Entre las conclusiones se destaca que es una prueba
que permite discriminar entre pacientes y controles si bien, en
el caso de las provocaciones positivas, no existe una correlación
entre la gravedad de la reacción y el nivel de IgE específica sérica.
La investigación con los niveles de IgE específica como pruebas
de diagnóstico ha permitido establecer, para varios alimentos,
la rentabilidad diagnóstica de diversos puntos de corte frente
a la PODCCP.
Rentabilidad de las pruebas intraepidérmicas
y de la IgE sérica específica en el diagnóstico
de la alergia a los alimentos
La prueba cutánea y la IgE específica son pruebas que
demuestran una sensibilización frente a un determinado alér-
geno. En los últimos años, diversos autores han publicado estu-
dios en los que se ha intentado definir la utilidad de la prueba
cutánea y la determinación de IgE específica como predictores
de reactividad clínica, determinada esta última por el resultado
de la PODCCP, que se considera la prueba patrón áureo.
La validez de una prueba de diagnóstico es la capacidad de
la misma para clasificar correctamente a un individuo de enfermo
o no. Los índices para evaluar esa validez son la sensibilidad, la
especificidad y los valores predictivos. El valor predictivo positivo
(VPP) y el valor predictivo negativo (VPN) son índices de gran uti-
lidad, pero dependen de la prevalencia de la enfermedad. Otra
forma de expresar los resultados son los cocientes de probabi-
lidad (CP) o cocientes de verosimilitud (likelihood ratios). Los CP
positivo y negativo permiten tomar una decisión clínica(57,58). La
ventaja de esta aproximación es que los valores de CP son inde-
pendientes de la prevalencia de la condición que se estudia. Los
valores de CP tienen una gran utilidad clínica(58,59). Si se conoce
la probabilidad pre-prueba que posee un determinado individuo
de tener una provocación oral positiva, según el resultado de la
prueba, se puede obtener la probabilidad post-prueba mediante
un nomograma, que se construye al aplicar el teorema de Bayes(60)
(Figura 1). Como guía aproximada del valor informativo de los
CP, tanto positivos como negativos, se puede utilizar la tabla de
Jaeschke(57) (Tabla III).
En los últimos años se han publicado estudios de evaluación
de pruebas de diagnóstico en la alergia a los alimentos que han
permitido establecer puntos de decisión de diagnóstico (pun-
tos de corte), que se definen como el valor de una determi-
nada prueba de diagnóstico (prueba cutánea y determinación
de IgE específica) que ofrece los mejores índices para predecir el
resultado de la provocación oral. En general, en la literatura se
han utilizado los valores predictivos, en particular el VPP, como
el índice más adecuado para establecer los puntos de corte, y se
han considerado adecuados aquellos valores que presentan un
VPP del 95% o mayor(61,62). Sin embargo, los valores predictivos,
946 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
% %
99
95
1
90
2 de probabilidades
80
5
70
10 50
20 60
20 10 50
30 5 40
40 2 30
1 1 < CP (+) < 2 ó 0,5 < CP (-) < 1
50 20
60 10
70 5 aportan una buena información para tomar una decisión y, por
80
2 lo tanto, se tienen en cuenta para evaluar un punto de corte.
90
1 Los valores que se describen como puntos de corte no pue-
95
99
p pre-prueba CP (+) p post-prueba
S/1-E
Nomograma que permite calcular la probabilidad
post-prueba según la probabilidad pre-prueba y
el cociente de probabilidad (CP) para ese punto
de corte. Teorema de Bayes(60).
Para un punto de corte de 3 mm CP (+) de 2
Para un punto de corte de 6 mm CP (+) de 12,5
HC no sugestiva (p pre-prueba 10%)
HC dudosa (p pre-prueba 50%)
HC no sugestiva (p pre-prueba 95%)
FIGURA 1. Aplicación de los resultados de las pruebas de
diagnóstico en la alergia a los alimentos.
que son proporciones interesantes para la práctica clínica en
un determinado grupo de pacientes, tienen un valor muy limi-
tado porque dependen de la prevalencia de la enfermedad en
ese grupo y, por lo tanto, no es el índice idóneo para la selección
de los puntos de corte(59). Lo que importa para interpretar una
prueba de diagnóstico no es la prevalencia como tal, sino la deno-
minada probabilidad pre-prueba, es decir, la probabilidad de que
un individuo tenga la enfermedad antes de aplicar la prueba. En
el ejemplo de la Figura 1 se representan los resultados de un estu-
dio de pruebas cutáneas con huevo(63,64). Se han tomado dos
puntos de corte con los valores de CP positivo que dan los auto-
res para los mismos y se calculan las diferentes probabilidades
post-prueba (es decir, la probabilidad que tiene un determinado
paciente, con esa prueba cutánea, de tener una provocación
positiva). Según su probabilidad pre-prueba (estimada por his-
toria clínica, resultado de otras pruebas, prevalencia de la enfer-
medad en ese determinado grupo, etc.), se observa cómo con
una prueba de 3 mm se tiene un CP positivo de 2 que modifica
muy poco la probabilidad que teníamos antes de realizar la
prueba, y con un punto de corte de 6 mm se obtiene un CP posi-
tivo de 12,5 que cambia de forma sustancial la probabilidad post-
prueba, lo que permite tomar una decisión al clínico. En este
ejemplo, no se han considerado los CP negativos, que también
TABLA III. Guía aproximada del valor informativo de los
cocientes de probabilidades (CP)(58,59)
Valores de cocientes Utilidad diagnóstica
de la prueba
CP (+) >10 ó CP(-) < 0,1 Cambios amplios
5 < CP (+) < 10 ó 0,1 < CP (-) < 0,2 Cambios moderados
2 < CP (+) < 5 ó 0,2 < CP (-) < 0,5 Cambios pequeños
Cambios insignificantes
den aplicarse a una población que sea diferente de la que se ha
estudiado. Las características de la población que se va a estu-
diar son factores decisivos ya que los puntos de corte serán dife-
rentes según la edad, grado de enfermedad, coexistencia de
otras enfermedades, como dermatitis atópica, tiempo de evolu-
ción de la enfermedad, número de provocaciones orales a las
que se ha sometido y un largo etcétera. Estos factores van a con-
dicionar la posibilidad de aplicar ese punto de corte a nuestra
población. Es decir, la primera pregunta es cuánto se parece
mi población a la incluida en el estudio. Será factible su utiliza-
ción en la medida en que las poblaciones del estudio y la nues-
tra sean parecidas(57).
En las Tablas IV y V se muestran los puntos de corte y sus
índices para el diagnóstico de alergia a la leche, huevo y
cacahuete. Se describen los valores predictivos originales de
los artículos revisados y se han calculado los CP. En aquellos artí-
culos en los que no se tenía la prevalencia de la enfermedad se
ha utilizado como tal el porcentaje de provocaciones orales posi-
tivas(62,65-68).
La mayoría de los estudios se han realizado en población
infantil y con alérgenos estables como son la leche(64,65),
huevo(61,62,64-67), cacahuete(64,69-71), soja(61,62,68,72), si bien ya se han
realizado estudios con frutas como el melocotón(73).
Para las pruebas cutáneas con huevo, leche y cacahuete, se
han considerado diversos puntos de corte. En la Tabla IV se mues-
tran los índices de los mismos(64-66). En cuanto a la determinación
de IgE específica, en la Tabla V se muestran los índices para los
puntos de corte para el diagnóstico de alergia al huevo(62,65-67,72).
Otros autores han establecido otros puntos de corte para la leche
y frutos secos en diversas poblaciones(61,62,67-72). Para otros alimen-
tos, como el trigo y la soja, los puntos de decisión no han podido
ser establecidos (61,62,68,72).
Llama la atención la variabilidad de los diversos puntos de
corte, que son muy dispares incluso para el mismo alimento. Esta
variabilidad está originada por factores como la edad, la preva-
lencia de dermatitis atópica, el porcentaje de reacciones inme-
diatas en las poblaciones estudiadas, o la calidad de los extrac-
tos de alimentos utilizados. En los niños con alergia a la leche
y al huevo se observan menores puntos de corte para IgE espe-
cífica cuando se estudian poblaciones de menor edad y sin der-
 Alergia a los alimentos 947

TABLA IV. Valores de pruebas cutáneas relacionados con la predicción de reactividad clínica

Alimento/PC* Edad/% atopia Tipo de reacción % Reacción positiva VPP** CP (+) Autor/año (cita)

Leche > 3 mm < 1 años (23%) Inmediata 42% 60% 1,89 García Ara, 2001(65)
N = 170
Huevo > 3 mm < 2 años (43%) Inmediata 69% 93% 3,34 Boyano, 2001(66)
N = 81
Leche ≥ 6 mm < 2 años Inmediata/tardía 42% 100% 13,2 Sporick, 2001(64)
Leche ≥ 8 mm ≥ 2 años
N = 310
Huevo ≥ 5 mm < 2 años Inmediata/tardía 77% 100% 7,3 Sporick, 2000(64)
Huevo ≥ 7 mm ≥ 2 años
N = 111
Cacahuete ≥ 4 mm < 2 años Inmediata/tardía 73% 100% 3,1 Sporick, 2000(64)
Cacahuete ≥ 8 mm ≥ 2 años
N = 92
*Valor de la prueba cutánea (PC) considerado como punto de corte.
**Se dan los VPP (valor predictivo positivo) originales con una confianza del 95% y se calculan los CP (cociente de probabilidades) positivos (+).
N: número de pacientes.

TABLA V. Estudios de rentabilidad diagnóstica de los niveles de IgE específica frente a alimentos (leche y huevo) en niños

Autor(cita) Osterballe(67) Boyano(66) Sampson(62) Celki-Bilgili(68) García-Ara(65)

Tipo de estudio Prospectivo Prospectivo Prospectivo Retrospectivo Prospectivo

Tipo de reacción Inmediata Inmediata Inmediata/tardía Inmediata/tardía Inmediata
Nº pacientes 56 81 100 501 170
Edad media (rango) 2,2 a (0,5-4,9) a 16 m (11-24) m 3,8 a (0,4-14,3) 13 m (1 m-16 a) 4,8 m (1-12) m
% atopia 100% 43% 61% 88% 23%
Tipo de PO Abierta Abierta Placebo/simple Placebo/simple Abierta
o doble ciego o doble ciego
Abierta
Alimento Huevo completo Clara cocida Huevo liofilizado Huevo completo
Clara cruda
{Nº PO,% (+)} {56, 64%} {56,69%} {75} {227, 67%}
Puntos de corte* 1,5 (kUA/L) ≤ 2 a > 0,35 (kUA/L) 7 (kUA/L) 10 (kUA/L)
Huevo 1,3 (kUA/L) > 2 a
CP (+) 3,9 12,2
CP (-) 0,11 0,41
Alimento Leche Leche Leche
{Nº PO, % (+)} {62, 67%} {398, 49%} {160, 42%}
Puntos de corte* 15 (kUA/L) No calculado 2,5 (kUA/L)
Leche
CP (+) 9,5 9,6
CP (-) 0,45 0,54
Edad: m = meses, a = años; Nº: número; PO: provocación oral; PO (+): % de provocaciones positivas (prevalencia de alergia en el estudio).
*VPP (90-95%): valor predictivo positivo; CP: cociente de probabilidades.
948 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
TABLA VI. Puntos de decisión propuestos para el seguimiento de niños alérgicos a huevo, leche y cacahuete
Alimento Seguimiento mediana Edad IgE específica (kUA/L)
Huevo 30 m - 1,2
35 m - 1,98
Leche 33 m 13-18 m 2,7
19-24 m 9 88%
25-36 m 24
4 años 2 31%
Cacahuete 3 años - 5
CP: cociente de probabilidades; RR: riesgo relativo; VPP: valor predictivo positivo; m: meses.
matitis atópica (61,62,64,66,72), pero esta situación no se confirma en
todos los estudios(67). En algunos estudios se incluyen pacien-
tes con reacciones tardías, cuya relación con la sensibilización
IgE es desconocida. En la mayoría de los casos las reacciones tar-
días son exacerbaciones de la dermatitis atópica(61,62,72). La evo-
lución a la tolerancia de la alergia a estos alimentos en la infan-
cia, hace que sea necesaria la definición a priori de la finalidad
de esos puntos de corte, si es para establecer el diagnóstico o
para definir tolerancia en un determinado momento de la evo-
lución de la enfermedad. En algunos de los estudios realizados
no se diferencia en qué situación están los pacientes que se inclu-
yen en la muestra.
Otro factor que interviene es la precisión de la propia prueba
que se utiliza. Tanto la prueba cutánea como la determinación
de IgE específica son técnicas validadas y estandarizadas, pero
la utilización de extractos de alta calidad es fundamental. Tam-
bién es muy importante cómo se realiza la prueba considerada
patrón áureo, en este caso la provocación oral, que varía en el
caso del alimento (si está cocinado, crudo, etc.). En el caso de
la alergia a las proteínas del huevo este hecho es evidente. En
los diferentes estudios cada autor utiliza diferentes preparados
del alimento (Tabla V).
Las diferencias en la metodología empleada, la heterogenei-
dad en los criterios de inclusión de la población en estudio y la
falta de definición de la reacción clínica que se va a evaluar, hacen
que los puntos de corte no puedan ser utilizados de forma gene-
ralizada para predecir la reactividad clínica en el diagnóstico de
la alergia mediada por IgE.
En el seguimiento de los niños alérgicos al huevo o a la leche
se ha encontrado una relación entre los niveles de IgE específica
al alimento y el desarrollo de tolerancia al mismo(74-79). Por lo
tanto, se puede considerar de utilidad la monitorización de los
niveles de IgE específica a lo largo del tiempo para determinar
la oportunidad o no de realizar una nueva provocación oral.
En esta situación hay que tener en cuenta los mismos factores
antes comentados (clínica, presencia de dermatitis atópica, extrac-
Prevalencia Índice Autor(cita)
CP (+) 6,3 Crespo(78)
41% RR 3,10 (41%) Boyano (75)
77% CP (+) 10,85 García-Ara(74)
VPP 92%
CP (+) 5,9
VPP 91%
56% CP (+) 6
VPP 90%
CP (+) 5,4 Vanto(77)
VPP 71%
78% CP (+) 2,4 Skolnick(79)
VPP 64%
tos utilizados) y, además, la edad debe considerarse como un
factor pronóstico muy importante. En la Tabla VI se resumen los
estudios de seguimiento de los valores de IgE específica en la
infancia para diversos alimentos(74,75,77-79). En otros estudios con
un diseño prospectivo la magnitud del descenso de los niveles
de IgE especifica frente al huevo o la leche han sido útiles para
predecir la tolerancia a ese alimento(75,76,79).
Se ha estudiado si la cantidad de IgE total puede modificar
la interpretación de los niveles de IgE específica. En un estudio
se objetiva que el cociente entre IgE específica y total no aporta
ninguna ventaja en la precisión de la prueba(76,80).
Como resumen, faltan estudios adecuadamente diseñados
con criterios de inclusión claramente expuestos, definición a
priori de la reacción clínica que se va a evaluar (inmediata o tar-
día, digestiva, cutánea o generalizada) y grupos amplios de
pacientes en los que se puedan estudiar subgrupos según edad,
espectro clínico de gravedad, etc. En la actualidad, los puntos
de corte pueden proporcionar una orientación pero distan de
tener un buen rendimiento en el diagnóstico de la alergia mediada
por IgE y, por tanto, su ayuda en la toma de decisión con res-
pecto a la provocación oral aún es limitada(81) y, en consecuen-
cia, es muy prematura su inclusión en los algoritmos de diag-
nóstico(82).
OTRAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Pruebas epicutáneas
La prueba epicutánea o prueba del parche con alérgenos se
utiliza para el diagnóstico de la dermatitis de contacto, para
las que están estandarizadas y tienen muy buena rentabilidad
diagnóstica. El diagnóstico de las reacciones tardías a los alimen-
tos es actualmente un reto importante ya que se carece de prue-
bas que puedan predecirlas. Estas reacciones pueden ser de dos
tipos, por una parte, las gastrointestinales aisladas, que suelen
corresponderse con entidades como las gastroenteropatías indu-

cidas por alimentos, y por otra la exacerbación de la clínica de
dermatitis atópica. En este último caso, grupos alemanes y fin-
landeses(83-87) han estudiado las reacciones tardías en las prue-
bas de provocación con alimentos en niños con dermatitis ató-
pica. Se ha evaluado la utilidad de las pruebas epicutáneas en
las que se utiliza como alérgeno un alimento. Por las caracterís-
ticas específicas de la población en estudio (niños con dermati-
tis atópica) los autores han llamado a estas pruebas Atopic Patch
Test (APT), sin embargo en este capítulo se seguirá utilizando la
nomenclatura de prueba del parche o epicutánea ya que téc-
nicamente lo son, con independencia del alérgeno, entidad clí-
nica o población que se estudie. La accesibilidad y sencillez de
estas pruebas han permitido su progresiva utilización e incluso
algunos autores las presentan como una nueva herramienta diag-
nóstica en la alergia a los alimentos. Sin embargo, se está lejos
de conocer su verdadera utilidad.
Las pruebas epicutáneas con alimentos no tienen utilidad
para el diagnóstico de reacciones mediadas por anticuerpos de
clase IgE. Se han utilizado en el diagnóstico de alergia a la leche,
huevo y trigo en niños con dermatitis atópica, concluyendo los
autores que podrían mejorar la eficacia diagnóstica en combi-
nación de con las pruebas intraepidérmicas y el CAP en relación
con la provocación oral(83-87). Estos autores encuentran una aso-
ciación entre las respuestas a los alimentos en la provocación
oral y el resultado de las pruebas de parche con alimentos. Así,
mientras las reacciones inmediatas se asociarían con una res-
puesta positiva en la prueba intraepidérmica y la determinación
de IgE específica, en las reacciones tardías (exacerbación de la
dermatitis atópica, síntomas digestivos tardíos) la rentabilidad
de las pruebas epicutáneas sería buena (sensibilidad en torno al
75% y una especificidad del 95%)(83,84,86). Para otros autores, en
los niños con eccema atópico las pruebas del parche tendrían
los mejores valores predictivos para detectar respuesta clínica en
la provocación oral, tanto para la leche, como para el huevo(85).
Incluso en la alergia al trigo se presenta como la prueba de mejor
valor predictivo respecto al resto de pruebas cutáneas e IgE sérica
específica(87). En 2004 se publicó un estudio europeo multicén-
trico en el que se concluyó que los parches tienen mayor espe-
cificidad que las pruebas intraepidérmicas o que la determina-
ción de IgE específica para establecer alergia a los alimentos
en pacientes con eccema atópico(88).
Sin embargo, otros estudios no han podido confirmar estos
datos y no encuentran una relación entre el resultado de los par-
ches y la provocación oral con el alimento. En una serie de 305
lactantes con sospecha de alergia a las proteínas de leche, con
una prevalencia alta de dermatitis atópica (74%), no se observó
una asociación significativa entre el resultado de las pruebas epi-
cutáneas y el resultado de la provocación, ni tampoco se pudo
determinar una relación entre los resultados de los parches y una
respuesta inmediata, tardía o negativa en la prueba de provoca-
ción(89). Estos mismos resultados han sido confirmados por otros
autores(90,91). En otros estudios en niños con dermatitis atópica y
alergia a las proteínas del huevo, soja y trigo, las pruebas epicu-
táneas no superan ni mejoran la rentabilidad diagnóstica de las
pruebas cutáneas intraepidérmicas para establecer la alergia(91-93).
Alergia a los alimentos 949
En un estudio realizado por Martorell y cols.(94), se constata
la dificultad de utilizar las pruebas epicutáneas en los lactantes,
debido a que los resultados son inespecíficos. Se encontraron
resultados positivos con fórmulas muy hidrolizadas y fórmulas
de aminoácidos utilizadas como alternativas en los niños alérgi-
cos, por lo que los mismos autores se plantean la ausencia de
estandarización de estas pruebas y se cuestionan su utilidad
en las diversas expresiones clínicas de la alergia a la leche de
vaca. Otros autores también encuentran respuestas irritantes(89).
Los resultados controvertidos que se obtienen con las prue-
bas epicutáneas con alimentos se explican por varios motivos.
Por una parte, la diversidad de los pacientes incluidos en los tra-
bajos y las reacciones que se estudian. Se incluyen pacientes con
dermatitis atópica asociada con sensibilización a los alimentos,
en algunos con dermatitis atópica como única manifestación en
relación con la alergia al alimento y, en otros casos, con afec-
tación de otros órganos. Por otra parte, se incluyen reacciones
inmediatas y tardías.
No existe una adecuada estandarización de esta prueba en
lo referente a los extractos que se deben utilizar, ni de su meto-
dología. Se desconoce la concentración a la que debe ir el ali-
mento, la preparación más adecuada (crudo, cocinado, etc.) y
el vehículo con el que se deben realizar las pruebas epicutáneas.
En la interpretación de la prueba se deberían aplicar los mismos
criterios que para los contactantes, pero en muchos estudios no
están definidos y mínimas modificaciones en la realización de
las pruebas pueden cambiar los resultados. Así, el tiempo de
oclusión es de gran importancia, de manera que, al mantener
un tiempo de oclusión de 48 horas frente a 24 horas(95), mejora
los resultados en cuanto a sensibilidad, especificidad y valores
predictivos. En este sentido, el comité para el estudio de la der-
matitis atópica de la Academia Americana de Dermatología ha
publicado unas normas para la realización de estas pruebas(96),
pero no se ha llevado a cabo una estandarización de las mismas.
Como conclusión, en el momento actual, la utilización de
los parches con alimentos en los pacientes con dermatitis ató-
pica debe estar en relación con la historia clínica y la interpreta-
ción de sus resultados debe ser muy cuidadosa(97,98).
Algunos estudios han observado que, en niños con sospe-
cha de alergia a las proteínas de leche de vaca, no seleccionados
por una dermatitis atópica, las pruebas epicutáneas con alimen-
tos podrían tener utilidad en el diagnóstico de manifestaciones
gastrointestinales(99). En este sentido, una aplicación de las prue-
bas epicutáneas con alimentos, que podría ser muy interesante,
sería su utilización el diagnóstico de reacciones alérgicas diges-
tivas por alimentos no mediadas por IgE. Se ha utilizado la prueba
de parche con alimentos en combinación con las pruebas intra-
epidérmicas para la identificación de alérgenos en el diagnóstico
de la esofagitis eosinofílica con buenos resultados, si bien su uti-
lización en esta entidad aún no está estandarizada(100).
Prueba oral o labial
La prueba labial consiste en la aplicación de una gota de
extracto del alimento o una pequeña cantidad del alimento tal
cual en la parte interior del labio, y se observa a los 15 minu-
950 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
tos la aparición de una reacción local perioral. Según Rancé y
Dutau(101), esta prueba tiene un alto valor predictivo positivo, por
lo que podría evitar las provocaciones orales controladas. Esta
prueba no detectaría a los pacientes que necesitan ingerir el ali-
mento y que sea absorbido para presentar la reacción alérgica.
Además, como ocurre con la prueba de frotamiento cutáneo
(rubbing test), no hay suficientes estudios que la avalen, por lo
que aún su aplicabilidad clínica no está bien determinada.
Determinación de mediadores liberados
por los basófilos o mastocitos
Otros métodos aplicables al diagnóstico de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata son la prueba de liberación de his-
tamina o de sulfidoleucotrieno por los basófilos. La prueba de
liberación de histamina por los basófilos es un método in vitro
que detecta la presencia de IgE específica de forma indirecta por
estímulo antigénico. Los resultados de la prueba de liberación
de histamina tienen buena correlación con los del RAST, inde-
pendientemente de la tolerancia clínica al alimento(56). Su sensi-
bilidad y especificidad pueden variar según el alimento y el
extracto utilizado(102). Aunque recientemente se ha desarrollado
un método semiautomatizado, es una técnica muy laboriosa y
la concentración óptima del antígeno varía en cada paciente(49).
Además, se necesitan células viables por lo que se requiere pro-
cesar la sangre en las primeras 24 horas. Se pueden producir fal-
sos positivos porque la liberación espontánea de histamina por
los basófilos está aumentada en los pacientes con alergia ali-
mentaria(103) y falsos negativos en los sujetos cuyos basófilos no
responden a la anti-IgE (10-15% de los sujetos)(49).
Según algunos autores, la sensibilidad diagnóstica de la libe-
ración de sulfidoleucotrienos por los basófilos (CAST)(104) estimu-
lados por alérgenos alimentarios, comparada con la combina-
ción de la historia clínica y la prueba cutánea, es del 85% para
alimentos seleccionados(105). Sin embargo, actualmente aún no
está suficientemente documentada y adolece de inconvenien-
tes similares a los de la liberación de histamina.
También se ha comprobado que los mastocitos intestinales
de niños alérgicos a los alimentos, obtenidos por biopsia duo-
denal, liberan histamina cuando se les enfrenta in vitro a alér-
genos de alimentos(106). No obstante, esta liberación de hista-
mina de los mastocitos intestinales no se correlaciona bien con
el RAST, las pruebas cutáneas, la liberación de histamina de los
basófilos, ni con la prueba de provocación con alimentos. Esta
prueba demuestra que los mastocitos duodenales están sensi-
bilizados y tienen IgE específica, lo que implica que pueden estar
implicados en la fisiopatología de la alergia a los alimentos, pero
no es adecuada para ser utilizada en el diagnóstico habitual de
alergia a los alimentos.
En trabajos no muy recientes, otros autores estudiaron la
liberación de histamina en la mucosa gástrica en pacientes alér-
gicos tras una provocación intragástrica con el alimento y con
control por endoscopia(107). La prueba puede tener una sensibi-
lidad algo superior a las pruebas intraepidérmicas, el RAST y la
liberación de histamina por los basófilos, especialmente en la
alergia gastrointestinal. Sin embargo, su especificidad no ha sido
estudiada y es una prueba que requiere un gran intervencio-
nismo y no está exenta de riesgos.
DIETA DE ELIMINACIÓN PARA DIAGNÓSTICO
Las dietas de eliminación son utilizadas sobre todo para el
tratamiento de la alergia a los alimentos, pero también se han
empleado para el diagnóstico. La exclusión de la dieta del ali-
mento sospechoso de causar la reacción es el primer paso que
se debe dar en la confirmación del diagnóstico. Si la clínica es
de aparición inmediata, la relación causa-efecto es fácil de esta-
blecer, por lo que el paciente suele evitar su ingestión con pos-
terioridad. En los casos de sintomatología persistente o crónica,
como la dermatitis atópica, en la anafilaxia inducida por ejerci-
cio dependiente de alimentos o en las gastroenteropatías indu-
cidas por alimentos, la identificación del alimento implicado es
más difícil. En estos casos, la dieta de eliminación del o los ali-
mentos a los que el paciente está sensibilizado se realiza durante
7 días a 6 semanas, según el cuadro clínico(108). El éxito de estas
dietas depende de una correcta identificación del alimento aler-
génico y su completa eliminación de la dieta. La desaparición
o mejoría de la sintomatología con la eliminación del alimento
sospechoso indica una acertada sospecha clínica que se deberá
confirmar con una provocación controlada o con la introducción
del alimento en la dieta, haciendo un registro de la evolución de
los síntomas.
Para el diagnóstico etiológico definitivo de las esofagitis eosi-
nofílicas se recomienda realizar la dieta exenta de los alimen-
tos a los que el paciente está sensibilizado y que se han detec-
tado mediante pruebas intraepidérmicas y/o del parche positivas.
Si la eliminación de los alimentos positivos lleva a la resolución
de los síntomas, entonces los alimentos retirados deben ser aña-
didos a la dieta con intervalos de uno cada 5-7 días, ya que la
reacción no es inmediata. Además, se deben realizar endosco-
pias repetidas con biopsia con cada alimento o grupo de alimen-
tos reintroducidos, para confirmar la resolución, excepto si apa-
recen síntomas. La provocación o reintroducción del alimento,
al ser una reacción tardía, puede ser hospitalaria o domiciliaria,
ya que es excepcional que los pacientes presenten una reacción
inmediata por algún alimento, aunque tengan IgE específica(109).
En ocasiones los pacientes no responden a la dieta de exclusión
de los alimentos concretos y sí a las dietas elementales con fór-
mulas de aminoácidos, pero siempre hay que realizarlas de forma
muy controlada y en periodos de tiempo adecuados, según la
enfermedad de que se trate.
En el caso de la dermatitis atópica, se puede realizar una
dieta de exclusión del o los alimentos que se ha sospechado que
están implicados por historia clínica y frente a los que el paciente
presenta IgE específica y/o una prueba del parche positiva. La
dieta de exclusión no debe prolongarse durante más de dos
semanas. Los alimentos que con más frecuencia se han impli-
cado en la etiopatogenia de la dermatitis atópica en los niños
son el huevo, leche, trigo, frutos secos, pescado y marisco y,
en los adultos, los frutos secos, pescados y mariscos. Si no mejora

la dermatitis, significa que los alimentos no son causa de la enfer-
medad. Si mejora con la dieta tras un tiempo de exclusión, se
debe realizar provocación controlada de los alimentos por sepa-
rado, supervisado por personal sanitario entrenado y en un cen-
tro sanitario porque, en algunas ocasiones, las reacciones que
se desencadenan tras la dieta de exclusión del alimento por der-
matitis atópica son inmediatas y graves. La provocación puede
ser abierta, a simple ciego o a doble ciego y controlada con pla-
cebo, según lo requiera cada caso, siguiendo las indicaciones de
cada tipo de provocación como estipula el consenso de la Aca-
demia Europea de Alergología e Inmunología Clínica (EAACI)(110).
Hay que tener en cuenta que una mejoría clínica con la dieta
de exclusión de un determinado alimento no siempre implica
que el paciente sea alérgico a ese alimento. Por ejemplo, los
niños con intolerancia a la lactosa mejoran con dietas de exclu-
sión y sustitución de la leche de vaca por fórmulas hidrolizadas
de proteínas o soja.
Aunque algunas enfermedades crónicas o persistentes, como
la dermatitis atópica o las gastroenteritis eosinofílicas, mejoren
con la dieta de exclusión, ésta nunca es diagnóstica si se utiliza
de forma aislada. Las dietas de exclusión con fines diagnósticos
se deben realizar antes de una provocación controlada con el
alimento.
PRUEBAS DE PROVOCACIÓN CONTROLADA
CON ALIMENTOS
La prueba de provocación controlada con el alimento impli-
cado en la reacción y al que el paciente está sensibilizado es el
procedimiento definitivo para confirmar o descartar, en la mayo-
ría de los casos, el diagnóstico de alergia clínica a un alimento.
A pesar de que es una prueba con cierto peligro, dado los bene-
ficios que aporta un resultado negativo, el riesgo que es nece-
sario asumir es razonable cuando se realiza bajo las condiciones
adecuadas(111).
Los estudios publicados en la literatura médica no son direc-
tamente comparables porque aplican diferente metodología.
Por esta razón, aún no existe una guía basada en estudios cien-
tíficos (evidence) para aplicar en las pruebas de provocación. El
Comité de Reacciones Adversas a Alimentos de la SEAIC(112) pro-
puso algunas directrices sobre la metodología y aplicación de las
pruebas de provocación y, recientemente, la EAACI ha publicado
un documento con las guías para la realización de las provoca-
ciones en pacientes con reacciones preferentemente mediadas
por IgE(110). En este documento se recogen los aspectos funda-
mentales y directrices de las pruebas de provocación para el diag-
nóstico de alergia a los alimentos.
Indicaciones de la provocación
En pacientes con historia de reacción adversa
frente a un alimento
• Para establecer o excluir el diagnóstico de hipersensibilidad
a los alimentos antes de instaurar una dieta de exclusión pro-
longada.
Alergia a los alimentos 951
• Para valorar la aparición de tolerancia a lo largo de la evolu-
ción de la enfermedad. Hay que tener en cuenta que, al
menos en los niños, es frecuente la evolución a la tolerancia
en el tiempo y, por lo tanto, el diagnóstico debe reconside-
rarse periódicamente.
• En estudios científicos para investigación.
En pacientes sin historia de reacción adversa
frente a un alimento
• En el caso de que se detecte sensibilización a un alimento,
si se desconoce la tolerancia por parte del paciente. Por ejem-
plo, sensibilización a alimentos con reactividad cruzada con
el alimento problema y que el paciente no ha comido pos-
teriormente a la reacción. También se debe realizar provoca-
ción a los niños estudiados por alergia a leche en los que
se detecta una sensibilización al huevo que aún no han intro-
ducido en la dieta. A estos pacientes se les realizará una pro-
vocación controlada a la edad conveniente para confirmar
o descartar la tolerancia al huevo.
• Si se sospecha que un síntoma crónico puede estar relacio-
nado con un alimento.
• Después de dietas de exclusión insuficientemente documen-
tadas del alimento pero cuando se sospecha que puede ser
posible una reacción adversa.
La prueba de provocación no es necesaria
para el diagnóstico
• En los casos de anafilaxia o reacción sistémica grave, con
clara relación con el/los alimentos y un estudio alergoló-
gico positivo y concordante.
• Si la clínica es sugestiva, repetida y reciente (12-18 meses
desde el último episodio en niños)(4,8,12) con un estudio aler-
gológico positivo y concordante.
Contraindicaciones de la provocación
Aunque existen contraindicaciones absolutas, en algunas
ocasiones estas contraindicaciones son transitorias:
• Está contraindicada cuando el paciente no pueda recibir adre-
nalina(12).
• Los pacientes que requieran tratamiento con beta-bloque-
antes, inhibidores de la enzima conversora de la angioten-
sina (IECA) y de la monoamino-oxidasa (IMAO), corticoides,
antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos y/o inmunosupre-
sores.
• En pacientes embarazadas.
• En pacientes adultos con una clínica clara de anafilaxia o
reacción sistémica grave con uno o más alimentos con estu-
dio alérgico positivo y concordante.
• En niños pequeños, si la historia de anafilaxia es reciente. Ya
que la evolución natural de alergia a la mayoría de los ali-
mentos en niños es hacia la tolerancia, la contraindicación
sería durante un periodo variable de tiempo.
• En casos seleccionados en los que los resultados de la deter-
minación de IgE específica hagan innecesaria la provocación.
Aunque, según se ha indicado anteriormente, los puntos de
952 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
corte de las pruebas intraepidérmicas o de la IgE específica
que pueden predecir una provocación positiva son muy varia-
bles y dependen de diversos factores, como del alimento
implicado, la edad del paciente, el momento evolutivo, el
tipo de manifestación clínica, etc.
• En pacientes con asma inestable y FEV1 < 70% del teórico.
• En pacientes con dermatitis atópica grave.
• En pacientes con mastocitosis.
Requisitos para realizar la provocación con alimentos
Condiciones
La provocación debe realizarse cuando el paciente no pre-
sente ninguna enfermedad concomitante (infecciones respira-
torias, rinitis alérgica, fiebre, etc.) y se encuentre asintomático
desde el punto de vista alérgico o con la mínima sintomatolo-
gía posible en los casos de dermatitis atópica. En pacientes asmá-
ticos debe realizarse, en fase estable, con cifras de FEV1 de al
menos el 80% de su teórico, realizando un control espiromé-
trico o de pico flujo que, en caso de reacciones tardías, se pro-
longará durante 8 horas(12,110).
Se debe suspender la medicación que pueda enmascarar,
atrasar, aumentar o evitar las reacciones alérgicas o interferir en
el tratamiento de las reacciones, como los antihistamínicos, neu-
rolépticos, esteroides orales (más de 5 mg/día), AINE, IECA, beta-
bloqueantes(110). Si no es posible suspender estas medicaciones,
la provocación estaría contraindicada. Se pueden seguir utili-
zando los β2 de acción corta o los corticoides inhalados o tópi-
cos pero manteniendo la dosis. Su suspensión puede interferir
en el resultado de la provocación.
Se debe informar y obtener el consentimiento informado por
el paciente y /o sus tutores.
Requerimientos
Deben realizarse siempre en centros que dispongan de per-
sonal entrenado y equipos de reanimación para el control y tra-
tamiento de posibles reacciones graves (incluidos adrenalina y
oxígeno), en lugares ubicados cerca de una unidad de cuida-
dos intensivos y, si es posible, libre de látex(12,110). Es preferi-
ble coger una vía venosa antes de iniciar la provocación, sobre
todo en el caso de adultos que puedan presentar una reacción
grave. En los niños pequeños sólo es necesario en casos con-
cretos en los que se prevea que existe un riesgo importante.
En la mayoría de los casos se puede realizar de forma ambu-
latoria con observación de, al menos, dos horas después de la
última dosis, pero puede variar según la clínica (p. ej., la der-
matitis atópica se puede reagudizar 24-48 horas después como
única manifestación alérgica). Si la reacción ha sido grave se
debe dejar al paciente en observación hospitalaria durante
varias horas.
Es necesario realizar una dieta de eliminación previa del ali-
mento implicado y que el paciente esté en ayunas(12). En el caso
de pacientes que presenten reacción/es alérgicas con más de un
alimento implicado en el diagnóstico, se comenzará la provoca-
ción con el alimento sospechoso de causar las reacciones más
leves y, en caso de no existir diferencias a este respecto, con el
TABLA VII. Orientación de dosis de inicio de provocación con
alimentos (debe adaptarse a cada paciente)
Alimento Dosis
Cacahuete 0,1 mg
Leche 0,1 mL
Huevo 1 mg
Bacalao 5 mg
Soja 1 mg
Gamba 5 mg
Avellana 0,1 mg
Adaptada de referencia 110.
que se sospeche, por el resto del estudio, una menor sensibili-
zación. La provocación con distintos alimentos se hará siempre
en días diferentes.
Procedimiento
La dosis de comienzo para la provocación con el alimento
debe ser decidida basándose en la historia del paciente y los
datos de la bibliografía. La Tabla VII recoge las recomendaciones
de las publicaciones. El alimento debe administrarse comenzando
por una cantidad inferior a la que supuestamente originó la reac-
ción y además, se recomienda comenzar por debajo de las “dosis
umbral” con la que reaccionan la mayoría de los pacientes, refe-
rida en la literatura médica(112-114). Los datos de que se dispone
indican que el 5% de los pacientes alérgicos reaccionan con
menos de 1 mg de cacahuete, el 15% de los alérgicos a la leche
con menos de 15 cc de leche y un 1% con 0,1 mg de leche,
huevo y cacahuete(112). Los incrementos de dosis pueden reali-
zarse duplicando la dosis o aumentándola de forma logarítmica.
En los casos de reacciones inmediatas se recomienda un inter-
valo entre las dosis de 15-30 minutos, pero se puede variar según
la clínica. Los intervalos tienen que ser superiores al periodo de
latencia con que apareció la reacción. El paciente debe estar en
observación durante 2-4 horas si se trata de una reacción medida
por IgE, o incluso durante 4 días dependiendo del tipo de reac-
ción que está siendo estudiada.
Aunque es conveniente realizar las provocaciones con activo
y placebo en días diferentes, se pueden realizar el mismo día si
se trata de una reacción inmediata. En caso de que el paciente
presente síntomas objetivos de alergia, un protocolo que incluya
únicamente un activo y un placebo es suficiente debido a la baja
frecuencia de reacciones al placebo en estos pacientes(110). Pero,
si el paciente presenta síntomas inespecíficos y subjetivos, se
debe realizar un protocolo con 5 (3 activos y 2 placebos, o vice-
versa) o 6 (3 activos más 3 placebos) provocaciones repetidas.
El resultado es positivo si el paciente presenta sintomatología
clínica compatible con una alergia.
Una provocación positiva debe ser tratada precozmente sin
esperar a que desarrolle el cuadro clínico completo. Si el paciente
no presenta clínica se completará la provocación con cantida-

des adecuadas para la edad del paciente. Si la provocación ha
resultado positiva, se debe esperar los días necesarios para que
el paciente esté totalmente recuperado para la siguiente provo-
cación.
Material para provocación
El material para las provocaciones no está estandarizado.
Además, y sobre todo con los alimentos de origen vegetal, existe
el problema de la baja estabilidad de los alérgenos. El alimento
puede administrarse en su forma natural o liofilizado(110), tanto
cuando se utiliza en abierto como en forma enmascarada. Como
placebo se utilizará el vehículo con el que se ha enmascarado el
alimento. El activo y el placebo deben tener el mismo sabor, color,
olor y textura. Las recetas de enmascaramiento del alimento para
la provocación en ciego deben estar validadas por procedimien-
tos estadísticos como son el dúo-test y el triángulo-test, sobre
la base de encontrar diferencias en las características organolép-
ticas de dos o tres muestras(112,115).
Existen diferentes recetas para enmascarar algunos alimen-
tos sólidos o líquidos. Algunas de estas recetas se pueden encon-
trar en la página de Internet de la EAACI, http://www.eaaci.org
o http://www.ig-food.org. En nuestro medio, el Comité de Reac-
ciones Adversas a Alimentos de la SEAIC está validando diver-
sas recetas utilizadas por investigadores españoles(116).
Se debe evitar la administración del alimento encapsulado
ya que impide la aparición de los síntomas de la boca y la faringe
(SAO) y se retrasa la aparición de los síntomas porque precisa
que se disuelva la cápsula.
Es importante tomar medidas higiénicas adecuadas para evi-
tar la toxicidad y la contaminación de los alimentos.
Tipos de provocación e indicaciones
Puede realizarse una provocación oral abierta –POA– (el
paciente y el médico evaluador conocen el contenido de la pro-
vocación), simple ciego frente a placebo –POSCCP– (sólo el eva-
luador conoce el contenido) o doble ciego frente a placebo
–PODCCP– (ni el paciente ni el evaluador conocen el contenido
de la provocación). La provocación en ciego se realiza con el ali-
mento enmascarado para modificar su consistencia, olor y sabor.
El paciente puede recibir indistintamente el alimento problema
o bien placebo. La PODCCP se acepta como la prueba definitiva
en el diagnóstico de las reacciones adversas a alimentos. Sin
embargo, es importante señalar su alto costo sanitario y social,
ya que requiere la colaboración de un mayor número de per-
sonal sanitario, consume mucho tiempo y su negatividad debe
ser confirmada mediante una POA.
Las indicaciones de cada provocación están recogidas en el
reciente artículo de opinión de la EAACI(110).
PODCCP
• Es la recomendación general, especialmente si se espera que
el resultado de la provocación sea positivo (historia clínica
compatible con reacción mediada por IgE y pruebas cutá-
neas positivas).
• Es el método de elección para protocolos científicos.
Alergia a los alimentos 953
• Si las reacciones son tardías o los síntomas son crónicos (der-
matitis atópica, reacciones digestivas aisladas tardías o urti-
caria crónica).
• En los casos de síntomas subjetivos inducidos por alimentos
(síndrome de fatiga crónica, artralgias, migraña, etc.).
POA
• Se debe realizar tras una PODCCP negativa para obtener un
diagnóstico definitivo.
• Puede ser suficiente en reacciones agudas mediadas por IgE
con síntomas objetivos.
• Puede ser la primera aproximación cuando existe una pro-
babilidad alta de que la provocación sea negativa (p. ej., clí-
nica de reacción inmediata con pruebas cutáneas negativas).
• En niños de tres años o menores con reacciones de tipo inme-
diato, excepto si se desea que los padres no reconozcan el
alimento que se administra al niño.
• En pacientes con SAO, excepto en protocolos de investiga-
ción o si existen discrepancias entre la historia clínica y los
resultados de las pruebas alérgicas. En estas dos últimas
excepciones se recomienda la PODCCP.
POSCCP
Tiene las mismas dificultades que la PODCCP e introduce
más factores subjetivos, por lo que se recomienda utilizar el doble
ciego.
Situaciones especiales
El diagnóstico de alergia a los alimentos de la misma fami-
lia biológica supone una situación especial y frecuente. Existe
una reactividad común inmunológica entre alimentos del
mismo grupo o familia botánica, por ejemplo, entre diferen-
tes pescados o legumbres. Es frecuente que se detecte en
un paciente IgE específica frente a diferentes miembros de
la familia o grupo y que reaccione clínicamente a varios de
ellos(117). Sin embargo, no en todos los casos el paciente tiene
reactividad clínica. Es necesario confirmar o descartar el diag-
nóstico de alergia a los alimentos de la misma familia o grupo
si el paciente está sensibilizado al alimento y se desconoce
la tolerancia después de la reacción alérgica motivo de con-
sulta y siempre que sea un alimento que pueda ser habitual
en la dieta del paciente. Para completar el estudio en estos
pacientes es necesario realizar una provocación controlada
con estos alimentos.
Un caso particular de la alergia a los alimentos lo constitu-
yen los síndromes de reactividad cruzada, como el síndrome
polen-alimentos vegetales(47,118,119), látex-frutas(120) o ácaros-crus-
táceos(121). Los pacientes con síndromes de reactividad cruzada
entre aeroalérgenos y alimentos pueden tener IgE específica
frente a múltiples alimentos, pero sólo síntomas con alguno
de ellos, por lo que es necesario realizar una provocación con-
trolada con los alimentos. Igual que en el caso anterior, la pro-
vocación se realizará con los alimentos a los que el paciente esté
sensibilizado, se desconozca su tolerancia y sea probable que
sea frecuente en la dieta del paciente.
954 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
No existen protocolos de provocación validados para aplicar
en los pacientes con dermatitis atópica como única manifesta-
ción(84,85). En estos casos, además de que se debería aplicar un
protocolo adaptado, se debe aumentar el tiempo de observa-
ción (al menos 24-48 horas) que debería ser superior al tiempo
de latencia con el que aparecieron los síntomas.
Aún no se ha establecido un protocolo de PODCCP para el
subgrupo de pacientes con urticaria crónica que responden a
aditivos o a alimentos, ni para los pacientes con reacciones tar-
días únicamente digestivas. El estudio de las reacciones gastroin-
testinales no mediadas por IgE o de mecanismo mixto general-
mente requiere la realización de endoscopia con biopsia antes
y después de la provocación, pero no es esencial que la provo-
cación sea ciega para llegar a un diagnóstico correcto(108).
En los casos de anafilaxia por ejercicio dependiente de ali-
mento o alergia a los alimentos dependiente de medicamentos,
se debe realizar primero una provocación sin el ejercicio o el
medicamento “facilitador” y, si es negativo, volver a realizar la
prueba con el ejercicio o el medicamento “facilitador” (p. ej., el
ácido acetilsalicílico)(122,123). Estos pacientes pueden presentar
reacciones graves tras la provocación por lo que se deben rea-
lizar de forma muy controlada.
Los pacientes con síntomas controvertidos o subjetivos (sín-
drome de fatiga crónica, sensibilidad a múltiples productos quí-
micos, migraña, artralgias, etc.) deben ser estudiados con pro-
tocolos estrictamente científicos, mediante PODCCP y usando
provocaciones repetidas con placebo y una rigurosa evalua-
ción estadística(110).
OTRAS DETERMINACIONES DE UTILIDAD NO
DEMOSTRADA
Se han publicado procedimientos complementarios o alter-
nativos en el diagnóstico de alergia a los alimentos. Sin embargo,
en la mayoría de los casos su utilidad clínica no está bien docu-
mentada y pueden llevar a errores y derivar en tratamientos ina-
decuados, por lo que actualmente no tienen una indicación clara
en el diagnóstico habitual de la alergia a los alimentos(124).
Cuantificación de IgE sérica total
La cuantificación de IgE sérica total con el fin de distinguir
entre atópicos y no atópicos tiene notables limitaciones deriva-
das de la amplia variabilidad de los valores normales de la pobla-
ción general y de la posibilidad de su elevación en procesos no
alérgicos. En los niños, el valor normal de la IgE total aumenta
gradualmente hasta la edad prepuberal, momento en el que
alcanza los niveles de adulto. Una IgE total normal no excluye la
existencia de una alergia específica y no aporta otros datos de
utilidad en el diagnóstico de alergia a los alimentos.
Marcadores de la reacción alérgica
Se ha propuesto realizar determinaciones de marcadores de
la reacción alérgica en los cuadros de anafilaxia por alimentos o
en las provocaciones orales positivas, como son la triptasa, his-
tamina sérica, metil-histamina en orina o la proteína catiónica
del eosinófilo. El aumento de los niveles séricos de triptasa tras
la provocación oral con respuesta inmediata es un marcador muy
específico de reacción alérgica, pero poco sensible(125). Curio-
samente, los niveles séricos de β-triptasa raramente aumentan
en la anafilaxia inducida por alimentos(126,127), por lo que la ren-
tabilidad de su aplicación en el diagnóstico de alergia a los ali-
mentos es incierta. La determinación de histamina plasmática
y metil-histamina urinaria(125) en el curso de la provocación oral
posee alta sensibilidad pero baja especificidad, ya que el 38%
de las provocaciones negativas tienen un incremento significa-
tivo de histamina(128). La utilidad de la determinación de la pro-
teína catiónica del eosinófilo (ECP) en la alergia alimentaria está
escasamente documentada, salvo en los casos de dermatitis ató-
pica(129). La determinación de la evolución de los niveles de ECP
en suero tras provocación es laboriosa y no está demostrado que
pueda ser de mayor utilidad que la determinación de eosinófi-
los en sangre periférica tras la provocación controlada con ali-
mentos. Hay estudios que demuestran que la determinación de
ECP y triptasa en suero y saliva no son marcadores útiles para
discriminar entre provocación positiva y negativa con alimen-
tos(130).
La utilidad clínica de estas determinaciones aún no está bien
documentada, siendo todas ellas técnicas de uso no habitual en
el diagnóstico de la alergia a los alimentos, y sólo se utilizan en
investigación(12).
Anticuerpos IgG, IgG4 específicos y otras
inmunoglobulinas e inmunocomplejos
La producción de IgG, IgG4, e IgA (la mayoría intraluminal)
frente a los alimentos ingeridos ocurre normalmente y no implica
que se manifiesten síntomas clínicos(131). No existe correlación
entre la determinación de IgG sérica específica frente a alimen-
tos y la provocación oral con alimentos(131,132). En un estudio que
incluía a 601 recién nacidos, niños y adultos, se evidenció que
tampoco aporta nada al diagnóstico la determinación de IgA o
IgM específica(133). No hay evidencia de que las subclases de
IgG(134) o la proporción IgE/IgG4(135) puedan ser de utilidad diag-
nóstica. En un estudio con 27 niños alérgicos a huevo se detectó
que los que tienen una provocación positiva suelen tener una
proporción más alta de IgE/IgG4 e IgG1/IgG(136), pero los auto-
res concluyen que esta prueba no evita la provocación con huevo
para confirmar el diagnóstico. Recientemente, se han lanzado
al mercado paneles de IgG o IgG4 específicas a alimentos para
utilizar en el diagnóstico de alergia a los alimentos. Sus pro-
motores ofrecen estas pruebas para identificar intolerancias a
alimentos que causan patologías como fatiga crónica, conges-
tión nasal, sinusitis, cefalea, hiperactividad, síndrome de colon
irritable, artritis y muchas otras enfermedades somáticas y men-
tales. Se basan en un trabajo abierto, no controlado con pla-
cebo(98,137), realizado en pacientes con múltiples síntomas sub-
jetivos que mejoran tras la dieta de eliminación de los alimentos
frente a los que tenían IgG específica. Analizado el trabajo desde
un punto de vista científico, se pone de manifiesto que el efecto
placebo es muy relevante(98), por lo que esta técnica no debe ser

utilizada en el diagnóstico de la alergia a los alimentos ni impli-
carla en el tratamiento.
La hemosiderosis pulmonar o enfermedad de Heiner se ha
relacionado con la detección de IgG elevada frente a alimentos
detectada por precipitinas. Esta enfermedad se ha descrito en
niños por hipersensibilidad a proteínas de la leche de vaca, y
casos aislados por huevo y cerdo(138). Sin embargo, no hay publi-
caciones recientes que confirmen la implicación de IgG especí-
fica a alimentos en esta enfermedad(131).
Los niveles de IgA específica frente a los alimentos pueden
estar elevados en enfermedades que afectan a la absorción de
proteínas de los alimentos, como la enfermedad celiaca o la
enfermedad inflamatoria intestinal, pero sólo está comprobada
la utilidad de la determinación de IgA antigliadina para el diag-
nóstico de la enfermedad celiaca(139).
Los inmunocomplejos frente a los alimentos se han impli-
cado como causantes de reacciones tardías a alimentos, como
artritis, urticaria, bronquitis, hiperreactividad, gastroenteritis, rini-
tis, dermatitis atópica. Sin embargo, aún no se ha definido ade-
cuadamente qué enfermedades pueden estar producidas por
inmunocomplejos frente a los alimentos. No existen datos sobre
la detección de inmunocomplejos en población normal. El artí-
culo de posición de la AAAAI(140) concluye que la determinación
de inmunocomplejos frente a los alimentos para el diagnóstico
de alergia a los alimentos no tiene indicación en la práctica clí-
nica habitual.
Todos los datos indican que la determinación de anticuerpos
IgG, IgG4 específicos, otras inmunoglobulinas e inmunocomple-
jos dirigidos frente a los alimentos, no aporta información adi-
cional a los métodos diagnósticos habituales, por lo que no se
deben utilizar en el diagnóstico o seguimiento de la alergia a los
alimentos(140).
Test citotóxico
El test citotóxico y las técnicas equivalentes, utilizadas en el
diagnóstico de alergia a los alimentos, valoran mediante micros-
copía óptica los cambios morfológicos o de tamaño de los leu-
cocitos después de añadir un antígeno. Se basa en la teoría de
que las células mononucleares de sangre periférica se afectan
por el contacto con el alimento al que el paciente es alérgico,
reflejando una actividad de las células que teóricamente predice
cualquier alergia o intolerancia a alimentos. Se utiliza sangre
fresca completa y se pone en contacto con el alimento sospe-
choso. Actualmente la prueba se realiza con un sistema tipo
Coulter o equipo similar automatizado (ALCAT). Cualquier cam-
bio morfológico es considerado positivo. Se ha demostrado que
esta prueba no es muy reproducible(141-143). A pesar de que su
utilización no está avalada por la literatura científica y no ayuda
a establecer un diagnóstico de alergia a los alimentos, su uso
está muy extendido.
Kinesiología
Durante la kinesiología o prueba de respuesta muscular, el
paciente mantiene un vial con el alimento específico en una
mano y se manifiesta como una debilidad en el brazo que está
Alergia a los alimentos 955
sosteniendo el alimento(144). Los que la utilizan indican que puede
detectar tanto reacciones mediadas, como no mediadas, por IgE.
Un estudio piloto no controlado indicaba que esta prueba tenía
algún valor en el diagnóstico de alergia a los alimentos(144). Sin
embargo, un estudio ciego y realizado en duplicado, en 20
pacientes, mostró que los aciertos eran igual que lo que se podría
esperar por el azar(145). Por lo tanto, la utilización de la kinesio-
logía tampoco está recomendada para el diagnóstico de hiper-
sensibilidad a alimentos.
Test de provocación-neutralización
La prueba de provocación-neutralización de alimentos con-
siste en la aplicación sublingual o intradérmica del antígeno
con una observación posterior de 10 minutos. Si aparecen sínto-
mas como cefalea, somnolencia, sequedad de boca o falta de
concentración, implica que la prueba es positiva. Entonces se le
administran al paciente dosis sucesivas de antígeno sublingual o
inyectado hasta que la reacción se “neutralice”. Habitualmente
los que practican esta prueba evitan realizarla en pacientes con
IgE específica al alimento por las reacciones adversas que puede
producir(131,146-148). La prueba se apoya en sólo dos trabajos con-
trolados en ciego(149). Sin embargo, el análisis de estos estudios
y la inexistencia de otras publicaciones que los avalen, recomien-
dan que no se utilice en el diagnóstico de alergia a los alimentos.
Test del pulso
En el test del pulso se mide la frecuencia cardiaca en los 5
a 90 minutos siguientes a la ingestión, inyección o aplicación
sublingual del alimento. Se considera positivo cuando se pro-
duce un aumento de la frecuencia cardiaca de 10 o más lati-
dos por minuto. Los cambios de la frecuencia cardiaca se pue-
den deber a muy diferentes causas psicológicas y patológicas y
no existe ningún estudio clínico controlado para aplicar esta
prueba en alergia(131).
Test electrodérmico
El test electrodérmico consiste en poner al paciente en un
circuito con una máquina que usa un galvanómetro para medir
la conductancia de la piel. Se pone un vial de cristal sellado
con el extracto del alimento dentro del circuito(150). Si cae la con-
ductancia se diagnostica alergia a los alimentos en relación a
la alteración del campo electromagnético. Los estudios realiza-
dos a doble ciego no discriminan entre alérgicos y no alérgi-
cos(151,152). Este test no tiene base científica para ser utilizado en
el diagnóstico de alergia a los alimentos(98).
PERSPECTIVAS DE FUTURO
En la actualidad, las pruebas diagnósticas de elección para
el estudio de la alergia a los alimentos, si obviamos la prueba de
provocación oral –que conlleva un riesgo de reacciones adver-
sas para el paciente y consume tiempo y recursos–, son las prue-
bas cutáneas y la determinación de anticuerpos IgE específicos
en sangre. Como se ha comentado anteriormente en este capí-
956 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
tulo, estos métodos poseen, en general, sensibilidades diagnós-
ticas y VPN aceptables, pero muestran con frecuencia baja espe-
cificidad. Este hecho ha motivado que durante los últimos años
se hayan buscado fórmulas que mejoren la rentabilidad de los
métodos diagnósticos disponibles y que se haya estudiado la via-
bilidad y aplicación de otros nuevos. A continuación, se comen-
tarán los nuevos métodos diagnósticos que se están desarro-
llando para el estudio de la alergia a los alimentos.
Diagnóstico desglosado por componentes: alérgenos
purificados
Los recientes avances tecnológicos nos han permitido cono-
cer los alérgenos relevantes de las diferentes familias de alimen-
tos. Los alérgenos purificados (naturales o recombinantes) supo-
nen una nueva alternativa para el diagnóstico de la alergia a los
alimentos. Estos alérgenos aportan una serie de ventajas respecto
a los extractos convencionales de alimentos: son más estables,
facilitan el proceso de estandarización y pueden ser producidos
en grandes cantidades. Muchos alérgenos, sobre todo los de ori-
gen vegetal, son degradados fácilmente durante los procesos de
extracción y almacenaje. Además, en ocasiones, la cantidad de
un determinado alérgeno dentro de un extracto depende de la
metodología utilizada para la extracción. La utilización de alérge-
nos purificados permitirá la obtención de extractos alergénicos
de mayor calidad, pudiendo así aumentar la sensibilidad y fiabi-
lidad de las pruebas cutáneas y serológicas. En la actualidad, ya
han sido identificados, clonados, secuenciados y expresados, un
gran número de alérgenos alimentarios, como proteínas recom-
binantes; todos ellos los podemos encontrar en el listado del Sub-
comité de Nomenclatura de Alérgenos de la Unión Internacional
de Sociedades Inmunológicas (www.allergen.org). Hasta ahora,
se han sintetizado más de 40 alérgenos recombinantes de alimen-
tos y muchos de ellos han sido utilizados para diagnóstico in vivo
(en fase experimental) e in vitro, con resultados alentadores.
Una ventaja adicional de la utilización de alérgenos purifi-
cados es la posibilidad de realizar lo que se ha denominado “diag-
nóstico desglosado por componentes”. Este método permite,
por ejemplo, estudiar la alergia a un determinado alimento ana-
lizando la presencia de anticuerpos IgE frente a sus alérgenos
relevantes. La utilización del Api g 1 recombinante (alérgeno
mayoritario del apio, homólogo del Bet v 1) en la realización de
pruebas cutáneas permitió mejorar el diagnóstico in vivo de la
alergia a apio en zonas donde abundan los abedules(153). En el
caso de la alergia a la avellana, se observó que la sensibilidad
de la prueba serológica de detección de anticuerpos IgE era del
95% utilizando el alérgeno recombinante de Cor a 1.0401 com-
parada con el 70% obtenido cuando se empleaba un extracto
completo de avellana(154). En un estudio realizado en Alemania,
Suiza y España, se evaluó la utilidad in vivo de un panel de alér-
genos recombinantes de cereza. Para ello, se emplearon 3 alér-
genos recombinantes de cereza (rPru av 1, 3 y 4) y un extracto
comercial de la fruta completa. Las pruebas cutáneas realizadas
con el extracto comercial resultaron positivas en el 20% de los
pacientes con provocación oral positiva a cereza, mientras que la
sensibilidad de la prueba cutánea aumentó hasta el 96% cuando
se utilizó el panel de alérgenos recombinantes. Más aún, las prue-
bas in vitro con rPru av 1 y rPru av 4 resultaron positivas en el
97% de los pacientes en comparación con el 17% cuando se uti-
lizaba el extracto completo de cereza mediante los métodos CAP
o RAST. El estudio detectó, además, diferencias geográficas en el
patrón de sensibilización a los alérgenos recombinantes(155). Por
lo tanto, el diagnóstico por componentes permitiría, además,
analizar diferencias en el patrón de sensibilización a un alimento
en pacientes que habitan en regiones diferentes.
El diagnóstico desglosado por componentes también podría
ayudarnos a conocer mejor los fenómenos de reactividad cru-
zada. Uno de ellos lo constituye la alergia clase II a los alimentos.
Este tipo de alergia se desarrolla como consecuencia de una sen-
sibilización primaria a algún aeroalérgeno, fundamentalmente
pólenes. La similitud existente entre las secuencias de amino-
ácidos de alérgenos de pólenes y de alimentos de origen vege-
tal provoca que un mismo anticuerpo IgE reconozca antígenos
de diferentes especies. De esta forma, ha sido posible identificar
a varias familias de alérgenos, tanto de vegetales como de ani-
males, como responsables de la mayoría de las alergias a los ali-
mentos(156). La utilización de un panel de alérgenos purificados
con reactividad cruzada permitiría determinar el perfil de sensi-
bilización de cada paciente a las diferentes familias de alérgenos
con más o menos trascendencia clínica. Por ejemplo, entre los
alimentos de origen vegetal, los pacientes sensibilizados a pana-
lérgenos, como las profilinas, suelen tener menor riesgo de pre-
sentar una reacción sistémica que los sensibilizados a las proteí-
nas transportadoras de lípidos o a las albúminas 2S(157-159). Además,
se sabe que la sensibilización a estos últimos suele estar relacio-
nada con la aparición de reacciones alérgicas graves cuando el
paciente se expone al alimento. El mejor conocimiento de las
bases estructurales de la reactividad cruzada nos permitirá selec-
cionar en un futuro aquellos alérgenos más relevantes para cada
caso y, posiblemente, podamos predecir y prevenir el riesgo del
paciente de padecer una reacción alérgica según su patrón de
sensibilización (perfil serológico frente a perfil clínico).
Hasta ahora, la rentabilidad de las pruebas in vitro se ha visto
limitada por los falsos positivos que mostraban. La razón de estos
resultados estriba en que estas pruebas también detectan anti-
cuerpos IgE de baja afinidad y, por lo tanto, de escasa relevan-
cia clínica. Este fenómeno es frecuente entre los anticuerpos con
reactividad cruzada. Cuando un alérgeno es responsable de la
sensibilización primaria a un alimento, la probabilidad de que
desencadene una reacción alérgica (incluso grave) es mayor, ya
que es esperable que la afinidad de los anticuerpos IgE por el
alérgeno sea alta. Esto es debido a que el alérgeno, que se
encuentra en la base de la sensibilización al alimento, sea un
aeroalérgeno o un alimento, suele inducir la formación de anti-
cuerpos IgE de alta afinidad. Mientras que, por otro lado, los
alérgenos con reactividad cruzada suelen inducir la producción
de anticuerpos IgE de baja afinidad. La utilización de alérgenos
purificados permitiría detectar qué tipo de anticuerpos IgE posee
el paciente y poder así predecir la relevancia clínica de su sen-
sibilización. Así, se ha demostrado que la aparición de anticuer-
pos IgE frente al alérgeno relevante de cacahuete Ara h 2, cau-

sada por la ingestión de este alimento, esta asociada a una reac-
tividad clínica frente al cacahuete(160). Por el contrario, la presen-
cia de anticuerpos IgE frente a Ara h 5 (profilina del cacahuete)
se produce como resultado de una sensibilización primaria a
pólenes y tiene escasa o nula relevancia clínica(161).
En definitiva, podemos pensar que los alérgenos purificados
de alimentos sustituirán en un futuro los actuales extractos en
el diagnóstico de la alergia a alimentos. Sin embargo, la obten-
ción de una prueba positiva frente a uno de estos alérgenos
no refleja necesariamente su relevancia clínica en el paciente. En
el estudio en el que se emplearon alérgenos recombinantes de
cereza, el 70% de los pacientes alérgicos a polen de abedul que
toleraban la cereza en la prueba de provocación oral tenía prue-
bas cutáneas positivas(155). Algo similar ocurrió en el estudio
del recombinante Api g 1, en el que algunos pacientes sensibi-
lizados a este alérgeno toleraban apio(153). Por lo tanto, existirán
casos en los que no se podrá obviar la prueba de provocación
oral para llegar al diagnóstico definitivo.
Diagnóstico desglosado por componentes: epítopos
de alérgenos
El análisis de los epítopos de algunos alérgenos ha supuesto
un paso más en el diagnóstico de la alergia a los alimentos. Gra-
cias a este hecho, se ha comprobado que los pacientes que
poseen anticuerpos IgE frente a epítopos secuenciales pade-
cen con más frecuencia alergia persistente al alimento y reaccio-
nes alérgicas más graves cuando se exponen al mismo que los
pacientes que poseen únicamente anticuerpos IgE frente a epí-
topos conformacionales, que evolucionan hacia la tolerancia del
alimento en menos tiempo. Así, se observó la relación existente
entre los epítopos lineales de α y β-caseína y la persistencia de
la alergia a proteínas de leche de vaca(162). Los pacientes con aler-
gia persistente a la leche de vaca reconocían fundamentalmente
epítopos lineales de α1-caseína(162). Este hecho nos permite pen-
sar que la identificación de anticuerpos IgE frente a determina-
dos epítopos lineales podría ser útil para predecir la historia natu-
ral de la alergia a los alimentos(163). Mediante este tipo de estudios,
también es posible hacer un diagnóstico por componentes ana-
lizando los epítopos de determinados alérgenos de alimentos.
Chatchatee y cols.(164,165) identificaron anticuerpos IgE e IgG frente
a epítopos de αs1-, β- y κ-caseínas. La mayoría de los pacientes
con alergia persistente a la leche de vaca, en los que se estu-
dió la sensibilización a epítopos de αs1-caseína, presentaban IgE
específica frente a 2 de estos péptidos, el 67% frente al AA 69-
78 y el 100% frente al AA 173-194(164). En el segundo estudio,
la mayoría de los pacientes alérgicos a la leche de vaca del grupo
de edad de 4 a 18 años presentaban IgE específica frente a 3
epítopos de β-caseína y 6 de κ-caseína; por el contrario, nin-
guno de los pacientes menores de 3 años alérgicos a leche de
vaca reconocía estos péptidos(165). En un estudio posterior, Jär-
vinen y cols.(166) identificaron 6 epítopos en las proteínas de la
leche de vaca que eran reconocidos de forma distinta por los
pacientes con alergia persistente y alergia transitoria a la leche
de vaca. Se llegó a la conclusión de que la presencia de anticuer-
pos IgE frente al menos uno de estos epítopos (AA 123-132
Alergia a los alimentos 957
en la αs1-caseína, AA 171-180 en la αs2-caseína y/o AA 155-
164 en la κ-caseína) podían ser útiles como marcadores de aler-
gia persistente a la leche de vaca(166).
Por último, Beyer y cols.(167) demostraron que la determina-
ción de IgE frente a epítopos inmunodominantes del cacahuete,
especialmente los epítopos 3, 6 y 7 de Ara h 2 y los epítopos 3
y 4 de Ara h 1, podía ser útil para distinguir a pacientes con aler-
gia clínica al cacahuete de aquellos pacientes sensibilizados al
alimento que toleraban su ingestión(167).
Paneles diagnósticos de alérgenos o epítopos
La aplicación de los ensayos de hibridación de ácidos nuclei-
cos a gran escala –micromatrices (microarray)– al campo de la Aler-
gología ha hecho posible que podamos disponer de chips o pane-
les de alérgenos o epítopos. Los alérgenos o los epítopos son
pegados a una placa de sílice, pudiéndose utilizar, en teoría, hasta
varios miles de ellos para la realización de un solo ensayo. Ade-
más, cuentan con la ventaja de precisar solamente pequeñas can-
tidades de alérgeno y de suero del paciente para su realización(49).
De esta manera, se demostró que los pacientes que habían pre-
sentado reacciones de mayor gravedad tras la ingestión de
cacahuete reconocían un mayor número de epítopos de Ara h 1,
Ara h 2 y Ara h 3. Además, se observó una marcada heterogenei-
dad en los patrones de reconocimiento de los epítopos, que podría
ser de ayuda para determinar el pronóstico de la enfermedad(168).
Es posible, por lo tanto, que con una sola prueba y utilizando
una pequeña cantidad de suero, podamos conocer el perfil de
sensibilización de un paciente a una amplia batería de alérge-
nos o epítopos, la relevancia clínica y gravedad de esta sensibi-
lización, las posibles reactividades cruzadas y el pronóstico de la
enfermedad.
Ensayos de actividad biológica de los anticuerpos IgE
La medición de la activación, mediada por el alérgeno, de
las células efectoras de la respuesta alérgica que unen anticuer-
pos IgE también está aportando resultados al diagnóstico de la
alergia a los alimentos. Sin embargo, hasta la fecha, la utiliza-
ción de este tipo de pruebas se ha visto reducida al campo de la
investigación por varias razones. Los ensayos precisan sangre
completa, son necesarias 24 horas para procesar la muestra, son
económicamente costosas, consumen tiempo, requieren expe-
riencia para su realización y, lo que es más importante, aún no
están estandarizadas. A pesar de ello, sus resultados parecen
mostrar una mejor correlación con la clínica que la cuantifica-
ción de IgE específica frente a un alimento, siendo, en teoría, el
método diagnóstico alternativo con mayor potencial para el estu-
dio de las enfermedades alérgicas mediadas por anticuerpos IgE.
Uno de los objetivos de la aplicación de estos análisis sería redu-
cir los falsos positivos de las pruebas in vitro. De esta manera,
podríamos evitar la interferencia que producen en el resultado
de las pruebas los anticuerpos IgE con baja afinidad por el antí-
geno, caracterizados por tener escasa o nula capacidad para libe-
rar mediadores y para producir reacciones alérgicas. Hasta ahora,
los ensayos se han dirigido a los basófilos, más fáciles de obte-
ner que los mastocitos, para analizar la concentración de his-
958 Metodología diagnóstica en la alergia a los alimentos
TABLA VIII. Enfermedades por hipersensibilidad a alimentos
Mecanismo Alteración
Mediadas por IgE
• Cutánea Urticaria, angioedema agudo
Urticaria, angioedema crónico
• Digestiva SAO
Anafilaxis gastrointestinal
• Respiratoria Rinoconjuntivitis/broncoespasmo
Mecanismo mixto: IgE y celular
• Cutánea Dermatitis atópica
• Digestiva Esofagitis/gastroenteritis eosinofílica
• Respiratoria Asma
Mecanismo celular
• Cutáneas Dermatitis de contacto
Dermatitis herpetiforme
• Digestivas Proctocolitis/enterocolitis inducida por proteínas
Enteropatía inducida por proteínas, enfermedad celiaca
Mecanismo incierto
• Respiratoria Síndrome de Heiners
HC: historia clínica; IgEs: IgE específica; DE: dieta de eliminación; P: provocación; ±: valorar indicación.
tamina(169) y la de otros mediadores como los leucotrienos
(LTC4)(105), que son liberados durante la reacción alérgica. En la
actualidad, las determinaciones de histamina y de leucotrienos
no se realizan de manera rutinaria, ya que mejoran muy dis-
cretamente el valor predictivo diagnóstico de métodos tradicio-
nales, como las pruebas cutáneas y las pruebas de provocación.
Más recientemente, la determinación de la activación de basó-
filos por expresión de CD63(170) y CD203c(171), mediante citome-
tría de flujo, ha demostrado su validez para el diagnóstico de la
sensibilización a algunos alimentos.
Volviendo la vista atrás, se observa que la aplicación de esta
nueva tecnología aumentará nuestro conocimiento sobre la
estructura y función de los alérgenos y arrojará luz sobre los
mecanismos inmunológicos implicados en la alergia a los alimen-
tos. El análisis de las proteínas alergénicas de los alimentos y de
la respuesta inmunitaria se dirige, pues, al nivel molecular. Sus
resultados abrirán nuevas perspectivas en el diagnóstico de la
alergia a los alimentos, probablemente en un futuro no muy
lejano. Las nuevas técnicas ofrecerán respuesta a cuestiones que
se plantean alergólogos e inmunólogos desde hace mucho tiempo
y, lo que es más importante, beneficiarán a los pacientes con
alergia a los alimentos.
APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA Y ABORDAJE
PRÁCTICO PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA ALERGIA
A LOS ALIMENTOS
El diagnóstico de alergia a los alimentos debe realizarse em-
pleando las diferentes herramientas diagnósticas de las que dis-
Diagnóstico
HC/prick/IgEs/± P
HC/prick/IgEs/DE/P
HC/prick/prick-prick/IgEs/± P alimento fresco
HC/prick/IgEs/± P
HC/prick/IgEs/DE/provocación
HC/prick/IgEs/± parche ?/DE/provocación
HC/prick/IgEs/parche/endoscopia y biopsia/DE/provocación
HC/prick/IgEs/DE/provocación
HC/parche
HC/biopsia IgA/IgA anti-gliadina y antitransglutaminasa/±
endoscopia
HC/DE/± endoscopia/± P (observación > 72 h)
HC/endoscopia y biopsia/DE/IgA antigliadina y
antitransglutaminasa (celiaca)
HC/eosinofilia periférica, precipitinas/± biopsia pulmonar/DE
ponemos y aplicándolas en cada caso, según su indicación basada
en la sospecha del posible mecanismo inmunológico implicado
en su patogenia (Tabla VIII). Si se sospecha que la reacción está
mediada por un mecanismo IgE, la realización de una historia
clínica detallada, pruebas cutáneas y/o de la determinación de
la IgE sérica específica y una provocación controlada, preferible-
mente en ciego, tras una dieta de exclusión adecuada, son los
métodos diagnósticos indicados habitualmente. Para diagnosti-
car las reacciones en las que participa otro mecanismo inmuno-
lógico, frecuentemente son necesarias otras determinaciones
analíticas o pruebas diagnósticas, incluida la biopsia, para su
correcto diagnóstico clínico y etiológico.
En la Figura 2 se muestra una aproximación al procedimiento
diagnóstico a seguir ante la sospecha de una reacción adversa
a alimentos.
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 Alergia a los alimentos 959

Historia clínica
Identificación del alimento y posible mecanismo implicado

Mecanismo celular o mixto Mediada por IgEs

IgE/parche/otras determinaciones Prick test/IgE específica

Endoscopia/biopsia

Negativo Positivo

Provocación oral abierta Valorar tamaño prick/nivel IgEs/ Reacción inequívoca

edad/tiempo evolutivo/clínica anafiláctica/repetida

Provocación oral controlada Diagnóstico de AA

Dieta de eliminación abierta (PODCCP*) Dieta de eliminación

Persiste síntomas Mejoría Positiva Dudosa Negativa

Valorar otras causas
Endoscopia/biopsia PODCCP Introducción del
alimento en la dieta
Provocación abierta
Positiva Negativa
Observación > 4 horas

Diagnóstico de AA
Negativa Positiva Dieta de eliminación

Introducir en la dieta varios días

Negativo Positivo

*Veáse en texto las indicaciones concretas.

Introducir en la dieta
FIGURA 2. Aproximación práctica al diagnóstico de alérgicas a los alimentos (AA: alergia a los alimentos; PODCCP: provo-
cación oral doble ciego controlada con placebo; IgEs: IgE específica).

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