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Clase Profesor Jara 14/10

Biología Celular y Molecular

Estructura y Función Nuclear

El DNA solo, sin histonas, tiene un diámetro

aproximado de 2 nm. Si le ponemos las histonas y Solenoide Heterocromatina
formamos lo Nucleosomas tendríamos una hebra de
Collar de perlas Eucromatina
aproximadamente 11 nm. Si la enrollamos sobre sí
misma generamos el solenoide que es de apróx 30 nm.

Cuando la célula se va a dividir, toda la cromatina se tiene que

compactar para formar el Cromosoma; lo cual consiste en enrollar el
solenoide sobre sí mismo para formar los Bucles (apróx 300 nm). Los
bucles forman parte de un enrollamiento más grueso (700 nm)
denominado Cromátida. Un cromosoma completo tiene un diámetro
de 1400 nm.

Cada molécula de DNA (cada cromosoma) ha sido

empaquetada en un cromosoma mitótico que es 10.000 veces más
corto que en su longitud extendida.

El cromosoma NO transcribe debido al grado de

compactación, ya la heterocromatina no transcribe, por lo tanto
cualquier grado de enrollamiento mayor a él, tampoco transcribe.

Al sacar las histonas de un cromosoma, queda lo que se

denomina Andamio. Este andamio está compuesto por proteínas, estas
son no histonas, que hoy en día se denominan SMC (Proteínas de Mantención Estructural de
Cromosomas). Algunas proteínas importantes de las SMC son las Cohesinas, cuya función es
mantener unidas las cromátidas hermanas, y las Condensinas, que contribuyen a la condensación
de la cromatina.

Si se corta un trozo de cromátida condensada, se podrá ver en el centro las moléculas de

condensinas (están en el andamio). Las cohesinas tienen un rol más externo a la cromátida.

¿Qué es correcto, que las cromátidas hermanas

estén unidas solo por el centrómero o que estén
totalmente unidas? Ambas formas son correctas. Se
pueden visualizar las cromátidas unidas totalmente en
Profase; podrías ver las cromátidas unidas solo por el
centrómero en Metafase.

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Un cariotipo se mantiene en metafase, porque si inhibe la

polimerización de los microtúbulos y se detienen en metafase. La
"cintura" del cromosoma es el centrómero.

Si las cohesinas no se rompen, no son degradadas no habría

Anafase, lo que significa que la mitosis y meiosis llegaría solamente a
Metafase.

¿En qué proceso de división las cohesinas no se deben cortar? En la Meiosis II femenina. La
mujer no ovula, ovocita. El ovulo se forma cuando termina la meiosis, lo que no ocurre. La mujer
libera un Ovocito II, el cual va en Metafase II, por que las cohesinas no se degradan.

Los cromosomas se clasifican según la

posición del centrómero. Se clasifican en
Metacéntricos, Submetacéntricos,
Acrocéntricos y Telocéntricos. Para ser
telocéntrico, el centrómero debería estar junto
con el telómero, en nuestro cariotipo no
tenemos cromosomas telocéntricos. Hay 5
cromosomas (13, 14,15, 21 y 22) que presentan
lo que se llama el satélite. Dentro del DNA satélite, hay DNA repetitivo.

Centrómero tiene como sinónimo Constricción

Primaria. La parte donde está el satélite es la
Constricción Secundaria, presente en el
cromosoma 13, 14, 15,21 y 22 de humanos. En esa
zona está el NOR, que es la Región Organizadora
Nucleolar. En el cariotipo humano se tienen 5
NOR, por lo tanto el máximo de nucléolos que
podemos tener es 5 (se considera un hecho de
malignidad el que aparezcan 6 nucléolos).

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¿Qué hace el nucléolo? En el nucléolo ocurre la transcripción del ARN ribosomal, y

lógicamente para realizar la transcripción el nucléolo debe poseer el ADN de molde. Este ADN es el
que está en la región NOR, este ADN es el que tiene los moldes para los genes ribosomales.

En el nucléolo es posible distinguir dos regiones, una Fibrilar y otra Granular. En algunos
es posible distinguir hasta 3, la Par Fribosa1 (región fibrilar), la Granulosa (región granular) y el
organizador nucleolar, o sea, el ADN.

1: No sé si dijo Par o Paz Fibrosa.

¿Qué ocurre en cada una de las regiones? En la

región organizadora nucleolar está el DNA, y pegada a
esta región está la región Fibrilar, porque es aquí donde
ocurre la síntesis de ARNr. El ARNr es ocupado para
formar las subunidades ribosomales, que tienen
proteínas, y estas proteínas son sintetizadas en los
ribosomas que están en el citoplasma. Estas proteínas
son transportadas desde el citoplasma al núcleo, y se
unen al ARN, para formar la subunidad menor y mayor.
Cuando las proteínas se unen forman gránulos.

Dentro del nucléolo está el NOR, en donde estará el DNA para el RNAr. Esta molécula de
DNA va a ser transcrita generando una molécula de RNAr que todavía no está maduro, pero ya se
empezaron a unir las proteínas que venían desde el citoplasma. Las proteínas comienzan a cortar
el RNA, y a formar la subunidad menor y la subunidad mayor. El sitio donde se unen las proteínas
con los ARN, es lo que llamamos la región granular. El sitio donde se transcribe el ARN, es lo que
llamamos la región fibrilar.

Una molécula de un ribosoma (eucarionte), está constituido por ARN y proteínas. Las
proteínas de la subunidad mayor se llaman L1, hasta la L50; y las de la subunidad menor se llaman
S, hasta la S33.

Cada subunidad tiene RNA distintos. La subunidad menor tiene una única molécula
llamada 18 S (llamado así por el coeficiente de sedimentación). La subunidad mayor tiene 3
moléculas de ARN, uno que es 5,8 S ; otro de 28 S; y tiene un tercero 5 S. Todo este ARN,
exceptuando el 5S, se sintetiza como una única molécula de RNA; una única molécula larga que
tiene el gen 18S, 28S, y 5,8S. El 5S viene de otra parte del núcleo, es transcrito por otra polimerasa.

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Posteriormente a que se
sintetice el pre RNA se va
cortando para dejar el 18 S solo
para formar parte de la subunidad
menor; y el 5,8 y el 28 que van a
formar parte de la subunidad
mayor.

Cuando la RNA polimerasa I, responsable de sintetizar los

ARNr, se une al DNA, debe abrir un hojal, una horquilla. Esta horquilla
que se abre, permite a la enzima copiar una sola hebra. Se copia la 5'-3'
para que la copia que resulte sea 3'-5'. A medida que la enzima avanza
el DNA se cierra, y al cerrarse el RNA queda literalmente afuera,
colgando. Todas las enzimas (las polimerasas) comienzan en un mismo
punto. Si un mismo gen está siendo copiado por varias polimerasas a la
vez, todas deben entrar en un mismo punto, y van a ir avanzando
transcribiendo el gen, por lo tanto van a llevar (a medida que se alejan
del sitio de inicio) un RNA cada vez más largo. Se comenzará la
transcripción en donde se alojen los ARN más cortos.

En la región fibrilar se encuentran los Pinos de

Transcripción. El tronco de este pino es el ADN, y las ramas del pino son
el ARNr. Desde la parte que comienza la transcripción, esta avanza, y
cuando termina hay un trozo de ADN espaciador entre el otro inicio de la
otra transcripción que es igual. Los genes ribosomales se encuentran
dispuestos en Tándem. Tándem significa que van "ordenados como los
vagones de un tren" (Gen-Espacio-Gen). Todos los genes están siendo
transcritos simultáneamente mientras que el nucléolo está activo.

La función del nucléolo es

fabricar Ribosomas. El RNA se
produce en la región fibrilar, y en la
región granular es donde se
ensamblan las subunidades
ribosomales.

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Envoltura Nuclear y Complejo de Poro Nuclear

Es una doble membrana que en algunos puntos se fusiona. La Membrana externa se

fusiona con la interna, en un lugar en que se ubica el Complejo Poro Nuclear.

Este complejo poro nuclear está formado por casi 150 nucleoporinas, que se organizan en
un armazón. Las primeras imágenes que mostraron el transporte nuclear, simplemente mostraban
que la envoltura nuclear estaba formada por dos
membranas, la MI se fusionaba con la ME y en ese
momento se establecía el poro. Las siguientes
imágenes mostraron que la membrana externa se
continuaba con el retículo endoplasmático, es por
eso que se dice que el RE es perinuclear, porque
debe estar cerca del núcleo debido a que comparten
membrana, hasta el lumen es común.

Posteriormente, en una imagen que muestra

el poro nuclear visto desde arriba, se ve una
estructura con forma de flor de 8 pétalos, tenían
simetría octogonal. A partir de esas imágenes se
llegó a los modelos actuales.

El poro nuclear tiene 2 anillos, externo e

interno, o bien, citoplasmático y nuclear. El anillo
citoplasmático tiene 8 nucleoporinas, que son los
pétalos que se veían en las imágenes anteriores.
Cada una de estas nucleoproteínas tiene
filamentos proteicos que son los que se enganchan
con las proteínas que van a ser transportadas hacia
el interior del núcleo. Por dentro tiene una
estructura con forma de canasto. El Complejo Poro
Nuclear tiene en el centro un transportador que
tiene un lumen pequeño. El lumen que tiene apróx
de diámetro 9 nm, considerando que el poro de
lado a lado mide 120 nm. El transportador tiene un
diámetro de 40 nm, y tiene una luz (lumen) de 9
nm, el cual está permanentemente abierto, lo cual
significa que las moléculas pequeñas pueden pasar
libremente por difusión, sin gasto de energía.

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Los ARNr, las subunidades ribosomales, que se forman dentro del núcleo, salen por
transporte activo (gasto de en3rgía). Está probado que en la envoltura nuclear hay transporte por
vesículas; vesículas llegan y salen con contenido. También hay transporte lateral (no pasa
solamente por el centro).

Las moléculas pequeñas van a pasar por simple difusión.

Las moléculas más grandes (sobre 50 Kilodaltons) van a pasar por transporte activo, el cual
requiere gasto de energía. Esta energía viene del GTP2, especificamente de RAN, la cual
participa en el transporte nuclear.

2: Existen diversas clases de GTP: proteínas G que se unen a receptor, la RAS , RAF, MEK.

RAN tiene la capacidad de unir GDP y GTP. NO tiene actividad GTPasa. La proteína G
podía degradar GTP y quedarse con GDP.

Entonces, cada vez que entra RAN-GDP al núcleo esta proteína le saca el GDP y le mete un
GTP, cada vez que el RAN-GTP sale al citoplasma esta proteína le degrada el GTP sacándole un
fosfato y dejándolo con GDP, por lo tanto hay una separación espacial, y diferencia de
concentración entre RAN-GTP y RAN-GDP. RAN GDP existe solamente en el citoplasma y RAN GTP
solamente en el núcleo, ya que todas las que entran como GDP son transformadas en GTP, esto
genera una gradiente de concentración, una diferencia de concentración en ambos lados de la
membrana. Si bien esta misma proteína, si bien es la misma proteína pero está unida a dos
nucleótidos distinto, genera una gradiente de potencial, y esta gradiente da la energía para el
transporte a través del núcleo, pero no lo hace solo, requiere de moléculas que transporten y las
moléculas que mueven proteínas hacia el interior se llaman normalmente Importinas y las que
mueven desde el interior hacia el exterior se llaman Exportinas y aquí se une RAN-GTP en un
sentido y el RAN-GPD al otro.

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La Importina actúa de chaperona, pero además tiene la propiedad de cambiarle de

configuración a la proteína importada. Hace que la proteína pierda estructura para ser
transportada hacia el otro lado pasando también por el núcleo.

Lámina nuclear

Está formada por las proteínas láminas, estas son tres A, B y C. Son proteínas de tipo
filamentos intermedios. Esta lámina juega un rol fundamental en un proceso de la división celular,
en el armado y desarmado de la envoltura nuclear. Nosotros, a diferencia de los hongos, tenemos
que hacer mitosis abierta, esto significa que la envoltura nuclear se tiene que romper para que los
cromosomas se puedan separar. Los hongos hacen mitosis cerrada, no rompen la envoltura
nuclear. Nosotros para poder hacer mitosis abierta requerimos que la lámina nuclear se desarme.

Está claramente demostrado que si la lámina nuclear es fosforilada, esta malla se desarma
y, desarmándose la malla, se desarma también la envoltura y los cromosomas quedan sueltos, así
pueden ser tomados por el huso.

Si yo desfosforilo las proteínas laminas estas comienzan a ensamblarse de nuevo y de esta

manera se reconstruye la envoltura nuclear. Las láminas juegan un rol importante en esto, pero
además se sabe que existe un grupo de patologías llamadas laminopatias, siendo 180
enfermedades causadas por alteraciones en la lámina, de las cuales la progeria es solo una.

Progeria: El signo más evidente de esta enfermedad es el envejecimiento prematuro. Esta

se produce por la alteración de un gen. En esta enfermedad ocurre claramente una alteración de
la lámina, si comparamos la lámina de un individuo normal y uno que padece progeria, la lámina
nuclear del individuo nuclear se puede ver casi un círculo perfecto, pero si observamos la lámina
de un muchacho con progeria la lámina no está para nada regular, entonces ¿Por qué repercute
tanto si la lámina nuclear es solo un armazón?

Pues no es solo un armazón, la lámina nuclear está estrictamente relacionada con la

cromatina, la cual está unida a la lámina y la lámina está unida a la envoltura por proteínas de la
envoltura nuclear interna y estas se unen a su vez con las de la envoltura nuclear externa, y estas a
su vez se unen con el citoesqueleto o sea todo es una red. Es decir que cualquier cosa que afecte a
la lámina nuclear va a repercutir en el interior de la cromatina y en la expresión génica.

Esta foto que esta acá muestra el núcleo de un

individuo normal y de un individuo con progeria, en el
individuo normal se pueden observar heterocromatinas,
además de una envoltura nuclear gruesa mientras que en el
del individuo con progeria no y no solamente eso, si no que el
patrón de metilación de histonas cambia.

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Claramente esa alteración en la estructura de la lámina cambia todo en la estructura del

núcleo, y esto lleva a este envejecimiento acelerado de los niños.

La proteína de la lámina A tiene varios

exones pero particularmente en el exón 11 se
genera una mutación puntual, una citosina
reemplazada por una timina ¿Qué consecuencia
tiene esto?

La maquinaria celular que debe sacar al

entrón reconoce toda la estructura (entiéndase
por ambos exones más el intrón) como un
intrón, por lo tanto se lleva un pedazo de exón
haciendo una proteína que es 50 aminoácidos
más corto que lo normal y esta simple selección
de estos 50 aminoácidos hace que la lámina no
sea normal provocando la progeria: 1 base, 1
proteína.

Mitosis:
Se entiende como la división del núcleo. Y ciclo celular se entiende como división de la
célula. Una neurona por ejemplo no se divide, pero si está en el ciclo, está en interfase.

Muchos libros definen que ciclo celular es la serie de sucesos que deben ocurrir para que
la célula se divida, pero una mejor definición de este es “la vida de la célula”, es decir, todos los
eventos que deben ocurrir desde que la célula nace hasta que la célula muere o se vuelve a dividir,
porque hay termina el ciclo. Como una neurona puede estar detenida, pero esto no lo libra, está en
interfase y esta es parte del ciclo.

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Uno puede reconocer claramente que dentro del ciclo celular

hay dos grandes etapas:

Una de ellas es claramente visible por la morfología

que presentan los cromosomas al moverse y hablamos
entonces de profase, prometafase, metafase, anafase,
telofase y citocinesis, todo esto es fase M y todo lo que no
sea fase M se le llama interfase.

Este proceso de división llamado Mitosis es la base de

la reproducción asexuada, todas las células que se
reproducen asexuadamente excepto las bacterias están
haciendo mitosis. Las móneras no hacen mitosis ya que no
tiene huso.

Lógicamente si esta es la base de la reproducción asexuada estas nuevas células son

genéticamente iguales y contienen la misma información, por lo tanto esta célula madre en algún
momento antes de enfrentar la división debió duplicar su material genético y a este momento se
denominó fase S.

En la interfase, queda separada la mitosis de la fase S por dos periodos de tiempo que se
conocen como G1 o GAP1 y G2 o GAP2 (en español la palabra GAP significa intervalo). GAP1 va a
ser el periodo de tiempo que va a transcurrir desde que la célula terminó la mitosis hasta que
inicia la siguiente fase S, GAP1 y GAP2 son variables, ambos dependen de la célula.

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Una célula de la medula ósea humana que está en constante división y se renueva cada 24
horas en pasar por las diferentes etapas demora aproximadamente 24 horas de las cuales, 1 hora
la dedica a la división, 11 las pasa en GAP1, 8 horas se demora en duplicar los 48 cromosomas que
tiene la especie humana (fase S) y 8 en GAP2, si lo vemos así, GAP1 es la fase más larga ya que aquí
ocurre el crecimiento celular ¿A qué le llamamos crecer? Al aumento de tamaño en base a una
fase activa de síntesis y en respuesta a ello la célula va creciendo.

 En la fase S la célula duplica el material genético, sus centriolos y las histonas

 En GAP2 la célula ya creció y duplico lo que tenía que duplicar, esta etapa es de
organización celular, en la cual organiza y ocurre un segundo crecimiento.

Si se clasifican las células según cómo se comportan en este ciclo, le podríamos dar tres
clasificaciones:

1. Células lábiles: Están en constaste proliferación o renovación (capitelios, medulas óseas) esto
quiere decir que el destino de la célula es crecer, duplicarse y dividirse.

2. Células estables: Son aquellas que están en G0. Son células que habiendo nacido en la mitosis,
crecieron durante GAP1 pero no superan el punto de restricción, cuando esto pasa la célula se sale
de GAP1 y pasa a un estado de reposo proliferativo conocido como G0, en este estado de reposo
la célula funciona como la célula que le corresponde ser, pero no se divide.

Para dividirse debe recibir un estímulo que lo haga volver al ciclo, esto significa que va a re entrar
en GAP1, va a superar el punto de restricción, va a hacer fase S y va a terminar haciendo mitosis.

3. Células perennes (estáticas): Son aquellas que están totalmente diferenciadas. Estas células
son las únicas que son capaces de aprovechar o permitir un impulso eléctrico, (el glóbulo rojo no
se cuenta aquí ya que se ha diferenciado y sacrifica al núcleo con la intención de producir más
hemoglobina y esto le permite vivir 120 días y después muere) estas células son nucleadas que
vivirán hasta el punto de que algo externo las mate. A esto las llamamos diferenciación terminal
en la cual no existe retorno al ciclo.

¿En qué población de estas tres son más comunes los tumores?

La clase más frecuente de cáncer que existe son en epitelios, estos son células que están en
constante renovación, que quiere decir esto, que mientras más renovación exista más posibilidad
hay de que una se altere, se pierdan los mecanismos de control y esta célula siga proliferando sin
límites y a esto le llamamos cáncer.

Los cromosomas solo son observables en mitosis. Si nosotros pensamos en una célula humana,
hay 46 cromosomas cuando estamos en GAP1 pero todos estos cromosomas serian de una sola
cromátidas, al ocurrir la fase S se duplica la cantidad de ADN, es decir tenemos 46 cromosomas
(2n) pero con doble cantidad de ADN (4c).

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