Enfermedad de Wilson

RESUMEN:

Propósito de la revisión: este artículo revisa las características clínicas de la

enfermedad de Wilson, se centra en las anomalías neurológicas y psiquiátricas y
aborda el diagnóstico y los enfoques de tratamiento para controlar la enfermedad.

Hallazgos recientes: la lista de mutaciones conocidas que causan la enfermedad

de Wilson continúa creciendo, pero los avances en las pruebas genéticas pronto
pueden hacer que se realicen pruebas genéticas de forma rutinaria en personas
sospechosas de tener la enfermedad de Wilson.

Resumen: la enfermedad de Wilson es un trastorno genético raro con

manifestaciones proteicas que se debe considerar en el diagnóstico diferencial de
cualquier individuo que presente una disfunción neurológica, psiquiátrica o
hepática inexplicable. Las pruebas de diagnóstico apropiadas deben realizarse con
rapidez y el tratamiento debe iniciarse y mantenerse con prontitud, ya que el
fracaso para diagnosticar y tratar la enfermedad de Wilson dará como resultado un
daño progresivo y, en última instancia, irreversible a los sistemas neurológicos y
otros.

INTRODUCCIÓN

En 1912 S. A. Kinnear Wilson publicó una descripción detallada de la enfermedad

que ahora lleva su nombre. Con los años, muchos otros han contribuido a la
Reconocimiento y los saberes de la enfermedad de Wilson. Lo que lleva a nuestro
entendimiento actual sobre la enfermedad de Wilson donde la anormalidad
fundamental, es una alteración de la excreción biliar de cobre. Esto resulta En una
acumulación gradual de cobre. y el consiguiente daño tisular, inicialmente dentro
del hígado, pero que eventualmente también en también compromete otros
órganos, incluido el cerebro. A pesar de tener una base genética, esta fue
documentada 10 años después de la publicación inicial de la enfermedad de
Wilson, y subsecuentemente se identificó como un desorden autosómico recesivo.
No fue hasta 1993 que el gen responsable, ahora conocido como ATP7B, fue
identificado en el cromosoma 13.
La proteína (también llamada ATP7B) que se codifica por el gen que normalmente
reside dentro de la red trans-Golgi de los Hepatocitos y transportadores de cobre.
a través de las membranas orgánicas, permitiendo la incorporación de cobre en
Apoceruloplasmina para formar ceruloplasmina. En la enfermedad de Wilson, el
defecto de la proteína ATP7B no le permite realizar esta función, resultando en
niveles anormalmente bajos de ceruloplasmina. Cuando en el hepático los niveles
de cobre son elevados, ATP7B es Redistribuido a vesículas citoplásmicas, donde
facilita el transporte de cobre hacia La bilis canalicular. Esta función también está
deteriorada en la enfermedad de Wilson, que conduce a un aumento gradual en el
cobre niveles dentro del hígado, y cuando la capacidad del hígado para almacenar
el cobre acumulado es implacablemente excedida, el cobre se derrama fuera de la
Hígado para infligir daño en otros órganos también. La disfunción de ATP7B y
hepática también puede conducir a la acumulación. de otros metales, como el
hierro y El manganeso, en el cerebro de los individuos. con la enfermedad de
Wilson, contribuyendo a los síntomas.

En la enfermedad de Wilson unas 520 mutaciones han sido identificadas y la

mayoría de los individuos con enfermedad de Wilson tiene un componente
heterocigoto. Las mutaciones por cambio de sitio son el tipo de mutación que con
mayor frecuencia se identifica, mutaciones como: Delecciones, inserciones, sin
sentido, cambios en el sitio de unión, también ocurren. La conexión genotipo-
fenotipo no está claramente evidenciada en la enfermedad de Wilson y los
individuos con mutaciones idénticas, Incluso los gemelos monocigóticos, estas
pueden diferir ampliamente en la edad de inicio de los síntomas y manifestaciones
clínicas.

La información reciente sugiere una tasa de prevalencia para la enfermedad de

Wilson en el Reino Unido de aproximadamente 1/7000 individuos, que es mucho
mayor que la cifra generalmente citada de 1/30,000 individuos. Una tasa de
incidencia. De 1 por cada 55,000 nacidos vivos en los Estados Unidos ha sido
calculado.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Varios sistemas de puntuación y escalas. Se han ideado y probado para ayudar

en la evaluación de personas con sospecha de enfermedad de Wilson, incluyendo
una creada y publicada por un grupo de expertos tras la 8ª reunión internacional
sobre la enfermedad de Wilson y Enfermedad de Menkes. Escala para la
enfermedad de Wilson su uso en rutina esta específicamente destinada para
permitir una práctica clínica más objetiva en la evaluación de los pacientes con
Enfermedad Wilson, también se ha ideada, La escala de rango unificada de la
enfermedad de Wilson unificada Escala.

Manifestaciones hepáticas

Los síntomas hepáticos (tabla 11-1) son las manifestaciones clínicas inicial de la
enfermedad de Wilson en el 40% a 50% de los pacientes y tienden a aparecer a
una edad más temprana (promedio de 11.4 a 15.5 años de edad) que las
presentaciones neurológicas o psiquiátricas. Los individuos que presentan síntomas
hepáticos tienden a ser más rápidamente diagnosticados, en un estudio, personas
con manifestaciones hepáticas fueron diagnosticadas, hasta con 30 meses más
tempanas que aquellas con presentaciones neuropsiquiatrías (14.4 meses vs 44.4
meses). Se reporta que el rango de inicio de los síntomas hepáticos varía desde la
elevación asintomática de las enzimas hepáticas en un niño de 9 meses a la
aparición de los síntomas de la enfermedad de Wilson en forma de disfunción
hepática tan tarde como la edad de 74 años.

El modo más frecuente de presentación hepática, es la falla hepática de lenta

progresión con cirrosis, ascitis, varices esofágicas y esplenomegalia, hepatitis
aguda, similar en muchos aspectos a la hepatitis viral, también puede ser que la
presentación de la condición concomitante de anemia hemolítica, puede ser una
pista para el diagnóstico de enfermedad de Wilson en este contexto. Una
presentación más crónica similar a La hepatitis autoinmune es otro modo de
presentación hepático de la enfermedad de Wilson incluso puede mostrar una
inicial respuesta a los esteroides. La falla hepática aguda fulminante con
coagulopatía, encefalopatía, edema cerebral, falla renal, y trastornos metabólicos,
Es el modo menos frecuente de presentación hepática de enfermedad de Wilson,
ocurriendo en aproximadamente el 5% de los individuos, mujeres
predominantemente jóvenes (Caso 11-1).

El patrón de las anomalías enzimáticas en el entorno, de insuficiencia hepática

fulminante puede proporcionar pistas para el diagnóstico de Enfermedad de
wilson. La combinación de un rango de fosfatasa alcalina y bilirrubina total menor
de 4, y el rango de aspartato aminotransfersa, alanino aminotransferasa mayor a
2.2, en este contexto es altamente sugerente para la enfermedad de Wilson en
especial si la hemoglobina se encuentre reducida.
Manifestaciones Neurológicas

La disfunción neurológica es la manifestación clínica inicial de la enfermedad de

Wilson del 40 al 60% de los casos es un síntoma típico que inicia aproximadamente
a los 20 años de edad, pero con un amplio rango informado que se extiende desde
los temprano 6 años a como a los 72 años de edad.

Anormalidades del movimiento, son el sello de Wilson enfermedad. El temblor es la

característica neurológica inicial en aproximadamente el 50% de individuos y
puede ser proximal o distal y evidente en reposo o con movimiento (Supplemental
Digital Contenido 11-1, links.lww.com/CONT/ A201). La presentación clásica es un
temblor proximal, tosco que involucra los brazos que han sido comparados a un
pájaro batiendo sus alas. La distonía también es muy común en la enfermedad de
Wilson neurológica y puede estar presente en hasta el 69% de los pacientes.
(Contenido digital suplementario 11-2, links.lww.com/CONT/A202). Risa sardónica,
mueca facial o sonrisa fija es producida por la distonía. de los músculos faciales.
Parkinsonismo es evidente en aproximadamente el 40% de personas con
enfermedad de Wilson. La Corea, atetosis, y mioclonia son menos comunes, pero
ocurren.

La disfunción cerebelosa se desarrolla en aproximadamente el 30% de las personas

con Enfermedad de Wilson. La disartria puede ser de carácter Cerebeloso o
hipocinético y, finalmente, se desarrolla en la vasta mayoría de individuos con
Wilson enfermedad. La disartria puede progresar al punto de anartria completa.
También puede desarrollarse disfagia durante el curso de Enfermedad de Wilson y
puede estar presente en hasta el 50% de las personas en el momento de
diagnóstico, alguna alteración de la marcha es evidente en 45% a 75% de los
pacientes con Enfermedad de Wilson en el momento del diagnóstico. y puede
variar en carácter de parkinsoniano a cerebeloso.

Otras anomalías neurológicas tales como disfunción autonómica, convulsiones, y

dolores de cabeza, pueden ocurrir en Enfermedad de Wilson, pero signos de
motoneurona superior, signos, de motoneurona inferior, pérdida sensorial y
disfunción del esfínter son inusuales

Tabla 11-1 implicaciones multisistemicas en la enfermedad de Wilson

Hepáticas Musculoesquelético

Falla hemática de progresión lenta con Osteoporosis

cirrosis Osteomalacia
hepatitis crónica activa Osteoartritis
 Insuficiencia hepática fulminante aguda Fracturas espontaneas
Hepatitis aguda que imita a viral
Hepatitis que imita a autoinmune Miocardio

Hipertrofia cardiaca
Neurológico Miocardiopatía
Electrocardiografico
Disfunción de los ganglios basales Anormalidades
Temblor
Distonía Renal
Corea
Atetosis Insuficiencia renal
Parkinsonismo Nefrocalcinosis
Mioclonia Hematuria
Disfuncion cerebelosa Proteinuria
Disfunción combinada
Disartria Dermatológico
Disfagia
Otras características Hiperpigmentacion de
Disfuncion autonomica las piernas
Convulsiones Acantosis nigricans
Dolores de cabeza Decoloración azulada de la
lunulas de las uñas
Psiquiátrico

Cambios de personalidad
Depresión
Psicosis aguda
Deterioro cognitivo

Oftálmica

Anillos de Kayser-Fleischer
Cataratas de girasol

Hematológica

Coombs negativos
anemia
Trombocitopenia

CAS 11-1

Chica de 17 años que se presenta al servicio de urgencias, con una semana de historial de
náuseas y vómitos , En el examen ella estaba ictericia, tenía un abdomen sensible, estaba
desorientado y obtuso. En el examen fundoscópico, sus márgenes del disco eran indistintos.
Ella estaba hipotensa Los estudios de laboratorio demostraron hiponatremia, hipopotasemia,
hipofosfatemia y un índice (INR) de 3.0. La biopsia de hígado no se pudo realizar de manera
Manifestaciones psiquiátricas

La mayoría de los informes indican que los síntomas psiquiatras son evidentes en o
antes del diagnóstico en aproximadamente el 30% de 40% de las personas con
enfermedad de Wilson. Disfunción psiquiátrica en La enfermedad de Wilson puede
variar desde sutil. Cambios de personalidad a la psicosis franca. (Tabla 11-1). La
depresión es común, y se ha reportado comportamiento suicida. La psicosis aguda
puede ser la presentación. Característica de la enfermedad de Wilson y es
caracterizada por la ideación paranoica, pensamiento delirante, alucinaciones, y
incluso catatonia. La psicosis puede aparecer primero durante la recuperación de la
función motora. Seguido a la iniciación terapia de quelación de cobre y en ese
contexto se atribuye a la función motora mejorada. Revelando psicosis previamente
enmascarada. La demencia es común en la enfermedad de Wilson pero puede
desarrollarse en personas con enfermedad avanzada, El templado deterioro
cognitivo está más presente frecuentemente.

Manifestaciones oftálmicas

Aunque diversas anomalías oftalmológicas se han descrito en pacientes con la

enfermedad de Wilson, los dos clásicos hallazgos importantes para recordar (Tabla
11-1). Están formados por la deposición de cobre dentro de la membrana
Descemet en la córnea, los anillos de Kayser-Fleischer son la más conocida
anormalidad en oftalmología de la enfermedad de Wilson. Ellos Por lo general son
de color oro, marrón o verde en y casi siempre son bilaterales. Al examen con
lámpara de hendidura a menudo es necesario para visualizar los anillos de Kayser-
Fleischer, especialmente en individuos de ojos marrones. Porque aparecen por
primera vez en la parte superior y luego el parte inferior de la córnea, el
levantando el párpado durante el examen es importante para asegurarse que los
anillos de Kayser-Fleischer de temprana aparicion no se pasan por alto. Los anillos
Kayser-Fleischer sin embargo pueden no formase en personas que son
presintomática o solo presentan compromiso hepatico. En un estudio, se mostró
que los anillos de KayserFleischer eran evidentes en el 100%. De los pacientes con
disfunción neurológica, Pero solo en el 86% de las personas con insuficiencia
hepática, y en sólo el 59% de Individuos presintomáticos. Otros han informado que
los anillos de Kayser-Fleischer son evidentes en el momento del diagnóstico en
solo el 62% al 44% de los pacientes. En la presentanción con disfunción hepática
los anillos Kayser-Fleischer no son patognomónicos. para la enfermedad de Wilson,
y anillos corneales pigmentados indistinguibles de los anillos de Kayser-Fleischer
ha sido descrito en una serie de condiciones caracterizado por disfunción hepática,
incluyendo cirrosis biliar primaria.
La catarata del girasol es otra característica clásica, pero mucho menos frecuente,
manifestación ocular de la enfermedad de Wilson, presente en solo 2% a 17% de
los individuos con la enfermedad de Wilson no tratada. Ellos se producen por
deposición de cobre. en la cápsula anterior y tienen un aspecto de girasol o de
rayo de sol. Las cataratas del girasol no interfieren con la visión y típicamente
requieren lámpara de hendidura examen para ser vistos.

Otras manifestaciones

Anemia hemolítica, prueba de coombs negativa pueden ser la manifestación inicial

de la Enfermedad de Wilson en 10% a 15% de los casos. La combinación de
inexplicables de Coombs negativa anemia hemolítica y la enfermedad hepática
siempre debe incitar a la evaluación de la posible enfermedad de Wilson.
Osteoporosis y fracturas óseas son bastante comunes en la enfermedad de Wilson.
La participación conjunta también es frecuente, Posiblemente resultado del cobre
y el hierro depositado dentro de las articulaciones sinoviales y cartilaginosas que
se pueden dañar por la inducción de radicales libres. Afectación miocárdica en La
enfermedad de Wilson no es ampliamente reconocida, pero también es
sorprendentemente común y Incluye hipertrofia cardíaca y anormalidades
electrocardiográficas.

Evaluación diagnostica de la enfermedad de Wilson

Una prueba genética precisa y asequible, que permitiría el diagnóstico de

Enfermedad de Wilson mediante una sola prueba simple, pronto puede estar
disponible rutinariamente, Pero hasta entonces el diagnóstico sigue siendo
dependiente. Sobre lo juicioso y empleo expedido de una constelación de estudios
diagnósticos (tabla 11-2). Un sistema de puntuación ha sido ideado para asistir en
el diagnóstico de la enfermedad de Wilson, se debe considerar la enfermedad de
Wilson en el diagnóstico diferencial de Cualquier individuo, particularmente
cualquier joven. con inexplicable neurología hepática (especialmente con ganglios
basales o compromiso cerebelar), o disfunción psiquiátrica.

Tabla 11- 2 evaluación diagnostica de la enfermedad de Wilson

Presentación y evaluación diagnostica Hallazgos anormales clásicos

 Presentación hepática

Examen con lámpara de hendidura Anillo de Keyser-fisher puede estar

Ceruloplasmina presente
Cobre en orina de 24 horas Reducida
Biopsia hepática
Elevada
Pruebas genética
Incremento de cobre
Mutación ATP7B
Presentación neuropsiquiatríca
Examen con lámpara de hendidura
Ceruloplasmina Anillo de Keyser-fisher puede estar
Cobre en orina de 24 horas presente
Biopsia hepática Reducida
Pruebas genética Elevada
Incremento de cobre
Mutación ATP7B

Prueba genética

Aunque la indicación es de rápida evolución, las pruebas genéticas aún

permanecen poco prácticas en la mayoría de los entornos clínicos como una
herramienta de detección para la enfermedad de Wilson. Sin embargo, el cribado
genético de los familiares. de pacientes con enfermedad de Wilson en quienes
tienen las mutaciones responsables Ha sido identificado que debe realizarse, si es
posible (Caso 11-2).

Biopsia hepática

Es actualmente la más frecuente. prueba sensible y precisa para el diagnóstico de la

enfermedad de Wilson. El contenido hepático de cobre será significativamente
elevado (típicamente mayor que 250 mcg / g de tejido seco, comparado con
valores normales de 15 mcg / g a 55 mcg / g) en la gran mayoría de los individuos
con la enfermedad de Wilson, incluso aquellos que son clínicamente asintomáticos.
Sin embargo, en un estudio, el 3,5% de los pacientes diagnosticados. con
enfermedad de Wilson tenía niveles hepáticos de cobre por debajo de 50 mcg / gy
en 13% el nivel de cobre hepático estaba entre 50 mcg / gy 250 mcg / g. A la
inversa, la elevación del el contenido de cobre hepático puede estar presente en
otras condiciones. Caracterizado por disfunción hepática, hígado particularmente
 obstructivo, enfermedades Porque la biopsia de hígado no es sin riesgo, no debe
utilizarse como procedimiento de selección de primera línea en cada individuo
sospechoso de tener a Wilson enfermedad. En pacientes con neurología o
disfunción psiquiátrica, biopsia hepática es generalmente innecesario ya que otras
pruebas proporcionarán el diagnóstico. Es, sin embargo, usualmente requerido en
individuos que presentan con disfunción hepática.

Examen con lámpara de hendidura

Examen con lámpara de hendidura por un neurooftalmólogo o oftalmólogo

experimentado es una parte vital de la evaluación diagnóstica en sospecha de
Enfermedad de Wilson, particularmente en personas que exhiben disfunción
neurológica o psiquiátrica. A menudo los anillos de kayser-fisher no son fácilmente
visibles en examen de rutina Individuos con sólo la disfunción hepática no puede
mostrar los anillos de Kayser-Fleischer porque la acumulación de cobre puede que
Caso 11-2 no han superado la capacidad del hígado para almacenar el exceso.
todavía
Una niña de 11 años fue traída para ser evaluada por sus padres después del reciente diagnóstico de
su hermano de 15 años de la enfermedad de Wilson. El paciente se sentía completamente normal, no
había experimentado ningún síntoma hepático, neurológica, o disfunción psiquiátrica, y su estado
físico general y Los exámenes neurológicos fueron completamente normales. Ella no tenia anillos de
Kayser-Fleischer en examen oftalmológico. Estudios de funcion hepatica, ceruloplasmina y niveles de
cobre en la orina de 24 horas estaban todos dentro de límites normales. Sin embargo, se realizaron
pruebas genéticas formales, y demostró la misma mutación ATP7B que su hermano. Ella fue colocada
en tratamiento con zinc.
Comentario: Los estudios de laboratorio de detección pueden ser completamente normales en
individuos con enfermedad de Wilson que aún no han desarrollado síntomas. Por lo tanto, todos los
hermanos asintomáticos de individuos con enfermedad de Wilson deben someterse a pruebas
genéticas y, si los resultados de las pruebas son positivos, deben ser colocados en terapia con zinc.
Ceruloplasmina

La determinación de ceruloplasmina en suero es una herramienta de detección disponible

para sospecha de enfermedad de Wilson y por lo general se reduce en individuos con
Enfermedad de wilson, pero no se puede confiar como el único estudio de cribado.
Ceruloplasmina puede ser normal o solo ligeramente inferior De lo normal en 5% a 15% de
las personas con la enfermedad de Wilson. Como una fase aguda reactivo, ceruloplasmina
puede aumentar en una variedad de circunstancias, tales como durante el embarazo o
mientras recibe píldoras anticonceptivas, estrógeno o esteroides y también puede elevarse
durante infecciones o en diversos procesos, resultando en transitoriamente ceruloplasmina
normal o casi normal Niveles en una persona con enfermedad de Wilson. También hay
situaciones distintas de Enfermedad de Wilson en la que se produce ceruloplasmina los
niveles pueden ser bajos. Por ejemplo, hasta 20% de los heterocigotos para la enfermedad
de Wilson. puede tener niveles de ceruloplasmina por debajo del rango normal.

Excreción urinaria de cobre en 24 horas

Niveles de cobre en orina en pacientes con enfermedad de Wilson sintomática típicamente

son mayores de 100 mcg / d. Sin embargo, Al igual que con los niveles de ceruloplasmina,
un nivel de cobre urinario elevado de 24 horas no está necesariamente presente en todos
los pacientes con enfermedad de Wilson, ni es una elevación patognomónica para
Enfermedad de Wilson. En pacientes con Enfermedad de Wilson asintomática, la excreción
urinaria de cobre de 24 horas puede siguir siendo normal si la capacidad del hígado. para
almacenar el cobre acumulado tiene aún no se ha superado. A diferencia de portadores
heterocigotos de la enfermedad de Wilson puede tener un nivel urinario de cobre
moderadamente elevado, aunque típicamente no más de 100 mcg / d. los niveles de cobre
urinario pueden llegar a ser elevados en cirrosis biliar primaria y otras enfermedades
obstructivas del higado. A pesar de estas Limitaciones, un cobre urinario de 24 horas. La
determinación es probablemente la única. La mejor prueba de detección para la
enfermedad de Wilson en pacientes sintomáticos.

Cobre serico

Determinación rutinaria del nivel sérico de cobre. no es particularmente útil en la

evaluación de sospecha de enfermedad de Wilson porque mide el cobre total en suero, la
gran mayoría de los cuales se une a la ceruloplasmina y es baja. simplemente por la
marcada reducción en la ceruloplasmina.

Libre (noceruloplasmina-enlazada) Cobre

A diferencia de la determinación rutinaria de cobre en suero, medidas de cobre libre sólo
el porción de cobre que no está vinculada a Ceruloplasmina y está disponible para
deposición en los tejidos. Esta porción de cobre. Típicamente se encuentra elevado en la
enfermedad de Wilson. Sin embargo, los niveles de cobre libre de suero en general se
calculan en lugar de medirlo directamente, y simultáneo. Suero total de cobre y
ceruloplasmina. se necesitan niveles para hacer este cálculo. Para realizar el cálculo, el nivel
de ceruloplasmina (reportado en mcg / dL) se multiplica por 3 y luego se resta a partir del
nivel sérico total de cobre (reportado en mcg / dL), produciendo el nivel de cobre libre
calculado, que es 10 mcg / dL a 15 mcg / dL en individuos normales y más de 25 mcg / dL
en la mayoría de las personas con Wilson no tratado enfermedad. Un método para la
medición directa. de cobre libre en suero o plasma mediante acoplamiento inductivo se ha
informado espectrometría de masas.

Estudios de neuroimagen

La RM con frecuencia es anormal en individuos con la enfermedad de Wilson que tienen

desarrolló disfunción neurológica. Las anomalías más características, se incrementa la
intensidad de la señal en T2- Imágenes ponderadas y señal reducida intensidad en
imágenes ponderadas en T1, la mayoría a menudo en los ganglios basales, pero con
frecuencia también en el tronco cerebral y tálamo. Varios distintivos de neuroimagen. se
han descrito anomalías en la enfermedad de Wilson. La cara del signo del panda gigante
en el cerebro medio, la cara del signo panda en miniatura En los pons, y el claustrum
brillante. Se han descrito todos los signos, pero están presentes en una pequeña minoría
de pacientes. y, por lo tanto, de valor limitado.

Otros procedimientos de prueba

Medición de la incorporación de cobre radiactivo (64Cu) en ceruloplasmina se ha

empleado en el diagnóstico evaluación de la enfermedad de Wilson, pero rara vez se
utiliza debido a la dificultad en obteniendo el isótopo radioactivo y superposición de
valores entre individuos con enfermedad de Wilson y heterocigota. Portadores de niveles
de cobre de CSF son elevados en personas con enfermedad de Wilson y disfunción
neurológica y puede en realidad ser el reflejo más preciso. de la carga de cobre cerebral.
Sin embargo, la medida de CSF cobre no es realizado en la práctica clínica de rutina.

Guías de pruebas diagnosticas

El enfoque de prueba de diagnóstico será difieren entre los individuos que presentan con
disfunción hepática y los que presentan disfunción neurología o psiquiátrica.
Presentación hepática. Los anillos KayserFleischer no están constantemente presentes en
individuos evaluados para enfermedad de Wilson que solo tiene disfunción hepática. por
lo que su ausencia no excluye el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. A pesar de que
contenido de cobre en la orina es generalmente levado y Ceruloplasmina sérica por lo
general se reduce, la biopsia de hígado todavía es generalmente garantizado para
confirmar la diagnóstico. Las pruebas genéticas se convertirán la prueba diagnóstica de
elección cuando es. ampliamente disponible y asequible.

Presentación neuropsiquiátrica. En individuos que presentan disfunción neurología

psiquiátrica, una combinación de anillos Kayser-Fleischer, cobre urinario elevado 24 horas,
y Ceruloplasmina reducida esencialmente , confirma el diagnóstico de enfermedad de
Wilson, Y la biopsia de hígado es innecesaria. Sin embargo, en la situación ocasional donde
o bien la orina de 24 horas o el nivel de ceruloplasmina no es concluyente, La biopsia de
hígado todavía puede ser necesaria. Una vez más, las pruebas genéticas eventualmente
convertirse en la prueba de diagnóstico de elección.

TRATAMIENTO

Una variedad de enfoques de tratamiento se han utilizado en el tratamiento. de la

enfermedad de Wilson. El tratamiento también puede variar dependiendo de la
presentación clínica. del paciente.

Terapia dietetica

Restricción dietética de la ingesta de cobre. no ha sido un tratamiento exitoso enfoque en

la enfermedad de Wilson, aunque algunos investigadores recomiendan evitar de alimentos
tales como mariscos, hígado, nueces, chocolate y champiñones, que tienen cobre
particularmente alto contenido.

Inhibición de la absorción intestinal de cobre

Limitando la acumulación de cobre al inhibir su absorción de la tracto gastrointestinal es

un enfoque que puede tomarse en el tratamiento de Enfermedad de Wilson. El agente
actualmente usado para esto es zinc.

Zinc. El zinc es absorbido por el intestino por los enterocitos e induce metalotioneína.
formada dentro de ellos. La metalotioneína inducida se une al cobre dietético. y lo atrapa
dentro de los enterocitos hasta las células son finalmente desechadas y excreta en las
heces. Este zinc inducido, trampa de cobre mediada por metalotioneína resulta en una
pequeña, pero significativa, saldo negativo de cobre.
Inicialmente, su uso se limitó a individuos presintomático,, pero con más experiencia, el
uso del zinc como terapia de mantenimiento después de la inicial tratamiento de síntomas
neurológicamente individuales sintomáticos con otros agentes mas potentes de
descaponación también se ha aceptado. Aunque algunos investigadores ciertamente no
todos, incluso ahora consideran el zinc como una terapia de primera línea para
Enfermedad de Wilson.

El zinc se puede administrar como zinc acetato, sulfato o gluconato y siempre se debe
tomar en un estómago vacío. Los efectos adversos son raros, pero la irritación gástrica
puede ocurrir; el acetato de zinc es el menos probable que cause esto, que el sulfato de
zinc, la dosis típica de zinc utilizada. tanto para presintomáticos como para pacientes
sintomáticos con enfermedad de Wilson es 50 mg de zinc elemental 3 veces al día. (El
sulfato de zinc a menudo se comercializa como sal de sulfato de zinc que contiene 220
mg,Pero esto se traduce en 50 mg de elemental zinc).

Terapia de quelacion de cobre

En contraste con la disminución de la absorción, el otro enfoque de tratamiento para La

enfermedad de Wilson implica aumentar la eliminación del cobre del cuerpo por medios
que eviten el daño. y vía hepática inactiva. Quelación de cobre con posterior excreción
renal del compuesto quelado. ha sido el tratamiento estándar de Enfermedad de Wilson.
Dos agentes actualmente son usados.

Penicilamina. La penicilamina es una subproducto metabólico de la penicilina que quela

ávidamente el cobre. Penicilamina siempre se debe dar en un estómago vacío porque su
biodisponibilidad es reducida en aproximadamente un 50% si se ingiere con la comida.
apenas el 50% si se ingiere con la comida. Suplementos de piridoxina a veces se
recomienda porque la penicilamina es un antagonista de la piridoxina. Una penicilamina
dosis de 250 mg a 500 mg 4 veces al día frecuentemente se emplea; sin embargo, algunas
autoridades recomiendan bajar las dosis iniciales (125 mg / día a 250 mg / día) con
titulación ascendente de 250 mg en Intervalos de 2 a 3 semanas para un objetivo de 1000
mg / día a 2500 mg / d.

A menudo toma varios meses antes que la mejora se hace evidente después de la
iniciación con penicilamin; la mejora puede continuar gradualmente más de 1 a 2 años.
Aunque la mayoría de características de la enfermedad de Wilson mejorar sobre tiempo
con tratamiento con penicilamina, No, todos mejoran igualmente la disartria y la sonrisa
fija (risus sardonicus) no puede mejorar en absoluto. Síntomas psiquiátricos normalmente
no mejoran tan rápido o completamente como síntomas y signos neurológicos.
La presencia de extensos cambios de materia blanca en la resonancia magnética puede ser
un signo de mal pronóstico. Datos recientes de MRI indican que si el diagnóstico es
correcto y no se inicia el tratamiento adecuado dentro de los 24 meses posteriores al inicio
de los síntomas, lesiones cerebrales irreversibles son probable, aunque otros informan que
la demora diagnóstica entre el inicio, de síntomas y la iniciación de la terapia médica no es
una estadística predictor significativo de no respuesta clínica. Aunque la penicilamina es
muy eficaz para mejorar los síntomas también es capaz de producir potenciales efectos
adversos desastrosos. Reacciones aguda de sensibilidad consistente con erupción cutánea
en la piel., fiebre, eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia y linfadenopatía desarrollar en
20% a 30% de individuos que reciben penicilamina, típicamente dentro de 2 semanas de
iniciar terapia. La penicilamina debe ser suspendido de inmediato si se reconoce una
reacción de sensibilidad aguda. Una variedad de otros posibles efectos adversos pueden
ocurrir en el contexto de la penicilamina crónica. terapia, incluyendo una serie de
problemas dermatológicos. La penicilamina puede producir paradójicos. deterioro de la
función neurológia posterior al inicio del tratamiento. ¿Con qué frecuencia ocurre esto? Es
controversial, pero puede estar en el rango del 11% y puede no ser totalmente reversible
en cerca del 50% de las personas afectadas. ¿Por qué este deterioro de la función
neurológico se desarrolla? no es segura. Movilización de cobre del hígado con
redistribución posterior al cerebro, es una posibilidad.

Debido al riesgo de que la penicilamina Podría inducir a un deterioro neurológico

irreversible en individuos seguido a su iniciación, algunos investigadores recomiendan
iniciar al tratamiento con otra medicamentos, como la trientina o incluso zinc, en lugar de
penicilamina, mientras que otros sugieren usar penicilamina con dosis iniciales más bajas.
Evitación completa de penicilamina, excepto posiblemente en el paciente con hepática
fulminante. fracaso a la espera de trasplante hepático, también se ha defendido.

Trientina. La trientina tiene un mecanismo de acción similar a la de Penicilamina pero es un

menos vigoroso agente decapante que la penicilamina, lo que puede hacer que sea menos
propenso para desencadenar el deterioro de la función neurológico. Esta percibida mayor
seguridad. nivel de trientina ha llevado a su creciente so como tratamiento de primera
línea de pacientes con la enfermedad de Wilson que presentan disfunción neurológica.
Como ocurre con el zinc y la penicilamina, trientina se debe tomar en una estomago vacio.
La dosis diaria típica. es de 750 mg / día a 2000 mg / d, dividido en 3 dosis. Efectos
adversos de la trientina. son similares pero menos frecuentes que con penicilamina.

Agentes combinados

Agentes que inhiben la absorción de cobre. y aumentar la eliminación de cobre se están

desarrollando y puede combinar sus beneficios de la actualidad.
Tetratiomolibdato. El amonio de tetratiomolibdato se probó por primera vez para el
tratamiento de la enfermedad de Wilson en 1984, pero sigue siendo un experimento
modalidad de tratamiento, no disponible para uso general.

Transplante renal

Históricamente, la tasa de mortalidad de insuficiencia hepática fulminante en el contexto

de la enfermedad de Wilson ha sido prácticamente del 100%. Si el tratamiento se limita a
gestión médica, aunque en un informe reciente, seis de los nueve pacientes tratados con
una combinación de un corticosteroide, un agente quelante de cobre, y terapéutico.
Intercambio de plasma recuperado.

Trasplante de hígado ortotópico todavía sigue siendo el tratamiento definitivo para esta
complicación de la enfermedad de Wilson y también puede ser empleado apropiadamente
en pacientes con hepatismo crónico severo. insuficiencia que no responden a
administración médica. Con el crecimiento de la experiencia y refinamientos quirúrgicos la
tasa de supervivencia a 5 años después de ortotópico. trasplante de hígado para la
enfermedad de Wilson es ahora del 85% al 90% . Desde el hígado trasplantado está libre
del defecto genético que caracteriza a la enfermedad de Wilson y contiene normalmente
funcionando proteína ATP7B, metabolismo del cobre se normaliza después del trasplante
de hígado ortotópico, y quelación continúa, u otra terapia médica en general ya no es
necesario. Sin embargo la anormalidad genética permanece en todo otros tejidos
corporales y, por lo tanto, serán Pasado a todos los niños, y si el hígado trasplantado se
recibió de una padre como donante vivo relacionado, El hígado trasplantado soportará la
genética maquillada de un heterocigoto para enfermedad de Wilson y puede no tener
enteramente una función normal del hígado. La aparición de síntomas neurológicos poco
después del trasplante ortotópico de hígado ha sido informado, presumiblemente debido
a masiva liberación de cobre del hígado dañado por la enfermedad de Wilson justo antes
de y durante su retirada. La potencial utilidad del trasplante ortotópico de hígado en el
tratamiento del paciente con enfermedad de Wilson con estable función hepática pero
disfunción neurológica grave que avanza a pesar de manejo medico optimo tiene se ha
propuesto, pero todavía se considera ser experimental y no rutinario estándar de cuidado.

Trasplante de hígado relacionado con que el donante es un pariente vivo del paciente
afectado y dona. parte de su hígado, ha sido exitosamente empleado en la enfermedad de
Wilson. Métodos más temporales o de puente también se están investigando para apoyar
individuos hasta que el hígado de un donante se convierte disponible, como la transfusión
 de intercambio, Intercambio plasmático, hemofiltración de albúmina, diálisis, y el
absorbente molecular sistema de recirculación.

Estimulación cerebral profunda

Para pacientes con enfermedad de Wilson con disfunción neurológica que no hacen lograr
un resultado satisfactorio de tratamiento médico, está surgiendo evidencia que la
estimulación cerebral profunda (DBS) puede ser útil en algunos casos tales como temblor
refractario o distonía, pero la experiencia sigue siendo limitada.

Pautas de tratamiento

Tratamientos recomendados de tratamiento a la enfermedad de Wilson difieren,

dependiendo de la presentación clínica del paciente estos se resumen en los siguientes
párrafos y en la tabla 11-3.
Tabla 11-3 Tratamiento de enfermedad de Wilson

b Pacientes asintomáticos
Monoterapia de zinc

b Presentación hepática
Agente quelante inicialmente
La trientina puede ser preferible a la penicilamina cuando esté disponible
Algunos médicos usan zinc para la terapia inicial
Zinc para terapia de mantenimiento.
Presentación neuropsiquiátrica.
Agente quelante inicialmente
La trientina puede ser preferible a la penicilamina cuando esté disponible
Algunos médicos usan zinc para la terapia inicial
Zinc para terapia de mantenimiento.

b Falla hepática fulminante

Trasplante de hígado
Se pueden usar medidas de puente si es necesario.

Pacientes asintomáticos. En el individuo quien sigue asintomático, la mayoría los

investigadores ahora recomiendan que la terapia se iniciará con zinc solo.

Presentación hepática. En el individuo con disfunción hepática pero no neurológica o

psiquiátrica, introducción de un agente quelante. y el zinc simultáneamente puede ser
ideal, aunque los problemas de cumplimiento por el complicado horario de dosificación
necesario si se usan ambos medicamentos hace este enfoque simultaneo sea difícil de
manejar y mal aconsejado a los ojos de algunas autoridades. La penicilamina ha sido el
agente quelante estándar utilizado en esta situación en el pasado, pero trientina ha
ganado favor debido a a percepción de que es menos probable que Penicilamina para
inducir deterioro neurológico al inicio del tratamiento. En una reciente revisión
retrospectiva se encontró que la monoterapia con zinc era comparativamente eficaz a la
penicilamina como terapia de primera línea en todos los pacientes con Enfermedad de
Wilson, no solo asintomática. o levemente afectados.

Presentación neuropsiquiátrica. No ha habido todavía un consenso inequívocamente claro

desarrollado para tratamiento del individuo quien ha desarrollado disfunción neurología o
psiquiatría. La elección primaria a realizar es si iniciar terapia con penicilamina o trientina.
Ambos tienen sus defensores, pero crecientemente la preferencia por la trientina parece
evidente, al menos en lugares donde la trientina está disponible. El zinc es recomendado
por algunos investigadores para el inicio de la terapia. Pero la mayoría de los médicos
reservan su uso en el paciente neurológicamente afectado por terapia de mantenimiento
después de la iniciar el empleo de un agente quelante.

Insuficiencia hepática fulminante. Para el Individuo con cualquiera de las dos, falla hepática
fulminante o severa o insuficiencia hepática crónica, el trasplante de hígado ortotópico
puede ser la única opción de tratamiento viable. Temporizar medidas de puenteo a
emplear a la espera de la disponibilidad hepática del donante están siendo evaluados,
pero todavía debería ser considerado experimental.

Monitoreo del tratamiento. El seguimiento adecuado de pacientes al inicio del tratamiento

es un aspecto extremadamente importante, pero a menudo descuidado. del manejo de la
enfermedad de Wilson. Incluso con seguimiento de cumplimiento cercano. Los problemas
se hacen evidentes en una significativa parte de los pacientes con enfermedad de Wilson,
lo que hace que sea vital, el cumplimiento debe ser monitoreado regularmente. El
cumplimiento estricto es tan vital que algunas autoridades recomiendan la supervisión de
administración de medicamentos y/o visitas semanales quincenales a la clínica durante las
etapas iniciales del tratamiento. Cumplimiento con terapia de zinc puede ser evaluada por
medición de zinc en orina de 24 horas. y los niveles de cobre urinario de 24 horas, nivel de
zinc inferior a 2 mg (normal es 0,1 mg a 0,4 mg).

El monitoreo de cumplimiento con terapia de trientina o penicilamina, es algo más difícil,

pero incumplimiento de una meta previa en la disminución de forma gradual del nivel de
cobre en orina de 24 horas puede indicar cumplimiento inadecuado. En pacientes con
enfermedad de Wilson crónica, la terapia estable con penicilamina, el nivel de cobre
urinario de 24 horas debe estar en el rango de 200 mcg / d a 500 mcg / d; niveles por
debajo de 200 mcg / d puede indicar un incumplimiento o sobre tratamiento. El nivel de
cobre libre en suero (no unido a ceruloplasmina) También puede ser una herramienta de
monitoreo útil; elevación por encima de 15 mcg / dL sugiere cumplimiento inadecuado.

Es importante recordar que tratamiento prolongado con zinc y los agentes quelantes
representan el riesgo de en realidad inducir una deficiencia de cobre estado en el paciente
con enfermedad de Wilson.e(Caso 11-3). Anemia, a veces con leucopenia asociada, puede
ser el signo inicial de la deficiencia de cobre en pacientes en terapia de mantenimiento con
zinc.Un nivel de cobre en orina de 24 horas por debajo de 35 mcg / d es sugerente de
deficiencia de cobre por tratamiento excesivo. Una guía para el diagnóstico. y tratamiento
de la enfermedad de Wilson aprobado por la asociación americana para el estudio de las
enfermedades hepáticas (AASLD), ha sido publicado y proporciona una excelente revisión
en profundidad con 23 diagnósticos y tratamientos específicos recomendaciones.
Caso 11-3

Un hombre de 27 años de edad se presentó en un seguimiento de rutina a la clínica de neurología, le habían

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diagnosticado la enfermedad de Wilson 6 años antes. Después de su diagnóstico inicial, la paciente fue puesta en
tratamiento con penicilamina, y tanto la función neurológica como la hepática mejoraron notablemente. Esta se
había mantenido la mejora hace dos años fue cambiado a terapia de mantenimiento de zinc.el monitoreo
periódico de determinaciones de orina cobre en 24 horas de cobre demostraron un nivel de 200 mcg / d a 300
mcg / d cuando él estaba en penicilamina, pero su nivel más reciente fue de solo 20 mcg / d. Un reciente la
prueba de sangre documentó la presencia de anemia y leucopenia.

Comentario. La presencia de anemia y leucopenia en un individuo con Enfermedad de Wilson crónica en

tratamieno con un agente quelante o con zinc Debe plantearse la cuestión de la deficiencia de cobre adquirida.
Además de disfunción hematológica, la deficiencia prolongada de cobre puede resultar en neuropatía progresiva
y mielopatía que puede ser irreversible. Ahí no hay directrices firmes sobre cómo tratar la deficiencia de cobre
adquirida en el entorno de la enfermedad de Wilson. El zinc o agente quelante se detuvo temporalmente.
suplementación de cobre, como se emplearía en otros síndromes de deficiencia de cobre, no serían prudentes
en la mayoría de instancias en este contexto, pero si la mielopatía se ha desarrollado de manera subaguda, El
cobre se debe administrar para reponer el cobre más rápidamente a la normalidadn, el monitoreo niveles del
estado del cobre y reanudación de la quelación o terapia de zinc.

a una dosis más baja una vez que el estado de cobre ha alcanzado niveles normales es una

enfoque de tratamiento razonable.

CONCLUSIÓN

La enfermedad de Wilson es un trastorno genético raro con manifestaciones proteicas que

debe considerarse en el diferencial. diagnóstico de cualquier individuo que presenta
neurologia inexplicable, disfunción psiquiátrica, o hepática. Pruebas diagnósticas
exhaustivas, deben ser expedidas dependiendo que dependerá de la presentación clínica.
El tratamiento apropiado, puede incluir agentes quelantes de cobre agentes, zinc, o
trasplante de hígado, depende de las circunstancias, debe ser iniciado de inmediato y
mantenido, ya que no se ha diagnosticado y tratar la enfermedad de Wilson dará lugar a
progresiva y en última instancia, daño irreversible a los neurológicos y otros sistemas , el
seguimiento continuo del cumplimiento del tratamiento es una faceta extremadamente
importante ya menudo descuidada en el manejo de la enfermedad