INMUNOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR

LA RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVA CELULAR

CONVERSATORIO N° 6 20-10-2018

I COMPETENCIAS
Explica la Inmunidad mediada por células T:
- Explica la producción de células T efectoras.
- Analiza las propiedades de las células T efectoras.
- Describe la citotoxicidad mediada por células T.
- Explica la activación de macrófagos por células T.

II INSTRUCCIONES
ANALICE EL PRESENTE CASO CLÍNICO EN RELACIÓN CON LOS TEMAS DESARROLLADOS EN LA
SEMANA, FUNDAMENTANDO BIBLIOGRÁFICAMENTE SU REVISIÓN. PARA LO CUAL ELABORE
SU MAPA CONCEPTUAL (1 HOJA), QUE SERVIRÁ DE BASE PARA EL CONVERSATORIO

PRESENTAR EL COMENTARIO DE UN ARTÍCULO (INGLES O ESPAÑOL) RELACIONADO A LA

TEORIA DE LA SEMANA, (MAXIMO 1 HOJA)

Revista de Actualización Clínica Investigación

Inmunidad celular
Rev. Act. Clin. Med v.13 La Paz oct. 2015

COMENTARIO: Nos habla de manera teórica con un enfoque netamente inmunológico,

como por ejemplo, nos indica que existen dos tipos de linfocitos: linfocitos T
colaboradores y citotóxicos. Los linfocitos T colaboradores a su vez se clasifican en
células inflamatorias TH1 cuya función es favorecer la destrucción intracelular de los
microorganismos fagocitados por los macrófagos, y células TH2 colaboradores que
tienen la función reguladora de proteger al organismo de los daños de una excesiva
respuesta inflamatoria mediada por los linfocitos TH1.Además me parece un artículo
muy ordenado, ya que trata el tema de manera secuencial.

PRESENTAR EL COMENTARIO DE UN ARTICULO EN INGLÉS RELACIONADO CON EL TEMA, CON

ANTIGÜEDAD NO MAYOR DE 3 AÑOS, (MÁXIMO 1 HOJA) Y EL RESUMEN TRADUCIDO DEL
ARTÍCULO.

The adaptive immune response

Nefrología (Madrid)
versión On-line ISSN 1989-2284versión impresa ISSN 0211-6995
2016

RESUMEN:
La respuesta inmune adaptativa forma la base del rechazo del aloinjerto. Sus armas
son la citotoxicidad celular directa, identificada desde el inicio del trasplante de
órganos, y / o anticuerpos, limitada al rechazo hiperagudo por anticuerpos
preformados y no como una respuesta alogénica. Esto dio lugar a que durante décadas
se pensara que la respuesta alogénica tenía solo un origen celular. Pero no se tuvieron
en cuenta los estudios experimentales realizados por Gorer que demostraron daño
tisular en aloinjertos debido a anticuerpos secretados por linfocitos B activados contra
moléculas polimórficas.
La coexistencia especial de unión y desunión entre anticuerpos y antígenos de las
membranas de las células endoteliales ha sido la causa del retraso en la demostración
de la respuesta alogénica humoral. El endotelio, el tejido objetivo de los anticuerpos,
tiene un alto recambio, y la unión antígeno-anticuerpo no es covalente. Si las células
endoteliales son atacadas por la respuesta humoral, las inmunoglobulinas se eliminan
rápidamente de su superficie mediante desprendimiento y / o internalización, así
como la degradación de los componentes del sistema del complemento por la acción
de MCP, DAF y CD59. Por lo tanto, la presencia de proteínas del complemento en la
membrana de las células endoteliales es transitoria. De hecho, la forma aguda de
rechazo mediado por anticuerpos no se demostró hasta que se identificó la deposición
del fragmento del complemento C4d, que es el único componente que se une
covalentemente a las células endoteliales.
Esta revisión examina la relación entre la respuesta inmune humoral y los tipos de
lesiones histológicas agudas y crónicas que se muestran en la biopsia del órgano
trasplantado.
COMENTARIO: Nos habla acerca de la respuesta adaptativa celular de una manera
concisa, ya que entra de manera muy general a su explicación inmunológica. Esto se
debe a que el articulo toma especial en interés en la relación existente entre la
respuesta inmune humoral y de cómo este repercute en el trasplante de un órgano,
resaltando su importancia y dando un punto de vista inmunológico con respecto a este
tema. Es un artículo muy entretenido y fácil de entender para cualquier publico
además de tratar un tema de interés global.

III CASO CLINICO

Hombre de 44 años de edad; su padre finado por tuberculosis pulmonar a los 47 años de edad.
Tabaquismo de los 12 a los 25 años de edad con un índice tabáquico (IT) de 3.9 paquetes/año,
exposición a humo de leña desde la infancia por cuatro horas al día durante 30 años, alcoholismo
desde los 14 años, traumatismo craneoencefálico a los 40 años, ameritando hospitalización por
una semana; sus ocupaciones fueron campesino y cortador de ladrillo, con exposición a humo
de hidrocarburos en la fabricación de ladrillo, entre otras. En 1991 es referido al Instituto
Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) por diagnóstico de tuberculosis pulmonar,
iniciando tratamiento antituberculoso durante siete meses con isoniacida, rifampicina,
pirazinamida, etambutol y estreptomicina, con bacilo de Koch (BK) final negativo, presenta
varias recaídas utilizando medicamentos no especificados; en 1999 se le diagnostica fibrosis
pulmonar. En el año 2002 reingresa en dos ocasiones al INER reiniciando tratamiento
antituberculoso y oxígeno suplementario por tuberculosis pulmonar clase IV de acuerdo con la
Sociedad Americana del Tórax (ATS, por sus siglas en inglés) y bronquiectasias infectadas,
aislando en el cultivo Pseudomonas aeruginosa; recibe tratamiento con ciprofloxacino 800mg al
día IV por 11 días, con mejoría clínica y bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR) negativo.
Padecimiento actual: Inicia el 3 de enero de 2003, presentando dolor torácico transfictivo, sin
irradiaciones, tos en accesos, expectoración amarilla en 80cc al día, disnea progresiva hasta
llegar a ser de mínimos esfuerzos y en reposo, fiebre precedida de escalofríos y, en los últimos
días la expectoración se torna grisácea; acude al Servicio de Urgencias del INER.
Exploración física: Presión arterial (TA), 100/ 65mmHg; frecuencia respiratoria (FR), 26x´;
frecuencia cardiaca (FC), 82x´; temperatura (T), 37°C; saturación de oxígeno (SatO2), 66%; FiO2,
21%; Glasgow de 15. Consciente, disneico, faringe hiperémica, hipertrofia de amígdalas con
exudado blanquecino, sin adenomegalias, a la auscultación de tórax, con estertores
subcrepitantes bilaterales de predominio interescapulovertebral y subescapular derecho.
Radiografía de tórax con opacidades heterogéneas de predominio en hemitórax derecho y apical
izquierdo, y caverna apical derecha.

Evolución intrahospitalaria:
09-enero-03: Presentó tendencia a la somnolencia, con hipertrofia parotídea, exudado
blanquecino en criptas amigdalinas, vibraciones vocales incrementadas en región subescapular
derecha, transmisión de la voz aumentada en región interescapulovertebral derecha y
estertores crepitantes bilaterales difusos. 10-enero-03: Presentó expectoración grisácea, fiebre,
disnea, sibilancias bilaterales diseminadas y crepitantes; se suspendió ciprofloxacino y se inició
ceftazidima, amikacina, metilprednisolona y salbutamol. 13-enero-03: Manifestó
broncoespasmo, se agregaron corticoides inhalados, continúa con antibiótico. 17-enero-03:
Evolución satisfactoria; no existía evidencia de disnea ni broncoespasmo, sólo estertores
subcrepitantes subescapulares 24-enero-03: Presentó hemoptoicos escasos y en la radiografía
de tórax desaparece nivel hidroaéreo apical derecho. 30-enero-03: Úlceras con exudado blanco
amarillento en paladar blando y duro, carrillos y lengua: presencia de enfisema subcutáneo en
cuello y tórax anterior, así como lesión roja dolorosa en pene. 31-enero-03: El servicio de
Estomatología determinó que el paciente presentaba estomatitis por contacto, prescribiendo
tratamiento local con difenhidramina y tetraciclina en enjuagues. 02-febrero-03: Presentó dolor
laríngeo leve y edema en cuello, aumentó del enfisema subcutáneo, sin compromiso de vía
aérea o deglución. Radiografía de tórax con enfisema subcutáneo, sin neumotórax, mayor
opacidad heterogénea en ambos campos pulmonares que sugiere problema infeccioso
agregado. 04-febrero-03 (15:00h): La cirugía maxilofacial refirió aumento del tamaño de las
úlceras en cavidad oral y presencia de lesión rojiza peneana, probablemente con relación a
Síndrome de Steven Johnson menor, sugiriendo con ello cambiar el tratamiento. La radiografía
de tórax muestra enfisema subcutáneo, no neumotórax ni neumomediastino, continua el mismo
tratamiento. 04-febrero-03 (17:00h): Evoluciona al deterioro con disnea de reposo, tiros
intercostales, presenta enfisema subcutáneo supraclavicular en aumento y se agregan
sibilancias espiratorias y accesos de tos, sin fiebre; se suspendieron nebulizaciones por ansiedad.
06-febrero-03 (11:00h): Se encontraba muy inquieto, agitado, taquicárdico, FC 115x’, PA
100/70mmHg, FR 36x’, disnea severa, dice incongruencias, hay estertores roncantes espiratorios
y continúa con enfisema subcutáneo, gasometría con pH 7.50, PO2 50mmHg, PCO2 22mmHg,
HCO3 26mmol, FiO2 60%. El área de Psiquiatría lo refiere alerta, atención en hipoprosexia,
desorientación en persona, lugar y tiempo, discurso coherente e incongruente, con presencia
de ilusiones, ansioso, sin delirio, con sentimiento de muerte inminente, despersonalización y
desrealización. 14:00h. Aumenta la disnea, lo que amerita intubación y ventila mecánicamente.
14:45h. Presenta bradicardia progresiva hasta la asistolia y paro cardiaco.

IV TAREAS DE APLICACIÓN
Analice:
1. El tipo de inmunidad interviene en esta patología
La historia natural de la tuberculosis es compleja. La infección primaria ocurre en
personas sin inmunidad específica, generalmente niños sanos y adultos jóvenes
quienes no habían estado anteriormente expuestos a M. tuberculosis.
La TB se considera una enfermedad de transmisión interhumana. El bacilo tuberculoso
se transmite por la liberación de secreciones a través de la tos, el estornudo o el habla
de una persona infectada hacia otra en contacto estrecho. La inhalación de estas
secreciones en forma de gotas de Flugge, constituyen un elevado riesgo para que se
 produzca la infección; las mismas permanecen en el aire durante un período de
tiempo, actuando como reservorios del microorganismo. La principal puerta de
entrada de estas partículas es el tracto respiratorio y debido a su pequeño tamaño
llegan a alcanzar la parte inferior del mismo. Para que tenga lugar el asentamiento y
desarrollo de la TB pulmonar el microorganismo pasa por varias etapas sucesivas y el
paso por cada una de ellas puede conllevar a: la curación espontánea, la TB activa, la
infección latente y la reactivación o reinfección.Estudios genéticos e inmunológicos
han corroborado la relevancia de la inmunidad innata en la defensa del hospedero
contra la tuberculosis
Una vez que las partículas que contienen los bacilos de la TB llegan al espacio alveolar,
son fagocitados tanto por las células dendríticas, como por los macrófagos. Se ha
descrito que los macrófagos permanecen en el sitio de infección, mientras las células
dendríticas migran hacia los linfonodos regionales, donde se encargan de activar a la
población de linfocitos T. En la gran generalidad de los casos esta respuesta es
suficiente para controlar la infección en un individuo inmunocompetente. Sin
embargo, con esta respuesta no se eliminan totalmente los bacilos presentes en el
hospedero, por lo que pudiera ocurrir la reactivación de la enfermedad si llegara a
ocurrir una inmunodepresión del individuo.
2. La producción de células efectoras que intervienen en este caso

La primera interacción que tiene M. tuberculosis con el hospedero es con

componentes del sistema inmune innato, como macrófagos alveolares y células
dendríticas (DC) a través de receptores como los tipo Toll (TLR). Estos receptores
promueven la transcripción de genes que favorecen la secreción de citocinas y
quimiocinas e inducen apoptosis, entre otras reacciones, con la finalidad de regular la
respuesta inmune adaptativa. La interacción entre M. tuberculosis y el sistema inmune
innato inicia la respuesta inflamatoria local, que se caracteriza por un reclutamiento
exagerado de células mieloides al pulmón. Posteriormente, las bacterias viables se
diseminan hacia los ganglios linfáticos regionales, donde los linfocitos T son activados
vía MHC y se generan linfocitos T efectores que también serán reclutados al pulmón.

3. Las propiedades de células efectoras que intervienen en este caso

La primera etapa comienza con la inhalación del bacilo: los macrófagos alveolares
ingieren el bacilo y frecuentemente lo destruyen. En esta etapa la destrucción de la
micobacteria depende de la actividad microbicida de los fagocitos del hospedero y los
factores de virulencia de la micobacteria ingerida.
La segunda etapa, la micobacteria que escapa de la destrucción intracelular inicial se
multiplicará dando lugar a la ruptura del macrófago. Cuando esto sucede los
monocitos de la sangre y otras células inflamatorias son atraídas al pulmón; estos
monocitos se diferenciarán en macrófagos y nuevamente ingieren la micobacteria,
pero no la destruyen. En esta etapa simbiótica la micobacteria crece logarítmicamente
y se acumulan macrófagos provenientes de la sangre, pero prácticamente no ocurre
daño tisular.
En la tercera etapa, dos a tres semanas después de la infección, se desarrolla la
inmunidad mediada por linfocitos T, donde los linfocitos T específicos de antígenos
arriban y proliferan en las lesiones tempranas o tubérculos y entonces activan a los
macrófagos para matar las micobacterias intracelulares. Subsecuentemente a esta
fase, el crecimiento logarítmico cesa.
La necrosis sólida caseosa en estas lesiones primarias inhibe el crecimiento
extracelular de la micobacteria y como resultado la infección se convierte en
estacionaria o latente. La enfermedad puede progresar y la diseminación hematógena
 puede tener lugar después de la infección primaria, así como meses o años después
(tuberculosis posprimaria), cuando el sistema inmune se debilita. La licuefacción del
centro caseoso provee de excelentes condiciones para el crecimiento extracelular. La
formación de la cavidad da lugar a la ruptura de los bronquios cercanos, permitiendo
al bacilo diseminarse a través del espacio aéreo a otras partes del pulmón y fuera del
medio pulmonar.
El resultado final de la infección por M. tuberculosis depende del balance entre la
muerte de la micobacteria y la extensión de la necrosis del tejido, la fibrosis y su
regeneración.

4. La citotoxicidad y la activación de macrófagos

Las células T CD8+ reconocen y destruyen células blanco infectadas con patógenos
intracelulares. Los péptidos antigénicos son presentados a estas células a través de las
moléculas MHC-I. Dichos péptidos son generados en el citoplasma de la célula y luego
transportados al retículo endoplasmático, donde se unen a las moléculas MHC-I
maduras antes de ser transportadas a la superficie celular.
Por tanto, patógenos intracelulares que escapan de su compartimiento fagosomal
inicial y se replican libremente en el citoplasma son potentes estimuladores de
respuestas de células T CD8+. Sin embargo, M. tuberculosis previene la fusión
fagosoma-lisosoma, prefiriendo replicarse en los compartimentos fagosomales o
endosomales iniciales que infectó. Estos compartimentos intracelulares favorecen más
bien la presentación de antígenos peptídicos acoplados con MHC-II a las células T
CD4+, lo que hace pensar que esta subpoblación es la más importante en la inmunidad
protectora contra la TB. No obstante, datos experimentales sugieren que los linfocitos
T CD8+ son elementos importantes en la inmunidad protectora contra las
micobacterias.
Experimentos en ratones knockout para genes de las moléculas CD8 y MHC-I
demuestran una incrementada susceptibilidad a retos bacterianos virulentos,
evidenciando el papel que desempeñan estas células en la inmunidad
antimicobacteriana. También en modelos de latencia de la TB en ratones se demostró
que esta población es particularmente importante en la prevención de la reactivación
de la enfermedad.
El mecanismo de muerte celular ha resultado un tanto controversial: por un lado, se
considera que luego de la lisis de las células infectadas y la liberación de las
micobacterias, estas son captadas por macrófagos activados no infectados que serían
los responsables de matarlas. Sin embargo, también se ha comprobado que los
linfocitos T CD8+ participan directamente en la muerte de la micobacteria a través de
una proteína asociada a gránulos denominada granulonisina, que actúa
conjuntamente con la perforina. Estos gránulos citolíticos ejercen su efecto
microbicida de manera directa tanto sobre micobacterias extracelulares como
intracelulares.

5. El rol de los linfocitos T en este trastorno

M. tuberculosis es un ejemplo clásico de un patógeno para el cual la respuesta protectora

está basada en la inmunidad mediada por células. Esto se debe principalmente a que el
microorganismo vive dentro de las células, usualmente los macrófagos. Para controlar y
eliminar la micobacteria se requiere por lo tanto de los mecanismos efectores de las
células T. Se ha enfocado principalmente a la respuesta de las células T CD4 a la
tuberculosis, pero recientemente ha habido un interés creciente en las células T CD8. En el
modelo murino, a la semana de la infección por un M. tuberculosis virulento, se eleva el
número de células activadas T CD4+ y T CD8+ en los nódulos linfáticos que drenan a
pulmón52. Entre dos a cuatro semanas posinfección ambos tipos de células T CD4+ y T
CD8+ migran a los pulmones y muestran un fenotipo memoria/efector (CD44 y CD45
CD62L); aproximadamente, 50% de estas células son CD69+. Esto indica que las células T
activadas migran al sitio de infección y que están interactuando con las células
presentadoras de antígenos (APC). El granuloma tuberculo so contiene ambos tipos de
células T CD4 y T CD8 que probablemente tratan de contener la infección dentro del
granuloma y prevenir la activación
6. Los mecanismos inmuno patogénicos

El estado inmunológico del huésped es fundamental en la interacción huésped-parásito y

determina el futuro de ambos. La micobacteria al igual que otras bacterias intracelulares
facultativas, tiene la capacidad de utilizar las células fagocíticas para multiplicarse. La
interacción de las micobacterias con el macrófago inicia con la unión de la bacteria (o de
sus componentes) los RRPM, lo cual se traduce en la entrada de la micobacteria a la celula
huesped, asi como tambien en la ctivacion de cascadas intracelulares que conllevan a la
producción de citocinas. Las citocinas proinflamatorias como interleucina-1 (IL-1),
interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) se
producen en las etapas iniciales de la infección, atraen los neutrófilos, linfocitos y
macrófagos para que fagociten los bacilos extracelulares, y además generan un foco
inflamatorio. Posteriormente, los linfocitos T CD4 específicos se transforman en linfocitos
Th1 bajo la influencia de IL-12 secretada por los macrófagos. Estos linfocitos tras su
activación secretan otras citocinas, principalmente interferón-gamma (IFN-g), el cual
activará los macrófagos infectados, inducirá la producción de intermediarios reactivos de
nitrógeno y favorecerá la eliminación de la bacteria. Sin embargo, mientras se
desencadena esta respuesta inmune innata, los bacilos se van diseminando hacia los
nódulos linfáticos regionales y los vasos sanguíneos. Se ha atribuido un papel importante
en la resolución de la infección a las citocinas de Th1, mientras que las de células T
cooperadoras tipo 2 (Th2) como la interleucina-4 (IL-4) e interleucina-10 (IL-10) no se han
asociado con la resolución de la infección, pero si en el control del proceso inflamatorio
que podría afectar al hospedero, causando hasta la muerte. La orientación hacia una
respuesta inmune tipo TH1 o TH2, parece estar relacionada, con la naturaleza del ligando
bacteriano y/o por la vía del receptor de entrada a la célula fagocítica. Investigaciones
realizadas en nuestro laboratorio estimulando células mononucleares (CMN) de individuos
PPD (-) con dosis bajas y altas de M. tuberculosis H37Rv y sus fracciones, demostraron que
las proteínas intracelulares son excelentes inductoras de TNF-a, IL-2 e IFN-g, mientras que
los polisacáridos inducen una respuesta de Th2, representada por IL-10.También se han
encontrados altos niveles de IL-8 en lavado broncoalveolar los cuales se relacionan con la
presencia de células polimorfonucleares en pacientes con tuberculosis pulmonar activa