INTOXICACIÓN POR EL USO DE INHIBIDORES DE COLINESTERASA

En Colombia, la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa ocupa el primer lugar de ingresos a los servicios de urgencias por causas
toxicológicas.

En Colombia los organofosforados que más intoxicaciones traen son el metrifonato, clorpirifos y metamidofos (Con el 84% de los casos
de intoxicación por organofosforados), otro conocido es el Parathión y diazinón.

En cuanto a los carbamatos el más conocido es el Aldicarb, usado con frecuencia en suicidios

CARACTERISTICAS QUIMICAS Y TOXICOCINETICAS

ORGANOFOSFORADOS (OF)

Se clasifican en 4 grupos

El grupo 1, contiene un nitrógeno cuaternario en posición X, se denominan fosforilcolinas

El grupo 2, llamados Fluorofosfatos poseen un fluoruro en posición X, en estos casos tenemos al dimefox, sarín y mipafox, son muy
volátiles y se usan como armas químicas.

El grupo 3, poseen una molécula de cianuro o grupo halógeno diferente al fluoruro en X, el más conocido es el tabún

El grupo 4, acá se ubican la mayoría de los plaguicidas, se subdividen en subgrupos según la composición de R1 y R2, en estos caen dos
muy comunes los dimetoxy y los dietoxy

Los organofosforados son lipofílicos, se absorben bien VO, VP (Pulmonar) VD (Dérmica), VMuc(Mucosa) y VC (Conjuntival). Generalmente
estos alcanzan concentraciones pico a las 6 hr, pero puede variar, aunque su vida media es de minutos a horas. Algunos pueden
localizarse en tejido adiposo y liberarse de un periodo de 48 hr.

Atraviesan SNC generado efectos nocivos allí. Los organofosforados se metabolizan por enzimas hepáticas e intestinales para luego
excretarse por orina

CARBAMATOS (CM)

Derivados del ácido carbamico, algunos son medicinales tales como la fisostigmina, piridostigmina, neostigmina (Son medicamentos
parasimpáticomimeticos los cuales tienen uso clínico para tratamiento de la miastenia gravis para mejorar la contracción o para revertir
los efectos de miorrelajantes como rocuronio luego de una inducción anestésica, sus usos siempre debe ir acompañados de un
anticolinérgico como la atropina por el hecho de que causan bradicardia), otros son usados como insecticidas como el Aldicarb, carbaril…

Estos se absorben bien VD, VMuc, VP (inhalación) e ingestión VGI. La concentración pico es aprox a los 30 min a la ingestión. Por medio
de hidrolisis es conjugado por intestino e hígado y se excretan en orina, estos no atraviesan con facilidad SNC, los efectos centrales son
secundarios a una hipoxia por lo general

MECANISMO DE ACCIÓN

La ACh es un neuro transmisor que actúa a nivel de:

 SNC en receptores nicotínicos (N) y muscarínicos (M)

 En musculo esquelético por receptores N
 SNA por receptores N en neuronas preganglionares
simpáticas y parasimpáticas y M posganglionares
parasimpáticas
La AChE (Acetilcolinesterasa) se encarga de degradar la ACh, esta está en msc. Esquelético, SNC y en la membrana eritrocitaria. La
acción toxica de los OF y CM es inhibir esta enzima, lo que genera aumento de la vida de la ACh. Los OF la inhiben de manera
irreversible, los CM de manera reversible por lo tanto los OF tienes efectos más prolongados.

En los OF la inhibición de la AChE, el grupo X del toxico se une a la serina del sitio activo de la enzima y el resto del compuesto la
fosforila inhibiendo su función. La irreversibilidad se da cuando uno de los grupos R de la molécula OF se rompe, este proceso se
denomina como envejecimiento de la AChE, que obliga a crear más enzimas, aunque clínicamente la inhibición de la AChE es la que
más se manifiestas, los OF también inhiben otras esterasas como la Butirilcolinesterasa ( Falsa colistenerasa que se encuentra bien
distribuida en el cuerpo pero no se conoce su función completamente), las carboxilesterasas hepáticas, las paraxonasas y la
quimiotripsina, y más enzimas.

Los CM, la AChE se inhibe por una carbamilación que es una fosforilación similar a la de los OF, pero acá no hay envejecimiento de
la AChE por lo que es reversible hidrolizándose la unión entre ambos compuestos lo que permite que vuelva a funcionar la AChE,
por ello la clínica de la intoxicación por estos generalmente no dura más de 24 hr

CLINICA

Generalmente se asocia a causas suicidas en un 88%, la clínica mostrada en la intoxicación por OF y CM es muy similar, aunque hay
algunas diferencias.

INTOXICACIÓN POR OF

La sintomatología se divide en aguda, intermedia y retardada, aunque comúnmente suele aparecer así también puede manifestarse
de otras formas

Intoxicación aguda: minutos a horas luego de la exposición, es consecuencia de la gran cantidad de ACh en el SNA, SNC y en la placa
neuromuscular.

 El efecto parasimpático clásicamente se demuestra como: miosis que no responde a la luz, diaforesis, emesis, aumento
del peristaltismo, diarrea, salivación, lagrimeo, incontinencia urinaria, broncoespasmo, bradicardia, hipotensión y
broncorrea que puede incluso llegar a asemejarse a un edema de pulmón agudo. El problema es que hay receptores
parasimpáticos (Pre y postsinápticos, que son lo que causan todos estos síntomas), pero la también hay receptores para
ACh simpáticos a nivel presináptico por lo que la ACh puede estimular receptores N en las adrenales y liberar adrenalina con
efectos simpáticos en este caso es decir midriasis, HT y taquicardia (si este el más común de una fase aguda, sobre todo en
niños que tienen una adrenal más grande que los adultos.
  En SNC puede haber agitación, convulsiones, así como pasar rápido a un estado de letargia, perdida de la conciencia y
coma
 En la placa neuromuscular por efecto sobre los receptores N se produce fasciculaciones, puede llevar a falla ventilatoria
por sobreestimulación (Como puede ocurrir con la succinilcolina quien produce bloqueo por sobre estimulación). Las
fasciculaciones si están deben generar alta sospecha de intoxicación por inhibidores de la AChE.
 Otros efectos que pueden generarse son arritmias, por bradicardia (producida por estimulación de receptores M y de la
interacción con canales Na/Ca en la membrana miocárdica lo que prolonga el QT en el ECG que puede asociarse a Torsades
de pointes. Secundariamente puede a ver neumonitis química por la ingestión de hidrocarburos

Intoxicación intermedia (Síndrome intermedio): No está presente en todos los pacientes, se presenta como una debilidad muscular
marcada (Aún no se conoce con exactitud su causa, se propone que la contracción sostenida causa necrosis miopática, otras teorías
sostienen que la estimulación excesiva de la ACh produce apertura prolongada de canales iónicos con contracciones desorganizadas y
agotamiento de la función contráctil) afectado ppl los músculos inervados por los pares craneales (III, IV,VI,VII,IX,XI), Que afecta ppl los
flexores del cuello, faciales, msc de la cintura escapular y msc respiratorios que lleva a una IRA que requiere ventilación mecánica. El Sx
intermedio aparece de 24 a 96 hr luego de la intoxicación y recuperarse toma entre 4 y 15 días (Todos estos días grl con soporte
ventilatorio).

Neuropatía retardada: Esto se da en una exposición crónica a OF, pero también puede aparecer en las intoxicaciones agudas, se ha
asociado a la inhibición de una esterasa diferente la esterasa blanco de neuropatía (o esterasa neurotóxica – mal llamada), esta se
expresa en axones, genera neuroprotección depurando radicales libres, al ser inhibida genera una axonopatia distal por exceso de RL.
Se caracteriza por dolor neuropático y debilidad muscular distal y bilateral, 10 a 15 días luego de la ingesta. Aunque puede recuperarse
de meses a años, suele ser residual.

INTOXICACION POR CARBAMATOS

Intoxicación aguda: parecer ser similar a la que produce los OF, pero como los CM no atraviesa SNC, cualquier manifestación central
será por hipoxia debido a IRA o a la broncorrea. Estos no se relacionan con la aparición del sx intermedio o neuropatía retardada por su
efecto reversible.

LABORATORIOS

Grl la clínica da muchos indicios para realizar el dx de la intoxicación, sin embargo, es posible medir la AChE eritrocitaria y sérica para
confirmar el dx. Se toma una muestra con anticoagulante, en una actividad disminuida se sospecha el dx, mas no se confirma debido a
que hay otras causas como desnutrición, déficit hereditario de AChE, enfermedad hepática, anemia algunos mctos etc. Adicionalmente
entre personas existe una gran variabilidad de la función de esta enzima, esto puede confundir en pacientes que antes de la intoxicación
tenían niveles alto de AChE y que al momento de la intoxicación pueden verse normales, por ello no existe correlación directa en todos
los casos.

Es posible determinar metabolitos en orina y sangre de los OF – Diaquil Fosfato – pero este no es un examen de rutina en Colombia.

Es esencial pedir exámenes complementarios ECG, amilasas, ionograma, gases arteriales, Rx de Tórax…

TRATAMIENTO

La ppl causa de muerte es la falla respiratoria, por los efectos cardiovasculares y de vías respiratorias (Broncorrea y broncoespasmo), y
en ocasiones a efectos centrales tales como coma o convulsiones.

 CONTROL DE LA VA: Inicialmente se debe controlar la VA, si el pcte necesita intubar se debe hacer si tiene falla ventilatoria, es
mejor no usar miorrelajantes ya que son metabolizados por las colinesterasas lo que prolongaría su efecto
 ATROPINA: Es esencial para revertir la rta muscarínica, generando bloqueo de los M, debe usarse cuando el pcte tiene
bradicardia, hipotensión o broncorrea a dosis de 1 a 5 mg IV directos o 0.05 mg/kg en niños. Se repiten dosis de 1 a 2 mg cada
dos a tres minutos en adultos o niños 0.05 mg/kg hasta la atropinización, es decir, una FC > 60 lpm, PAM > 70 mmhg y control
de la broncorrea. Se puede usar atropina en caso de taquicardia, si posee hipotensión o broncorrea. Se continua infusión
usualmente de 0.5 a 2 mg/hr y se titula y en niños se inicia con 0,025 mg/kg/hr. LA ATROPINA NO REVIERTE LOS EFECTOS
NICOTINICOS POR LO QUE LA FALLA RESPIRATORIA PERSISTIRÁ
 BENZODIACEPINAS: Es necesario para control de SNC, en el caso de las convulsiones. Puede usarse diazepam de 5 a 10 mg y en
niños 0,2 mg/kg. Estos mctos aumentan la sobrevida de los pctes
 OXIMAS: Son usados como reactivadores de la AChE, la más usada es la pralidoxima, otra es la Obidoxima. Al reactivar la enzima
la ACh será metabolizada, lo que reduciría los síntomas, aunque es controvertido. Estas no funcionan cuando se envejece la
 AChE por lo que se recomienda usar en etapas muy agudas (primeras 24 hr). La dosis es de 1 a 2 g en adultos IV en la primera
hora y luego infusión de 250 a 500 mg/hr. Y niños es de 20 a 40 mg/kg seguido de 10 a 20 mg/kg hora. Si se infunde muy rápido
puede generar un efecto paradójico que lleva a bloqueo neuromuscular y depresión respiratoria.
 MEDIDAS DE DESCONTAMINACIÓN: Esto depende de la vía de admón. Si es dérmico, se deberá desprender ropa y lavar con
agua y jabón, en ocasiones toca cortar cabello si este está impregnado.
Si es VO, se prefiere realizar 1 hr luego del evento una descontaminación GI, esta puede ser con u lavado gástrico que aún es
controvertido, el pcte no debe convulsionar y debe tener una VA asegurada, luego admón. carbón activado (CA) una dosis
única de 1 g x kg disuelto en sln al 25%.
Si un paciente pesa 70 kg de peso se le da 70 g de CA en 280 ml de SSN o Agua (70/25% = 280 ml) se puede dar por SOG o VO
dependiendo del estado del pcte
No se recomienda el uso de catárticos
 SULFATO DE MG: En Torsades de pointes se debe usar IV 4 g o en niños 0,3 ml x kg en una presentación al 20%

SEGUIMIENTO DEL PCTE

 Hospitalizar de 48 a 72 hr por si Sx intermedio o intoxicación retardada en ingesta de OF o 24 hr en CM

 Monitoreo cardiaco continuo o EKG continuo si no se puede
 Valorar diario la fuerza muscular, en busca de Sx intermedio
 Valoración por psiquiatría