CUADRO CLÍNICO DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS

Los diferentes tipos de leucemias agudas tienen muchos signos clínicos en común, derivados
de dos hechos fisiopatológicos que ocurren a la vez: la insuficiencia medular y la infiltración
de órganos (tabla XII).

En la mayoría de los casos los síntomas iniciales se presentan de forma aguda en personas
previamente sanas y se asocian a un grave deterioro del estado general. En el 25 % de las LAM
puede darse una fase preleucémica de larga duración, especialmente en los pacientes de mayor
edad o en los que desarrollan la leucemia después de recibir un tratamiento citotóxico.
Insuficiencia de la médula ósea
La acumulación progresiva de células leucémicas y la producción por las mismas de factores
inhibidores de la hematopoyesis provocan una disminución de los precursores normales de las
series eritroide, granulocítica y megacariocítica.
Todo ello se traduce en el descenso de las cifras periféricas de hematíes, granulocitos y
plaquetas con la aparición de síndrome anémico, susceptibilidad a infecciones y diátesis
hemorrágica.
La susceptibilidad para contraer infecciones es especialmente frecuente y grave cuando la cifra
de granulocitos es inferior a 0,5 × 10/l. En el desarrollo de la infección intervienen también las
alteraciones del sistema inmunológico y la destrucción de las barreras cutaneomucosas a
consecuencia de la quimioterapia o el uso de catéteres.
Entre las localizaciones más comunes de las infecciones en el momento del diagnóstico se
encuentran la piel, la faringe, las vías urinarias y los tejidos perirrectales, pero a medida que se
prolonga la neutropenia aparecen infecciones más graves (neumonías, ileotiflitis,
bacteriemias). En muchas ocasiones la fiebre es el único signo de infección, debido a la falta
de focalización clínica que conlleva la ausencia de leucocitos. Las más frecuentes son las
infecciones bacterianas, sobre todo bacteriemias, pero también hay que descartar y cubrir
empíricamente posibles infecciones por hongos (Candida, Aspergillus), virus (herpes simple y
zóster) y otros agentes.
Las hemorragias en el paciente con leucemia aguda son fundamentalmente debidas a la
trombopenia. Es habitual la existencia de hematomas espontáneos, púrpura petequial,
gingivorragias o epistaxis, y más raramente se desarrollan hemorragias digestivas y en el
sistema nervioso central. La CID se asocia sistemáticamente a la leucemia promielocítica (fig.
7), y puede provocar hemorragias cerebrales fulminantes; también se asocia con frecuencia a
las variantes monocitarias.
Infiltración de órganos
La infiltración medular masiva por las células leucémicas puede ocasionar dolor óseo,
especialmente en los niños, en los que, unido al síndrome febril, puede simular una fiebre
reumática. La presencia de adenopatías es más frecuente en la LAL (60 %) que en la LAM (20
%), siendo característica la presentación en forma de masa mediastínica en las LAL de células
T (fig. 3). Hay hepatomegalia y esplenomegalia moderadas en la mayoría de los pacientes con
LAL (80 %) y en una minoría de los que padecen LAM (30 %), sobre todo en los subtipos
monocitarios.

La hipertrofia gingival (fig. 10), con úlceras orales, y la infiltración de la piel (fig. 10), con
úlceras dérmicas y anorrectales, son típicas de las LAM con componente monocítico.
La infiltración del sistema nervioso central se produce con frecuencia en las LAL y también en
los subtipos monocitarios (fig. 10). Las células neoplásicas invaden el espacio subaracnoideo,
lo que puede ser asintomático en la mayoría de los casos u originar un síndrome meníngeo con
cefaleas, náuseas, vómitos y papiledema.
Más raramente pueden infiltrar el parénquima cerebral ocasionando déficits neurológicos
variados.
Las células leucémicas pueden infiltrar otros tejidos, como el pulmón, los ojos, la nasofaringe,
el hueso o los riñones, a veces en forma de masas que se denominan sarcomas mieloides o
sarcomas granulocíticos, que son típicos de la LAM-M2 con t(8;21). A veces preceden a la
leucemia, pero en la clasificación de la OMS se definen como una categoría clínica igual que
una leucemia. En las LAL puede aparecer infiltración testicular, particularmente en las
recidivas.
Otras manifestaciones
Los pacientes con leucemia aguda pueden presentar síntomas generales como astenia, debilidad
o pérdida de peso.
Cuando la cifra de blastos circulantes es muy alta, superior a 100 × 109/l, puede producirse el
denominado síndrome de leucostasis, originado por la obstrucción e invasión de los vasos de
la microcirculación por microagregados de células leucémicas, sobre todo en el sistema
nervioso central y en los pulmones. La clínica es polimorfa, y puede instaurarse en forma de
estupor y coma, asociarse a hemorragia intracraneal y otras alteraciones neurológicas y/o
insuficiencia respiratoria y hemorragia pulmonar. El síndrome de leucostasis requiere un
tratamiento inmediato para bajar la cifra de leucocitos, preferiblemente con una máquina de
citaféresis.
DATOS DE LABORATORIO
Hemograma
Se observa anemia normocítica y normocrómica arregenerativa.
El número de leucocitos es muy variable: alto, normal o bajo, dependiendo del grado de
expresión leucémica en la sangre periférica. Lo habitual es que la mayor parte de los leucocitos
sean formas blásticas inmaduras, con algunos segmentados neutrófilos residuales (“hiatus
leucémico”). La neutropenia es constante y suele ser intensa (< 0,5 × 109/l).
La trombopenia habitualmente es muy grave (< 20 × 109/l), sobre todo en la LAM. También
pueden encontrarse anomalías morfológicas en las plaquetas, especialmente en la leucemia
aguda megacarioblástica.
Estudio de coagulación
Como consecuencia de la fragilidad de algunos subtipos de células leucémicas, sobre todo en
la LAP y en las monoblásticas, se produce lisis celular intravascular y liberación de material
procoagulante, que puede desencadenar un cuadro de CID (fig. 7), con consumo de factores de
la coagulación (fibrinógeno, factor V, factor VIII), alargamiento de los tiempos de protrombina
y tiempo de tromboplastina parcial activada, aumento de los productos de degradación del
fibrinógeno (PDF y dímero D) y agravamiento de la trombocitopenia.
Parámetros bioquímicos
La lisis de las células leucémicas, que puede ser masiva tras la terapia de inducción, determina
un incremento en la producción de ácido úrico y alteraciones electrolíticas, por lo que con
frecuencia se encuentra hiperuricemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, a
veces sintomáticas, y se puede producir un síndrome de lisis tumoral. En las leucemias agudas
con componente monocítico está elevada la lisozima sérica, cuya excreción por el riñón
provoca daño tubular renal, que cursa con hipopotasemia. La lactatodeshidrogenasa (LDH)
suele estar elevada.
Médula ósea
Aunque el estudio de la sangre periférica proporciona datos importantes y a veces suficientes
para el diagnóstico y la clasificación, es fundamental para ambos realizar un estudio de la
médula ósea.
La médula ósea suele ser hipercelular y muestra una infiltración masiva por elementos blásticos
monomorfos, acompañada de una marcada disminución de los precursores hematopoyéticos
normales.
Según la OMS, la presencia de un 20 % o más de blastos se admite como criterio diagnóstico
de leucemia aguda, umbral que es importante para hacer el diagnóstico diferencial con los
SMD.
También puede ocurrir que el aspirado medular sea muy dificultoso, por la existencia de
mielofibrosis asociada (en la megacarioblástica) o por empaquetamiento, y en esos casos es
imprescindible la realización de una biopsia de médula ósea.
Punción lumbar
Al ser el sistema nervioso central un santuario para la infiltración leucémica, que a veces resulta
silente, en todas las leucemias agudas debe realizarse una punción lumbar en el momento del
diagnóstico. Previamente se debe descartar la presencia de hipertensión intracraneal y corregir
los defectos de la hemostasia, si es preciso. En el líquido cefalorraquídeo se realizarán los
estudios convencionales (glucosa, proteínas, citología y cultivos), y la determinación de la
morfología y el inmunofenotipo, que identificarán inequívocamente la presencia de blastos.
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Aunque debe sospecharse cuando existan manifestaciones clínicas sugerentes de insuficiencia
medular, para establecer el diagnóstico de leucemia aguda es necesario que en la sangre
periférica o en el aspirado medular se encuentre un 20 % o más de blastos, o infiltración por
blastos mieloides de tejidos extramedulares.
En la clasificación de la OMS, una excepción a este 20 % son las leucemias mieloides con
alteraciones citogenéticas recurrentes como la t(8;21), inv(16), t(16;16) o t(15;17), que se
consideran LAM independientemente del porcentaje de blastos.
Sin embargo, para la caracterización específica y establecer el pronóstico genético es
imprescindible el estudio por citometría de flujo de la médula ósea, el cariotipo y la FISH
dirigida a las alteraciones citogenéticas habituales.
El diagnóstico diferencial de las leucemias agudas incluye:
• Reacciones leucemoides. En distintas infecciones o estados inflamatorios agudos puede
producirse una leucocitosis intensa con gran desviación izquierda y aparición de formas
inmaduras en la sangre periférica. No suele haber muchos blastos en sangre, no existe “hiatus
leucémico” y no suele acompañarse de anemia y trombopenia graves. En caso de duda, el
aspirado medular dará el diagnóstico diferencial.
• Infiltración de la médula ósea por metástasis de otras neoplasias. Las metástasis medulares
de tumores sólidos o linfoma pueden confundirse con infiltración leucémica, que se distingue
fácilmente mediante citoquímica o inmunofenotipo.
• Aplasia medular. Cursa con pancitopenia, pero no hay blastos y la médula ósea está vacía. Se
debe realizar biopsia en estos casos.
• Síndromes mielodisplásicos. Son procesos prelucémicos que pueden progresar a leucemia
aguda, pero, por definición, el porcentaje de blastos medulares en los SMD es inferior al 20 %.

FACTORES PRONÓSTICOS
Las leucemias agudas son uniformemente mortales sin tratamiento. La supervivencia se cifra
en semanas, aunque en algunos casos que mantienen cierta diferenciación, como las LAM que
proceden de SMD previos, un buen tratamiento de soporte puede prolongar la vida varios
meses.
La terapia curativa actual está basada en la quimioterapia combinada intensiva y en el trasplante
de médula ósea, que han permitido supervivencias prolongadas y curaciones en hasta el 60 %
de los pacientes jóvenes.
Como ya hemos visto, las leucemias agudas son sumamente heterogéneas y, por tanto, no
pueden ser todas tratadas igual. Además, se presentan en pacientes de todas las edades, con
tolerancia dispar al tratamiento. Por ello, es fundamental un tratamiento estratificado por
riesgo tanto de la enfermedad como del paciente.
Los factores pronósticos de mayor relevancia se exponen en la tabla XIII e incluyen:
• Características del paciente: edad, estado general, comorbilidades.
• Clínica de presentación de la leucemia: leucemias de novo frente a leucemias secundarias o
relacionadas con terapia previa, cifra de leucocitos en el momento del diagnóstico e infiltración
extramedular.
• Características biológicas de la leucemia: morfología, inmunofenotipo y, sobre todo, datos
genéticos.
• Respuesta al tratamiento de inducción y consolidación.

La edad y el estado general son condiciones del receptor que determinan definitivamente la
posibilidad de recibir tratamientos intensivos y, por tanto, la curabilidad de la enfermedad. La
evolución a leucemia aguda de cualquier hemopatía previa o tras haber recibido tratamientos
citostáticos presupone anomalías cromosómicas desfavorables y muy mala respuesta a la
terapia. La mayor masa leucémica que indica la hiperleucocitosis o la infiltración extramedular
(frecuente en algunas LAL y en las LAM monocitarias) también indica la necesidad de terapia
más intensiva o específica del sistema nervioso central (santuario).
Las leucemias más indiferenciadas o bifenotípicas también suponen en general peor pronóstico.
Además, el refinamiento de las técnicas de inmunofenotipo y cuantificación de anomalías
genéticas he permitido el seguimiento de la EMR, que se define como la población leucémica
residual que persiste tras la inducción y consolidación iniciales. Generalmente se realiza en
médula ósea. La técnica más extendida en la práctica médica habitual es la citometría de flujo
multiparamétrica de varios colores, que permite identificar poblaciones de células leucémicas
menores de 1 × 10-5. Se han definido para cada tipo de leucemia umbrales numéricos de
persistencia tumoral que suponen un claro riesgo de recidiva si no se reducen, y permiten así
intensificar la terapia subsiguiente.
La definición de estos umbrales permite indicar o desestimar un trasplante alogénico de
médula. La importancia de la evaluación de la EMR es también crucial para la evaluación de
la respuesta a los nuevos fármacos en investigación.
TRATAMIENTO
Bases terapéuticas y criterios de respuesta
La quimioterapia intensiva es la base fundamental del tratamiento actual de la mayor parte de
las leucemias agudas.
Por tanto, el tratamiento quimioterápico tiene dos objetivos bien definidos:
• Alcanzar la remisión completa (RC).
• Eliminar la EMR para evitar la recidiva leucémica.
Para lograrlo, el tratamiento se divide en dos fases principales (fig. 13) que se resumen a
continuación.

Tratamiento de inducción
Es la quimioterapia inicial necesaria para lograr la RC o ausencia de leucemia visible por
examen citomorfológico y recuperación de valores hemoperiféricos normales. En concreto, la
RC se define como:
• Ausencia de blastos en sangre y en la médula ósea (< 5 %) con presencia de hematopoyesis
normal, con precursores de las tres series.
• Recuperación de los recuentos en sangre, con más de 1,5 × 10/l y más de 100 × 10/l.
• La remisión no implica curación, ya que puede quedar mucha masa tumoral aún tras alcanzar
la RC, que desciende progresivamente con cada nueva tanda de quimioterapia.
Tratamiento posremisión
Está destinado a erradicar el clon leucémico residual. Suele consistir en ciclos de tratamiento
repetidos (4 a 8 días en que se reciben combinaciones de agentes quimioterápicos) con una fase
de aplasia después de cada uno de ellos.
Se denomina consolidación al tratamiento administrado inmediatamente después de la
inducción, generalmente similar en intensidad a ésta. Se denominan intensificaciones a los
ciclos de tratamiento administrados tras la consolidación, más intensos que esta (dosis más altas
o combinaciones de más fármacos) para intentar eliminar células leucémicas que hayan
sobrevivido a la inducción y a la consolidación previas. Se denomina mantenimiento al
tratamiento en dosis baja, continuado durante meses, administrado después de la fase de
citorreducción inicial más enérgica, útil sobre todo en la LAL.
El trasplante de progenitores hematopoyéticos es una forma de intensificación final para
erradicar la EMR en los casos con alto riesgo de recaída. Todas las formas de trasplante
implican la administración de una terapia de preparación o acondicionamiento previo, en
general de gran intensidad, y que conlleva una mieloablación que se rescata con la infusión de
progenitores hematopoyéticos de donante sano (alogénicos) o del propio paciente (autólogos).
Además, el trasplante alogénico ayuda a la erradicación final del clon leucémico por medio de
un efecto inmune del injerto contra la leucemia.
Otro aspecto que considerar es la terapia local dirigida a los santuarios leucémicos, como el
sistema nervioso central o las gónadas, donde el tratamiento sistémico no llega bien.
El tratamiento de soporte es clave para el éxito de la terapia de las leucemias y requiere una
infraestructura adecuada, así como un equipo de profesionales experimentados.
Incluye, principalmente, la transfusión de hemoderivados (concentrados de hematíes y
plaquetas), la prevención y el tratamiento de las infecciones y la corrección de las anomalías
metabólicas que puedan producirse.
Leucemia aguda linfoblástica
El avance en el tratamiento de la LAL ha permitido uno de los éxitos más destacados de la
quimioterapia moderna, ya que logra, especialmente en niños, unos porcentajes de RC
superiores al 90 % con un 80 % de los pacientes libres de enfermedad (y probablemente
curados) a los 5 años. Con todo, la LAL es una enfermedad heterogénea con subgrupos que
muestran una respuesta variable a la quimioterapia, y aunque a continuación se expondrá la
estructura genérica del tratamiento, este se ha de individualizar según los factores pronóstico,
sobre todo la edad (infantil o de adultos), el subtipo inmunológico, la genética y la presencia o
no de EMR. De este modo pueden evitarse efectos tóxicos innecesarios en los pacientes de
riesgo estándar, sin comprometer los resultados, y de otro lado, intensificar el tratamiento en
los pacientes de alto riesgo para aumentar las remisiones y evitar recidivas.
La LAL es sensible a varios fármacos y por ello se usan combinaciones de los mismos. Es
obligatorio efectuar profilaxis en los santuarios leucémicos, particularmente en el sistema
nervioso central.
En la LAL, a diferencia de en la LAM, es importante también la terapia de mantenimiento.

Tratamiento de inducción
La combinación básica es la asociación de vincristina, prednisona y L-asparaginasa, que se
administra a lo largo de 4 semanas. En los grupos de alto riesgo se asocia daunorrubicina y
otros fármacos.
Con este esquema, más del 90 % de los pacientes alcanzan la RC, siendo la lentitud en la
respuesta o la persistencia de EMR detectable por citometría de flujo dos de los factores
pronósticos adversos más relevantes.
Profilaxis del sistema nervioso central
La meningitis leucémica es la forma de recaída de hasta el 60 % de los niños con LAL si no
reciben profilaxis del sistema nervioso central. La quimioterapia sistémica atraviesa mal la
barrera hematoencefálica, por lo que los blastos leucémicos pueden permanecer inaccesibles y
causar una recaída primero local y luego generalizada.
La profilaxis del sistema nervioso central se debe efectuar mediante inyecciones intratecales
seriadas de metotrexato o, en algunos protocolos más intensivos, con una combinación de
metotrexato, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intratecal). Esta profilaxis debe
comenzar ya durante la inducción.
La citarabina intravenosa en dosis alta, que suele incluirse en las intensificaciones, sí que
atraviesa la barrera hematoencefálica y ayuda a la profilaxis de la afectación del sistema
nervioso central. No debe administrarse de forma simultánea al tratamiento intratecal por el
riesgo de toxicidad acumulativa.
Tratamiento posremisión
Una vez alcanzada la RC, debe administrarse terapia de consolidación e intensificación durante
los 4-6 meses siguientes.
En la LAL existen diversos protocolos que combinan en formas y dosis variables los
fármacos útiles (agentes alquilantes como la ciclofosfamida, antimetabolitos como el
metotrexato o la citarabina en altas dosis, epipodofilotoxinas como el VP-16 y el VM-26, y
corticoides) para adaptarlos al riesgo diferencial de cada situación. Acabada esta fase más
intensiva, se pasa a un tratamiento de mantenimiento con metotrexato intramuscular semanal y
mercaptopurina oral, que suele durar 2-3 años.
En los niños de riesgo estándar se pueden conseguir curaciones del 90 % con una inducción y
una consolidación no muy intensivas seguidas de 2 años de mantenimiento en dosis baja.
Por el contrario, los protocolos para los casos de mayor riesgo intensifican mucho el tratamiento
los primeros meses, con mayor número de fármacos y dosis más alta tanto en la inducción como
en las fases de consolidación e intensificación, seguido de mantenimiento periódicamente
intensificado con algún ciclo de dosis alta de poliquimioterapia.
Con este esquema general de tratamiento (tabla XIV) los resultados en niños de alto riesgo se
acercan a los de bajo riesgo (70 % de curaciones).
El tratamiento de la LAL de línea B madura (tipo Burkitt) requiere un manejo similar al del
linfoma Burkitt, con una consolidación a base de bloques intensivos repetidos que contengan
combinaciones de dosis altas de metotrexato, ciclofosfamida y citarabina, la administración del
anticuerpo monoclonal anti-CD20, rituximab y terapia intratecal
frecuente.
Los resultados son siempre peores en adultos que en niños, incluso con factores pronósticos
similares. Existe una tendencia creciente a tratar a los adultos jóvenes con protocolos intensivos
infantiles, lo que aproxima el pronóstico de ambos grupos. Por el contrario, muchos adultos no
tan jóvenes no aguantan la densidad de dosis de estos protocolos.
Además, en general, en los adultos la enfermedad es intrínsecamente de peor pronóstico, ya
que muchos casos (25 %) son Ph positivos, y son comunes las leucemias bifenotípicas o con
cariotipo adverso. La LAL-Ph positivo exige protocolos específicos en los que se combina
quimioterapia intensiva con la administración continuada de imatinib mesilato o dasatinib, con
buenos resultados. Aun así, las recaídas leucémicas son frecuentes, por lo que en los casos Ph
positivos, tanto en adultos como en niños, está indicado el trasplante alogénico en primera RC,
tras la inducción y la consolidación.
Otras formas de LAL, con citogenética adversa o con respuesta lenta a la quimioterapia y
persistencia de EMR tras la inducción/consolidación, también deben considerarse tributarias
de intensificación con trasplante alogénico en primera RC, indicación que se basa en una
predicción de la supervivencia sin trasplante no superior al 25 %.
El trasplante idealmente debe ser alogénico, de hermano con locus del antígeno de
histocompatibilidad (HLA) idénticos, y si no se dispone de él, de un donante no emparentado
compatible o de sangre de cordón umbilical.
Otra opción es el trasplante haploidéntico, con compatibilidad HLA de solo el 50 %, pero
posible si se administran altas dosis de ciclofosfamida tras el procedimiento como
inmunodepresor. En el caso de la LAL es recomendable utilizar radioterapia corporal total en
el acondicionamiento, salvo en niños menores de 5 años, ya que es muy eficaz en esta
enfermedad y optimiza la erradicación leucémica en el sistema nervioso central. El trasplante
conlleva una mortalidad tóxica del 20-30 %; pese a ello, aumenta la curabilidad de la LAL de
alto riesgo en primera RC al 40-60 %.
Tratamiento de las recaídas
La leucemia puede recidivar en la médula ósea o en localizaciones extramedulares.
Hay diferentes pautas de quimoterapia de rescate y en la mayor parte de recaídas tardías de
alcanza una segunda remisión. El tratamiento posremisión debe ser quimioterapia intensiva y
es recomendable repetir la neuroprofilaxis.
El pronóstico depende del momento de la recaída; si esta acontece durante los primeros 18
meses, la remisión suele ser breve y es prácticamente inevitable una posterior recidiva; si, por
el contrario, la recaída ocurre tras haber finalizado el tratamiento de mantenimiento, pueden
lograrse supervivencias prolongadas en
el 25-40 % de los niños afectos.
En los adultos, el pronóstico es uniformemente fatal una vez que se produce la recaída, y hay
que considerar el trasplante de progenitores hematopoyéticos, siempre que exista donante. El
uso de nuevos anticuerpos monoclonales anti-B (tales como el blinatumomab o el inotuzumab)
ayuda a conseguir el control de la leucemia como puente al trasplante. Las indicaciones precisas
del trasplante se analizan en el capítulo 24.
La leucemia meníngea es la forma más frecuente de recaída extramedular en la LAL. El
tratamiento consiste en inyecciones intratecales de triple quimioterapia, que pueden asociarse
a irradiación craneal. En los varones es también habitual la recidiva testicular, por lo que
algunos protocolos incluyen la realización de biopsia testicular al final de la terapia de
mantenimiento. El tratamiento de elección es la irradiación local. Tras la recaída extramedular
existe un alto riesgo de recidiva generalizada, lo que hace imprescindible la repetición completa
del tratamiento sistémico.
Leucemia aguda mieloblástica
Tratamiento de inducción
Los fármacos más efectivos en la LAM son la citarabina y las antraciclinas (daunorrubicina o
idarrubicina), que forman la base del tratamiento de inducción. El esquema más utilizado
incluye la asociación de citarabina durante 7 días e idarrubicina durante 3 días (esquema 3 × 7;
tabla XV).
Tras uno o dos ciclos de esta combinación, el 60-80 % de los pacientes entran en RC. Se
investiga si añadir anticuerpos monoclonales anti-CD33 o terapia contra dianas moleculares
puede mejorar los resultados de los esquemas 3 × 7.
Tras la terapia de inducción se produce una aplasia profunda y duradera (3-5 semanas), que se
asocia a una alta morbimortalidad
(10-15 %), especialmente por complicaciones infecciosas. La toxicidad aumenta mucho con la
edad o con las comorbilidades del paciente, particularmente cardiopatía, neuropatía o
hepatopatía previa. Este periodo requiere medidas de soporte intensivo, con transfusiones de
hemoderivados, medidas higiénicas y de aislamiento, antibioterapia empírica de amplio
espectro, vigilancia microbiológica y uso de factores de crecimiento
hematopoyético, que deben realizarse en una unidad especializada
Tratamiento posremisión
Una vez obtenida la RC, se prosigue con un ciclo de consolidación igual a la inducción, seguido
de dos o tres ciclos de intensificación, que deben incluir citarabina en dosis intermedia (4-8
dosis de 0,5-1 g/m2) o alta (6-12 dosis de 3 g/m2) asociada o no a mitoxantrona, VP-16 o
amsacrina. De nuevo, estas terapias se siguen de aplasia de 3-5 semanas de duración, que
requieren atención especializada e ingreso hospitalario. Esta quimioterapia repetida es
necesaria para erradicar la masa leucémica, según el esquema general de la figura 13. En la
LAM, al contrario que en la LAL, el mantenimiento no suele ser efectivo y no se usa.
La incidencia de leucemia neuromeníngea en la LAM es mucho menor que en la linfoblástica,
y aparece preferentemente en las variantes M4 y M5. La profilaxis neuromeníngea debe por
tanto aplicarse en estas variedades, y también en cualquier paciente con hiperleucocitosis.
También se ha sugerido que es necesaria en la LAP. En general, aunque podría posponerse a
después de la inducción en otras LAM, no está de más realizar siempre una punción lumbar
diagnóstica durante las primeras semanas tras el diagnóstico. En las recidivas la afectación del
sistema nervioso central es frecuente y debe siempre tenerse en cuenta, realizando
punciones lumbares y terapia triple intratecal según se necesiten.
La supervivencia libre de enfermedad a largo plazo con quimioterapia es muy variable, y oscila
entre el 25 % y el 60 % de los pacientes. Los mejores resultados se obtienen en los casos de
LAM con factores de buen pronóstico, como las leucemias CBF [t(8;21) e inv(16)] o en las de
citogenética de riesgo intermedio con NPM1 o CEBPA mutado sin otras alteraciones genéticas
adversas (tales como FLT3). En estos subgrupos favorables de LAM la administración de ciclos
repetidos de altas dosis de citarabina permite un 60-65 % de supervivencia a largo plazo en
adultos hasta 60 años, sin necesidad de trasplante alogénico
en primera RC. En el resto de LAM un alto porcentaje de pacientes acaba por recaer y la
duración mediana de la RC es inferior a los 2 años.
El trasplante de progenitores hematopoyéticos es un tratamiento antileucémico eficaz, con
indicación en primera RC de cualquier LAM salvo en el subgrupo favorable mencionado. Con
el trasplante alogénico de hermano o donante no emparentado compatible se obtiene una
supervivencia en RC a largo plazo del 40- 60 %, en pacientes jóvenes sin comorbilidades (tabla
XVI). La mortalidad tóxica es elevada (15-25 %), y el riesgo de recidiva sigue existiendo y se
cifra en un 20-30 %. También puede plantearse un trasplante con células de cordón umbilical
o haploidéntico. Una alternativa debatida, si no existe un donante o fuente de progenitores
adecuado, es el trasplante autólogo con células del propio paciente
obtenidas en remisión. Existe debate sobre si los resultados con trasplante autólogo en términos
de supervivencia mejoran los de la quimioterapia intensiva con dosis altas de citarabina.
Tratamiento de las recaídas
Los pacientes que recidivan tras la quimioterapia tienen muy mal pronóstico, con una
supervivencia mediana inferior a los 6 meses. En estos casos la indicación del trasplante
alogénico es clara. Se puede conseguir hasta un 30 % de remisiones duraderas con el TPH
alogénico en segunda remisión.
Tratamiento de los pacientes mayores y de la leucemia aguda mieloblástica secundaria
En los pacientes mayores de 65 años, el tratamiento quimioterápico descrito es mucho menos
efectivo y conlleva una alta morbimortalidad, que se relaciona con la edad y las comorbilidades.
Además, biológicamente la LAM de las personas mayores tiene con frecuencia anomalías
citogenéticas o moleculares de alto riesgo y/o son secundarias a SMD,
SMP o a terapias previas.
Las formas de LAM secundarias responden mal a la quimioterapia estándar, los porcentajes de
RC son del 35-45 % y las remisiones suelen ser de corta duración.
Es generalmente reconocido que los pacientes mayores con cariotipo complejo (más de tres
anomalías cromosómicas) alcanzan con baja frecuencia la RC y, por ello, en general no deben
tratarse con quimioterapia intensiva. Por el contrario, los pacientes mayores con buen estado
general y sin comorbilidades importantes, con genética intermedia o sobre todo favorable,
pueden beneficiarse de una terapia similar a la de los jóvenes, valorando previamente todas las
variables que pueden influir en la tolerancia a estos regímenes, incluyendo los deseos del propio
paciente.
Por tanto, cada paciente debe abordarse individualmente. Si el tratamiento intensivo
convencional no está indicado, las alternativas de tratamiento son la terapia de soporte con
hemoterapia y cuidados generales, la administración de agentes hipometilantes como 5
azacitidina o decitabina, la inclusión del paciente en protocolos de investigación con nuevos
citotóxicos como el vosaroxin o las formas encapsuladas de daunorrubicina y citarabina, los
inhibidores de tirosincinasas (de FLT3 o cKIT) o los anticuerpos monoclonales (anti-CD33)
unidos a toxinas.
Tratamiento de la leucemia aguda promielocítica
El descubrimiento de la patofisiología de la leucemia promielocítica y las posibilidades de
tratamiento que ha abierto es uno de los hitos más importantes de la terapia oncológica de los
últimos 25 años.
La LAP era una LAM particularmente mortal tras el diagnóstico, debido a las complicaciones
derivadas de la CID, con supervivencia a largo plazo de un 40 %.
El tratamiento con ATRA se inició a finales de los años ochenta y se desarrolló durante la
década siguiente con una notable participación del Programa para el Estudio de la Terapéutica
de la Hemopatía Maligna (PETHEMA) de la Sociedad Española de Hematología. El ATRA es
un derivado de la vitamina A, un retinoide, que se puede administrar fácilmente por vía oral.
Inicialmente se administraba diariamente durante toda la inducción combinado con la
quimioterapia estándar de inducción, que en estudios sucesivos se minimizó hasta reducirse a
dosis repetidas de una antraciclina (generalmente idarrubicina) durante los primeros días de la
inducción y ATRA oral diario durante 30-45 días. Con esta pauta se consigue la RC en cerca
del 95 % de casos, con poca toxicidad y control de la CID. Posteriormente, la consolidación
continúa con ATRA oral, a lo que se añaden algunas dosis de antraciclinas. En sucesivos
estudios del PETHEMA se comprobó que la citarabina podía omitirse sin comprometer los
resultados y que, al contrario que en otras LAM, en la promielocítica el mantenimiento con
metotrexato y mercaptopurina más ATRA intermitente durante 1-2 años es útil y consolida los
excelentes resultados.
Con este tipo de protocolos la supervivencia a largo plazo de los pacientes con esta entidad es
del 85-95 %.
Pese a ello, todavía se producen algunas muertes precoces y recidivas, y se han identificado
como factores de riesgo la edad avanzada, la leucocitosis en el momento del diagnóstico o la
CID.
En estudios recientes se ha encontrado que el 35-45 % de los pacientes con LAP tienen
mutaciones de FLT3. La presencia de esta mutación se asocia a los otros factores de riesgo,
particularmente a la variante microgranular (M3), que es de peor pronóstico. No obstante,
muchos pacientes con esta mutación mantienen altas tasas de curabilidad, por lo que su
repercusión es controvertida. En los pacientes definidos como de alto riesgo por leucocitosis se
recomienda hacer profilaxis del sistema nervioso central.
Recientemente se ha observado que los excelentes resultados con ATRA y quimioterapia
pueden incluso mejorarse con la asociación de ATRA y ATO.
Las recidivas de esta enfermedad también responden muy bien al ATO, que por sí solo consigue
remisiones moleculares que se pueden consolidar haciendo un trasplante autólogo en segunda
RC.
Por tanto, hoy en día la LAP resulta ser una enfermedad curable en más de un 90 % de los
casos, con una terapia muy poco tóxica y altamente específica.