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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARINGÁ

CCE-DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
QUÍMICA DE PRODUTOS NATURAIS

ALCALÓIDES

RALPH GOMES
Alcalóides

Alcalóides generalidades
 Alcalóides derivados do ácido nicotínico
 Alcalóides terpênicos
 Alcalóides derivados da histidina: imidazólicos
 Alcalóides derivados da fenilalanina e tirosina I: aporfínicos, protoberberínicos
Introdução

Farmacognosia e os Produtos Naturais...


 Estudo das propriedades físicas, químicas, bioquímicas e biológicas de

produtos naturais buscando a identificação de novas substâncias ativas


com potencial terapêutico (Sociedade Americana de Farmacognosia,
2005).

Produtos Naturais → Atividade Biológica → Diversidade Química


 Plantas
 Animais
 Microorganismos
Metabolismo Vegetal

METABÓLITOS PRIMÁRIOS METABÓLITOS SECUNDÁRIOS

Macromoléculas: Micromoléculas
lipídios, glicídios e complexas
proteínas Atividades biológicas
Funções constitutivas
Funções variadas
Distribuição universal
Distribuição restrita

Quimiotaxonomia
Ecologia química
Metabólitos Secundários

Não são simples resíduos do metabolismo primário

 Agentes de defesa: combate a organismos patogênicos, insetos e


herbívoros
 Agentes de competição: modificação do comportamento germinativo e

do crescimento de espécies vegetais estranhas


 Atratores de animais polinizadores e dispersores de sementes:

manutenção da espécie
Metabólitos Secundários

400.000 espécies de plantas superiores no mundo

10% foram caracterizadas até o momento

100.000 compostos descobertos

 12.000 alcalóides conhecidos


 produção restrita a algumas famílias
 atividades antimicrobiana,disuasória alimentar
 rotas biossintéticas complexas, multi-passos
Metabólitos Secundários

Classes Representativas dos Metabólitos Secundários

Terpenos Fenilpropanóides Quinonas

Lignanas Esteróides
Xantonas Cumarinas

Flavonóides Cromanos Acetofenonas

ALCALÓIDES
Alcalóides – Conceito

 Substâncias orgânicas de origem natural


 Possuem nitrogênio formando um heterociclo

 Natureza básica
 Derivados de aminoácidos

 Distribuição restrita

 Apresentam atividade farmacológica

 O termo não define um grupo homogêneo químico, bioquímico ou fisiológico


 Grande número de substâncias descritas
 Diversidade estrutural
 Várias origens (plantas, bactérias, fungos, animais)
Alcalóides – Distribuição

 Animais: peixes e anfíbios


 Bactérias: Pseudomonas aeruginosa (fiocanina)
 Fungos: Psilocibe sp. (psilocibina)
 Pteridófitas: Equisetales e Licopodiales
 Gimnospermas: Taxales e Gnetales
 Angiospermas – diocotiledôneas principalmente

 Distribuição seletiva leva a considerações


quimiotaxonômicas importantes

 Muitas vezes é possível estabelecer um


paralelismo entre evolução bioquímica e evolução
botânica: todos alcalóides de uma planta
apresentam origem biossintética comum
Alcalóides – Localização

 A mobilização de alcalóides pelos tecidos vegetais varia conforme o


período germinativo e variações ambientais
 Pouco comum em células jovens
 Presentes em diversas partes do vegetal
 Geralmente temos 1 majoritário mais centenas de minoritários:
atividade farmacológica pode estar relacionada a qualquer um deles

Cinchona sp.
Catharanthus roseus

Vincristina e vimblastina
(ppm) Quinina 15% (p/p)
Alcalóides – Biossíntese

 Síntese a partir de aminoácidos


 Alcalóides terpênicos, esteroidais e purínicos possuem diversos precursores

L-Ornitina
HO H OH

Pirrolizidínicos
retronecina N

O
H
Pirrolidínicos
CO2H N
H2 N H2 N higrina

H 3C N
OH
H
Tropânicos H
hiosciamina O

O
Alcalóides – Biossíntese
L-Lisina

OH

Quinolizidínicos H

lupinina
N

H 2N H 2N CO2H

Indolizidínicos N

L-Triptofano

CO2H

N
NH2
Indólicos N
H H H
ajmalicina
N
H H H
O
H3COOC
Alcalóides – Biossíntese

L-Fenilalanina / L-Tirosina
MeO

CO2H N
Isoquinolínicos MeO

R
NH2 papaverina OMe

OMe

L-Histidina

CO2H
Imidazólicos H3C
N
N NH2 pilocarpina
N N O
H
Alcalóides – Biossíntese

Ácido Antranílico

H
Quinolínicos HO
N
H
quinina O
CO2H
NH2
N

N
Quinazolínicos
N

Ácido Nicotínico

CO2H
Piridínicos N
N nicotina H
CH3
N
Alcalóides – Estruturas
N

N N N
N N
H H
H
pirrol pirrolidina piperidina piridina pirimidina

H
N
N N
N N
Principais estruturas
quinolina isoquinolina quinolizidina imidazol
encontradas em
alcalóides
N CH3

cicloperhidrofenantreno tropano

O
H
N OH
N
N N
H N
indol purina tropolona
Alcalóides

Propriedades físico-químicas

 Grande parte dos alcalóides oxigenados são sólidos cristalinos incolores

 Não-oxigenados em geral são líquidos e voláteis (coniína, nicotina)

 Muitos são oticamente ativos

 Na forma de base livre: instáveis e solúveis em solventes orgânicos, pouco solúvel em


água

 Na forma de sal: solúveis em água, pouco solúveis em solventes orgânicos

 Peso molecular entre 100 e 900


Alcalóides – Extração

 forma de sal → solúveis em água


 forma de base livre → solúveis
em solventes orgânicos

Solubilidade em diferentes solventes,


dependendo do pH do meio

Eliminação de interferentes lipofílicos


como ceras e gorduras

hexano
éter de petróleo
Alcalóides – Extração

Extrato
+
solução aquosa ácida diluída HCl ou H2SO4 (2 – 5%)

Cl-
H
+
N̈ N
+ H+ Cl-

SOLÚVEL EM
ÁGUA

Partição com solvente lipofílico

Fase Aquosa Fase Orgânica


alcaloídica descartada
Alcalóides – Extração

Extrato Aquoso Ácido


+
solução aquosa alcalina diluída NH4OH ou NaOH (10 - 25%)

H
+
N ¨ N̈
+ Na :OH
¨ SOLÚVEL EM SOLVENTE
ORGÂNICO

Partição com CHCl3, CH2Cl2 ou éter etílico

Fase Aquosa Fase Orgânica Extrato de


alcaloídica alcalóides
totais
Alcalóides – Detecção

 reagentes de precipitação
 combinação com metais pesados
 diferentes colorações de ppt

Mayer (tetraiodomercurato de potássio)


Dragendorff (tetraiodobismutato de potássio)
Bertrand (ácido silícico-túngstico)
Bouchardat (solução de iodo e iodeto de potássio)
Hager (solução de ácido pícrico)
Alcalóides – Purificação

O resultado da extração ácido-base é uma mistura complexa


de substâncias alcalinas que devem ser purificadas para
obtenção de um alcalóide isolado

MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS
CCD, CC, CLV, CLAE, CG

MÉTODOS ESPECTROSCÓPICOS
UV, IV, MS,RMN-1H, 13C, COSY, DEPT

Elucidação estrutural
Alcalóides – Classificação

pseudoalcalóide verdadeiro
protoalcalóide
Alcalóides – Classificação

origem biossintética
origem do átomo de N

 Alcalóides terpênicos (e esteroidais)


 Derivados da histidina: IMIDAZÓIS
 Derivados do ácido nicotínico: PIRIDINAS
 Derivados da fenilalanina e tirosina: ISOQUINOLÍNICOS
 Derivados da ornitina e lisina: PIRROLIDINA, PIPERIDINA,
INDOLIZIANINA, QUINOLIZIDINA, TROPÂNICOS
 Derivados do triptofano: INDÓLICOS, QUINOLÍNICOS
Alcalóides Terpênicos

Não derivam biossinteticamente de aminoácidos. A partir do


ácido mevalônico as unidades isoprênicas formadas recebem
tardiamente um N

PSEUDOALCALÓIDES

Artefatos: iridóides + amônia

• Monoterpênicos
• Sesquiterpênicos
• Diterpênicos
• Triterpênicos
Alcalóides Imidazólicos

 Distribuição restrita: Rutaceae, Cactaceae, Fabaceae


 Biossinteticamente derivados da histidina

Pilocarpus jaborandi
(Rutaceae)

P. microphyllus: jaborandi-do-Maranhão
P. jaborandi: jaborandi-do-Pernambuco
P. pennatifolius: jaborandi-do-Paraguai
P. trachypholus: jaborandi-do-Ceará
P. racemosus: jaborandi-de-Guadalupe
Árvore, arbusto: origem Amazônia

Pilocarpina: única substância com interesse terapêutico

Seu emprego para combater a xerofilia,


comum causa do mau-hálito, é ainda
incipiente, porém muito promissor
Alcalóides Imidazólicos

 Jaborandi: nativo do Nordeste do Brasil, muito utilizado pelos índios

 Alcalóides: pilocarpina, isopilocarpina e pilosina

 Pilocarpina (C3 alfa) é uma base frágil que se isomeriza a isopilocarpina (C3
beta), em meio ácido ou básico perdendo a atividade farmacológica

 Meio aquoso: ácido pilocárpico e isopilocarpina


Alcalóides Imidazólicos

Propriedades da pilocarpina:

 Parassimpatomimético: efeitos muscarínicos

 Hipersecreção salivar, gástrica, sudorípara; bradicardia


broncoconstrição

 Miótica: contrai os músculos ciliares e facilita a drenagem


nos casos de glaucoma crônico e retem a íris no caso de
glaucoma agudo

 Em doses elevadas tem efeitos nicotínicos


Alcalóides Derivados do Ácido Nicotínico

Ácido aspártico + Gliceraldeído Ácido nicotínico

CO2H
 tabaco
 indústria fumageira
N

 originalmente era utilizada para fins

medicinais contra exaqueca


 indústria farmacêutica: patches cutâneos
 Nicotiana tabacum (Solanaceae) 5 % Nicotiana tabacum

Produzido nas raízes e transportado às folhas


Alcalóides Derivados do Ácido Nicotínico

Nicotina

 Alcalóide majoritário, acompanhado por anabasina,


antabina, nornicotina: extraídos das folhas
 Age no SNC: ativa os centros respiratórios e a êmese,
pode causar tremores e convulsão
 Age no músculo liso intestinal
 Aumenta a pressão arterial
N
 Ação inseticida H
CH3
N
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

COOH COOH

NH2 NH2
OH
fenilalanina tirosina

Grande maioria dos derivados apresentam núcleo


tetraisoquinolínico
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

1. Arilalquilaminas: efedrina (pseudoalcalóide para emagrecer! Atenção


mulheres!)

2. Tetraisoquinolínicos simples: mescalina (protoalcalóide) Alucinações!

3. Benzilisoquinolínicos:
3.1 Aporfinóides: boldina (antioxidante, problemas no fígado)
3.2 Protoberberínicos: hidrastina
3.3 Simples: papaverina (vasodilatador, usado contra impotência)
3.4 Bisbenzil tetraisoquinolinicos: curare (índios usaram muito!)
3.5 Morfinanos: morfina, codeína

4. Fenetilisoquinolínico: colchicina

5. Isoquinolínico monoterpênicos: emetina


Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

1. Arilalquilaminas:

 Principal alcalóide: efedrina (Ephedra sp.),


Ephedraceae;
 Rendimento 0,5 a 2% a partir dos ramos
 Usado há mais de 5000 anos na China;
 Propriedades redutoras do apetite;
 Uso proibido nos EUA (FDA)

Ephedra sp.
E. equisetina
E. sinica
E. intermedia
E. gerardiana
(+) - pseudoefedrina
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

Propriedades

 Estimulante adrenérgico, estrutura semelhante à adrenalina


 Liberação de catecolaminas endógenas: fibras simpáticas pós-ganglionares
 Estimula o músculo cardíaco
 Acelera movimentos respiratórios (aumenta intensidade)
 Broncodilatador
 Estimula a atenção e capacidade de concentração
 Diminui sensação de cansaço e necessidade de sono
 Pode produzir angústia, tremores e insônia
 Muito utilizada em xaropes expectorantes e descongestionantes nasais
(rinites)
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

2. Tetraisoquinolínicos
simples:
 Destaca-se Echinocactus sp. (cactáceas)
 Rendimento alcaloídico pode chegar a 6%: mescalina,
anhalamina, anhalonidina
 Efeitos alucinógenos e hipotensores
 Utilizada em rituais religiosos

mescalina

Lophophora williamnsii (peiote)


Cactaceae
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

3. Benzilisoquinolínicos:
A) Aporfínicos
 Cerca de 500 representantes
 Dois alcalóides principais: apomorfina e boldina

HO

N CH3
H
morfina O HO
apomorfina
N
H CH3
HO HO

 É um agonista dopaminérgico: contra mal de Parkinson


 Propriedades eméticas (intoxicação): injetável ou sub-lingual
 Pode provocar: manifestações psicóticas, confusão mental, náuseas, vômitos
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

HO

N CH3
H3CO

[1]
H3CO
OH
 Fonte: folhas de Peumus boldus Moll.;

 Boldo é estimulante digestivo, empregado em


insuficiências hepáticas e em transtornos digestivos:
alcalóides, flavonóides, óleo essencial;

 Boldina: comprovada ação antioxidante;

 Em associação com outros extratos (bardana, sene) é


utilizada contra dispepsias hepato-biliares
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

3. Benzilisoquinolínicos:
B) Protoberberínicos
 São alcalóides tetracíclicos amplamente distribuídos
 Reduzidos relatos de uso popular
 Principal representante da classe: hidrastina

Hydrastis canadensis L.
O
CH3 Ranunculaceae (golden seal)
N
O
O O

OCH3

OCH3

Odor desagradável e sabor amargo


Farmacógeno: raízes e rizomas secos
Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

 USO (índios Cherokee): vasoconstritor, oxitotóxico, hipertensor,


convulsivante (em altas doses)

 Associação com castanha da Índia e hamamelis para afecções venosas

 Tintura (0,4 %) é vendida como antiviral e febrífugo

 Bacteriostática e bactericida (dependendo da dose)

 Antiprotozoário: Leishmania, Plasmodium sp.


MAS!

É bom lembrar o seguinte: as três substâncias mais


venenosas que existem são naturais. Uma, até a vovózinha
bem intencionada pode te oferecer, quando serve um chá de
cicuta que preparou carinhosamente (efeito da curare).

A segunda é encontrada num peixe, o baiacu, aquele que incha


quando se toca nele. Na Bahia e no norte do país, já foram registrados
vários casos de intoxicação grave porque as pessoas comeram esse
peixe sem retirar as glândulas que contêm o veneno.

O terceiro vem de uma planta e é usado para fabricar um raticida


potentíssimo.
CONCLUSÃO

Para ser mais preciso, das dez substâncias mais tóxicas que se conhece
oito são naturais. Diante de certas circunstâncias e exagerando um
pouco, talvez valha mais a pena comer um hambúrguer do que aceitar
um remédio ou um sanduíche natural.
BIBLIOGRAFIA

SIMÕES, C. M. O.; SCHENKEL, E. P.; GOSMANN, G.; et al,


Farmacognosia: da Planta ao medicamento

Sociedade Brasileira de Farmacognosia-http://www.sbfgnosia.org.br/

http://pt.wikilingue.com/es/Venenos_vegetales

A. M. Lobo & A. M. Lourenço (Ed.), “Biossíntese de Produtos Naturais",


IST Press, Lisboa, 2007