Estructura y composición.

Los virus de la influenza son partículas esféricas de 100 nm de diámetro aprox aunque pueden
variar en tamaño.
Tienen genoma de RNA de cadena sencilla, influenza del tipo A y B tienen ocho segmentos
separados, influenza del tipo C tienen solo siete carecen de un gen para neuraminidasa.
Las partículas virales contienen 9 prot estructurales diferentes. Contiene una núcleo prot (NP) que
se une al RNA viral para formar la ribonucleoprot (RNP) de 9 nm de diámetro que adquiere
estructura helicoidal.
3 gdes prot se unen al RNP (PB1, PB2 y PA) se encargan de la replicación y transcripción del
RNA.
Una prot de la matriz (M1) forma una capa por debajo de la cubierta lipidica imp para la
morfogénesis de la partícula.
La partícula viral esta cubierta por una menb lipidica derivada de la cel huésped. 2 glicoprot
codificadas por el virus; Hemaglutinina (HA) y Neuraminidasa (NA) se introducen en la cubierta y
quedan expuestas como espigas de casi 10 nm de long sobre la superficie de la partícula.
HA representa casi el 25% de la prot viral y las NA cerca al 5%.
Debido a la naturaleza segmentada del genoma, cuando una célula sufre infección concurrente por
dos virus diferentes de un determinado tipo, se pueden ensamblar los segmentos del genoma
progenitor de los viriones. Este fenómeno de “reordenamiento genético” puede producir cambios
súbitos en los antígenos de la superficie viral, propiedad que explica las características
epidemiológicas de los influenza virus, esto da prob en el desarrollo de vacunas.
El virus de la influenza es Resist in vitro al almacenamiento de 0 a 4 C por semanas, el eter y
desnaturalizantes de prot destruyen la infectividad.
Clasif y nomenclatura.

El genero de los Influenzavirus A y B tiene cepas de animales y humanos de influenza tipo A y

cepas de humanos de tipo B; El Influenzavirus tipo C de humanos y cerdos.
Diferencias antigénicas de prot estructurales NP y M sirven para diferenciar los tipos A, B y C, no
existe reactividad cruzada entre los tres tipos.
Variaciones antigénicas de HA y NA se usan para subtipificar.
El sistema de nomenclatura incluye la siguiente información; Tipo, huésped de origen, origen
geográfico, número de cepa y año de aislamiento. La descripción antigénica de HA y NA en
paréntesis para el tipo A. No se indica huésped de origen para los aislamientos humanos.

Humanos: A/Hong Kong/03/68 (H3N2)

Para otros: A/cerdo/Iowa/15/30 (H1N1)

En la actualidad las cepas son H3N2 y H1N1.

Hasta ahora se han recuperado 15 subtipos de HA (H1 – H15) y nueve subtipos de NA (N1 – N9),
en combinaciones diferentes de aves, animales y humanos.
Se han recuperado 3 subtipos de HA (H1 – H3 y H5) y dos NA (N1, N2) de humanos.
Estructura y función de la hemaglutinina.

La prot HA del virus de la influenza une a las prot virales a la célula susceptible, y es el antígeno
principal contra el que se dirigen los Ac neutralizantes.
La variabilidad es causa de: Evolución continua de nuevas cepas.
Epidemias subsecuentes de influenza.
La HA deriva de su capacidad de aglutinar eritrocitos en ciertas circunstancias.
La prot HA se corta en 2 subunidades las HA1 y HA2, estas permanecen unidas por un puente
disulfuro.

La lisis que separa HA1 de HA2 esta mediada por un proteasa celular y esta es necesaria para que
la partícula del virus sea infecciosa. Los virus de la influenza se encuentran confinados al apa resp
porque es ahí donde se enc el tipo de proteasas necesarias para la lisis.
La terminal amino de HA2, generada en el momento del corte es necesaria para la fusión del virus
con la membrana celular.
Estructura y función de la Neuraminidasa.

Neuraminidasa (NA) es una espiga que se encuentra sobre la partícula viral, es un tetrámero
compuesto de cuatro monómeros idénticos.
Sobre la parte superior de cada cabeza existe un sitio activo catalítico para la neuraminidasa, de
manera que cada espiga de NA contiene 4 sitios activos.
La NA tiene una función en la liberación de las partículas virales facilita la liberación de las part
virales por gemación y evita la auto agregación al quitar el residuo de ácido sialico de las glucoprot
virales. Posiblemente ayude al virus a abrirse campo en la capa de mucina para poder acceder a
las dianas celulares.

Desviación y cambios antigénicos.

Los virus de la influenza son notables por sus frecuentes cambios antigénicos en HA y NA, las
variantes antigénicas tienen una ventaja selectiva sobre los virus progenitores en presencia de Ac
contra la cepa original. Esto da las características epidemiológicas peculiares de la influenza.
Los dos antígenos de superficie de la influenza son objeto de variación antigénica independientes
entre sí.
El cambio antigénico menor se llama desviación antigénica.
La alteración antigénica importante en HA y NA llamada cambio antigénico conducen a la aparición
de nuevos subtipos.
En la desviación antigénica se producen cambios puntuales en el gen que determina cambios en
los AA de las proteínas, se alteran los sitios antigénicos sobre la molécula, esto determina que no
se puedan ser reconocidas por los Ac. Dos o más mutaciones son necesarias para la aparición de
una nueva cepa epidemiologicamente significativa.
El cambio antigénico refleja cambios drásticos en la secuencia de una proteína de la superficie
viral, estos son demasiado grandes para ser explicados por mutación. Los genomas segmentados
se redisponen con facilidad en células doblemente infectadas. El mecanismo para el cambio es la
redisposición genética entre el virus de la influenza humana y los de origen aviar. Los virus de la
influenza B y C no presentan cambios debido a los pocos virus relacionados con animales
Replicación de los virus de la influenza.

Los virus de la influenza son poco comunes dentro de los virus RNA, debido a que transcriben y
replican su RNA en el núcleo de la célula infectada.
Este es el único virus RNA (sin un DNA genómico intermedio) que utiliza algún RNAm
ensamblado. El ciclo de replicación es rápido , luego de la infección al cabo de alrededor de 3 hrs
se produce una interrupción radical de la síntesis de prot (mediante un mec desconocido),
permitiendo la traducción selectiva del RNAm viral.
Las nuevas progenies se producen a las 8 – 10 hrs después de la infección.
 A. Adhesión, penetración y perdida de la cubierta.

Los virus se unen al ácido sialico de las cel huésped, por el extremo glicosilado grande de la prot
HA.
Ingresa por formación de endosomas, proceso denominado endocitosis mediada por receptor, el
siguiente paso implica la fusión de la cubierta con la Menb cel que desencadena la perdida de la
cubierta, se requiere de un pH bajo, esto promueve la liberación de la RNP en el citosol.

B. Transcripción y traducción.

Mec de transcripción es diferente al de los otros virus RNA, porque las funciones de la célula
huésped participan de forma estrecha, esta se da en el núcleo.
El RNA mensajero se produce a través de la nucleocapside, por acción de una RNA pol propia del
virus, además se producen 3 prot P y además requiere de los transcritos producidos por la RNA pol
II de la cél huésped. Por esta razón puede ser inhibida por la Bactinomicina y amanitina alfa.
Seis segmentos producen 6 RNAm monocistronicos que en citoplasma se traducen a 6 prot.
Los otros 2 segmentos producen 2 RNAm que por splicing pueden producir RNAm con diferentes
marcos de lectura.
Las dos glicoprot HA y NA se modifican por medio de la vía secretora.

C. Replicación del RNA viral.

Las mismas prot pol implicadas en la transcripción participan en la replicación del genoma viral, al
igual que en los virus RNA de cadena negativa, las plantillas para la síntesis del RNA viral
permanecen recubiertas de nucleoprot. El único RNA completamente libre es el RNAm.
El primer paso de la replicación es la copia de las cadenas (+) de RNA de cada segmento, estos
sirven como plantillas para la copia fiel del RNA genomico.
Los segmentos se pueden entrecruzar cuando derivan de dos virus progenitores que coinfectan a
una sola cél, estos son los responsables de la elevada frecuencia de reordenamiento genético
caract de los virus de la influenza.

D. Maduración.

El virus madura por gemación a partir de la superficie de la célula.

Los componentes virales llegan al sitio de gemación por diferentes rutas. Las nucleocapsides se
ensamblan en núcleo y son transportadas asi el citoplasma.
Las glucoprot HA y NA se sintetizan en el RE se modifican y se ensamblan en trimeros y
tetrámeros respectivamente, y se insertan en la membrana. La prot M1 sirve de nexo de unión de
nucleocapside y cubierta, los cubiertos formados se liberan por gemación fuera de la cel.
Durante la sec de eventos la HA se escinde en HA1 y HA2 por acc de proteasa si la cel la posee.
La NA retira las terminales de ácido sialico de la cel y virus. Y ayuda a la liberación de los virus al
evitar su agregación.
Muchas de las part son no infectantes. Porq no se encapsidan al total de los segmentos de RNA.
Estas pueden ser responsables de la hemaglutinación y pueden interferir la replicación de las part
no defectivas.

Infecciones en humanos por virus de la influenza.

Patogenia y patología.

Contagio se produce por gotitas liberadas en el aire o contacto con manos o superficies
contaminadas.
Normalmente pocas cel del epitelio se infectan, si es que antes no son removidos por el reflejo de
la tos o la presencia de IgA preexistente o por inh inespecíficos en las sec mucosas.
Los virus se reproducen rápidamente y se propagan a las cel adyacentes.
La NA de los virus disminuye la viscosidad del moco de manera que se ponen al descubierto los
receptores de los virus. y además promueven la propagación de los liq que contienen virus a
porciones más profundas del apa resp.
En poco tiempo la enf se ha diseminado, muchas cel infectadas y al final estas mueren.
Periodo de inc desde la entrada hasta le inicio de la enf es de 1 a 4 días, dependiendo de la dosis
infectante y del estado inmunitario.
La propagación del virus se inicia el día que precede a los síntomas, se mantiene elevada por 1 a 2
días y declina rápidamente.
Se puede detectar la pcia de interferon en vía resp, el virus es sensible a este y su presencia
puede ser muy imp en la recuperación de la enf.
Durante una a dos semanas hay presencia de Ac neutralizantes, la inf produce descamación y
destrucción de la superficie mucosa. No afecta a la capa basal del epitelio, la reparación completa
puede tardar un mes, el daño predispone a la inf por invasores secundarios, especialmente S.
aureus, estreptococos y Haemophilus influenzae.
Los síntomas locales se producen por la destrucción del epitelio, los sistémicos por la liberación de
citocinas.

Datos clínicos.

A. Influenza no complicada.

Los síntomas se presenta de forma súbita y incluyen; escalofríos, cefalea, tos seca seguidos de
fiebre elevada, dolor muscular generalizado, malestar y anorexia, la fiebre por lo general dura tres
días al igual que los síntomas sistémicos.

B. Neumonía.

Esta complicación se presenta en pacientes debilitados y ancianos. La neumonía que complica la

enf de la influenza puede ser viral, bacteriana secundaria o ambos en combinación. La infección
conjunta con S. aureus es más peligrosa porque parece que este sintetiza una proteasa bacteriana
que actua sobre la hemaglutinina y magnifica la infección.

C. Sindrome de Reye.

Encefalopatia aguda de niños y adolescentes, gralmente entre 2 a 16 años de edad , la tasa de

mortalidad es alta del 10 al 40%. No se sabe cual es el mecanismo, pero se piensa que a veces se
relaciona con el uso de salicilatos.
Inmunidad.

Es específica y duradera de subtipo.

Los Ac contra NA y HA son importantes en la inmunidad contra la influenza, mientras que los Ac
dirigidos contra otras prot codificados por el virus no son protectores.
La resistencia al desarrollo de la enf, se correlacionan con la presencia de Ac contra HA.
Ac RNP son específicos de tipo y útiles para la tipificación del virus. (Influenza A y B).
La protección se correlaciona con pcia de Ac sericos y IgA de sec nasales.
Los Ac secretores locales probablemente son útiles para prevenir la enf, los Ac sericos están
presentes por meses o años, los secretores son de corta duración (algunos meses).
Una persona con títulos bajos de Ac puede infectarse y cursar una enf leve.
Cuando se produce la resp de una inmunidad incompleta se puede dar una reinf por la misma cepa
de virus.
Los tres tipos de virus de la influenza no guardan enterrelación Ag y por tanto no se produce
inmunidad cruzada.
Cuando se produce desviación antigénica la persona puede cursar una nueva enf pero leve por la
misma cepa.
La Inmunidad humoral tiene como función la de contrarrestar una inf ya establecida. Puede
producir lisis de la cel infectada, normalmente se dirige contra las NP del virus y no contra las
glicoprot de superficie.
Diagnóstico de laboratorio.

La característica clínica de la inf respiratoria puede ser causada por muchos virus diferentes.
Para esto el diagnóstico se realiza por:
a) Aislamiento del virus.
b) Identificación de Ags o Ac nucleicos del virus el cel infectadas.
c) Demostración de la resp I. Específica.

A. Aislamiento e identificación del virus.

Muestra: Lavados nasales, frotis faringeo y gárgaras. Esta es la mejor muestra durante los
primeros tres días de iniciados los síntomas.
La muestra se mantiene a 4 C hasta inocular al cultivo, la congelación y descongelamiento reduce
la capacidad de recuperación del virus. Si el tiempo excede 5 días, congelar a –70 C.
Cultivo se puede realizar en: Huevos embrionados
Cel renales primarias de mono
Estos son los sistemas preferidos, también se puede usar otras líneas continuas. El cultivo se
tiene que realizar en ausencia de suero ( inh) y presencia de tripsina que escinde a la HA.
Luego de 7 días de cultivo se debe buscar al virus en el exudado del líquido sobrenadante, esto por
pruebas de hemaglutinación. Si da ( - ), se debe resembrar a un medio fresco nuevo, esto porque
los virus presentes en la muestra aislados, presentan dificultad para crecer y son de crecimiento
lento.
La identificación se realiza por inh de la hemaglutinación. Se debe tipificar el tipo y subtipo y para
esto se emplea sueros de referencia de las cepas prevalentes.
También se puede determinar la presencia del virus por IFD, en cel exfoliadas de aspirados
nasales. Esta prueba es rápida sencilla pero no tiene tanta sensibilidad como el aislamiento del
virus.
El PCR puede ser usado para la detección del Ac N viral.

B. Serología.

Los Ac dirigidos contra prot virales HA, NA, NP, y M se producen durante la inf con el virus de la
influenza. La resp inmunitaria contra HA y NA son las que confieren R contra la reinf.
Las pruebas serológicas que se usan son la hemaglutinación y el ELISA.
Se requiere de muestras de pacientes convalecientes y enf , para realizar comparaciones puesto
que la persona sana también tiene Ac contra la influenza.
Se considera como (+) al aumento del título 4 veces mayor o más.

Epidemiología.

Los tres tipos de influenza varían notablemente en sus patrones epidémicos.

La influenza C, es menos significativa prod enf leve, esporádica, pero no de influenza epidemica.
La influenza B, a veces es causa de epidemia.
La influenza A puede extenderse a través de los continentes y producir pandemias.
La incidencia de influenza alcanza su máximo durante el invierno.
Los brotes periódicos aparecen debido a los cambios antigénicos en una o ambas glicoprot del
virus, cuando el número de personas susceptibles alcanza un valor suficiente, la nueva cepa del
virus produce una epidemia.
Los tres tipos del virus de la influenza muestran desviación antigénica. Sin embargo, solo la cepa A
muestra cambio antigénico, esto por que la B y C estan restringidas a humanos, mientras que la A
se presenta también en animales y aves.
Los análisis de sec del virus de la influenza A aislados de muchos huéspedes del mundo apoya la
teoría de que los virus de la influenza en los mamíferos derivan de reservorio de la influenza aviar.
Los brotes de influenza aparecen en ondas, aunque no hay una periodicidad regular, la experiencia
en cualquier año determinado revela el juego entre la amplitud de la desviación antigénica del virus
predominante y el estado inmunitario de la población. El periodo de incubación entre las ondas del
influenza A suele ser de 2 a 3 años, de la B es mayor 3 a 6 años. Cada 10 a 40 años aparece un
nuevo subtipo de influenza A y se produce una pandemia, esta tuvo lugar el 1918 (H1N1), 1957
(H2N2), y 1968 (H3N2), el subtipo H1N1 volvió a aparecer en 1977 pero no produjo una pandemia.
Los niños en edad escolar son los vectores predominantes para la transmisión de la influenza,
estos llevan el virus y lo introducen en los núcleos familiares.
Prevención y tratamiento con fármacos.

El hidrocloruro de amantadina y un análogo, rimantadina, san agentes antivirales de uso sistémico

para la prevención de la influenza A.

Prevención y tratamiento farmacológico.

Los fármacos citados anteriormente inh la perdida de la cubierta del virus de la influenza A en la cel
huésped y evita la replicación del virus. Esto inh a la acc de la prot M del virus, se ha inf una
protección de hasta el 70% de las personas administradas con estos antivirales. El fármaco es
ineficaz para proteger a los contactos en el hogar. Estos deben ser administrados en personas con
enf crónicas si no han recibido la vacunación, y para el personal del hospital que puede diseminar
la epidemia.
Prevención y control.

Las vacunas con virus inactivado son el principal método de prevención de la influenza A, ciertas
caraterísticas propias del virus hacen difícil el control de la enf por inmunización. Las vacunas
existentes se vuelven obsoletas a medida que el virus sufre cambios antigénicos. La OMS vigila
constantemente la aparición de nuevos subtipos para ir actualizando las vacunas.
Luego de la vacunación la protección es del 70% y puede durar un año o menos, las vacunas con
virus inactivados no despiertan una buena inmunidad Celular y de tipo IgA secretora.

Preparación de vacunas con virus inactivado.

Las vacunas con virus inactivado de los tipos A y B esta autorizado para el uso parenteral en
humanos, la OMS emite recomendaciones indicando cuales cepas deben ser incluidas en la
vacuna. En gral la vacuna es una mezcla de los virus A y B recolectados del brote de invierno del
año pasado.
La vacuna se produce en huevos embrionados, si el crec no es el suficiente se produce un virus
modificado en el laboratorio y se produce por medio de los genes de los virus crecidos en los
huevos embrianados.
Se cosecha el virus del líquido alantoideo, se centrífuga, y luego se inactiva con formalina o Beta-
propionolactona.
La única contraindicación a la adm de la vacuna es una hipersensibilidad a las prot de huevo.
Una vacuna con virus vivo debe atenuarse de manera que el virus no produzca la enf original. En
vista del cte cambio del rostro del virus, y los grandes esfuerzos para producir la vacuna, la única
estrategia factible es transmitir los genes atenuantes de un virus maestro donador a cada nuevo
virus epidémico o pandémico aislado.
Esta bajo evaluación diferentes criterios para la preparación de vacunas, por ejemplo el empleo de
un virus adaptado a crecer en frío 25 C, Temperatura de la nasofaringe 33 C y no de los
pulmones, entonces este solo afectara a VRS y no inf.