[Frontiers in Bioscience 11, 1349-1359, 1 de mayo de 2006]

Factor de Tejido de coagulación de la sangre Iniciado Keith Gómez y John H. McVey

Hemostasia y Trombosis, MRC Clinical Sciences Center, Imperial College de Londres, Campus Hammersmith Hospital, Du
Caña Road, Londres W12 0NN flujo de sangre a través de cualquiera de los vasos sanguíneos
no lesionados o dañados. Los vertebrados han desarrollado
TABLA DE CONTENIDO un complejo sistema para evitar la pérdida de sangre que
implica coordinar la contracción muscular, la agregación de
1. Abstracto células (plaquetas) y la deposición de una proteína
2. Introducción coagulable (fibrina). Para conseguir esto de una red compleja
3. red coagulación de la sangre de reacciones de alimentación directa y de retroalimentación
3.1. El estado de reposo regulados positivos y negativos han evolucionado ese
3.2. Iniciación de la coagulación resultado en la activación de la deposición de fibrina y
sanguínea plaquetas controlado sólo en el sitio de la lesión.
3.3. La amplificación de la
respuesta procoagulante La coagulación sanguínea se produce cuando se
3.4. La iniciación de la respuesta genera la enzima trombina y proteólisis fibrinógeno soluble,
anticoagulante formando un polímero de fibrina insoluble o coágulo. Las
3.5. factor tisular Intravascular plaquetas juegan un papel integral en la formación del
4. Estructura / función del TF, FVII y TFPI trombo estable y los procesos de generación de trombina y la
4.1. El factor tisular activación de plaquetas están íntimamente ligados. La
4.2. El factor VII trombina es un potente activador de las plaquetas; a la
inversa, las plaquetas activadas proporcionan una superficie
4.3. complejo TF-FVIIa
de fosfolípido para el ensamblaje de los complejos de
4.4. TFPI5. referencias
coagulación que conducen a la generación de trombina.
Liberan moléculas procoagulantes, incluyendo, FV, FIX,
FXI, factor de von Willebrand (vWF), fibrinógeno y del
activador del plasminógeno -1 inhibidor, y la molécula
anticoagulante inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) a
partir de gránulos de almacenamiento. La coagulación
sanguínea se inicia por la exposición de FVII coagulación a
células que expresan la integral TF proteína de membrana.

3. Coagulación sanguínea RED

Convencionalmente, el sistema de coagulación ha

1. ABSTRACTO
El factor tisular (TF) es el receptor celular y
cofactor para el factor de coagulación de la sangre VII (F).
La exposición de la sangre que fluye a células que expresan
TF conduce a la iniciación de la coagulación de la sangre. La
coagulación sanguínea está estrechamente regulada para
generar un coágulo de fibrina local en el sitio de la lesión
vascular, sin comprometer el flujo de sangre en la
vasculatura. En este capítulo se describe la iniciación y
propagación de la respuesta y la forma en que en última
instancia es el regulado para evitar la coagulación de la
sangre generalizado inapropiada.
2. INTRODUCCIÓN
El papel normal del sistema vertebrados
coagulación es para prevenir rápidamente la pérdida de
sangre después de una lesión vascular, sin comprometer el
sido representado como una 'cascada' o 'cascada' con 2
brazos separados, las vías 'intrínseco' y 'extrínseca' de
coagulación de la sangre (4,5). Más recientemente se ha
hecho evidente que, si bien este punto de vista de la
coagulación es útil en las pruebas de laboratorio
comprensión que no refleja con precisión el proceso de
coagulación de la sangre in vivo. En particular este esquema
no puede explicar la ausencia de una tendencia a la
hemorragia clínica en deficiencias de FXII, precalicreína o
peso molecular quininógeno de alto a pesar de estas
deficiencias marcadamente prolongan ensayos de
coagulación activados en superficie in vitro; tampoco
consigue explicar el fenotipo menos grave hemorragia
observada en la deficiencia de FXI en contraste con el
fenotipo severo sangrado visto en la deficiencia de
cualquiera de FVIII o FIX; Por último, no explica por qué la
deficiencia de FVIII o FIX conduce a un fenotipo de
hemorragia grave cuando la 'vía extrínseca' debe pasar por
alto la necesidad de FVIII y FIX. La comprensión de que la
exposición de la sangre a las células que expresan TF es
necesaria y suficiente para iniciar la coagulación in vivo ha
llevado a la vista actual de la coagulación sanguínea como
una red integrada de las interacciones con los bucles de

1349
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre
retroalimentación positivos y negativos (Figura 1). La vía
intrínseca (sistema de contacto), por tanto, no parecen tener
un papel fisiológico independiente en la hemostasia. La
comprensión de que la exposición de la sangre a las células
que expresan TF es necesaria y suficiente para iniciar la
coagulación in vivo ha llevado a la vista actual de la
coagulación sanguínea como una red integrada de las
interacciones con los bucles de retroalimentación positivos y
negativos (Figura 1). La vía intrínseca (sistema de contacto),
por tanto, no parecen tener un papel fisiológico
independiente en la hemostasia. La comprensión de que la
exposición de la sangre a las células que expresan TF es
necesaria y suficiente para iniciar la coagulación in vivo ha
llevado a la vista actual de la coagulación sanguínea como
una red integrada de las interacciones con los bucles de
retroalimentación positivos y negativos (Figura 1). La vía
intrínseca (sistema de contacto), por tanto, no parecen tener
un papel fisiológico independiente en la hemostasia.
3.1. El estado de reposo
Con el fin de minimizar la pérdida de sangre de un
sitio de la lesión, en particular de la circulación arterial de
alta presión, se requiere una respuesta casi instantánea. Por
consiguiente, la red de coagulación existe en un estado
'preparado', sin embargo pesos y contrapesos también han
evolucionado que aseguran que la coagulación inapropiado
normalmente no se producen en ausencia de daño vascular.
Desde coagulación de la sangre in vivo se inicia por la
exposición de FVII a células que expresan la integral TF
proteína de membrana, el control primario de la hemostasia
es la segregación anatómica de las células que expresan TF
funcional de otros componentes de la red de coagulación
presentes en la sangre. TF se expresa constitutivamente en
los límites biológicos tales como la piel, las superficies de
órganos, adventicia vascular y superficies
epithelialmesenchymal. El patrón de expresión del TF se ha
descrito como la formación de una 'envolvente hemostático',
lo que asegura que, tras la interrupción de la integridad
vascular FVII / FVIIa en sangre se expone a células que
expresan TF, que conduce a la iniciación de la coagulación
de la sangre (6). A la inversa, también se asegura de que la
iniciación apropiada de la coagulación intravascular no se
produce.
Las células endoteliales que recubren los vasos
sanguíneos del árbol vascular en el 'estado de reposo'
presentan una superficie anticoagulante. En primer lugar, a
través de la expresión de la trombomodulina (TM) y receptor
endotelial de la proteína C (EPCR), que desempeñan un
papel fundamental en la activación de la vía anticoagulante;
en segundo lugar a través de la expresión de
glicosaminoglicanos en su superficie que promueven la
acción de inhibidores de factores de coagulación
(antitrombina (AT) y TFPI); y, por último, por la expresión
del inhibidor de proteasa, TFPI y la proteína S (PS) un
cofactor en la vía anticoagulante.
Las proteasas de serina del sistema de coagulación
(FVII, FIX, FX, XI, proteína C (PC) y protrombina) están
todos sintetizado principalmente en el hígado y circulan en
1350
el plasma como zimógenos inactivos que requieren escisión
proteolítica para su activación. La escisión genera un-N-
terminal neo que a continuación se pliega en una hendidura
en el dominio de proteasa de crear una conformación
esencial para la unión de sustrato y funciones catalíticas (7).
Los cofactores FV y FVIII se sintetizan de manera similar
principalmente en el hígado y también circulan como formas
inactivas que requieren escisión proteolítica limitados para
la activación.
Pequeñas cantidades de factores activados: FIXa,
FXa, FXIa y trombina se generan continuamente en
individuos normales pero éstos se inactivan rápidamente por
el inhibidor de la proteasa AT, una serpina (inhibidor de
serina proteasa), que se encuentran en altas concentraciones
en la sangre. La tasa de inhibición por AT se incrementa
sustancialmente por glicosaminoglicanos expresados en la
superficie de las células endoteliales de unión. FVIIa no es
inhibida por AT y los niveles circulantes de FVIIa promedio
0,4% del total de FVII en la sangre (8). Los niveles de FVIIa
circulantes están influenciados por factores genéticos y
ambientales. Los niveles de triglicéridos son un determinante
principal de los niveles de FVIIa en sangre y los niveles
aumentan de forma aguda en la fase de post-prandial después
de una comida alta en grasa (9). Este aumento se debe a la
activación de zimógeno en lugar de un aumento de la
concentración total de FVII y parece ser dependiente de FIX
ya que este aumento no se observa en pacientes con
deficiencia de FIX (hemofilia B) (10). FVIIa tiene poca
actividad en ausencia de su cofactor TF, pero este grupo de
FVIIa más probable es que sirve para preparar el sistema para
responder a la exposición de TF.
Las plaquetas participan activamente en la
regulación de la producción de trombina después de la lesión
a los vasos. La trombina es el activador fisiológico más
potente de las plaquetas y la trombina activados liberan las
plaquetas y / o factores de coagulación necesarios recluta
tanto para acelerar la generación de trombina y la inhibición
de la activación de protrombina. Las plaquetas almacenan un
número de proteínas procoagulantes dentro de sus alfa-
gránulos, que incluyen fibrinógeno, FV, FIX, FXI y vWF
que se libera rápidamente después de la activación. Las
plaquetas activadas liberan también TFPI y proteasa nexina
II (PN-II, también conocida como proteína precursora de
beta-amiloide, APP) un inhibidor de FXIa.
Por lo tanto, en ausencia de lesión de la balanza de
la hemostasia es hacia el mantenimiento del flujo sanguíneo
vascular mediante la prevención o inhibición de la
coagulación de la sangre, a través de la secreción o la
expresión de moléculas de anticoagulantes. Sin embargo,
todos los factores necesarios para una respuesta
procoagulante han sido pre-sintetizado y circular en la sangre
en formas inactivas o se almacenan en gránulos de secreción
dentro de las células endoteliales o plaquetas listos para una
respuesta rápida después del daño vascular. Además de los
tejidos que rodean la TF expresa vasculatura en su superficie
lista para disparar el inicio de la coagulación tras la
exposición a la sangre.
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre

Figura 1.TF inició coagulación de la sangre después de daño vascular. Siguiendo sangre daño vascular está expuesto a células que
expresan TF en sus superficies. La formación del complejo TF-FVII / FVIIa inicia la coagulación mediante la activación de FIX y
FX. Las cantidades de trazas de trombina generada en la fase de iniciación de la coagulación son insuficientes para iniciar
significativa de polimerización de fibrina, pero suficiente para activar FV y FVIII por proteolisis limitada en un bucle de
retroalimentación positiva (discontinua flechas rojas). En la 'fase de propagación' de la coagulación, FVIIIa forma un complejo con
FIXa (tenasa) y FXa forma un complejo con FVa (protrombinasa) que conduce a la generación explosiva de trombina y un coágulo
de fibrina. La trombina también activa FXI en un bucle de retroalimentación positivo adicional (discontinua flecha roja). FXIa es
entonces capaz de activar más FIX independiente del complejo TF-FVIIa. El FIXa-FVIIIa y los complejos FXa-FVa se ensamblan
en las superficies de fosfolípidos. La iniciación de la coagulación de la sangre se cierra por la acción de TFPI, que forma un
complejo cuaternario con TF-FVIIa-FXa. Las proteasas de serina FIXa, FXa, FXIa y trombina están inhibidas por AT. La trombina
unida a TM en las superficies celulares endoteliales activa PC unido a su receptor EPCR. APC en complejo con su PS cofactor
inactiva FVa y FVIIIa por otras escisiones proteolíticas. flechas azules discontinuas indican los bucles de retroalimentación

1351
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre

negativa. organización de los dominios de las proteínas se indica (ver Función Estructura) y todas las abreviaturas se dan en el
texto. nombres de las proteínas son de color: zimógenos o pro-cofactores, negro; funcionalmente proteínas activas, rojo; proteínas
inactivado, azul. La iniciación de la coagulación de la sangre se cierra por la acción de TFPI, que forma un complejo cuaternario
con TF-FVIIa-FXa. Las proteasas de serina FIXa, FXa, FXIa y trombina están inhibidas por AT. La trombina unida a TM en las
superficies celulares endoteliales activa PC unido a su receptor EPCR. APC en complejo con su PS cofactor inactiva FVa y FVIIIa
por otras escisiones proteolíticas. flechas azules discontinuas indican los bucles de retroalimentación negativa. organización de los
dominios de las proteínas se indica (ver Función Estructura) y todas las abreviaturas se dan en el texto. nombres de las proteínas
son de color: zimógenos o pro-cofactores, negro; funcionalmente proteínas activas, rojo; proteínas inactivado, azul. La iniciación
de la coagulación de la sangre se cierra por la acción de TFPI, que forma un complejo cuaternario con TF-FVIIa-FXa. Las proteasas
de serina FIXa, FXa, FXIa y trombina están inhibidas por AT. La trombina unida a TM en las superficies celulares endoteliales
activa PC unido a su receptor EPCR. APC en complejo con su PS cofactor inactiva FVa y FVIIIa por otras escisiones proteolíticas.
flechas azules discontinuas indican los bucles de retroalimentación negativa. organización de los dominios de las proteínas se indica
(ver Función Estructura) y todas las abreviaturas se dan en el texto. nombres de las proteínas son de color: zimógenos o pro-
cofactores, negro; funcionalmente proteínas activas, rojo; proteínas inactivado, azul. La trombina unida a TM en las superficies
celulares endoteliales activa PC unido a su receptor EPCR. APC en complejo con su PS cofactor inactiva FVa y FVIIIa por otras
escisiones proteolíticas. flechas azules discontinuas indican los bucles de retroalimentación negativa. organización de los dominios
de las proteínas se indica (ver Función Estructura) y todas las abreviaturas se dan en el texto. nombres de las proteínas son de color:
zimógenos o pro-cofactores, negro; funcionalmente proteínas activas, rojo; proteínas inactivado, azul. La trombina unida a TM en
las superficies celulares endoteliales activa PC unido a su receptor EPCR. APC en complejo con su PS cofactor inactiva FVa y
FVIIIa por otras escisiones proteolíticas. flechas azules discontinuas indican los bucles de retroalimentación negativa. organización
de los dominios de las proteínas se indica (ver Función Estructura) y todas las abreviaturas se dan en el texto. nombres de las
proteínas son de color: zimógenos o pro-cofactores, negro; funcionalmente proteínas activas, rojo; proteínas inactivado, azul.
zimógenos o pro-cofactores, negro; funcionalmente proteínas activas, rojo; proteínas inactivado, azul. zimógenos o pro-cofactores,
negro; funcionalmente proteínas activas, rojo; proteínas inactivado, azul.
3.2. Iniciación de la coagulación sanguínea presentan con un tiempo de protrombina prolongado sin
Después de la interrupción de la sangre integridad sangrado ahora es el coagulación de la sangre 'desorden' más
vascular se expone inmediatamente a células que expresan comúnmente informado de genes (15).
TF, que conducen a la iniciación de la coagulación de la
sangre (Figura 1). La formación del complejo TF-FVII 3.3. La amplificación de la respuesta procoagulante
promueve la activación de FVII. La activación es catalizada Aunque insuficiente para iniciar significativa de
por muchas proteasas in vitro, pero el catalizador más eficaz polimerización de fibrina, cantidades de trombina formada
in vivo es muy probablemente autoactivación por cualquiera en la etapa de 'iniciación' de la coagulación rastrear son
de FVIIa o el complejo TF-FVIIa formado a partir de la capaces de activar FV y FVIII por proteolisis limitada en un
piscina de FVIIa dentro de la circulación. La formación de bucle de retroalimentación positiva. En la fase de
los complejos resultados TF-FVIIa en la activación de FIX y 'amplificación' de la coagulación, FVIIIa forma un complejo
FX. FXa activa entonces la protrombina en trombina, sin con FIXa (el complejo tenasa) y genera aún más FXa, que en
embargo, en ausencia de su cofactor (FVa), FXa sólo genera el complejo con FVa (el complejo de protrombinasa)
pequeñas cantidades de trombina. conduce a la generación explosiva de trombina que en última
instancia conduce a la formación de una coágulo de fibrina.
Las mutaciones en el gen que codifica la TF se han La trombina también activa FXI en un bucle de
predicho para llevar a ya sea un sangrado (pérdida de retroalimentación positivo adicional, lo que resulta en la
función) o una protrombótico (ganancia de función) generación adicional de FIXa independiente de TF-FVIIa.
fenotipo, sin embargo no hay anormalidades congénitas se
han descrito hasta la fecha. alteración dirigida del gen de la La deficiencia de FVIII (hemofilia A; OMIM:
TF de ratón (f3) da como resultado la letalidad embrionaria 306700) y FIX (hemofilia B; OMIM: 306900) comparten un
de f3 - / - embriones a día embrionarias 9.510.5, muy fenotipo clínico indistinguible, caracterizado por el sangrado
probablemente debido a un fracaso de la vasculogénesis en los músculos, las articulaciones y otros órganos con el
(1113). Por lo tanto la pérdida en el embarazo temprano más consiguiente daño, que si los cables no tratados a artropatía
probablemente para explicar la falta de individuos nulos TF progresiva, musculo deformidad -skeletal y muerte
en la práctica clínica. Los ratones que expresan bajos niveles prematura. La gravedad de la hemorragia en la hemofilia A
de TF han proporcionado recientemente algunos nuevos y B soporta un papel clave para el complejo FIXa-FVIIIa en
conocimientos sobre la importancia de la TF y FVII en el la fase de amplificación de la coagulación sanguínea. En
mantenimiento de la hemostasia adecuada en camas y tejidos contraste, el sangrado relativamente leve asociada con la
vasculares particulares (revisado en 14). deficiencia de FVII deficiencia de FXI (OMIM: 264900) sugiere que el back-
hereditaria (OMIM: 227500) es un raro trastorno autosómico activación de FXI por la trombina solamente puede ser
recesivo sangrado, que en casos graves se asocia a menudo necesaria en trauma grave.
con la vida en peligro gastrointestinal y el sistema nervioso Una característica clave de estos procesos es el
central sangra, lo que refleja el papel fundamental de FVII ensamblaje de complejos multiproteicos en una superficie de
en el inicio de la coagulación. deficiencia de FVII asociado fosfolípido cargado negativamente (Figura 2). Cada uno de
con un fenotipo de hemorragia es rara, sin embargo debido a estos complejos se compone de un cofactor (TF, FVa,
nuevos casos se identifican a menudo en pacientes que se FVIIIa), una enzima (FVIIa, FIXa, FXa) y un sustrato que es

1352
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre

un zimógeno (FIX, FX y protrombina) de una proteasa de lugar FXa y luego interactúa con el complejo TF-FVIIa
serina. El producto de una reacción se convierte en la enzima también es posible (18). En tono rimbombante, una
en el siguiente complejo. Las plaquetas activadas en sitios de consecuencia de este modo de acción es que TFPI sólo puede

Figura 2. Fosfolípidos mediada respuestas procoagulantes. Procoagulante, los estímulos pro-inflamatorias o pro-apoptóticos
conducen a la liberación de Ca2 + intracelular de las tiendas. La liberación de calcio induce receptor transitorio canal potencial
(TRPC) de activación y la entrada de calcio que conduce a la redistribución de la fosfatidilserina en la membrana plasmática. La
naturaleza del transportador (Floppase) la mediación de la redistribución de la fosfatidilserina es desconocida. La fosfatidilserina
en la hoja externa de la membrana plasmática aumenta la actividad de TF-FVIIa, el FIXa-FVIIIa (tenasa) y FXa-FVa
(protrombinasa) complejos, lo que lleva a un aumento de la generación de trombina. La migración transversal de la fosfatidilserina
es coincidente con vesiculación de la membrana. Las micropartículas generadas pueden contener TF. , Fosfatidilserina y
representar, representan fosfolípidos neutros.
lesión vascular desempeñan papeles clave en la hemostasis inhibir el complejo de iniciación de una vez la generación de
normal. Al adherirse al subendotelio expuesto y la FXa por el complejo TF-FVIIa se ha producido. No impide
agregación, que crean una barrera física que limita la pérdida la iniciación de la coagulación sanguínea, pero proporciona
de sangre. Además, las plaquetas aceleran la generación de retroalimentación negativa evitando así la generación
trombina por proporcionar una superficie de fosfolípido adicional de FXIa / FXa por TF-FVIIa. La concentración
cargado negativamente que promueve la activación de FX y local relativa de TF y TFPI será por lo tanto importante para
protrombina. Además, liberan factores procoagulantes que determinar la eficiencia de este proceso y esto se puede
contribuyen a la respuesta de coagulación local. regular de una manera específica de tejido (19). Esto puede
explicar el fenotipo diferente sangrado visto en la deficiencia
3.4. La iniciación de la respuesta anticoagulante de FVII en comparación con las hemofilias clásicos (A y B).
Tras el inicio de diversos mecanismos inhibidores hematoma muscular espontánea o hemartrosis son las
de la coagulación evitar la extensión del proceso de características típicas de la hemofilia A y B, pero no son
coagulación más allá del sitio de la lesión vascular que de comunes en pacientes con deficiencia de FVII. El fenotipo
otro modo podrían dar lugar a la oclusión innecesaria del de hemorragia más frecuente en la deficiencia de FVII es el
vaso sanguíneo. TFPI asociado con la superficie de las sangrado de la mucosa incluyendo moretones con facilidad,
células endoteliales inactiva rápidamente en el complejo de epistaxis y menorragia. En los casos graves que amenazan la
iniciación mediante la formación de un cuaternario inhibida vida del SNC sangrado es común.
complejo (TF-FVIIa-FXaTFPI) (Figura 3). La trombina
estimula tanto a las células endoteliales y plaquetas para Las células endoteliales expresan
liberar más TFPI. inhibición TFPI del complejo TFFVIIa es constitutivamente TM, que se une la trombina y por un
FXa-dependiente, y cinética analiza apoyar la sugerencia de mecanismo alostérico altera su especificidad de sustrato. Los
que TFPI probable reacciona directamente con FXa y FVIIa sustratos procoagulantes de la trombina, incluyendo FV,
dentro del complejo TFFVIIa-FXa, sin embargo un FVIII y de fibrinógeno se proteolizó ya no eficiente. El
mecanismo de dos etapas en el que el TFPI se une en primer sustrato preferido del complejo trombina-TM es PC. La

1353
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre

trombina convierte el PC a PC activada (APC) por una sola

escisión proteolítica, que se ve reforzada por PC unión a su
receptor, EPCR, presente en las células endoteliales. Cabe
señalar que el EPCR no está presente en la superficie de
todas las células endoteliales que expresan TM (20, 21). Este
patrón de expresión diferencial puede alterar sutilmente tasas
de generación de APC en diferentes partes del árbol vascular.
APC en complejo con su cofactor PS inactiva rápidamente
los cofactores procoagulantes FVa y FVIIIa por escisiones
proteolíticas específicas en un bucle de realimentación
negativa.

Las proteasas de coagulación activados FIXa,

FXa, FXIa y trombina están inhibidas por AT. La tasa de
inhibición por AT se incrementa sustancialmente por
glicosaminoglicanos de unión en la superficie de las células
endoteliales. En contraste, la inhibición del complejo TF-
FVIIa por AT es demasiado lento para ser de relevancia
fisiológica.

TFPI se encuentra principalmente en la superficie

de las células endoteliales; APC se genera solamente en la
superficie de las células endoteliales y en las funciones de
manera más eficiente en la superficie celular endotelial que
sugiere el papel principal de estas moléculas de
anticoagulante es para evitar la extensión de la respuesta
procoagulante más allá de la zona de la lesión vascular
evitando así la coagulación intravascular y el mantenimiento
de la permeabilidad del vaso sanguíneo . El endotelio no
debe considerarse como un simple tipo celular homogénea y
expresión relativa de estas moléculas anticoagulante puede
variar entre segmentos del árbol vascular y en cualquier lugar
dado. Por tanto, la contribución de estas moléculas para el
equilibrio hemostático puede variar entre los diferentes
órganos, dentro del bucle vascular de un órgano dado e
incluso entre las células endoteliales vecinas de un único
recipiente.

Las mutaciones en el gen que codifica TFPI podría

predecirse a conducir a un fenotipo protrombótico; Sin
embargo no hay anomalías congénitas se han descrito hasta
la fecha. alteración dirigida de los resultados de genes TFPI
ratón en letalidad embrionaria de 60% de TFPI - / -
embriones en día embrionarias 9.5-11.5, ninguno de los
embriones restantes sobreviven al período neonatal (22). Por
lo tanto la pérdida en el embarazo temprano más
probablemente para explicar la falta de individuos nulos
TFPI en la práctica clínica. Las mutaciones en el gen que
codifica la AT están asociados con la trombosis venosa
(OMIM: 107300). La importancia de AT también se
demuestra por el éxito de la terapia anticoagulante heparina,
que está mediada principalmente a través de la activación de
la AT.
Figura 3. inhibición TFPI de TF-FVIIa-FXa. TFPI o bien puede inhibir directamente el transitorio complejo TF-FVIIa-FXa o
formar un complejo con FXa libre: este complejo binario a continuación, forma un complejo cuaternario con TF-FVIIa. El primer
dominio Kunitz (KU1) de TFPI se une a FVIIa, KU2 se une a FXa. El papel del tercer dominio Kunitz (KU3) no se conoce pero
se requiere para la actividad anticoagulante completo. La cola carboxi-teminal cargado positivamente se cree que interactuar con
glicosaminoglicanos (GAGs) en la superficie de células endoteliales. TFPI-alfa está asociada con una proteína anclada GPI en la
superficie celular, el TFPI-beta es GPI anclado en

1354
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre
la superficie celular (ver sección 4).
3.5. factor tisular Intravascular
Las células dentro de la vasculatura normalmente
no expresan TF; expresión sin embargo inducida de TF en
las células dentro de la vasculatura está implicada en la
patogénesis de la trombosis en la aterosclerosis, coagulación
intravascular diseminada, malignidad y rechazo hiperagudo
de xenoinjertos (23-26). In vitro la expresión de TF puede
ser inducida en las células endoteliales y los monocitos por
una variedad de agonistas, incluyendo endotoxinas,
citoquinas y ésteres de forbol. la expresión del gen TF se
controla principalmente a nivel transcripcional aunque
estabilización post-transcripcional de TF mRNA también
contribuye a su rápida inducción. El promotor proximal ha
sido ampliamente estudiado y en las células endoteliales y
derivadas de monocitos de los factores cis y trans-actuación
requerida para la regulación apropiada de genes TF in vitro
se han caracterizado (27). La inducción de TF mRNA
después de la estimulación se produce rápidamente y picos a
2 h. los niveles de proteína TF en el pico de la superficie
celular en 4h y estas permanecen altos durante un máximo
de 24 h. La expresión in vivo de TF por las células
endoteliales sin embargo sigue siendo controvertido. En un
modelo experimental de sepsis Gram negativa en babuinos
expresión endotelial de TF solamente se pudo demostrar en
la vasculatura esplénica (28). Además, existen datos
contradictorios referentes a la expresión de TF en las células
endoteliales en la vasculatura del tumor (29,30). En
contraste, la expresión in vivo de TF en monocitos está
1355
claramente asociada con la inflamación, la infección y la
aterosclerosis. La ruptura de las placas ateroscleróticas
expone una gran cantidad de TF expresado en células
espumosas derivadas de macrófagos que conducen a la
trombosis e infarto de miocardio.
Recientemente, se ha propuesto que la TF en la
sangre, los llamados 'transmitida por la sangre' TF contribuye
a la propagación del trombo (32). Los niveles bajos pero
fácilmente detectables de antígeno TF se encuentran en el
plasma normal (100-150pg / ml) (33) y estos niveles
aumentan dramáticamente durante la coagulación
intravascular diseminada, en pacientes con ciertas leucemias,
y en otras condiciones asociadas con un mayor riesgo
trombótico. Este TF transmitida por la sangre está asociada
con micropartículas (Figura 2) y el reclutamiento de estas
micropartículas a trombos parece ser dependiente de P-
selectina y PSGL-1 (34-37). Estas observaciones han
conducido a una hipótesis revisada de coagulación de la
sangre después de una lesión vascular. En este modelo, la
lesión vascular no sólo conduce a la exposición de la pared
del vaso TF, sino también la expresión de P-selectina en
activado
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre
Figura 4. estructura TF-FVIIa. diagrama de cintas de la
estructura TFFVIIa. TF se muestra en rojo; FVII Gla en azul
oscuro; FVII EGF1 en verde; FVII EGF2 en azul claro; FVII
SP en amarillo. El inhibidor de sitio activo está representada
por la bola y palo. Las coordenadas son de la 1DAN archivo
depositado en el Protein Data Bank
(http://www.rcsb.org/pdb/). La figura se preparó utilizando
el programa WebLab ViewerLite 3,3
(http://www.accelrys.com).
células endoteliales y plaquetas adherentes. La pared del
vaso TF inicia la coagulación que conduce a la generación
de trombina y la acumulación de plaquetas. posterior
contratación de micropartículas TFpositive a la creciente de
trombos a través de la interacción de P-selectina y PSGL-1
inicia la generación de una malla de fibrina y contribuye a
una mayor acumulación de plaquetas. En la actualidad
todavía hay una serie de preguntas sin respuesta. ¿Cuál es la
fuente de esta TF transmitida por la sangre? ¿Cómo se
forman estas micropartículas? Se regula este proceso?
Además, ya que la sangre permanece líquido en la ausencia
de lesiones TF-micropartículas vasculares normalmente
debe circular en una forma inactiva pero se activan cuando
se incorpora en el trombo en desarrollo.
1356
4. Estructura / función de la TF, FVII y TFPI
4.1. El factor tisular
TF se organiza estructuralmente en tres dominios:
un dominio extracelular se extiende desde el extremo N
maduro hasta el residuo 219, una secuencia hidrófoba de 23
restos que sigue representa el segmento que abarca la
transmembrana y un dominio citoplasmático de 21 restos
contiene una cisteína (Cys245) que puede acilarse a
palmitato o estearato en la hoja interna de la membrana. La
región extracelular se compone de tipo de dos fibronectina
módulos III orientados en un ángulo de 125˚ entre sí (38). es
necesario y suficiente para la actividad procoagulante El
dominio extracelular de TF desde recombinante variantes
que carecen o bien el dominio intracelular o tanto el
intracelular y dominios transmembrana conservan
actividades procoagulantes completo (39). funciones TF
como un receptor celular y cofactor para FVII / FVIIa, la
mejora de la actividad proteolítica de la proteasa unida varios
miles de veces. Esto se logra de varias maneras diferentes: la
unión de FVII a TF hace que sea extremadamente sensible a
la activación proteolítica; a través de un efecto alostérico en
el sitio activo que mejora la actividad proteolítica de la
enzima y, por último, se localiza FVIIa en la superficie
celular a una distancia apropiada de la membrana,
permitiendo a sus sustratos macromoleculares FIX y FX para
atracar con el complejo TF-FVIIa, de ese modo lo que
permite una escisión eficaz (40).
TF se ha implicado en una serie de funciones de
coagulación-independiente, incluyendo la inflamación, la
angiogénesis y metástasis tumoral, y se ha propuesto que
tienen un papel en la señalización celular (41-43). Todavía
no está claro cómo la formación de las influencias complejas
TF-FVIIa diversos procesos biológicos, sin embargo, la
evidencia emergente sugiere que TF-FVIIa participa en la
señalización celular a través de su actividad proteolítica ya
sea directamente mediante la activación de los receptores o
indirectamente mediante la generación de FXa y / o la
trombina, que luego activar los receptores celulares. Los
receptores responsables de la transducción de la actividad
proteolítica extracelular son los receptores activados por
proteasa (PAR) que pertenecen a la familia de siete dominio
transmembrana, receptores acoplados a proteína G (44, 45).
La PAR, de los cuales hay 4 miembros conocidos: PAR 1, 2,
3 y 4, se activan por escisión proteolítica que conduce a la
exposición de un terminal neo-amino que se pliega hacia
atrás y activa el receptor. La trombina activa PAR-1, PAR-3
y PAR-4, mientras que FXa y TF-FVIIa activan PAR-2. Es
probable que el fallo de la generación de TF-dependiente de
las proteasas de la coagulación y la señalización de PAR es
responsable de la muerte en el útero de f3 - / - ratones (11-
13) en lugar de la falla para generar fibrina para controlar la
hemostasis ya que los ratones deficientes en fibrinógeno
desarrollarse normalmente pero mueren poco después del
nacimiento debido a un defecto hemostático grave (46).
Además, los ratones deficientes en PAR-4 que son incapaces
de trombina activan sus plaquetas también se desarrollan
normalmente pero mueren en el periodo perinatal debido a
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre
una grave hemorragia lo que sugiere además que el papel de
TF en la embriogénesis temprana no es hemostático (47).
TF está estructuralmente relacionada con la
familia de receptores de citoquinas (38). La señalización
celular a través de estos receptores por lo general implica la
participación del dominio citoplásmico; Sin embargo,
aunque el ácido 21-amino dominio citoplásmico de TF
contiene residuos de serina (Ser253 y Ser258) que son
fosforilada cuando las células son estimuladas con ésteres de
forbol, la evidencia para un papel directo en la transmisión
de la señal era limitado. Los ratones que han sido diseñados
para expresar solamente TF carece del dominio citoplásmico
se desarrolla normalmente y están en forma y saludable (48).
Curiosamente, parecen ser más resistentes a la endotoxemia
debido a un fallo de reclutar y activar los leucocitos (49).
Recientemente se demostró un papel funcional para la
fosforilación del dominio citoplásmico de TF en la
metástasis tumoral (50). El complejo TF-FVIIa fue mostrado
para promover tumor y la angiogénesis del desarrollo a
través de PAR-2 de señalización y el dominio citoplásmico
de TF fue demostrado que regulan este proceso. El dominio
citoplasmático es principalmente no fosforilada y
palmitoylation de Cys245 suprime la fosforilación inducida
por el agonista de Ser258. PAR-2 de señalización conduce a
la fosforilación de la cola citoplasmática, que se piensa para
liberar el control regulador negativo de la cola citoplásmica
de TF en PAR-2 angiogénesis mediada por (51). Por lo tanto
la pérdida de palmitoylation en conjunción con hasta
regulación de PAR-2 determina el grado de fosforilación de
la TF dominio citoplásmico y PAR-2 angiogénesis mediada.
El dominio citoplasmático es principalmente no fosforilada
y palmitoylation de Cys245 suprime la fosforilación
inducida por el agonista de Ser258. PAR-2 de señalización
conduce a la fosforilación de la cola citoplasmática, que se
piensa para liberar el control regulador negativo de la cola
citoplásmica de TF en PAR-2 angiogénesis mediada por
(51). Por lo tanto la pérdida de palmitoylation en conjunción
con hasta regulación de PAR-2 determina el grado de
fosforilación de la TF dominio citoplásmico y PAR-2
angiogénesis mediada. El dominio citoplasmático es
principalmente no fosforilada y palmitoylation de Cys245
suprime la fosforilación inducida por el agonista de Ser258.
PAR-2 de señalización conduce a la fosforilación de la cola
citoplasmática, que se piensa para liberar el control regulador
negativo de la cola citoplásmica de TF en PAR-2
angiogénesis mediada por (51). Por lo tanto la pérdida de
palmitoylation en conjunción con hasta regulación de PAR-
2 determina el grado de fosforilación de la TF dominio
citoplásmico y PAR-2 angiogénesis mediada.
4.2. El factor VII
FVII se sintetiza principalmente en el hígado y
circula en la sangre (10 nM) como una molécula de cadena
simple de 416 aminoácidos (masa molecular: 50 kDa), con
una vida media de aproximadamente 3 h. FVII comparte una
estructura de la proteína común con FIX, FX y PC: son todos
los zimógenos de proteasas de serina dependientes de
vitamina K que comprenden una Gla (ácido glutámico-
gamma carboxilado) -aromatic pila-EGF1 (factor de
1357
crecimiento epidérmico-like) -EGF2- SP (serina proteasa)
estructura de dominio (Figura 4). Aunque tienen propiedades
funcionales distintas dentro de la red de la coagulación, el
análisis de las organizaciones de genes, estructuras de
proteínas y las identidades de secuencia sugieren que han
resultado de la duplicación de genes. De hecho FVII y FX se
unidas en tándem en el cromosoma 13 (q34) lo que sugiere
que han surgido a través de la duplicación de genes tándem.
En FVII el dominio Gla contiene diez residuos de
ácido glutámico que están postraduccionalmente modificado
por la adición de un grupo carboxilo a la gamma-carbono por
un carboxilasa dependiente de vitamina K. El bloqueo de esta
modificación postraduccional de la cumarina derivados, tales
como la warfarina representa la terapia actual de elección
para el tratamiento a largo plazo y la prevención de eventos
tromboembólicos. El dominio Gla se forma un pliegue Ca2
+ dependiente que confiere afinidad con carga negativa
membranas de fosfolípidos, promoviendo el ensamblaje de
complejos funcionales sobre estas superficies. Los dominios
EGF están ampliamente dispersos en la naturaleza y, a
menudo están implicadas en la interacción proteinprotein. La
estructura típica es una lámina plegada beta mantenido por
una característica 1-3, 2-4, 5-6 disposición de tres enlaces
disulfuro. El aspartato en la posición 63 es modificado
postraduccionalmente por betahydroxylation. Hay dos sitios
de glicosilación unidos a Ser52 y Ser60. El dominio serina
proteasa es homóloga a la de la quimotripsina y contiene el
arquetipo tríada catalítica: His193, Asp242 y Ser344 que es
crítica para la actividad catalítica de estas enzimas. En esta
familia de proteasas los elementos estructurales responsables
de la quimotripsina veces están altamente conservadas:
sustituciones de aminoácidos a los bucles que bordean el
sitio activo y el bolsillo de reconocimiento del sustrato
confieren las propiedades funcionales diversas de estas
proteasas de superficie. FVII es activado por una sola
escisión proteolítica entre los residuos Arg152 y Ile153
produciendo una molécula unido por disulfuro de dos
cadenas. La escisión genera un-N-terminal neo que a
continuación se pliega en una hendidura en el dominio de
proteasa de crear una conformación esencial para la unión de
sustrato y funciones catalíticas. FVIIa tiene poca actividad
en ausencia de su receptor y cofactor celular TF.
4.3. complejo TF-FVIIa
Amplia mutagénesis dirigida al sitio de TF y FVII
en conjunción con las estructuras de la TF, TFFVIIa y
'zimógeno' FVIIa ha proporcionado una visión detallada de
la activación alostérica de FVIIa y la función del complejo
TFFVIIa (revisado en 52). La estructura del complejo de
sitio-inhibido activa FVIIa y el dominio extracelular de TF
(Figura 4) reveló los principales sitios de contacto sobre
FVIIa para TF se encuentran en EGF1 y el dominio de
proteasa, con puntos de contacto adicionales que implican la
pila aromático / región Gla y dominio EGF2 (53). Los
principales sitios de contacto en TF para FVIIa se encuentran
en ambos de fibronectina de tipo III dominios y la región de
interfaz entre ellos.
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre
La activación de FVII requiere la escisión del
enlace peptídico entre Arg152 y Ile153. Sin embargo,
mientras que para la quimotripsina y las otras proteasas de la
coagulación de la sangre esto produce un sitio activo
completamente formado para FVIIa hay un requisito
adicional de asociación con TF. FVIIa sin TF se ha descrito
como zimógeno similares. De hecho, la inserción de la
esencial neo-N-terminal para la actividad parece incompleta,
por lo tanto existe FVIIa en equilibrio entre las formas
parcial y totalmente activos que se acciona para la enzima
activa bajo la influencia de TF. La solución de la estructura
de un 'zimógeno' truncado FVIIa ha proporcionado más
información sobre el mecanismo de la activación del TF de
FVIIa (54).
Las células que expresan TF tienen actividad
procoagulante mucho menor en reposo que después del
tratamiento con un ionóforo de calcio. Aunque TF está
presente en la superficie de la célula sólo se vuelve
completamente activa cuando las propiedades de la
membrana son alterada. Este TF 'encrytpted' es más probable
debido a los cambios en el entorno de fosfolípidos. En reposo
las células de mamífero fosfatidilserina y la superficie celular unido TFPI es o bien anclada a GPI o
fosfatidiletanolamina son secuestradas en el prospecto
interior de la membrana de plasma bajo el control de una
translocasa de aminofosfolípidos hacia adentro. Cuando se
somete a las células de estimulación del compartimento
vascular relajarse esta asimetría de la membrana (Figura 2).
La actividad procoagulante del TF es muy sensible a la
disponibilidad de fosfatidilserina, así TF de-cifrado puede
ser el resultado de la translocación de fosfatidilserina desde
el interior hacia el exterior prospecto de la membrana
plasmática. La migración de fosfatidilserina a la valva
exterior es coincidente con formación de ampollas en la
membrana y la consiguiente derramamiento de
microvesículas que pueden contener TF.
4.4. TFPI
TFPI se sintetiza por las células endoteliales y
megacariocitos, y dos formas diferentes se producen a través
de splicing alternativo del mRNA: TFPI-alfa y TFPIbeta (55,
56). TFPI-α es un ácido 276 amino, glicoproteína 46kDa con
una secuencia N-terminal ácida seguido de 3 dominios
tándem con homología con los inhibidores de tipo Kunitz de
la proteasa (KU) y una región básica C-terminal. TFPI-beta
es una proteína de ácido 225 amino en el que el KU3 y el
dominio básico C-terminal de TFPI-alfa se sustituyen con un
dominio alternativo C-terminal que dirige la unión de un
anclaje de glicosil fosfatidilinositol (GPI). El dominio KU2
une e inhibe FXa y, por tanto TFPI puede actuar como un
inhibidor de la proteasa directa de FXa. El dominio KU1 une
e inhibe TF-FVIIa de una manera dependiente de FXa
generada por el complejo de iniciación. El dominio KU3 no
tiene sustrato de proteasa conocida pero es necesario para la
actividad anticoagulante completo. Se requiere que el C-
terminal básica para una rápida inhibición de FXa por KU2
y la interacción con la superficie celular. las concentraciones
circulantes de TFPI son de aproximadamente 2,5 nM, pero
esta piscina de TFPI es en gran parte truncada en el extremo
C-terminal y tiene pobre actividad anticoagulante. El mayor
1358
grupo de TFPI se asocia con la superficie de las células
endoteliales. La heparina infusión induce un gran aumento
(de 2 a 4 veces) en la concentración plasmática de TFPIα (57)
lo que sugiere que la unión a ECs TFPI-alfa es mediada por
glicosaminoglicanos de la superficie, la evidencia reciente
indica sin embargo que una parte significativa de los
asociados de TFPI-alfa con la superficie celular mediante la
interacción con una proteína anclada a GPI (58, 59). In vitro
phospolipase C-PI específica que escinde GPI anclajes de
membrana libera 80% de TFPI a partir de la superficie de las
células endoteliales cultivadas y el 20% restante es liberado
por el tratamiento con heparina. Por consiguiente, la mayoría
de la superficie celular unido TFPI es o bien anclada a GPI o
está estrechamente unida a una proteína ligada GPI
superficie. Una consecuencia de la fijación de TFPI a través
de un anclaje GPI es su localización en caveolae /
microdominios balsa de lípidos en la superficie celular.
Aunque el significado funcional de esto no está claro como
no aparece membrana localización de balsas de lípidos para
mejorar la inhibición de TF-FVIIa por TFPI. TFPI también
se encuentra en las plaquetas y se libera en respuesta a la
estimulación por trombina. Por consiguiente, la mayoría de
está estrechamente unida a una proteína ligada GPI
superficie. Una consecuencia de la fijación de TFPI a través
de un anclaje GPI es su localización en caveolae /
microdominios balsa de lípidos en la superficie celular.
Aunque el significado funcional de esto no está claro como
no aparece membrana localización de balsas de lípidos para
mejorar la inhibición de TF-FVIIa por TFPI. TFPI también
se encuentra en las plaquetas y se libera en respuesta a la
estimulación por trombina. Por consiguiente, la mayoría de
la superficie celular unido TFPI es o bien anclada a GPI o
está estrechamente unida a una proteína ligada GPI
superficie. Una consecuencia de la fijación de TFPI a través
de un anclaje GPI es su localización en caveolae /
microdominios balsa de lípidos en la superficie celular.
Aunque el significado funcional de esto no está claro como
no aparece membrana localización de balsas de lípidos para
mejorar la inhibición de TF-FVIIa por TFPI. TFPI también
se encuentra en las plaquetas y se libera en respuesta a la
estimulación por trombina. Aunque el significado funcional
de esto no está claro como no aparece membrana
localización de balsas de lípidos para mejorar la inhibición
de TF-FVIIa por TFPI. TFPI también se encuentra en las
plaquetas y se libera en respuesta a la estimulación por
trombina. Aunque el significado funcional de esto no está
claro como no aparece membrana localización de balsas de
lípidos para mejorar la inhibición de TF-FVIIa por TFPI.
TFPI también se encuentra en las plaquetas y se libera en
respuesta a la estimulación por trombina.
5. Referencias
1. Davidson, CJ, RP Hirt, K. Lal, P. Snell, G. Elgar,
EG Tuddenham y JH McVey: Evolución molecular de la red
de coagulación de la sangre de los vertebrados. Haemost
Thromb 89, 420-428 (2003)
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre
2. Davidson, CJ, EG Tuddenham y JH McVey: 450
millones de años de la hemostasia. J Thromb Haemost 1,
14871494 (2003)
3. Hanumanthaiah R., K. Día, P. Jagadeeswaran:
Análisis Integral de la coagulación de la sangre en Pathways
Teleostei: Evolución de los genes del factor de la
coagulación y la identificación de pez cebra factor VIII.
Blood Cells Mol Dis 29, 57-68 (2002)
4. Macfarlane, RG: Una cascada enzimática en el
mecanismo BloodClotting, y su función como un
amplificador bioquímica. Naturaleza 202, 498-499 (1964)
5. Davie, EW, OD Ratnoff: Cascada Secuencia
ForIntrinsic coagulación sanguínea. Ciencia 145, 1310-1312
(1964)
6. Drake, TA, JH Morrissey & TS Edgington:
expresión celular selectiva de factor tisular en los tejidos
humanos. Implicaciones para los trastornos de la hemostasia
y trombosis. Am J Pathol 134, 1087-1097 (1989) 7. Huber,
RW Bode: base estructural de la activación y la acción de la
tripsina. Cuentas de Investigación Química 11, 114122
(1978)
8. Bozzini, C., D. Girelli, F. Bernardi, P. Ferraresi,
O.Olivieri, M. Pinotti, N. Martinelli, F. Manzato, S.
Friso, G. Villa, F. Pizzolo, F. Beltrame & R . Corrocher:
Influencia de los polimorfismos en el promotor del gen
de factor VII en los niveles de factor VII activado y en
el riesgo de infarto de miocardio en la aterosclerosis
coronaria avanzada. Haemost Thromb 92, 541-549
(2004)
9. Miller, GJ: ácidos grasos de la dieta y la
haemostaticsystem. La aterosclerosis 179, 213-227
(2005)
10. Miller, GJ, JC Martin, KA Mitropoulos, MP
Esnouf, JA Cooper, JH Morrissey, DJ Howarth y EGD
Tuddenham: La activación del factor VII durante la lipemia
alimentario ocurre en adultos sanos y pacientes con
congénita del factor XII o deficiencia de factor XI, pero no
en pacientes con deficiencia de factor IX. Blood 87, 4187-
4196 (1996)
11. Carmeliet, P., N. Mackman, L. Moons, T. Luther,
P.Gressens, I. Van Vlaenderen, H. Demunck, M.
Kasper, G. Breier, P. Evrard, M. Müller, W. Risau, T.
Edgington y D. Collen: Papel de factor tisular en
desarrollo de vasos sanguíneos embrionario. Nature 383,
73-75 (1996) 12. Toomey, JR, KE Kratzer, NM Lasky,
JJ Stanton y GJ Broze, Jr .: interrupción del factor de
tejido resultados de genes murinos en letalidad
embrionaria dirigida. Blood 88, 15831587 (1996)
13. Bugge, TH, P. Xiao, KW Kombrinck, MJ Flick,
K. Holmbäck, HJS Danton, MC Colbert, DP Witte, K.
Fujikawa, EW Davie y JL Degen: eventos hemorrágicos
embrionarias fatales en los ratones que carecen del factor
tisular, el iniciador cellassociated de coagulación de la
sangre. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 93, 6258 hasta 6.263
(1996)
14. Pawlinski, R., B. Pedersen, J. Erlich y N. Mackman:
Papel de factor tisular en la hemostasia, la trombosis, la
angiogénesis y la inflamación: lecciones de ratones de factor
bajo de tejido. Haemost 92, 444-450 (2004) 15. Perry, DJ:
1359
Deficiencia del Factor VII. Br J Haematol 118, 689-700
(2002)
16. Elliott, JI, AD Mumford, C. Albrecht, PWCollins, JC
Giddings, CF Higgins, EG Tuddenham y JH McVey:
Caracterización de las respuestas de linfocitos a Ca2 +
en el síndrome de Scott. Haemost Thromb 91, 412-415
(2004)
17. Albrecht, C., JH McVey, JI Elliott, A. Sardini, I.
Kasza, AD Mumford, RP Naoumova, EG Tuddenham, K.
Szabo y CF Higgins: Una nueva mutación de sentido erróneo
en los resultados de ABCA1 en el tráfico alterado proteína y
la reducción de la translocación de fosfatidilserina en un
paciente con síndrome de Scott. Blood 106, 542-549 (2005)
18. Lu, G., GJ Broze, Jr. y S. Krishnaswamy: Formación de
los factores IXa y Xa por la vía extrínseca: regulación
diferencial por el factor tisular inhibidor de la vía y la
antitrombina III. J Biol Chem 279, 17241-17249 (2004) 19.
Pedersen, B., T. Holscher, Y. Sato, R. Pawlinski y N.
Mackman: Un equilibrio entre el factor tisular y el tejido
inhibidor de la vía del factor se requiere para el desarrollo
embrionario y hemostasia en ratones adultos. Blood 105,
2777-2782 (2005)
20. Laszik, Z., A. Mitro, FB Taylor, Jr., G. Ferrell y
CT Esmon: proteína receptor humano de C está presente
principalmente en el endotelio de los vasos sanguíneos
grandes: implicaciones para el control de la vía de la proteína
C. Circulation 96, 36333640 (1997)
21. funciona como un receptor primario para la
proteína C El receptor de la proteína de las células
endoteliales C (EPCR): Ye, X., K. Fukudome, N.
Tsuneyoshi, T. Satoh, O.Tokunaga, K. Sugawara, H.
Mizokami y M. Kimoto la activación en las células
endoteliales en las arterias, venas y capilares. Biochem
Biophys Res Commun 259, 671-677 (1999)
22. Huang, ZF, D. Higuchi, N. Lasky y GJ Broze, Jr .:
interrupción del gen inhibidor de la vía del factor tisular
produce letalidad intrauterina en ratones. Blood 90, 944-951
(1997) 23. Wilcox, JN, KM Smith, SM Schwartz y D.
Gordon: Localización de factor de tejido en la pared normal
de los vasos y en la placa aterosclerótica. Proc Natl Acad Sci
EE.UU. 86, 2839-2843 (1989)
24. Levi, M., H. Ten Cate: Coagulación intravascular
diseminada. N Engl J Med 341, 586-592 (1999) 25. Rickles,
FR: Relación de coagulación de la sangre y la angiogénesis
tumoral. Hemostasia 31 Suppl 1, 16-20 (2001) 26. Robson,
SC, a. E. Schulte y FH Bach: Factores en el rechazo de
xenoinjertos. Ann NY Acad Sci 875, 261-276 (1999) 27.
Mackman, N .: regulación del gen del factor tisular. Haemost
Thromb 78, 747-754 (1997)
28. Drake, TA, J. Cheng, A. Chang y FB Taylor, la
expresión de factor tisular, trombomodulina Jr .:, y Eselectin
en babuinos con letal sepsis Escherichia coli. Am J Pathol
142, 1458-1470 (1993)
29. Contrino, J., G. pelo, DL Kreutzer y FR Rickles:
La detección in situ del factor tisular en células endoteliales
vasculares: correlación con el fenotipo maligno de la
enfermedad de mama humano. Nature Med 2, 209-215
(1996) 30. Luther, T., C. Flössel, S. Albrecht, M. Kotzsch y
M. Müller: la expresión del factor tisular en la glándula
mamaria normal y anormal. Nature Med 2, 491 (1996)
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre
31. Osterud, el factor tisular B .: expresión por los
monocitos: regulación y papeles fisiopatológicos. Blood
Coagul fibrinolisis 9 Suppl 1, S9-14 (1998)
32. Giesen, PLA, U. Rauch, B. Bohrmann, D. Kling,
M.Roqué, JT Fallon, JJ Badimon, J. Himber, MA Riederer
y Y. Nemerson: factor tisular Blood transmitidas: Otro punto
de vista de la trombosis. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 96,
2311-2315 (1999)
33. Koyama, T., K. Nishida, S. Ohdama, M. Sawada,
N.Murakami, S. Hirosawa, R. Kuriyama, K. Matsuzawa, R.
Hasegawa y N. Aoki: Determinación de antígeno del factor
tisular plasma y su clínica significado. Br J Haematol 87,
343-347 (1994)
34. Cambien, B., DD Wagner: Un nuevo papel en
hemostasisfor el receptor de adhesión P-selectina. Trends
Mol Med 10, 179-186 (2004)
35. Vandendries, ER, BC Furie y Furie B.: Papel de
Pselectin y PSGL-1 en la coagulación y la trombosis.
Haemost Thromb 92, 459-466 (2004)
36. Falati, S., Q. Liu, P. Gross, G. Merrill-Skoloff, J.
Chou, E. Vandendries, A. Celi, K. Croce, BC Furie y Furie
B.: Acumulación de factor tisular en el desarrollo de trombos
in vivo es dependiente de micropartículas P-selectina
glicoproteína ligando 1 y de plaquetas P-selectina. J Exp
Med
197, 1585-1598 (2003)
37. Falati, S., P. Gross, G. Merrill-Skoloff, BC Furie
& B. Furie: en tiempo real de imágenes in vivo de las
plaquetas, factor tisular y fibrina durante la formación de
trombos arteriales en el ratón. Nat Med 8, 1175-1181 (2002)
38. Harlos, K., DMA Martin, DP O'Brien, EY Jones,
Stuart DI, I. Polikarpov, A. Miller, EGD Tuddenham y GTC
Niños: Estructura cristalina de la región extracelular del
factor tisular humano. Nature 370, 662-666 (1994) 39.
Paborsky, LR, IW Caras, KL Fisher & CM Gorman:
asociación de lípidos, pero no el dominio de transmembrana,
se requiere para la actividad del factor tisular. La sustitución
del dominio transmembrana con un ancla de
fosfatidilinositol. J Biol Chem 266, 21911 a 21916 (1991)
40. Eigenbrot, C .: Estructura, función, y el factor VII
ofcoagulation activación. La proteína Curr Pept Sci 3, 287-
299 (2002)
41. Mackman, N .: Papel de factor tisular en la
hemostasia, trombosis, y el desarrollo vascular. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 24, 1015-1022 (2004)
42. Riewald, M., W. Ruf: orquestación de
señalización coagulationprotease por el factor tisular.
Tendencias Cardiovascular Med 12, 149-154 (2002)
43. Versteeg, HH, MP Peppelenbosch y CA Spek: Los
efectos pleiotrópicos de factor tisular: un posible papel de la
señalización intracelular inducida por factor VIIa? Haemost
Thromb 86, 1353-1359 (2001)
44. Coughlin, SR: los receptores activados por
proteasa biología invascular. Thromb Haemost 86, 298-307
(2001) 45. Coughlin, SR: trombina de señalización y de los
receptores proteaseactivated. Nature 407, 258-264 (2000)
46. Suh, TT, K. Holmbäck, NJ Jensen, CC Daugherty, K.
Pequeño, DI Simon, S. Potter y JL Degen: Resolución de
episodios hemorrágicos espontáneos pero el fracaso del
embarazo en fibrinógeno ratones deficientes. Genes Dev 9,
1360
2020-2033 (1995) 47. Sambrano, GR, EJ Weiss, YW Zheng,
W. Huang y SR Coughlin: papel de la señalización de
trombina en plaquetas en la hemostasia y trombosis.
Naturaleza 413, 74-78 (2001)
48. Melis, E., L. Moons, M. De Mol, JM Herbert,
N.Mackman, D. Collen, P. Carmeliet y M. Dewerchin:
Orientados supresión del dominio citosólico del factor tisular
en ratones no afecta el desarrollo. Biochem Biophys Res
Commun 286, 580-586 (2001)
49. Sharma, L., E. Melis, MJ Hickey, CD Clyne,
J.Erlich, LM Khachigian, P. Davenport, E. Morand, P.
Carmeliet y PG vuelco: El dominio citoplasmático del factor
tisular contribuye al reclutamiento de leucocitos y la muerte
en endotoxemia. Am J Pathol 165, 331-340 (2004) 50.
Belting, M., MI Dorrell, S. Sandgren, E. Aguilar, J. Ahamed,
A. Dorfleutner, P. Carmeliet, BM Mueller, M. Friedlander y
W. Ruf: regulación de la angiogénesis por la señalización
citoplásmica dominio del factor de tejido. Nature Med 10,
502-509 (2004)
51. Ahamed, J., W. Ruf: activados por proteasa receptor
2dependent fosforilación del factor tisular dominio
citoplásmico. J Biol Chem 279, 23.038-23.044 (2004) 52.
Ruf, W .: La interacción del factor VII activado con el factor
tisular: información sobre el mecanismo de la activación
cofactormediated del factor VII activado. Blood Coagul
fibrinolisis 9 Suppl 1, S73-S78 (1998)
53. Banner, DW, A. D'Arcy, C. Chène, FK Winkler,
A.Guha, WH Konigsberg, Y. Nemerson y D. Kirchhofer: La
estructura cristalina del complejo de factor de coagulación
sanguínea VIIa con el factor tisular soluble. Nature 380, 41-
46 (1996)
54. Eigenbrot, C., D. Kirchhofer, MS Dennis, L.
Santell, RA Lázaro, J. Stamos y MH Ultsch: La estructura
zimógeno del factor VII revela reinscripción de las B hebras
durante la activación. Struct Fold Des 9, 627-636 (2001) 55.
Wun, TC, KK Kretzmer, TJ Girard, JP Miletich y Broze GJJ:
La clonación y caracterización de un ADNc que codifica
para la lipoproteína asociada inhibidor de la coagulación
muestra que consta de tres tándem de tipo Kunitz dominios
inhibidores. J Biol Chem 263, 6001-6004 (1988) 56. Chang,
JY, DM Monroe, JA Oliver & HR Roberts: TFPIb, un
segundo producto de gen (TFPI) tejido de ratón inhibidor de
la vía del factor. Haemost Thromb 81, 45-49 (1999)
57. Sandset, PM, U. Abildgaard y ML Larsen:
liberación Heparininduces de inhibidor de la vía de
coagulación extrínseca (EPI). Thromb res 50, 803-813
(1988)
58. Mástil, AE, N. Acharya, MJ Malecha, CL Hall &
D. J. Dietzen: Caracterización de la asociación del factor
tisular inhibidor de la vía con placenta humana. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 22, 2099-2104 (2002)
59. Zhang, J., O. piro, L. Lu y GJ Broze, Jr .:
glicosilfosfatidilinositol anclaje del inhibidor de la vía del
factor tisular. Circulation 108, 623-627 (2003)
Palabras clave: Blood, coagulación, factor tisular, factor
VII, Review
Enviar correspondencia a: Dr. JH McVey, Hemostasia y
Trombosis, MRC Clinical Sciences Center, Imperial College
El factor tisular iniciado coagulación de la sangre

de Londres, Campus Hammersmith Hospital, Du Caña

Road, Londres W12 0NN, Reino Unido, Tel: 44-20 8383
8253, Fax: 44-870 131 3540, E-mail :
john.mcvey@csc.mrc.ac.uk
http://www.bioscience.org/current/vol11.htm

1361