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Preparações Transdérmicas

Sistemas Terapêuticos Transdérmicos


(TTSs)
Sistemas Terapêuticos Transdérmicos

• A pele como via de administração


• Ultrapassar a barreira cutânea/ liberação transdérmica de
fármacos

AÇÃO LOCAL E SISTÊMICA


AÇÃO SISTÊMICA
Sistemas Terapêuticos Transdérmicos

Sistemas terapêuticos
transdérmicos facilitam a
passagem de quantidades
terapêuticas de fármacos através
da pele, com o objetivo de atingir
a circulação sanguínea, para
exercer efeitos sistêmicos.
Vantagens e Desvantagens da Via Transdérmica

Vantagens Desvantagens
• anular a variabilidade da absorção • A função barreira do estrato córneo;
oral; • o intervalo de tempo entre a
• anular o metabolismo pré-sistêmico; administração e o alcançar de
• possibilidade imediata de concentração terapêutica (lag-time);
interromper a administração; • a possibilidade de irritação local;
• boa alternativa à via intravenosa; • a possibilidade de desencadear
• Não invasivo tolerância e/ou resistência
• indolor.
• diminuir as variações plasmáticas de
fármaco;
• diminuir a frequência de
administração;
• Melhora a adesão do paciente;
• Redução dos efeitos colaterais
Pele: Função Barreira
• Formidável barreira a entrada e saída de substâncias
• Controle da homeostase (perda de água)

• Interface de interação que permite a penetração

Estrato Córneo (EC)


Stratum corneum (SC)
• Fatores que alteram a propriedade de
penetração de sustância através da pele
Estrato córneo

 Fisiológicos • Maior penetração é através do estrato córneo.


• Queratinizado – membrana semipermeável.
 Patológicos • Substâncias com solubilidade a/o difundem bem.
 Formulação
Composição ext. córneo:
40% proteínas, 40% água, 20% lipídeo ( triglc., ác.
Graxo liv., colest. e fosfolipídeos).
Epiderme – Estrato Córneo

dermatopatologiaparainiciantes.blogspot.com
Epiderme – Estrato Córneo

• Em 1975, Michaels et al.15


propuseram um modelo esquemático
para explicar o estrato córneo do
ponto de vista da permeabilidade,
chamado "brick & mortar", em que
os tijolos são os corneócitos e o
cemento são os lipídeos.
• Esse modelo foi revisado e
confirmado por Johnson et al. em
199716 e é aceito até hoje como o
mais adequado para a compreensão
do arranjo celular e dos trajetos
tortuosos para a permeabilidade
cutânea

An. Bras. Dermatol. vol.85 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2010


Pele - Barreira à penetração

Fatores que afetam

• Espessura/ Região anatômica;


• Temperatura;
• Grau de hidratação;
• Limpeza da pele;
• Fluxo sanguíneo;
• Concentração de lipídeos;
• Número de folículos pilosos,
• pH da pele;
• Integridade estrato córneo.
• Idade
• Patologia cutânea
Absorção Percutânea

“A absorção percutânea de uma substância pode ser


definida como sendo a soma de dois fenômenos que são de
uma parte uma penetração das moléculas do meio exterior
no seio de uma pele inteira e de outra parte uma resorpção
desde as estruturas cutâneas para a circulação sanguínea ou
linfática.” (Rothman, 1954)
Absorção Percutânea
• Diferentes vias de absorção percutânea

1. Através do folículo piloso

2. Através das glândulas sudoríparas Menor importância no processo

3. Através das glândulas sebáceas

4. Através das células epidérmicas

5. Através da matriz lipídica do estrato córneo, entre as células epidérmicas


Absorção Percutânea
Absorção Percutânea
Absorção Percutânea

Fatores que afetam a Absorção:

• Formulação
• Natureza do fármaco

Fluxo

• Coeficiente de partição
• Solubilidade em água

Representação esquemática das diferentes fases de absorção percutânea


de um medicamento e seu trajeto no organismo (SANTANA, 1992)
Influência e concordância com a
1ª lei de FICK
Desde que o estrato córneo foi considerado barreira permeável, a permeação de
fármacos através desta camada da pele pode ser descrita pela primeira lei de Fick (1)
(Bach et al., 1998).
Influência e concordância com a
1ª lei de FICK
O fluxo de fármaco, J, representa a quantidade de fármaco que permeia por unidade
de tempo e por unidade de área.

A velocidade de permeação e o fluxo são diretamente proporcionais à permeabilidade


do fármaco na barreira (PB).

Assim, o fluxo de fármaco através da pele (J) aumenta com:

• o incremento do coeficiente de difusão do fármaco na barreira (DB) e com a


solubilidade do fármaco na barreira (CSB);
• o aumento de concentração de fármaco no veículo (CV) ou com o decréscimo da
sua solubilidade no veículo (CSV).
Fatores que afetam a Absorção
percutânea
• Concentração do fármaco
– qtd absorvida aumenta com a qtd de fármaco
• Área de aplicação/ Região anatômica
– Tamanho da área;
– Local aplicação (espessura estrato córneo);
• Maior afinidade pela pele
– Solubilidade em água e óleo;
– Apolares/lipídeos/ barreira transcelular
– Polares/transporte intercelular
• Peso molecular
– ideal inferior a 400;
– Entre 100 e 800 e boa solubilidade em lipídeos
• Hidratação da pele;
• Tempo de aplicação.
• Idade
• Patologia cutânea
Pele: Função Barreira
An. Bras. Dermatol. vol.86 no.4 Rio de Janeiro July/Aug. 2011
Características dos fármacos para
administração pela via transdérmica
Não sofrem metabolismo na
Muito potentes.
pele.

Não irritantes. Não induzem tolerância

Extensa metabolização
Bons coeficientes de partição.
hepática.

Tempos de meia-vida curtos.

O diclofenaco de dietilamônio apresenta a capacidade de interagir com os


fosfolipídeos da pele, aumentando sua fluidez no estrato córneo e sua
permeabilidade cutânea, pois faz com que os lipídios passem de uma forma
cristalina ordenada para uma forma líquida desordenada (Chorilli et al., 2007; Silva
et al., 2009).
Métodos para permeação cutânea de
fármacos

Modificação físico-química de fármacos com capacidade de permeação


fraca em pró-fármacos que permeiem a pele com facilidade (Bonina et
al., 1991);

Promotores químicos de permeação

Têm capacidade de hidratação e podem alterar as propriedade físico-químicas, a


organização lipídica e proteica inter e intracelular do estrato córneo:

 Altera reversivelmente a função barreira da pele;


 Aumenta coeficiente de partilha do fármaco - aumentando difusão deste
pela pele.
 aumentar a hidratação da pele.
Aumentar a solubilidade do fármaco no estrato córeneo.
Promotores Químicos de Permeação
 Diminuem a resistência da pele à difusão do fármaco (Walters, 1989; Barry, 1987). Por
meio da ação de solventes ou desnaturação ou ambas.
 Atuam essencialmente na via intercelular de permeação, mas tb na intracelular.
 Um promotor de permeação deve incrementar a atividade termodinâmica do fármaco,
resultando daí aumento do seu fluxo.

• Promotores de penetração: • Promotores de penetração:


– Dimetilsufóxido (DMSO); – Spans;
– Etanol; – Tweens;
– Propilenoglicol; – Lecitina;
– Glicerina; – Terpenos
– Polietilenoglicol; – Pirrolidonas
– Uréia; – Ácidos Graxos e ésteres
– Dimetilacetamida; – Ciclodextrinas
– Lauril sulfato de sódio – e outros.
– Polaxamers;

As Ciclodextrinas têm a capacidade de incrementar a liberação de


fármacos através da pele sem, no entanto, afetar a sua função barreira.
Promotores Químicos de Permeação

 Alteração reversível da pele (função barreira) – Fluidez da membrana.


Ex. álcool e ácidos graxos.
 Altera relativamente os parâmetros de solubilidade da pele ao agente
permeante.
Ex.: propilenoglicol, etanol e N-metilpirrolidona.
 Aumenta solubilidade do permeante na camada externa da pele -
aumento do fluxo.
 Incrementar o coeficiente de difusão.
Ex.: azona, 3x mais permeação do cianofenol.

A 1ª lei de Fick da difusão demonstra que estratégias de promoção de permeação


incluindo efeitos na difusão (DB), ou efeitos na solubilidade, têm um efeito multiplicativo.
Características ideais de uma promotor de
permeação

• farmacologicamente inerte;
• Não tóxico;
• Ação imediata;
• Não irritante;
• Não alérgico;
• Ação reversível;
• Química e fisicamente compatível com o fármaco e excipientes;
• Aceitável cosmeticamente;
• Inodoro, insípido, incolor;
• Acessível e com boas propriedades solventes

(Hadgraft, 1999; Sinha, Kaur, 2000).


Formulação Manipulada
Formulação Manipulada
Métodos para permeação cutânea de
fármacos

Promotores físicos de permeação

Aplicação de técnicas para liberar fármacos através da pele e/ou alterar


diretamente o órgão, modificando sua propriedade de barreira. Ex. campo
elétricos

Iontoforese Microdermoabrasão

Fonoforese/ Sistemas transportadores de fármacos


Sonoforese (microemulsões, nanopartículas, etc)

Microagulhas
Iontoforese
Técnica não invasiva, baseada na aplicação de uma corrente elétrica de baixa
intensidade para facilitar a permeação de compostos químicos (carregados ou não)
através da pele. Ex.: lidocaína, dexametasona, aminoácidos, peptídeos e insulina,
verapamil e propanolol.

Sonoforese ou Fonoforese

Utiliza ultrasom de alta


frequência para aumentar a
absorção transdérmica. O
ultrasom é capaz de
influenciar a integridade do
estrato córneo e, assim, afetar
a sua penetrabilidade.
Ex. hidrocortisona, lidocaína e
ác. salicílico em géis, cremes e
loções.
Iontoforese
Aumenta a permeação por aplicação de uma continua corrente de baixa
voltagem (0,5mA/cm²).
Microdermoabrasão
Técnica não invasiva, baseada na aplicação de uma corrente elétrica de baixa
intensidade para facilitar a permeação de compostos químicos (carregados ou não)
através da pele. Ex.: lidocaína, dexametasona, aminoácidos, peptídeos e insulina,
verapamil epropanolol
Microagulhas

Microagulhas revestidas que


permitem a administração de
fármacos através da pele. Criam
poros ou caminhos transitórios
que permitem a entrega
transcutânea.

Aplicação: Simples e indolor.


Microagulhas: 1-100 mícrons,
metal, silício,polímero, vidro (Jain
et al, 2008)
Modelo in vitro de absorção percutânea
Modelo in vitro de absorção percutânea
Modelo in vitro de absorção percutânea

• Tape stripping
Influência do estado da pele e da natureza do
veículo sobre a absorção percutânea in vitro

Triclorocarbanilida C14/Constante de permeabilidade em cm/h×10-8


Técnicas de avaliação da absorção
percutânea

• Estudo in vivo

- Medir a quantidade de substância que desaparece da


superfície.

- Medir a quantidade de substância de certas estruturas do


organismo.

- Avaliar os efeitos biológicos gerais ou da superfície.


Técnicas de avaliação da absorção
percutânea

• Estudo in vitro

- Células de difusão.

Com compartimento dérmico renovável.

Com compartimento dérmico não renovável.


Cedência de liberação in vitro/ex-vivo

Representação esquemática da Célula de Difusão de Franz (FRANZ, 1975).


Bases físico-químicas da absorção percutânea

• Lei de FICK

dQ/dt = Kp×S(C1-C2)

Kp = D×K/e
dQ/dt = velocidade de absorção
Kp = const. de permeabilidade

S = superfície de aplicação
(C1-C2) = diferença de concentração de um lado ao outro da camada córnea
K = coeficiente de partição da molécula entre o veículo e a camada córnea
e = espessura da camada córnea
Perfil teórico do fluxo (estado estacionário) em
função da concentração da substância ativa no
veículo

Cs C

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