�cido retinoico

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F�rmula desarrollada del �cido retinoico.

El �cido retinoico (AR), es un metabolito de la vitamina A que interviene en las
funciones de la vitamina A necesaria para el crecimiento y desarrollo. El �cido
retinoico se requiere en los animales vertebrados (Vertebrata), incluyendo todos
los animales superiores como los peces y los humanos. Durante el desarrollo
embrionario temprano, el �cido retinoico generado en una regi�n espec�fica del
embri�n permite determinar la posici�n a lo largo del embri�n anterior/posterior
del eje, al servir como una mol�cula de se�alizaci�n intercelular que gu�a el
desarrollo de la parte posterior del embri�n.

El papel fundamental del �cido retinoico en el desarrollo embrionario es la raz�n

del posible efecto teratogenico (mal formaci�n del feto) de los f�rmacos
retinoides, como la isotretino�na utilizado para el tratamiento del c�ncer y el
acn�. Megadosis orales de preformados de vitamina A (palmitato), y el �cido
retinoico en s�, tambi�n tienen un potencial teratog�nico, por el mecanismo de
se�alizaci�n del embri�n.

�ndice
1 S�ntesis
2 Mecanismo de acci�n
3 Funciones
4 Estudios
5 Aplicaciones cl�nicas
6 Referencias
S�ntesis
El �cido retinoico se obtiene de la vitamina A (o retinol), la cual es una
sustancia sintetizada en los animales pero que tiene un origen vegetal ya que
proviene del �-caroteno. Una vez el �-caroteno ha sido ingerido se adhiere en el
lumen del intestino por la �-caroteno dioxigenasa y se inicia el proceso siguiente
para la s�ntesis del �cido retinoico.

1-Se produce retinal.

2-El retinal es reducido a retinol por la retinaldeh�do reductasa, una enzima

intestinal que requiere NADPH.

3-Gran parte del retinol libre es esterificado a retinil palmitato mediante la

acci�n de unas enzimas llamadas lecitin-retinol aciltransferasa (LRAT) y acilCoA-
retinol aciltranserasa (ARAT).

4-Una parte de este retinil palmitato se almacena, mientras que otra parte se
esterifica mediante una esterasa para formar retinol.

5-El retinol debe ser oxidado hasta componer la forma activa del �cido retinoico.
Este proceso de oxidaci�n tiene un paso intermedio.

Metabolismo.JPG

El retinol se asocia a una prote�na citoplasm�tica espec�fica de uni�n al retinol

(CRBP) formando el complejo retinol-CRBP. Este complejo es el sustrato de una
enzima llamada retinol deshidrogenasa que cataliza la reacci�n de conversi�n del
retinil palmitato a retinaldeh�do. Finalmente el retinalde�do se oxida f�cilmente a
�cido retinoico mediante la acci�n de otra enzima llamada retinaldeh�do oxidasa.
El transporte plasm�tico del �cido retinoico se logra unido a la alb�mina.

Mecanismo de acci�n
El AR act�a como mensajero intracelular combin�ndose con receptores nucleares1?y
modificando la expresi�n de genes. Se conocen dos tipos de receptores a los que
pueden unirse el AR:

-los RAR o receptores de �cido retinoico

-los RXR o receptores X de retinoides

Ambos tipos de receptores tienen tres subtipos: a, � y ? que son codificados por
genes distintos y que a su vez presentan isoformas.

Mecanismoactuacion.JPG

Funciones
El AR es necesario para impedir la s�ntesis de queratina de alta masa molecular. Se
ha demostrado que los animales con deficiencia de vitamina A son m�s susceptibles a
padecer c�ncer debido al potencial antioxidante del �-caroteno y a los efectos que
ejercen el retinol y el �cido retinoico en la regulaci�n celular.

Interviene en la producci�n de mucus en las c�lulas epiteliales.

El AR tambi�n participa en los mecanismos que controlan la reacci�n inflamatoria,

ya que ha sido relacionado con la generaci�n y la expresi�n de �xido n�trico,
prostaglandinas, interleucina y citosinas. Estas sustancias act�an en la generaci�n
o el mantenimiento del dolor debido a la inflamaci�n. Tambi�n son sustancias diana
para muchos analg�sicos.

Act�a como agente protector del da�o oxidativo en las mitocondrias.

Estudios
En estudios in vitro sobre c�lulas tumorales de hip�fisis de rata que producen la
hormona del crecimiento GH, se ha podido comprobar que el AR incrementa la
producci�n de esta hormona. El mecanismo de acci�n del AR en este caso consiste en
influir sobre el extremo terminal 5� del gen que codifica la hormona GH.

El receptor de AC tiene una afinidad concreta con el sitio de uni�n de la

triiodotironina (T3), una de las hormonas tiroideas. El funcionamiento de ambos
depende de las concentraciones relativas de �cido retinoico y triiodotironina con
sus respectivos receptores.

La deficiencia de AR puede dar lugar a una anemia provocada por una mala
movilizaci�n del hierro, ya que se trata de una mol�cula necesaria para la s�ntesis
de la transferrina, la prote�na transportadora de hierro.

Actualmente se est�n haciendo estudios para la posible utilizaci�n del �cido

retinoico en la prevenci�n y el tratamiento de algunos tipos de c�ncer. Por ejemplo
en el caso del neuroblastoma,2? un c�ncer infantil que se origina en el tejido
nervioso, es importante debido a la implicaci�n del AR en el desarrollo embrionario
y la generaci�n de �rganos y sistemas (entre ellos el sistema nervioso). Tambi�n se
ha pensado en utilizar el AR en la terapia de algunos c�nceres ya que est�
relacionado con los procesos de crecimiento, diferenciaci�n y supervivencia
celular. Volviendo a relacionar este aspecto con el neuroblastoma, se ha
descubierto que el AR produce una parada de la proliferaci�n celular en la fase G1
del ciclo celular. Esta parada est� relacionada con el incremento de la cantidad de
una prote�na llamada p27 i la inhibici�n de las prote�nas kinasas y ciclinas.

Aplicaciones cl�nicas
La tretino�na y la isotretino�na (�cido 13-cis-retinoico) son dos is�meros del
�cido retinoico que se aplican por v�a t�pica para tratamientos de acn� y de
envejecimiento de la piel a causa del sol. Estas sustancias aceleran la renovaci�n
celular y aumentan el grosor de la epidermis de la piel. Otro efecto es la
recuperaci�n de la homogeneidad de las c�lulas. Se trata de un tratamiento cuyos
resultados se aprecian en unas semanas, pero que debe seguirse para no volver al
estado inicial.

Adem�s se utiliza en el tratamiento de la psoriasis y otras enfermedades de la

piel. Pero tambi�n hay que tener en cuenta que un abuso de AR puede afectar
negativamente al organismo provocando: p�rdida de peso y apetito, irritabilidad,
disfunciones renales, dolores de huesos y dolores en las articulaciones. En
pacientes embarazadas el uso indebido del mismo puede inducir malformaciones
cong�nitas en el desarrollo del embri�n.

El AR se utiliza �ltimamente como tratamiento de leucemias. Por ejemplo la leucemia

mieloide aguda se origina por un bloqueo en la diferenciaci�n de pro-mielocitos, un
tipo de c�lulas precursoras de mielocitos y de granulocitos neutr�filos maduros.
Estos pro-mielocitos se acumulan en la medula �sea. Este bloqueo se debe al hecho
de que se produce una translocaci�n de cromosomas que consiste en que el gen que
codifica el receptor del �cido retinoico, RARa del cromosoma 17 se fusiona con el
gen que codifica el factor de transcripci�n PML del cromosoma 15. Se ha comprobado
que mediante la aplicaci�n de altas dosis de �cido retinoico es posible anular este
bloqueo descrito y en m�s de un 90% de los pacientes tratados hasta ahora se ha
experimentado una mejora a largo plazo.

Tambi�n se ha estudiado el uso del �cido retinoico en la terapia de s�ndromes

mielodispl�sicos,3? y m�s recientemente el transretinoico se est� evaluando como
posible tratamiento para la fibrosis pulmonar.4?