Ebook 2016

INFECCIONES POR VIH Y VHC
EBOOK 2016
V I H
V H C
COORDINADORES
ANTONIO RIVERO-JUÁREZ
ANTONIO RIVERO ROMÁN
Infecciones por VIH y VHC - Ebook 2016
© Antonio Rivero Román y Antonio Rivero Juárez

Título. Infecciones por VIH y VHC, Ebook 2016
Editores: Antonio Rivero Román y Antonio Rivero Juárez
Secretario de Redacción: Ángela Camacho Espejo
Coordinador Editorial: Eduardo Rivero Juárez
Producción: Francisco Javier Rivero Román
ISBN: 978-84-606-8449-7
Empresa Editora: TAFICS S.L.
Patrocinador científico: GESIDA
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta

publicación puede ser reproducida o transmitida total
o parcialmente sin el permiso por escrito del titular del
Copyright.
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INDICE CAPITULOS
INDICE DE AUTORES
Aguirrebengoa Ibarguren Koldo Montes Ramírez María Luisa

Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital de Cruces. Unidad de VIH; Servicio de Medicina Interna, Hospital
Bizkaia Universitario La Paz.
Madrid
Asensi Victor
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. Portilla Sogorb Joaquín
Unidad Enfermedades Infecciosas, Hospital General Uni-
Blanco Ramos José Ramón versitario de Alicante
Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital San
Pedro CIBIR Logroño (La Rioja) Rivero-Juárez Antonio
Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC.
Camacho Espejo Ángela María Córdoba
Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC. Córdoba
Rivero Román Antonio
Galera Peñaranda Carlos Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC.
Servicio de Enfermedades Infecciosa, Hospital Virgen de Córdoba
la Arrixaca. Murcia.
Rubio Rafael
García García Federico Hospital Universitario 12 Octubre.
Servicio de Microbiología, Complejo Hospitalario Univer- Madrid
sitario Granada, Centro San Cecilio PTS; Instituto de In-
vestigación IBS. Granada Téllez Molina María Jesús
Unidad de VIH; Servicio de Medicina Interna, Hospital
Hernández Quero José Clínico San Carlos.
Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universi- Madrid.
tario San Cecilio. Granada
Tural Llacher Cristina
Mínguez Gallego Carlos Unitat Clínica de VIH. Servicio de Medicina Interna Hospi-
Servicio de Medicina Interna y Unidad de Enfermedades tal Universitari Germans Trias i Pujol
Infecciosas, Hospital General Universitario de Castellón. Badalona

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INDICE CAPITULOS
INDICE DE CAPITULOS
CAPITULO 9.-
PRÓLOGO.-
Tratamiento de la hepatitis C Genotipo 1ª
Antonio Rivero Román
José Ramón Blanco Ramos
Antonio Rivero-Juárez
CAPITULO 10.-
Tratamiento de la hepatitis C Genotipo 1b
CAPITULO 1.- Carlos Galera Peñaranda

Epidemiología y prevención del VIH
Koldo Aguirrebengoa Ibarguren CAPITULO 11.-
Tratamiento de la hepatitis C genotipo 2/3
CAPITULO 2.- Ángela Camacho Espejo, Antonio Rivero Juárez

Novedades en el tratamiento de la infección VIH Antonio Rivero Román

(terapia de inicio, simplificación y rescate)
CAPITULO 12.-
Rafael Rubio García
Tratamiento del VHC genotipo 4
CAPITULO 3.- Cristina Tural Llacher

Comorbilidades y enfermedades asociadas a la
infección por VIH
CAPITULO 13.-
Tratamiento de la hepatitis C genotipo 5, 6 y otros
Victor Asensi
genotipos
CAPITULO 4.- Antonio Rivero Juárez, Ángela Camacho Espejo
Infección VIH y Mujer Antonio Rivero Román
María Jesús Téllez Molina
CAPITULO 14.-
CAPITULO 5.- Tratamiento del VHC en situaciones especiales
Erradicación de la infección VIH María Luisa Montes Ramírez
Joaquín Portilla Sogorb
CAPITULO 15.-
Tratamiento de la hepatitis C en pacientes coinfec-
CAPITULO 6.-
tados por VIH
Epidemiología y prevención del VHC y VIH/VHC
Antonio Rivero-Juárez, Ángela Camacho Espejo
Carlos Mínguez Gallego
Antonio Rivero Román
CAPITULO 7.-
Resistencias en el tratamiento de la HCC
Federico García García
CAPITULO 8.-
Interacciones farmacológicas de la HCC
José Hernández Quero
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INDICE CAPITULOS
Capítulo 1
Epidemiología y prevención de la infección VIH
Proyecto de profilaxis pre-exposición (PrEP) para la infección VIH integrado con servicios sanitarios municipales o
comunitarios.
Uso de anillo vaginal de dapivirina en la prevención de la infección VIH-1 en la mujer.
Impacto de las características de la accesibilidad a los cuidados en la cascada de atención a los pacientes infectados
por el VIH en Holanda.
Porcentaje y predictores de evolución en controladores de élite y de viremia-VIH-1.
Mortalidad a largo plazo en los individuos infectados por VIH con más de 50 años. Un estudio basado en una co-
horte poblacional nacional.
Incidencia acumulada de cáncer entre las personas con VIH en USA. Estudio de una cohorte.
¿START o SMART? Inicio del tratamiento antirretroviral y riesgo cardiovascular en pacientes infectados por el
virus de la inmunodeficiencia humana.
Impacto de la infección VIH en el resultado del tratamiento de la tuberculosis en Europa.
Mejores resultados en los pacientes trasplantados de riñón con infección VIH comparados con los pacientes con
infección por VHC o con coinfección VIH/VHC.
Vacunación de hepatitis B y A en adultos infectados VIH: Una revisión.
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Capítulo 2
Novedades en el tratamiento de la infección VIH
(terapia de inicio, simplificación y rescate)
Inicio de la terapia antirretroviral en pacientes con infección VIH asintomática.
Un ensayo clínico de terapia antirretroviral precoz y terapia preventiva con isoniacida en África.
Tenofovir alafenamida frente a tenofovir disoproxil fumarato, coformulados con elvitegravir, cobicistat y emtricita-
bina, para el tratamiento inicial de la infección VIH-1: dos ensayos clínicos fase 3, de no inferioridad, aleatorizados
y doble ciego.
Cabotegravir más rilpivirina, una vez al día, después de la inducción con cabotegravir más inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de nucleósidos en pacientes con infección VIH adultos previamente no tratados
(LATTE): un ensayo aleatorizado fase 2b, de escalada de dosis.
Tratamiento dual con atazanavir/ritonavir más lamivudina frente a tratamiento triple con atazanavir/ritonavir
más 2 ITIAN en pacientes virológicamente estables con infección por el VIH-1 (SALT): resultados a 48 semanas de
un ensayo aleatorizado, abierto, de no inferioridad.
Tratamiento dual con lopinavir-ritonavir más lamivudina frente a triple terapia con lopinavir-ritonavir más lami-
vudina o emtricitabina y un segundo inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido para el manteni-
miento de la supresión viral del VIH-1 (OLE): un ensayo aleatorizado, abierto, de no inferioridad.
La terapia de rescate de la infección por el VIH no requiere inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nu-
cleósidos: un ensayo cínico aleatorizado y controlado.
Eficacia y seguridad de tres regímenes antirretrovirales de segunda línea en pacientes infectados por el VIH en
África.
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Capítulo 3
Comorbilidades y enfermedades asociadas a la infección VIH
Tratamiento de intensificación en adultos con meningitis tuberculosa
Eficacia y seguridad de la combinación de moxifloxacino, pretomanid (PA-824), y pirazinamida durante las prime-
ras 8 semanas del tratamiento antituberculoso: estudio en fase 2b, abierto, parcialmente aleatorizado en pacien-
tes con tuberculosis sensible o resistente a los tuberculostáticos.
Dexametasona en la meningitis criptocócica asociada al VIH
Eficacia del tratamiento adicional con sertralina en el tratamiento de la meningitis criptocócica asociada al VIH: un
estudio abierto para determinar su dosis óptima.
Un perfil determinado de citocinas en el LCR predice el riesgo de mortalidad precoz y del síndrome de reconstitu-
ción inmune (SRI) en la meningitis criptocócica asociada al VIH
Reversibilidad de la caída de la función glomerular renal en varones y mujeres no infectados por el VIH que dis-
continúan la profilaxis pro-exposición basada en tenofovir disopropil fumarato-emtricitabina.
Exposición actual y acumulada a antirretrovirales potencialmente nefrotóxicos y desarrollo de enfermedad renal

crónica en individuos VIH-positivos con una tasa de filtración glomerular basal normal: un estudio prospectivo de
cohortes internacionales.
Enfermedad renal crónica avanzada en los pacientes infectados por el VIH en Norteamérica.
Seguridad y eficacia del tratamiento antirretroviral combinado en pacientes infectados por el VIH sometidos a
trasplantes de células hematopoyéticas autólogos o alogénicos por neoplasias hematológicas.
El nivel de CD4 pre-trasplante influencia la reconstitución inmune y el riesgo de complicaciones infecciosas en los
pacientes VIH-positivos receptores de un injerto renal.
7
Capítulo 4
Infección VIH y Mujer
Uso de un anillo vaginal que contiene dapivirina para la prevención de VIH-1 en mujeres
Elvitegravir (EVG)/Cobicistat (COBI)/Emtricitabine (FTC)/Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) es superior a Ataza-

navir (ATV) potenciado con Ritonavir (RTV) más FTC/TDF en mujeres con VIH-1 naive al tratamiento
(WAVES Study)
No hubo transmisión perinatal de VIH-1 de mujeres con tratamiento antirretroviral efectivo empezando antes de
la concepción
Alta prevalencia de papilomavirus humano anal asociado a precursores de cáncer en una cohorte contemporánea
de mujeres asintomáticas infectadas por VIH-1
Riesgo de ACV isquémico persistentemente elevado en mujeres infectadas con VIH
Revisión sistemática de inclusión (o exclusión) de mujeres en investigación en VIH: de estudios clínicos en antirre-
trovirales, vacunas y estrategias de curación.
Impacto del uso materno de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) en el contenido mineral ósea en recién nacidos
expuestos a VIH.
Diferencias raciales y por género en el resultado del tratamiento antirretroviral de inicio: ACTG A5257
Incidencia de fractura aumentada en mujeres de mediana edad infectadas y no infectadas por VIH: resultados ac-
tualizados del estudio women’s interagency HIV
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Capítulo 5
Erradicación de la infección VIH
Progresos hacia la erradicación del VIH-1: casos clínicos, intentos actuales y desafíos para conseguir la cura
Controladores post-tratamiento: papel en la investigación de la cura del VIH
Persistencia del VIH en el contexto del tratamiento antirretroviral: cuándo, dónde y cómo se esconde.
Diversidad de reservorios del VIH-1 en las subpoblaciones de células T CD4+
Inflamación residual y reservorios celulares: alianza frente a la cura de la infección por VIH
Panobinostat, un inhibidor de las histona deacetylasa, para la reactivación del virus latente en pacientes con infec-
ción por VIH con supresión virológica por tratamiento antirretroviral: ensayo clínico fase 1/2, brazo único.
Tratamiento antirretroviral en la infección primaria por VIH-1: influencia de la actividad inmune y de la disfunción
de la barrera mucosa intestinal
Intensificación del tratamiento seguido de interleukina-7 reactiva el VIH sin reducir totalmente el ADN-VIH: ensayo
aleatorizado.
Anticuerpos neutralizantes para la erradicación del VIH
Seguridad e inmunogenicidad de una vacuna ADN multiantígeno potenciada con Interleukina-12 y liberada por
electroporación para el tratamiento de la infección por VIH-1.
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Capítulo 6
Epidemiología y prevención del VHC y VIH/VHC
Perfil clínico y seguimiento de los pacientes con hepatitis C crónica en hospitales españoles: Estudio disHCovery.
Dimensión de la hepatitis por virus C en pacientes infectados por el VIH en la era de los tratamientos libres de in-
terferón: una visión global desde el sur de España.
Prevalencia de la infección por el virus C de la hepatitis en hombres VIH+ con relaciones homosexuales: revisión
sistemática y metaanálisis.
Descenso en la prevalencia de coinfección por el VHC en todos los grupos de riesgo para la infección por el VIH
entre 2004 y 2011 en España.
El cribado realizado en una cohorte seleccionada por año de nacimiento detecta la infección por el virus de la he-
patitis C en pacientes sin factores de riesgo identificados: estudio transversal.
Comparación de un cribado de la hepatitis C basado en factores de riesgo con la seroprevalencia real en un sistema
penitenciario urbano.
Seroprevalencia de anticuerpos de la hepatitis C en inmigrantes y refugiados procedentes de países con endemici-

dad intermedia o alta: revisión sistemática y metaanálisis.
Reinfección y aclaramiento espontáneo de la reinfección por el virus de la hepatitis C- Estudio InC3.
Evaluación longitudinal de la persistencia del virus de la hepatitis C tras aclaramiento viral espontáneo en pacien-
tes coinfectados por el VIH.
Mortalidad por cualquier causa y riesgo de progresión a descompensación hepática y carcinoma hepatocelular en
pacientes infectados por el virus de la hepatitis C.
10
Capítulo 7
Resistencias en el tratamiento de la Hepatitis Crónica por VHC
Sofosbuvir/Velpatasvir 12 semanas en comparación a Sofosbuvir/ Ribavirina 24 semanas para el tratamiento de

pacientes infectados por VHC Genotipo 3. Resultados del ASTRAL-3.
Retratamiento con Ombitasvir/Paritaprevir/r, Dasabuvir, y Sofosbuvir de pacientes infectados por VHC Genotipo 1
con fallo previo a regímenes que incluyen AADs.
C-SWIFT Retreatment (Part B): Rescate a 12 semanas con Elbasvir/Grazoprevir y Sofosbuvir y Ribavirina de pacien-
tes infectados por VHC GT1 con fallo previo a regímenes de corta duración.
Prevalence and Impact of Baseline NS5A Resistance-Associated Variants (RAVs) on the Efficacy of Elbasvir/Gra-
zoprevir (EBR/GZR) Against GT1a Infection
Efecto de las Variantes asociadas a Resistencia Basales en la RVS al régimen 3D+RBV
Resistencias a Daclatasvir/Sofosbuvir en diferentes genotipos de VHC en vida real
Sofosbuvir/Velpatasvir en combinación con ribavirina durante 24 semanas es efectivo para el retratamiento de

pacientes con fallo previo a regímenes que incluyen un inhibidor de NS5A.
Elevada eficacia de ABT-493 + ABT-530 en pacientes infectados por HCV GT1 que han fallado a regímenes previos
con antivirales de acción directa: el estudio Magellan-I.
El tratamiento con antivirales de acción directa guiado por RAVs basales en NS3, NS5A y NS5B consigue elevadas
tasas de RVS en pacientes con y sin cirrosis infectados por VHC genotipo 1.
Retratamiento de pacientes que han fallado a combinaciones de AADs: resultados de una cohorte de resistencias
en vida real.
11
Capítulo 8
Interacciones farmacológicas en el tratamiento de la Hepatitis crónica por VHC
Evaluación de las interacciones entre daclatasvir y metadona y buprenorfina-naloxona.
Interacciones entre diferentes regímenes de combinaciones de agentes directos frente al virus de la hepatitis C y
los agentes antirretrovirales frente a VIH, raltegravir, tenofovir, emtricitabina, efavirenz y rilpivirina.
Evaluación de las interacciones entre los agentes antivirales de acción directa ombitasvir, paritaprevir/ ritonavir y
dasabuvir con inhibidores de la proteasa del VIH-1
Interacciones de los antivirales de acción directa en infectados por VIH.
Interacciones con el antiviral de acción directa, combinación de ombitasvir y paritaprevir-ritonavir
Interacciones con los nuevos agentes antivirales orales, libres de interferon en una gran cohorte del mundo real
Dolutegravir no afecta la respuesta al tratamiento del VHC con antivirales de acción directa.
Uso e implicaciones de los antiretrovirales con la terapia AAD.
Manejo de las interacciones entre daclatasvir y darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir
Estudio abierto de interacciones entre dosis múltiples de daclatasvir y monodosis de ciclosporina o tacrolimus en
sujetos sanos.
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Capítulo 9
Tratamiento de la hepatitis C Genotipo 1a
Ledipasvir-sofosbuvir con o sin ribavirina para el tratamiento de los pacientes con genotipo 1 del VHC y cirrosis que no res-
pondieron previamente a la terapia con inhibidores de la proteasa: estudio aleatorizado, doble ciego, fase 2 (ensayo SIRIUS).
Grazoprevir, elbasvir, y ribavirina para el tratamiento del genotipo 1 del virus de la hepatitis C crónica en aquellos pacientes
que han fracasado a la terapia con interferón pegilado, ribavirina y un inhibidor de la proteasa de primera generación: resul-
tados finales a 24 semanas del estudio C-SALVAGE.
Efectividad de una pauta de 8 o 12 semanas de LDV-SOF en pacientes no cirróticos previamente no tratados, con el genotipo
1 de la hepatitis C: la experiencia del mundo real de la red TRIO.
Sofosbuvir y velpatasvir para el tratamiento del VHC genotipo 1, 2, 4, 5, y 6.
Eficacia de ledipasvir/sofosbuvir y ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir/dasabuvir en pacientes veteranos de los EE.UU. sin tra-
tamiento previo y pretratados con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 1.
Prevalencia e impacto de las variantes asociadas a resistencia NS5A asociadas sobre la eficacia de elbasvir/grazoprevir (EBR/
GZR) en GT1a.
Simeprevir y sofosbuvir (12 y 8 semanas) en el tratamiento del genotipo 1 del VHC en pacientes sin cirrosis: OPTIMIST-1,
estudio fase 3, aleatorizado.
Ledipasvir y sofosbuvir más ribavirina en pacientes con hepatitis C genotipo 1 o 4 y enfermedad hepática avanzada: un estu-
dio multicéntrico, abierto, aleatorizado, fase 2.
Aplicabilidad de los umbrales de ARN del VHC para el tratamiento de 8 semanas de los pacientes con hepatitis C crónica ge-
notipo 1.
Datos del mundo real sobre el uso de ribavirina con ombitasvir/paritaprevir/r con o sin dasabuvir en el VHC genotipo 1 ó 4,
registro alemán de hepatitis C.
Grazoprevir más elbasvir en pacientes sin tratamiento previo y con terapia previa con hepatitis C genotipo 1 e insuficiencia
renal crónica 4-5 (estudio C-SURFER): una combinación de estudios fase 3.
Ombitasvir, paritaprevir co-dosificado con ritonavir, dasabuvir, y ribavirina para el tratamiento de la hepatitis C en pacientes
coinfectados con VIH-1: ensayo aleatorio.
13
Capítulo 10
Tratamiento del VHC GENOTIPO 1B.
Respuesta viral sostenida del 100% en pacientes con VHC genotipo 1b con cirrosis, tratados con ombitasvir/parita-
previr/r y dasabuvir durante 12 semanas.
Sofosbuvir y velpatasvir para el VHC genotipos 1,2,4,5,y,6.
Comparación de la duración del tratamiento de 8 frente 12 semanas en pacientes con VHC Genotipo 1, naive, no
cirróticos, con antivirales de acción directa con o sin ribavirina: un metanalisis.
Respuesta Viral Sostenida del 99,7% en 369 pacientes con VHC, genotipo 1b, tratados con un régimen dentro de
recomendaciones con Ombitasvir/Paritaprevir/r y Dasabuvir con o sin ribavirina.
Tratamiento combinado con Grazoprevir-Elbasvir para pacientes naive, cirróticos y no cirróticos con hepatitis cró-
nica por virus C, genotipos 1,4 o 6. Un ensayo aleatorizado.
Resultados finales de RVS24 del estudio en fase 3 C-EDGE, tratamiento con Elbasvir/ Grazoprevir de la hepatitis
crónica por virus C en pacientes naive, con genotipos 1,4 o 6.
Eficacia de Daclatasvir/Asunaprevir para pacientes con Hepatitis crónica por virus C genotipo 1b, complicada con
insuficiencia renal.
Eficacia y seguridad del tratamiento con sofosbuvir/ledipasvir en pacientes monoinfectados con VHC genotipo 1
en la práctica clínica real: Resultados de la cohorte española Hepa- C
Eficacia y seguridad de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir en pacientes con hepatitis crónica por virus
C, genotipo1: Resultados de la Cohorte Española de vida real.
Elevada proporción de RVS con la combinación de ABT-439+ABT-530 durante 8 semanas en pacientes no cirróticos
con infección por el VHC genotipo 1 o 2.
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Capítulo 11
Tratamiento de los Genotipos 2 y 3
Eficacia de Ledipasvir y Sofosbuvir, con o sin ribavirina, durante 12 semanas en pacientes infectados por genotipo
3 o 6 del VHC.
Daclatasvir más Sofosbuvir más ribavirina durante 12 o 16 semanas en pacientes con experiencia previa al trata-
miento infectados por el genotipo 3 y con fibrosis avanzada o cirrosis (ALLY-3+)
Daclatasvir más Sofosbuvir con o sin ribavirina en pacientes infectados por genotipo 3: Resultados del uso compa-
sivo en Europa
Meta-análisis de eficacia de las combinaciones disponibles para el tratamiento del genotipo 3
Sofosbuvir y Velpatasvir para el tratamiento de los genotipos 2 y 3 del VHC
Altas tasas de respuesta viral sostenida con ABT-493 + ABT-530 durante 8 semanas en pacientes infectados por
genotipo 1 o 2 del VHC sin cirrosis hepática (SURVEYOR-II)
Altas tasas de respuesta viral sostenida con ABT-493 + ABT-530 durante 8 semanas en pacientes infectados por
genotipo 3 sin cirrosis hepática (Parte 2 del SURVEYOR-II)
SURVEYOR-II: 100% de respuesta viral sostenida con la combinación de ABT-493 y ABT-530 con o sin ribavirina en
pacientes infectados por el genotipo 3 del VHC naïve y con cirrosis compensada.
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Capítulo 12
Tratamiento del VHC Genotipo 4
Sofosbuvir y Velpatasvir para el tratamiento de la infección por los genotipos 1,2,4 y 5 del VHC . Estudio ASTRAL-1
Sofosbuvir y velpatasvir para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en pacientes con cirrosis descom-
pensada Estudio ASTRAL-4
Sofosbuvir y velpatasvir en pacientes naive no cirróticos con genotipos 1-6 del VHC: estudio randomizado
Ledipasvir y sofosbuvir en el tratamiento de pacientes con infección por los genotipos 4 y 5 del VHC
Ledipasvir y sofosbuvir con ribavirina para el tratamiento de la infección por VHC en pacientes con enfermedad
hepática avanzada. Estudio Solar-1
Altas tasas de curación con un esquema cuádruple basado en daclatasvir durante 24 semanas en pacientes coin-
fectados VIH/VHC respondedores nulos a tratamientos previos con genotipos 1 y 4 del VHC
La combinación grazoprevir-elbasvir para el tratamiento de la infección crónica por genotipos 1,4 y 6 del VHC en
pacientes naive cirróticos y no cirróticos
Ledipasvir y sofosbuvir para el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes coinfectados VIH/VHC. Estudio
ION-4
Elevada eficacia de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir co-administrados con ribavirin en pacientes cirróticos con

genotipo 4 (part I). Estudio AGATE-I
La combinación de Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir y Ribavirin consigue altas tasas de curación en pacientes

egipcios con genotipo 4. Estudio AGATE-2
16
Capítulo 13
Tratamiento de la hepatitis C Genotipo 5 y 6
Ledipasvir y Sofosbuvir en pacientes naïve y con fracaso previo al tratamiento infectado por genotipo 5 del VHC:
ensayo abierto fase 2
Sofosbuvir y Ledipasvir sin ribavirina para el tratamiento de pacientes asiáticos con infección crónica por el geno-
tipo 6 del VHC: datos de vida real
Sofosbuvir y Velpatasvir para el tratamiento de los genotipos 1, 2, 4, 5 y 6 del VHC
Grazoprevir y Elbasvir para el tratamiento de pacientes naïve cirróticos y no cirróticos con hepatitis crónica por los
genotipos 1, 4 ó 6 del VHC
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Capítulo 14
Tratamiento de la hepatitis C en situaciones especiales
Simeprevir más sofosbuvir en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1 y cirrosis: un estudio de fase 3.
Daclatasvir con sofosbuvir y ribavirina para infección por VHC con cirrosis avanzada o recurrencia postraplante
hepático.
Eficacia de sofosbuvir y daclatasvir en pacientes con hepatitis colestásica fibrosante después del trasplante hepá-
tico.
Respuesta viral sostenida del 100% en pacientes cirróticos infectados por VHC genotipo 1b tratados con ombitas-
vir/paritaprevir/r y dasabuvir durante 12 semanas.
Ledipasvir-sofosbuvir con o sin ribavirina para tratar pacientes infectados por VHC genotipo 1 y cirrosis compen-
sada: un análisis integrado de seguridad y eficacia.
Ledipasvir y sofosbuvir más ribavirina para el tratamiento de la infección por VHC en pacientes con enfermedad
hepática avanzada.
Ledipasvir y velpastavir para pacientes infectados por VHC con cirrosis descompensada.
Tratamiento con Grazoprevir-Elbasvir combinados en pacientes infectados por VHC genotipos 1,4 ó 6 naïve con y
sin cirrosis hepática.
18
Capítulo 15
Tratamiento de la hepatitis C en pacientes coinfectados por VIH
Dimensión de la infección crónica del VHC en pacientes coinfectados por el VIH en en la época del tratamiento libre
de Interferon: una visión de Andalucía
Reinfecciones del virus de la Hepatitis C tras alcanzar respuesta viral sostenida en pacientes infectados por el VIH
Aumento de la incidencia de cáncer en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC: ¿Impacto adicional de la infec-
ción por el VHC?
TURQUOISE-I Parte 1b: Ombitasvir/paritaprevir/r + dasabuvir + RBV para la coinfección por el VHC/VIH
Ledipasvir más Sofosbuvir para el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes coinfectados por el VIH
Daclatasvir más Sofosbuvir para el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes infectados por el VIH
Sofosbuvir más Velpatasvir durante 12 semanas en pacientes coinfectados por el VHC y el VIH: Estudio ASTRAL-5
Estudio de las interacciones de Sofosbuvir más Velpatasvir con los fármacos del tratamiento antiretroviral poten-
ciados
Ledipasvir y Sofosbuvir para el tratamiento de pacientes con fracaso previo a NS3/N4A infectados por genotipo 1
del VHC y coinfectados por el VIH: Resultados finales del estudio ARNS HC31 SOFRRIH
Dasabuvir más Ombitasvir/Paritaprevir potenciado con ritonavir en combinación con o sin ribavirina en pacientes
coinfectados por el VIH/VHC: datos de vida real del uso compasivo en Italia
HLA-B18 como factor de riesgo de la progresión de la fibrosis hepática a corto plazo en pacientes coinfectados por
el VIH/VHC con ausencia o mínima fibrosis
19
PROLOGO
Investigador del Instituto Maimonides de Investigación

Biomédica de Córdoba (IMIBIC). Doctor en Biomedicina
por la Universidad de Córdoba, con mención Internacional
y recibiendo el Premio extraordinario de Tesis Doctoral.
Realiza su trabajo de investigación en el campo de la
20
INDICE CAPITULOS
nales que atienden a pacientes infectados por estos virus,

PRÓLOGO con el objetivo final de contribuir, aunque sea modesta-
mente, a mejorar la atención a los pacientes infectados
por el VIH a quienes está dedicada la presente obra.
La infección por el VIH y la infección por el Virus de la La metodología de trabajo ha sido la siguiente: Se han
hepatitis C son sin duda el mejor paradigma del impacto identificado los artículos y comunicaciones clave en cada
que la innovación tecnológica puede tener en la mejora uno de los temas seleccionados que hayan sido editados
de las expectativas de vida de la población. Los avances en durante el año 2015 o comunicados en Congresos hasta
el conocimiento de la infección por el VIH adquiridos en abril del 2016. Se ha realizado una selección de aquellos
las últimas décadas ha permitido el desarrollo progresivo que a juicio de los redactores pudieran ofrecer una infor-
de estrategias de tratamiento que han conseguido equi- mación más relevante. Posteriormente el equipo de redac-
parar las perspectivas y calidad de vida de los pacientes ción ha realizado un resumen exhaustivo y un comentario
infectados por el VIH a la de la población general. Por otro de cada artículo.
lado, la innovación tecnológica en el campo de la infec-
ción por el VHC ha permitido cambiar de forma drástica Hemos seleccionado los 5 capítulos que estimamos
las expectativas de curación de esta potencialmente grave pueden incluir las novedades de mayor relevancia y aplica-
enfermedad. Los fármacos y estrategias disponibles en la bilidad en cuidado de los pacientes infectados por el VIH:
actualidad hacen que el objetivo del tratamiento de la in- Epidemiología y prevención del VIH, novedades en el tra-
fección por el VIH sea suprimir la replicación del virus de tamiento de la infección VIH, comorbilidades y enferme-
forma indefinida y que el objetivo del tratamiento del VHC dades asociadas a la infección por VIH, aspectos especia-
sea la curación de la enfermedad. El conocimiento sobre les de la infección VIH en la mujer y, erradicación del VIH.
la infección por el VHC ha experimentado en estos dos úl-
timos años una espectacular progresión, de forma que la Junto a los anteriores hemos seleccionado los 10 capí-
información proporcionada por publicaciones y Congresos tulos que estimamos pueden incluir las novedades de ma-
sobre los resultados de nuevos ensayos clínicos que explo- yor relevancia y aplicabilidad en cuidado de los pacientes
ran nuevas estrategias de tratamiento del VHC es ingente y infectados por el VHC : Epidemiología y prevención del
probablemente sin parangón en la historia de la medicina. VHC y VIH/VHC, resistencias en el tratamiento de la Hepa-
titis Crónica por VHC, interacciones farmacológicas en el
Dada la ingente información generada sobre en el cam- tratamiento de la Hepatitis Crónica por VHC, Tratamiento
po de los campos de la infección por VIH y la infección por de la hepatitis C Genotipo 1-a, tratamiento de la hepatitis
el VHC, resulta cada vez más difícil mantener actualizados C Genotipo 1b, tratamiento de la hepatitis C genotipos 2 y
los conocimientos en esta área, especialmente para aque- 3, Tratamiento del VHC genotipo 4 y tratamiento del VHC
llos profesionales que no tienen como campo de trabajo genotipo 5, 6 y otros genotipos, tratamiento del VHC en
exclusivo el cuidado de estos pacientes. En este escenario, situaciones especiales y tratamiento de la hepatitis C en
el objetivo de este Ebook es ofrecer una herramienta de pacientes coinfectados por VIH.
fácil lectura que permita mantener actualizados los cono- Hemos seleccionado un equipo de redacción formado
cimientos sobre infección VIH y VHC a aquellos profesio- por expertos en el área de conocimiento de cada capítulo.
21
INDICE CAPITULOS
Y hemos optado por un formato electrónico de la obra ya

que estimamos que por su versatilidad facilita la lectura y
permite una mayor difusión de la misma.
Queremos agradecer a todos los autores su entusiasmo

al aceptar participar en este proyecto. Su alta experiencia
clínica, docente e investigadora ha hecho posible la exce-
lente calidad del trabajo realizado. Ha supuesto para noso-
tros un honor coordinar el trabajo de todos ellos, a los que
profesamos una gran admiración profesional y con los que
nos une además una sincera amistad.
Por último, en nombre de todos los autores de esta

obra, quiero agradecer a Abbvie su interés por el proyecto
y el haberlo hecho posible con su patrocinio.
Antonio Rivero y Antonio Rivero-Juárez

22
INDICE CAPITULOS
Capítulo 1
Epidemiología y prevención de
la infección VIH
Autor
Dr. Koldo Aguirrebengoa
23
INDICE CAPITULOS
Diseño del estudio

Proyecto de profilaxis pre-exposición DEMO Project es un estudio abierto realizado en San
(PrEP) para la infección VIH integrado Francisco, Miami y Washington entre 2012-2015, con pa-
con servicios sanitarios municipales o cientes HSH, con ≥ 18 años, sin infección VIH al inicio, con
comunitarios un aclaramiento de creatinina >60ml/m y sin proteinuria
en un análisis de orina, y con uno de las siguientes requisi-
tos: sexo anal sin preservativo con al menos dos hombres
Referencia original completa: Liu AY, Cohen SE, Vittin- o mujeres transformistas, al menos dos episodios de sexo
ghoff E, Anderson PL, Doblecki-Lewis S, Bacon O et al. anal con un varón con infección VIH, o sexo con hombres o
Preexposure prophylaxis for HIV infection integraded mujeres transformistas diagnosticados de sífilis, gonorrea
with municipal-and comunity-based sexual health ser- rectal o infección por chlamydia.
vices. Fueron excluidos los HSH con problemas serios de sa-
JAMA Intern Med 2016; 176: 75-84. lud, antecedente de fractura patológica, infección por VHB
o uso de fármacos nefrotóxicos.
Palabras clave: Infección VIH, profilaxis pre-exposición, La prescripción de Truvada® era gratuita y los pacientes
transmisión sexual, hombres que realizan sexo con hom- tenían una recompensa de 25$ por cada visita.
bres, servicios comunitarios de atención sexual.
Resultados
Resumen Se reclutaron 557 pacientes, de los que un 78% comple-
tó las 48 semanas de seguimiento. Los pacientes afro-ame-
Objetivos ricanos, los residentes en Miami, los de menor nivel so-
La profilaxis pre-exposición (PrEP) con un comprimi- cio-económico y lo no-asegurados fueron los que tuvieron
do diario de tenofovir DF/emtricitabina (Truvada®) se ha mayor porcentaje de pérdidas.
mostrado eficaz en la prevención de la infección por VIH
en hombres que realizan sexo con hombres (HSH) y en
hombres y mujeres heterosexualmente activos en ensa-
yos aleatorizados, con reducciones del 44-75%, sin embar-
go existía un problema real de adherencia. En los análisis
realizados con los pacientes adherentes, considerados con
tomas de ≥ 4 comprimidos semanales, la protección de la
infección alcanzaba un 90-100%.
La FDA en el año 2012 aprobó esta pauta para la pre-
vención sexual de la infección VIH en personas considera-
das de alto riesgo.
En EEUU, los HSH constituyen el 70% de las nuevas in- Fig 1. Participación PrEP en la semana 48
(Adaptado de Liu AY. JAMA Intern Med-2016; 176: 75-84).
fecciones, por ello se han puesto en marcha programas de
PrEP integrados en la asistencia a HSH en centros públicos
y clínicas de ITS.
24
INDICE CAPITULOS
La mediana de la adherencia fue del 81.6-87.4% según ca. Estos resultados no pueden ser extrapolados a otras
el recuento de los comprimidos o adherencia referida por experiencias similares en curso actualmente.
los propios pacientes. En 100 pacientes por cada sede En 2016 también se ha publicado el estudio piloto
del estudio se realizaron mediciones de la concentración PROUD, realizado en Gran Bretaña de forma abierta con
TDF-difosfato (TDF-DP) intraeritrocitaria en muestras de un grupo de 500 pacientes, un 10% de los pacientes de un
sangre seca (DBS). Este sistema tecnológico es un biomar- futuro ambicioso plan de PrEP con 5000 pacientes HSH,
cador de adherencia de los últimos 3-4 meses. para valorar su viabilidad. Los pacientes fueron reclutados
En 272 pacientes con al menos dos muestras de DBS, en 13 centros de atención a ITS, 61% con formación uni-
el 62.5% de los pacientes tenía niveles de TDF-DP de al versitaria, y aleatorizados a PrEP de forma inmediata con
menos 4 dosis semanales y un 2.9% tenía niveles de me- Truvada® y al otro 50% se le retrasaba el PrEP 48 sema-
nos de 2 dosis semanales. Globalmente los pacientes que nas. El estudio fue finalizado prematuramente porque en
referían un mayor riesgo sexual tenían mayor probabilidad el grupo diferido se detectaron un 9% de nuevas infeccio-
de altos niveles protectores de TDF-DP. nes VIH frente a 1-2% en el grupo de PrEp inmediato. Se
La incidencia global de infección VIH de la cohorte fue necesitó realizar PrEp en 13 HSH para prevenir una nueva
de dos pacientes, 0.43 pacientes/año, y con niveles de DBS infección (McComarck S. Lancet 2016; 387: 53-60).
inferiores a dos comprimidos semanales de Truvada®. Se Se han presentado dos estudios de PrEp fuera de ensa-
recogieron 19 episodios de efectos adversos graves, no re- yos clínicos, en centros comunitarios de atención sexual
lacionados con la medicación del estudio. Un paciente al con fines de valorar la viabilidad de PrEP como parte de la
final del estudio presentaba una elevación de la creatinina estrategia pragmática de prevención primaria de la infec-
grado 1. ción VIH en la vida real.
Los porcentajes de sexo no protegido eran elevados
(65.5%), pero estables durante el estudio. Un 50,9% de los
pacientes presentó al menos una ITS durante el estudio.
Comentarios
En una estimación de CDC sobre la indicación de PrEP en
EEUU calcularon que serían 492.000 HSH de 18-59 años,
115.000 pacientes ADVP ≥ 18 años y 157.000 varones y
468.000 mujeres heterosexuales, en total 1.232.000 adul-
tos serían tributarios de PrEP y otros programas de pre-
vención de transmisión sexual de VIH (Smith DK. MMWR
2015; 64: 1291-1295)
El estudio DEMO es el primer estudio de PrEP fuera de
ensayo clínico, siguiendo las recomendaciones de la FDA.
Probablemente los excelentes resultados obtenidos pue-
den ser explicados por la alta cualificación de los centros,
con una elevada motivación para PrEP con experiencia en
estrategias de prevención de comportamiento y biomédi-
25
INDICE CAPITULOS
Diseño del estudio

Uso de anillo vaginal de dapivirina en la El estudio ASPIRE, es un ensayo en fase III, multicéntrico
prevención de la infección VIH-1 en la y doble ciego, en mujeres africanas sexualmente activas,
mujer con edades entre 18-45 años, no embarazadas y sin infec-
ción VIH.
El objetivo primario era demostrar la eficacia y seguri-
Referencia original completa: Baeten JM, Palanee-Phil- dad del anillo vaginal de 25 mg de dapavirina frente un
lips T, Brown ER, Schwartz K, Soto-Torres LE, Govender V anillo vaginal placebo, ambos anillos eran indistinguibles.
et al. Los controles de adherencia se realizaban mediante ni-
Use of a vaginal ring containing dapivivire for HIV-1 pre- veles plasmáticos de dapivirina mediante una técnica va-
vention in women. lidada de espectrometría de masas, con un límite inferior
N Engl J Med 2016; Epub ahead of print de cuantificación de 25 pg/ml. Para determinar si el anillo
permanecía insertado el período mensual o podía haber
Palabras clave: Prevención VIH, PrEP, dapivirina, anillo sido extraído y vuelto a ser insertado antes de la visita
vaginal, adherencia de control, se determinó mediante niveles de dapivirina
superiores a 95pg/ml, un nivel que precisaba 8 horas de
Resumen uso continuado del anillo. Para preservar el blindaje del
estudio, los niveles de dapavirina en el grupo de estudio
Objetivos y en el grupo placebo, fueron expresados en porcentajes
En los últimos años se han realizado múltiples estu- de detección de dapivirina. A las 48 semanas del estudio,
dios utilizando fármacos antirretrovirales como profilaxis también se analizaron los niveles de dapivirina residual de
pre-exposición (PrEP) en la prevención de la infección VIH. los anillos utilizados. La definición de adherencia fue esta-
El fármaco más utilizado con éxito es tenofovir fumarato blecida con la presencia menor de 23.5 mg de dapivirina,
(TDF). Sin embargo en tres estudios realizados en muje- es decir cuando se había excretado del anillo más de 1.5
res africanas con TDF oral y en forma de gel vaginal no se mg.
obtuvieron los resultados esperados, fundamentalmente Durante el estudio fueron cerrados dos centros de re-
debido a una baja adherencia. clutamiento por su bajo rendimiento en el seguimiento y
Los anillos vaginales han sido ampliamente utilizados bajo nivel de adherencia de sus pacientes.
en la terapia contraceptiva y en la terapia hormonal sus-
titutiva. Resultados
Dapivirina en un análogo no-nucleósido, no comerciali- Fueron aleatorizadas 2629 mujeres, con una mediana
zado, que se ha mostrado eficaz en estudios en fase-I. Da- de edad de 26 años (IQR: 22-31). El 41% estaban casadas
pivirina en forma de anillos vaginales mensuales mostró y un 85% habían cursados estudios secundarios. El 17%
seguridad y eficacia en estudios en fase-I y II. refería tener más de una pareja, el 57% refería utilizar pre-
En el CROI-2016 se han presentado dos estudios con un servativo en la última relación sexual, el 6% refería haber
anillo vaginal con liberación retardada de dapivirina realizado sexo comercial y un 2% sexo anal. Un 64% de las
mujeres referían que sus parejas desconocían el uso de los
anillos.
26
INDICE CAPITULOS
Un 99.4% de las pacientes realizó al menos una visita de Comentario

seguimiento y se valoró un seguimiento para la incidencia La incidencia de la infección VIH en el grupo del anillo
del VIH de 4280 pacientes/año. La mediana de seguimien- de dapivirina fue un 37% inferior al grupo placebo. Los
to fue de 1.6 años (IQR: 1.1-2.3). mayores niveles de protección con un 56% se observaron
El índice de embarazo fue de 3.9 y 4.0 por 100 pacien- en el grupo de mujeres mayores de 21 años, pero no en las
tes/año en el grupo de estudio y grupo placebo respec- mujeres entre 18-21 años. Esta diferencia está relacionada
tivamente. Se detectaron niveles superiores a 95 pg/ml con una menor adherencia en el grupo de mujeres más
de dapivirina en el 82% de las muestras del grupo de es- jóvenes.
tudio. En el estudio de los anillos vaginales utilizados, el Estos resultados fueron corroborados en otro estudio
84% presentaba niveles de dapivirina inferiores a 23.5mg. en fase III con el anillo vaginal de dapivirina con un dise-
Existía una correlación positiva entre las mujeres con ni- ño similar (Estudio IPM-027) presentado en el CROI-2016,
veles plasmáticos>95 pg/ml y con anillos con <23.5 mg de con una reducción del 30.7% en el grupo del anillo frente
dapivirina. al grupo placebo (4.08 por 100 pacientes /año frente a un
La incidencia de la infección VIH fue de 3.3 y 4.5 por 6.1 por 100 pacientes año). En este estudio la protección
100 pacientes/año en el grupo del anillo de dapivirina y fue superior en el grupo de mujeres con más de 21 años
placebo, con 71 casos y 97 casos respectivamente. La in- (Nel A et al. Safety and Efficacy of Dapivirine Vaginal Ring
cidencia de la infección VIH fue 27 % menor en el grupo for HIV-1 Prevention in African Women. CROI, February
de dapivirina. En el análisis realizado tras la retirada de los 22-25, 2016. Boston, Ma. Abstract 110LB).
dos centros, se objetivaron 139 infecciones VIH entre 2395 La relación entre la eficacia y adherencia había sido
mujeres, 54 en grupo del anillo de dapivirina y 85 en el objetivada en otros estudios en mujeres africanas. A di-
grupo placebo, un 37% inferior (p= 0.007). La eficacia de la ferencia de otros estudios de PrEP, en los que el uso de
protección de la infección fue diferente en los diferentes los fármacos y los beneficios obtenidos disminuían con el
grupos de edad, con una eficacia del 61% en las mujeres uso continuado, en este estudio la adherencia aumentó a
mayores de 25 años y del 10% en mujeres menores de 25 medida que avanzaba el estudio. Por otra parte en algunos
años. En el subgrupo de mujeres de 18-21 años, hubo 44 estudios de PrEP se han obtenido mejores resultados en
infecciones entre 451 mujeres (incidencia 5.4 por 100 pa- estudios abiertos que en ensayos aleatorizados.
cientes/año), en el subgrupo de 22-26 años, 51 infeccio- Es la primera vez que una estrategia dirigida específi-
nes entre 752 mujeres (incidencia 6.1 por 100 pacientes/ camente a la mujer, puede reducir de una forma segura
año) y en el subgrupo de mujeres de 47-45 años hubo 44 el riesgo de adquirir la infección VIH. Está en marcha un
infecciones entre 1192 mujeres (incidencia 3.0 por 100 estudio abierto con este anillo.
pacientes/año). La eficacia en las mujeres mayores de 21
años fue del 56%, con una adherencia del 70%.
Ver también comentario en el Capítulo 4
No hubo diferencias en la seguridad en las pacientes del
grupo del anillo de dapivirina y las pacientes del grupo pla-
cebo.
27
INDICE CAPITULOS
Diseño del estudio

Impacto de las características de la ac- Se estudia de forma retrospectiva en los 26 centros
cesibilidad a los cuidados en la cascada acreditados en Holanda para la atención a los pacientes
de atención a los pacientes infectados adultos con infección VIH en el período 2007-2013, de la
por el VIH en Holanda. cohorte ATHENA. Los pacientes que fallecieron, emigraron
o decidieron salirse de la base de datos, fueron excluidos.
Referencia original completa: Engelhard EAN, Smit C, Resultados

Van Sighem A, Reiis P, Nieuwkerk PT Kroon FP et al. Fueron incluidos 7120 pacientes desde el año 2007. Las
Impact of HIV care facility characteristics on the cas- características basales de escriben en la tabla1.
cade of care in HIV-infected patients in the Netherlands.
AIDS 2016; 30: 301-310.
Tabla 1. Características de los pacientes y estratificación en base a los centros
de atención ambulatoria a los pacientes VIH
Palabras clave: Accesibilidad a los cuidados, adherencia N:7120 Pacientes por tipo de centro de
atención
las guías, VIH, calidad de cuidados, eficacia del tratamien- Pequeño Medio Grande
(<300 pacientes) (300-600) (>600)
to. M Edad 42 42 43 42
Varones (%) 84 81 86 84
Autóctonos (%) 60 57 65 57
Resumen África subsahariana (%) 12 11 10 13
Otro origen (%) 28 32 25 30
Nivel SE alto/medio (%) 56 53 59 55
Objetivos Nivel SE bajo (%) 42 46 39 43
HSH (%) 66 62 67 66
La supervivencia y la calidad de vida de los pacientes HTS (%) 28 34 26 28
con infección VIH ha mejorado significativamente debido ADVP (%) 1 1 1 1
VIH-ARN<10.000 (%) 26 27 28 25
al TAR en los últimos 20 años. Para ello es fundamental VIH-ARN 10.000-100.000(%) 40 39 38 41
que las personas infectadas con el VIH consigan llegar a VIH>100.000 (%) 34 34 34 34
CD4<200 (%) 24 30 23 24
todos los pasos de la atención continuada, denominada CD4200-350 (%) 20 21 20 21
CD4 350-500 (%) 23 20 20 21
la cascada de atención a los pacientes con infección VIH.
CD4>500 (%) 33 29 33 33
La cascada incluye el diagnóstico, acceso y vinculación al Estadio VIH-C (%) 12 17 11 11
Cambio de centro (%) 5 12 7 3
sistema, atención continuada, inicio TAR y supresión viro-
Nivel SE: Nivel socioeconómico. Adaptado de Engerlhard EAN. AIDS 2016.
lógica.
En cada unos de estos pasos influyen factores estructu-
De los 7120 pacientes vinculados, un 97% se mantenía
rales y personales. Entre los primeros los más importantes
de forma continuada ligada al sistema, un 73% había ini-
son la cobertura y la infraestructura sanitaria. En los fac-
ciado TAR y un 59% había alcanzado la supresión virológica
tores personales influyen las barreras relacionadas con las
(Figura1).
enfermedades mentales, toxicomanías, y barreras cultura-
les, religiosas y socio-económicas.
El objetivo de este estudio es evaluar la asociación en-
tre las características de accesibilidad a los cuidados y los
pasos de la cascada de atención a los pacientes VIH.
28
INDICE CAPITULOS
No se encontraron diferencias en la vinculación y con- En el paso de la cascada VIH, inicio de TAR es donde
tinuidad del cuidado de los pacientes y las características mayor variación se ha observado (53-92%) y se relaciona
de los centros. sobre todos con las características de los centros de aten-
El inicio de TAR fue superior en los centros medianos y ción. La probabilidad de inicio de TAR era superior en cen-
grandes y se relacionaba con mayores controles en los úl- tros de salud acreditados que habían tenido una evalua-
timos tres años y con determinaciones recientes de cargas ción reciente de la calidad de la atención del paciente VIH.
virales elevadas y de CD4 bajos. Los porcentajes alcanzados de supresión viral eran del
Se valoró la supresión virológica con una carga viral 81-100%. A diferencia del apartado anterior, los resultados
<100 c/ml. En el período del estudio había 668 pacientes obtenidos en este paso de la cascada VIH están más rela-
no evaluados en la supresión viral porque habían iniciado cionados con factores dependientes de los pacientes que
TAR en un período inferior a 6 meses y 137 pacientes se del propio sistema.
habían perdido en el seguimiento. En una revisión reciente, se han recogido las cascadas
de algunas comunidades como British Columbia en Ca-
Comentarios nadá con 13.140 pacientes con VIH y una supresión viral
Un país como Holanda, relativamente pequeño, y con del 49% en 2011, Dinamarca con 10.136 pacientes y una
un sistema de salud obligatorio, bien estructurado y cer- supresión viral del 70%, y Georgia con 4900 pacientes y
cano, puede ofrecer un fácil acceso al sistema sanitario una supresión viral del 39% en 2012, como representantes
de atención al paciente con infección VIH y mantener una de países que presentan datos absolutos de todos sus pa-
atención continuada en el 97% (92-100%) de los pacien- cientes y Australia que recogía 26.000 pacientes con una
tes. Es interesante porque un país pequeño como Holanda supresión viral del 70% en 2014 (Medland NA et al. J Int
ofrece cifras absolutas al incluir a todos los pacientes, lo AIDS Soc 2015; 18: 20634)
que constituye una de las fortalezas de este estudio. Hay Sería interesante conocer los datos de la cascada VIH en
además otros factores adicionales que favorecen esta si- nuestro país.
tuación, como el bajo porcentaje de ADVP, dado que en
Holanda representan el 0.3% de las nuevas infecciones
anuales.
29
INDICE CAPITULOS
Se incluyeron 475 pacientes en la denominada HIV

Porcentaje y predictores de evolución controllers cohort of the Spanish AIDS Research Network
en controladores de élite y de viremia- (ECRIS). Los pacientes pertenecían cincos cohortes espa-
VIH-1. ñolas: CoRIS (6000 pacientes), RIS cohort of HIV-1 Long-
Term Non-Progresssors (271 pacientes) cohorte del Hos-
pital Clinic de Barcelona (3800 pacientes), cohorte del
Referencia original completa: Leon A, Perez I, Ruiz-Ma- Hospital Virgen del Rocío de Sevilla (2000 pacientes) y la
teos E, Benito JM, Leal M, Lopez-Galindez C et al. cohorte del Hospital Carlos III de Madrid (1300 pacientes).
Rate and predictors of progression in elite and viremic Se utilizó la definición de progresión virológica: fracaso
HIV-1 controllers. para mantener la CV en los límites establecidos para cada
AIDS 2016; Epub ahead of print. grupo en más del 90% de las determinaciones. Progresión
inmunológica: disminución superior al 25% de los niveles
Palabras clave: Controladores, HIV-1 progresión, mode- de CD4/mm3. Progresión clínica: aparición de un evento
lo predictivo SIDA (grupo C de CDC). Se utilizó como objetivo del estu-
dio un criterio de progresión combinado, con al menos
Resumen uno los criterios referidos.
La descripción de los resultados observados y de la inci-
Objetivo dencia está referida por cada 100 pacientes/año.
A pesar del interés actual de la cura funcional de la
infección VIH-1, la información disponible sobre los con- Resultados
troladores espontáneos de la infección es escasa, con cri- De un total de 13.371 pacientes se identificaron 475 pa-
terios heterogéneos y mecanismos biológicos no bien de- cientes (204 cE , con una prevalencia de 1.53% y 271cV,
terminados. Se ha descrito la progresión de la enfermedad con una prevalencia de 2.03%), con un total de 2972 per-
en estos pacientes. sonas/año de seguimiento. La mediana de tiempo entre el
Se ha realizado un revisión sistematizada de las defini- diagnóstico de la infección VIH y la inclusión en el estudio
ciones: Controladores de élite (cE): supresión espontánea fue de 4.9 años. La mediana de seguimiento fue de 6 años.
de la carga viral (CV) (<50c/ml) y controladores de viremia Las características basales se encuentran en la tabla 1. Se
(cV): con cargas virales<2000 c/ml, con una duración de al perdieron en el seguimiento 75 cE y 83 cV. Iniciaron TAR un
menos 1 año. 19.1% pacientes (23 cE y 68 cV).
Se observó una menor disminución de los niveles de
Diseño del estudio CD4/año en cE que en cV (- 1.18 vs -2.56, p<0.001) y una
Es un estudio observacional longitudinal en hospitales menor elevación de CV/año (0.34 en cE y 32.25 en cV,
españoles de pacientes infectados por VIH-1 y mayores p<0.013).
de 18 años que dispongan de al menos 3 determinaciones Se objetivó una progresión virológica en el 29.7%
consecutivas de CV en el curso de 12 meses con CV<50 c/ (48/204 cE en una mediana de 6.2 años y en 141/271 cV,
ml (cE) y con CV entre 50-2000 c/ml para cV. La primera en un mediana de 3.9 año, p=0.0008). La incidencia fue de
fecha de estas determinaciones se considera basal (mes 0) 4 por 100 pacientes/año (cE), y 7 en cV, p=0.001). Se obje-
y fueron controlados hasta Agosto-2011. tivó progresión inmunológica en el 48.2% de los pacientes
30
INDICE CAPITULOS
(90/204 en cE y 139/271 cV, con una incidencia de 6/100 Comentarios

pacientes/año vs 10/100 pacientes año respectivamente, Uno de los principales hallazgos de este estudio con un
p<0.0001). Un 15.2% de los cE y 23.6% de los cV con pro- elevado número de controladores de la infección VIH, es
gresión inmunológica tuvieron progresión virológica. Se la elevada proporción de pacientes controladores de élite
objetivo progresión clínica en el 0.4 y 0.6 por 100 pacien- que presentan una progresión de la enfermedad (23.7%
tes/año de cE y cV, en un período de 8.1 y 5.2 años respec- progresión virológica y 44.5% progresión inmunológica).
tivamente. Presentaron SIDA 5 cE y 8 cV y fallecieron dos La progresión clínica es poco frecuente. Los pacientes con-
pacientes de cada grupo (p=0.57). troladores de viremia tienen un porcentaje de progresión
Una progresión combinada se observó en el 52.9% de más elevado. En otros artículos con definiciones más res-
los cE y en el 66.9% de los cV, en un período de 4.9 años vs trictivas de los controladores, sobre todo con la duración
3.3 años, p<0.0001, con un a incidencia de 9 y 15 por 100 del control espontáneo de la infección, el porcentaje de
pacientes año respectivamente. progresión ha sido inferior.
El número de eventos clínicos fue muy bajo para rea- El siguiente hallazgo importante es el desarrollo de pre-
lizar un modelo de regresión. Los predictores basales de dictores y un score de progresión obtenidos de variables
progresión fueron similares en ambos grupos: Mecanis- basales, que servirán para mejorar la evolución de los pa-
mo de transmisión del VIH, tiempo de evolución, nadir de cientes, capacidad de comparación con otras cohortes y
CD+, CV basal y Ac-VHC positiva. evaluar el momento más idóneo del inicio de TAR.
Se realizó un cálculo de score de riesgo de progresión, Una de las cuestiones conceptuales es el hallazgo de que
basado en la suma de los coeficientes de las diferentes va- un 61% de los cE con progresión inmunológica no tuvieron
riables significativas. progresión virológica. En otros estudios se ha observado
La probabilidad de una progresión combinada de la en- que los pacientes cE tienen, a pesar de la supresión viral,
fermedad VIH en los cE fue del 13% en 5 años (score bajo) un mayor nivel de inmunoactivación y de inflamación cró-
y del 70% (score alto) y en los cV fue del 41% (score bajo) nica. En la actualidad no hay evidencia suficiente para re-
y del 100% (score alto). comendar TAR a los pacientes cE.
Otra cuestión es si el cociente CD4/CD8 pudiera ser uti-
Tabla 1. Características clínicas: Controladores de élite y de viremia VIH
lizado como una medida indirecta de la inmunoactivación
Elite control Control viremia p
N 204 271 y de inicio de TAR.
Edad (Dx VIH) 29 29 0.33
Varones (%) 64.2 66.8 0.22
Factor Riesgo VIH <0.0001
Origen 0.27
T de seguimiento 7.3 3.5 0.0007
Seguimiento>20años 6 2 <0.0001
Fecha inicio <0.0001
Nadir CD4 antes inicio 698 684 0.11
CD4 al inicio 796 750 0.08
VIH-ARN antes inicio 2.3 2.6 <0.0001
VIH-ARN al inicio 1.9 2.6 <0.0001
HBsAg (%) 3.9 6 0.29
Anti-VHC (%) 74 45 <0.0001
Duración seguimiento 7.6 5.0 <0.0001
Adaptado de León A. AIDS-2016
31
INDICE CAPITULOS
tes de la población general sin comorbilidades.

Mortalidad a largo plazo en los indivi- Diseño del estudio
duos infectados por VIH con más de 50 Se realizó el estudio entre Enero-1996 y Mayo-2014 en
años. Un estudio basado en una cohor- Dinamarca, con una prevalencia de infección VIH del 0.1%
te poblacional nacional. en la población adulta. En este país los residentes con in-
fección VIH son atendidos en 8 centros especializados y
con una dispensación gratuita del TAR. La cohorte danesa
Referencia original completa: Legarth RA, Ahlström incluye a todos los pacientes diagnosticados desde Ene-
MG, Kronborg G, Larsen CS, Pederesen C, Pedersen G et al. ro-1995.
Long-term mortality in HIV-infectaed individuals 50 Se incluyeron todos los pacientes con infección VIH que
years or older: A nationwide, population-based cohort cumplían 50 años durante el período de estudio. Cada in-
study. dividuo con infección VIH fue comparado con 6 pacientes
J Acquir Immune Defic Syndr 2016; 71: 213-218. como grupo control de la población general teniendo en
cuenta el rango de edad y sexo.
Palabras clave: Infección VIH, mortalidad, edad, epide- Dentro de la cohorte, se identificó una cohorte con la
miología infección bien controlada con las siguientes característi-
cas: 1. TAR con una duración>1 año. 2. Carga viral VIH<500
Resumen c/ml y CD4≥ 350/mm3 después de un año de TAR. 3. No
criterios de SIDA en el momento de la inclusión, ni después
Objetivos de un año de TAR. 4. No datos de comorbilidad después de
En los países con elevado nivel de desarrollo, un 30-50% un año de TAR.
de la población con infección VIH tiene 50 o más años y La definición de comorbilidad, en la población VIH y en
su prevalencia se va incrementando. El envejecimiento de la población sin VIH, fue definida como: a. Índice de co-
la población VIH está originado por la espectacular dismi- morbilidad de Charlson (CCI) ≥1, basado en 19 parámetros
nución de la mortalidad desde la expansión del TAR y el ya definidos previamente en la cohorte danesa (Lohse N,
aumento del diagnóstico de nuevas infecciones en este Gerstoft J, Kronborg G et al. Comorbidity acquired before
rango de edad. HIV diagnosis and mortality in persons infected and uin-
La infección VIH en este grupo de población presenta fected with HIV: A Danish population-based cohort study.
una serie de características diferentes como una mayor J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 57: 334-339). b. Diag-
comorbilidad, mayor probabilidad de diagnóstico tardío nóstico de infección VHC. c. Abuso de alcohol o drogas en
de la infección, mayor mortalidad y menor recuperación la población general y consumo iv en la población VIH.
inmunológica tras la introducción del TAR.
Es un estudio de la cohorte danesa, que compara la po- Resultados
blación VIH con ≥ 50 años de forma individualizada con Fueron identificados 2440 pacientes con infección VIH,
la población general, la estimación de todas las causas con un seguimiento de 16637 pacientes por 1000pacien-
de mortalidad estratificada por rangos de edad. Estudian tes/año, de los cuales fallecieron 530 (21.7%), emigraron
también la mortalidad de la población VIH con la infección 50 (2.1%) y se perdieron en el seguimiento 4 (0.2%). En el
bien controlada y sin comorbilidad comparada con cohor- grupo control con 14.588 personas, con un seguimiento
32
INDICE CAPITULOS
de 115.817 por 1000 pacientes/año, se registraron 1388

fallecimientos (9.5%), 185 emigraciones (1.3%) y 8 pérdi-
das de seguimiento (0.1%).
Porcentajes de mortalidad (MR), Ratios de porcentajes de mortalidad (MRR)

y Exceso de porcentajes de mortalidad (EMR) entre la población VIH y la po-
blación no-infectada de control (1996-2014)
Rangos Población VIH Población control HIV vs controles
edad N MR 1000PYR N MR MRR EMR 1000PYR
50-55 1951 22.2 11692 5.9 3.8 16.3
55-60 1362 29.1 8706 8.8 3.4 20.3
60-65 876 37.7 6133 12.3 2.7 25
65-70 520 49.9 3940 18.9 2.8 31.2
70-75 217 55.6 1816 30.2 1.9 26.5
75-80 77 90.2 708 46.6 1.6 48.8 Fig 1.Mediana supervivencia en >50 años por períodos de seguimiento
PYR: riesgo de personas año. Adaptado de Legarth RA et al. VIH 1996-1999. VIH 2000-2005 VIH 2006-2014 Población general
JAIDS-2016 11.8 años 17.8 años 22.5 años 30.2 años

Adaptado de Legarth et al. JAIDS-2016

La mediana de supervivencia estimada en la población
Se analizaron 517 pacientes con >50 años con infec-
VIH fue: 1996-1999: 11.8 años, 2000-2005: 17.8 años,
ción VIH bien controlada con VIH-ARN <500 c/ml y CD4
2006-2014: 22.5 años. La supervivencia estimada en la po-
≥ 350/mm3 y sin datos de comorbilidad y se compararon
blación general en el período 1996-2014 fue de 30.2 años.
con 3192 pacientes sin infección VIH y sin comorbilidades.
( Fig.1)
(Fig.2)
El riesgo de los porcentajes de mortalidad fue disminu-
yendo en los rangos de edad, de un ratio de 3.8 en el ran-
go de 50-55 años a un 1.6 en el rango de 75-80 años. El
exceso de los porcentajes de mortalidad se incrementó en
relación al aumento de los intervalos de edad, de un 16.3
en el intervalo 50-55 años hasta un 48.8 en el intervalo 75-
80 años. La mortalidad de los pacientes VIH en el período
1996-1999 tenía una mayor mortalidad en todos los estra-
tos de edad comparado con el período 2006-2014: MRR
1.5 (50-55 años), MRR 1.8 (55-60 años), MRR 2.5 (60-65
años), MRR 1.2 (65-70 años) y 9.5 (75-80 años).
Fig. 2. Supervivencia en >50 años, VIH bien controlada y no comorbilidad.
Población No VIH (N: 3192) M Supervivencia: 34.2 años.

Población VIH (N: 517): M Supervivencia: 25.6
MRR: 1.7
Adaptado de Legarth et al. JAIDS-2016
La mediana de supervivencia entre los pacientes con 50

años y con infección VIH fue de 25.6 años (75.6 años) fren-
te a una mediana de supervivencia en la población control
de 34.2 (84.2 años). La MRR fue de 1.7.
33
INDICE CAPITULOS
Comentarios
La mortalidad de los pacientes con infección VIH y ma-
yores de 50 años disminuyó de forma significativa en el
período 1996-2014 en todos los estratos de edad entre
los 50 y 80 años. Sin embargo la supervivencia continúa
siendo inferior a la supervivencia de la población general.
No se encontraron diferencias en la mortalidad cuando se
analizó en función de la edad en el momento del diagnós-
tico de la infección VIH (antes o después de los 50 años).
Sin embargo se observaron diferencias en la supervivencia
entre una población con infección VIH bien controlada y
sin comorbilidades y >50 años y un grupo control de la po-
blación general con >50 años y sin comorbilidades.
La potencia de este estudio viene definida por tratar-
se de la cohorte danesa que incluye a todos los pacientes
diagnosticados, tratados y con un largo seguimiento. De-
bemos recordar solamente un 7% eran usuarios de drogas
intravenosas y que los pacientes fueron incluidos tras un
año de TAR, por lo que la mortalidad puede no ser repre-
sentativa de una población con infección VIH no seleccio-
nada >50 años.
A pesar de una mejoría de 10 años en la superviven-
cia de la población VIH>50 años desde 1996-2000, pero
todavía en una población escogida, con la infección VIH
bien controlada y sin comorbilidades, la supervivencia es
marcadamente inferior a la población control. Este estudio
nos enseña que para reducir la mortalidad de nuestra po-
blación con infección VIH y mayor de 50 años deberemos
macarnos nuevas medidas innovadoras.
34
INDICE CAPITULOS
población VIH, lo que puede originar algunas debilidades

Incidencia acumulada de cáncer entre en los análisis de los porcentajes de incidencia.
las personas con VIH en USA. Estudio de El objetivo principal del estudio es la comparación en la
una cohorte tendencia natural en la incidencia acumulada de cáncer en
la población con y sin infección VIH.
También se estudia la incidencia acumulada de cáncer a
Referencia original completa: Silverberg Mj, Lau B, la edad de 75 años, dado que esa edad es la calculada ex-
Achenbach CJ, Jing Y, Althoff KN, D´Souza G et al. pectativa de vida actual de los adultos tratados de forma
Cumulative incidenceof cáncer among personas with efectiva la infección VIH.
HIV in North America. A cohort Study.
Ann Intern Med 2015; 163: 505-518. Métodos
Se estudia la incidencia acumulada de 9 tipos de cáncer
Palabras clave: Infección VIH, cáncer, incidencia, inci- en una población adulta con infección VIH pertenecientes
dencia acumulada y muerte. a la cohorte NA-ACCORD (EEUU y Canadá), en el período
1996-2009, y se comparan con 5 cohortes de adultos sin
Resumen infección VIH con unas características demográficas simila-
res a los pacientes con infección VIH.
Objetivos Los 9 tipos de cáncer son: Sarcoma de Kaposi (SK), lin-
La incidencia del cáncer se ha incrementado en la po- foma no-Hodgkin (LNH), carcinoma de pulmón, anal, co-
blación VIH comparada con la población general, por la lorrectal, hepático, oro-faríngeo, Enfermedad de Hodgkin
mayor alteración inmunológica, el componente de infla- (EH) y melanoma.
mación crónica, y una mayor prevalencia de factores de La edad fue utilizada como escala temporal, que repre-
riesgo, sobre todo el tabaco y las coinfecciones virales. sentaba un previsible efecto de confusión de la edad so-
En la población VIH, la incidencia de los tumores de- bre la tendencia temporal. Se realizó un análisis específico
finitorios de Sida, sarcoma de Kaposi y linfoma NH, ha de la incidencia acumulada de cáncer a los 75 años, como
disminuido significativamente en la era del TARGA, pero principal medida, dado que esta edad se aproxima tanto
su incidencia persiste muy superior a la de la población a la esperanza de vida actual de los adultos VIH correcta-
general. La incidencia de algunos tipos de cáncer, etique- mente tratados y al límite superior de edad de nuestro se-
tados como tumores no-definitorios de Sida, tales como guimiento, con un 2-3% de pacientes con esa edad en am-
enfermedad de Hodgkin, cáncer de pulmón, anal y de la bas cohortes de estudio. Por otra parte debido al limitado
cavidad oro-faríngea, es también superior a la de la pobla- seguimiento en los pacientes de mayor edad se realizó un
ción general. estudio del riesgo de cáncer a los 65 años. Los períodos
La tendencia natural del incremento de la incidencia de de estudio fueron distribuidos: 1996-1999, 2000-2004 y
cáncer en la población ha sido estudiada mediante diferen- 2005-2009.
tes métodos, número de casos, porcentajes de incidencia Se realizó el cálculo del hazard-ratio proporcional (sdHR)
e incidencia acumulada. El número de casos de cualquier para estimar los cambios temporales en la incidencia de
tipo de cáncer ha aumentado fundamentalmente por dos cáncer acumulada y el hazard-ratio por causas específicas
motivos: el aumento de la supervivencia y de la edad de la (csHR), ajustados por raza, sexo y cohorte.
35
INDICE CAPITULOS
Resultados La incidencia acumulada de cáncer a los 65 y 75 años

En el estudio fueron incluidos 86.620 personas con in- fue superior en los pacientes con infección VIH para todos
fección VIH (475.660 personas/año) y 196.987 personas los tipos de cáncer estudiados, excepto el carcinoma colo-
sin infección VIH (1.947.932 personas/año) (Tabla1). rrectal, orofaríngeo y melanoma. La mayor incidencia acu-
mulada en los pacientes con infección VIH fue SK (4.4%),
LNH (4.5), pulmón (3.7%), que se mantuvo estable en los
Tabla 1.Tendencias temporales para las características basales, por la situa-
ción de la infección por VIH, NA-ACCORD (1996-2009) diferentes períodos. La incidencia acumulada de cáncer en
VIH: 86.620 1996-1999 2000-2004 2005-2009 los pacientes sin infección VIH a la edad de 75 años fue del
Pacientes/año 79.351 204.240 192.069
M Edad (años) 42 44 47 2.8% para el cáncer de pulmón (Tabla 3)
Varones (%) 87 85 86
Raza blanca (%) 45 44 43
Raza negra (%) 43 40 39
HSH (%) 39 42 43
ADVP (%) 24 25 25
Tabla 3. Incidencia acumulada de cáncer a la edad de 65 y 75 años
TAR (%) 39 67 74
Tipo de cáncer Personas con infección VIH Personas sin infección VIH
M VIH-ARN 2.729 748 244
65 años 75 años 65 años 75 años
M CD4/mm3 309 350 382
S. Kaposi 4.3 4.4 0 0.01
VHB (%) 3 4 4
Linfoma NH 4.1 4.5 0.4 0.7
VHC (%) 22 21 20
Pulmón 2.2 4.5 1.3 2.8
Mortalidad cruda (100.000 5140 3913 2844
p/año) Anal 1.3 3.4 1.3 2.8
No-VIH: 196.987 Colorectal 0.6 1.0 0.8 1.5
Pacientes/año 306.569 669.647 871.716 Hígado 0.8 1.1 0.3 0.4
M Edad (años) 42 45 48 E. Hodgkin 0.9 0.9 0.06 0.09
Varones (%) 93 93 93 Melanoma 0.4 0.5 0.5 0.6
Raza blanca (%) 40 38 38 Oro-faríngeo 0.6 0.8 0.6 0.8
Raza negra (%) 24 23 24 Adaptado de Silverberg MJ et al. Ann Intern Med 2015; 163: 505-518
Mortalidad cruda (100.000 669 870 863
p/año)
Adaptado de Silverberg MJ et al. Ann Intern Med 2015; 163: 505-518
En las persona con infección VIH hay una disminución

La incidencia de cáncer en los pacientes con infección anual significativa de la incidencia acumulada de SK (-4%/
VIH fue superior a la de los pacientes no infectados, sobre año), LNH (-5%/año) y de la mortalidad (-9%/año) y un
todos en SK, LNH, anal y EH (Tabla 2). aumento significativo de carcinoma anal (6%/año), colo-
rrectal (5%/año) y hepático (6%/año). El aumento de la in-
Tabla 2. Porcentajes de incidencia de cada tipo de cáncer y porcentajes de
mortalidad por cualquier causa cidencia acumulada del carcinoma anal fue similar en el
Evento Personas con infección VIH Personas sin infección VIH período 2000-2004 y 2005-2009. En los pacientes no infec-
N Incidencia N Incidencia
/100.000/año /100.000/año tados por VIH hay una disminución en cáncer de pulmón
S.Kaposi 612 130.4 3 0.2
Linfoma NH 725 153.5 233 12.6
(-5%/año), colorrectal (-6%/año), melanoma (-7%/año),
Pulmón 614 129.3 839 45.4 orofaríngeo (-6%/año) y de la mortalidad (-3%/año) (Tabla
Anal 285 60.1 22 1.2
Colorrectal 173 36.4 510 27.7 4)
Hígado 220 46.3 201 10.9
E. Hodgkin 159 33.5 36 1.9
Melanoma 78 16.4 268 14.5
Oro-faríngeo 163 34.3 340 18.4
Muertes 17534 3686.0 15.400 833.0
Adaptado de Silverberg MJ et al. Ann Intern Med 2015; 163: 505-518
36
INDICE CAPITULOS
En un meta-análisis recientemente publicado, con la

Tabla 4. Tendencias temporales en la incidencia acumulada de cáncer y mor-
talidad y del riesgo según la situación VIH. NA-ACCORD, 1996-2009 valoración de 113 estudios publicados en los años 2011-
Evento Tendencia anual Tendencia anual 2013, estima que la prevalencia del hábito de fumar en
incidencia acumulada riesgo especifico
sdHR p csHR p la población VIH adulta de EEUU era de 54% frente a un
SK. VIH -4 <0.001 -6 <0.001
SK. No-VIH ND ND
20.23% de la población sin infección VIH (Park LS, Hernán-
LNH. VIH -5 <0.001 -8 <0.001 dez-Ramírez RU, Silverberg JM, Crothers K and Dubrow R.
LNH. No-VIH 0 0.85 -2 0.4
Pulmón. VIH -1 0.59 -4 <0.001 Prevalence de non-HIV cancers risk factors in persons living
Pulmón. No-VIHVIH -5 <0.001 -6 <0.001 with HIV/AIDS: a meta-analysis. AIDS 2016; 30: 273-291).
Anal. VIH 6 0.002 3 0.130
Anal. No VIH 4 0.47 3 0.61
Colorrectal. VIH 5 0-02 2 0.44
Colorrectal. No-VIH -6 <0.001 -7 <0.001
Hígado. VIH 6 0.002 2 0.28
Hígado. No VIH 4 0.1 2 0.28
EH. VIH -2 0.41 -5 0.05
EH. No VIH 3 0.56 2 0.75
Melanoma. VIH -4 0.24 -6 0.05
Melanoma. No VIH -7 <0.001 -8 <0.001
Oro-faringeo VIH 3 0.25 -1 0.82
Oro-faingeo No-VIH -6 <0.001 -7 <0.001
Muerte. VIH -9 <0.001 -9 <0.001
Muerte No VIH -3 <0.001 -3 <0.001
ND: Demasiados pocos eventos para la estimación.
Adaptado de Silverberg MJ. Ann Intern Med 2015; 163: 507-518.
Comentarios
Este estudio es innovador en cuanto que nos presenta
la incidencia acumulada de cáncer a la edad de 75 años,
una información de fácil interpretación del riesgo de cán-
cer a largo plazo en la personas con infección VIH. Según
este estudio el riesgo de SK, LNH y cáncer de pulmón es
aproximadamente de 1 de cada 25 personas en el
período 2005-2009. También es innovador el estudio
del riesgo competitivo para ayudar a diferenciar los efec-
tos de la mejoría de la supervivencia y el cambio de los
riesgos de cada cáncer específico en la tendencia de la in-
cidencia acumulada.
La incidencia acumulada de cáncer a lo 75 años de
edad, aproximada a la expectativa de vida de los pacientes
correctamente tratados de la infección VIH, puede tener
implicaciones clínicas en esta población. La alta incidencia
de SK, LNH y carcinoma pulmonar deriva en la necesidad
de una terapia antirretroviral precoz y sostenida y un es-
fuerzo global en la lucha contra el tabaco.
37
INDICE CAPITULOS
de ECV en el grupo de pacientes que interrumpía el TAR.

¿START o SMART? Inicio del tratamiento Parece que existe una contradicción en el peso de la evi-
antirretroviral y riesgo cardiovascular dencia sobre el impacto del momento del inicio de TAR
en pacientes infectados por el virus de sobre el riesgo cardiovascular.
la inmunodeficiencia humana.
Diseño del estudio
El autor realiza una revisión de la literatura entre el mo-
Referencia original completa: Siedner MJ. mento del inicio de TAR y el riesgo cardiovascular (RCV).
STAR or SMART? Timing of antiretroviral therapy initia-
tion and cardiovacular risk for people with human immu- Resultados
nodeficiency virus infection. El estudio SMART demuestra que la interrupción del
Forum Infectious Diseases 2016; 1: 1-8 tratamiento aumenta la mortalidad o el riesgo de infeccio-
nes oportunistas, pero también se observa que los ( ECV )
Palabras clave: terapia antirretroviral, enfermedad car- se producen 5 veces más que las infecciones oportunistas
diovascular, epidemiología, VIV/SIDA, revisión sistemática. (tabla 1). Este estudio podría sugerir que los ECV estarían
en gran parte asociados a la ausencia de TAR.
Resumen
Objetivos
Tabla 1. Resultados del estudio SMART
En el estudio START, y también en el estudio TEMPRA-
Resultados Riesgo relativo de la Eventos totales
NO, se ha demostrado el beneficio del inicio precoz del interrupción TAR
Muerte 1.8 (1.2-2.9) 85
tratamiento antirretroviral (TAR) con una disminución del Infección oportunista 6.6 (1.5-29) 15
Evento cardiovascular 1.7 (1.1-2.5) 104
40% en la mortalidad o progresión a SIDA. Ambos estudios
Adaptado de El-Sadr WM. N Engl J Med 2006; 355: 2283-2296
demostraron una reducción significativa de la aparición
de infecciones oportunistas y una reducción no significa-
tiva de todas las causas de mortalidad. Sin embargo en el
En un subanálisis del SMART con 488 pacientes, naives
estudio START no se encontró diferencia en el desarrollo
de TAR o con TAR suspendido durante más de 6 meses,
de eventos cardiovasculares (ECV) entre los pacientes que
antes del inicio del estudio, se observó que había un riesgo
iniciaban TAR con CD4>500/mm3 y los que retrasaban el
7 veces mayor para un ECV o un evento no-Sida en los pa-
inicio de TAR hasta un nivel de CD4<350/mm3 (porcentaje
cientes que iniciaban TAR con CD4<250/mm3 frente a los
de riesgo ajustado 0.84, IC95%: 0.39-1.81, p=0.65). El estu-
que comenzaban con CD4>350/mm3.
dio TEMPRANO no realizó este subanálisis.
El estudio SMART es un gran estudio aleatorizado reali-
Inicio TAR y arterioesclerosis preclínica.
zado para evaluar si la discontinuación de TAR disminuiría
Se han barajado una combinación de mecanismos rela-
los eventos no-Sida. Demostró una reducción significativa
cionados con la inmunoactivación, la depleción linfocita-
de la mortalidad en los pacientes que continuaban con TAR
ria, translocación y actividad de los macrófagos y linfocitos
frente a los que discontinuaban hasta alcanzar un nivel de
en la respuesta inflamatoria como sustrato del RCV. Se han
CD4<250/mm3. También demostró una aumento del 70%
38
INDICE CAPITULOS
realizado estudios no concluyentes entre el nadir de CD4 y Algunos estudios tienen un relativo pequeño número
la presencia de engrosamiento de la íntima carotidea o la de pacientes para detectar pequeñas contribuciones del
presencia de estenosis coronaria. Sin embargo se precisan inicio de TAR en el RCV.
datos clínicos para trasladar estos mecanismos patogéni- La mayoría de cohortes son homogéneas , en cuanto a
cos teóricos a la práctica clínica. sexo (VACS y MACS) y a pequeñas distribuciones de nadir
de CD4, lo que limita la capacidad de comparación entre el
Inicio TAR y enfermedad cardiovascular en estudios de inicio precoz de TAR e inicio tardío de TAR
cohortes Algunas cohortes están lastradas por factores de con-
En general los estudios de cohortes (VACS, Partners fusión, residuales o no valorados, como el acceso a los
Healthcare, Kaiser Permanent, así como la cohorte danesa servicios sanitarios cualificados, que pueden modificar la
y cohorte francesa) han establecido una asociación entre relación entre el nadir de CD4 y el RCV.
el nadir de CD4 y el RCV. La cohorte Kaiser Permanent ob- Es posible que la interrupción de TAR tenga diferentes
servó una disminución de la incidencia de eventos CV a repercusiones que el inicio tardío en pacientes naives de
medida que aumentaba el nadir de CD4 entre 1999-2011. TAR, aunque los investigadores del SMART no encontra-
El estudio Kaiser, con más de 22.000 pacientes, observó ron tales diferencias en su subanálisis de los pacientes que
una disminución del riesgo de infarto de miocardio por iban a iniciar. También existen diferencias entre las pobla-
cada aumento de 100/mm3 en el nadir de CD4, al igual ciones de los dos estudios. En el estudio SMART un 50%
que en la cohorte francesa. Sin embargo otras cohortes de los pacientes recibían inhibidores de proteasa frente a
encontraron relación entre el nivel de CD4 reciente y el un 20% en el START. Posiblemente estas diferencias expli-
riesgo de infarto de miocardio, no reportaron en sus estu- carían parcialmente el aumento de riesgo en el SMART,
dios el nadir de CD4 (VACS, Partner y HIV Oupatient study) pero no explicaría la diferencia ente los que estaban en
o no encontraron la asociación entre nadir CD4 y ECV. TAR frente a los que no estaban. De hecho, los resultados
La conclusión de la observación en el período 2010- fueron opuestos a los que uno esperaría, ya que pauta de
2011 fue que no se encontraron diferencias en el riesgo de TAR del SMART tenían más probabilidades asociarse con
infarto de miocardio entre la población con infección VIH anomalías metabólicas y por ello se esperaría una dismi-
y sin VIH (RR 1.0, IC 95% 0.7-1.4). nución relativa del riesgo de enfermedades CV. Otra dife-
Por otra parte 5 estudios han evaluado la relación entre rencia observada es la mediana de edad (SMART 43 años
el estadio de la enfermedad VIH y el riesgo de accidente vs START 36 años) y el porcentaje de fumadores (SMART
cerebrovascular (ACV). Solo un estudio encontró una re- 40% vs START 32%), pero es difícil que estas modestas
lación de nadir de CD4<200/mm3 y un riesgo dos veces diferencias justificarían un incremento de 7 veces el riesgo
aumentado de ACV. de enfermedades CV.
Otra notable diferencia entre ambos estudios es el na-
Inicio de TAR y enfermedad CV en ensayos clínicos: dir de CD4, en el estudio START con una mediana de 651/
SMART vs START. mm3 y una duración de la infección VIH de un año, el na-
Aunque puede existir un cuerpo de evidencia que su- dir nunca disminuyó de 600/mm3 en el grupo no tratado.
giera un posible papel del inicio de TAR en la disminución Por el contrario, la mediana del nadir de CD4 en el estudio
de RCV, hay que valorar una serie de limitaciones de los SMART fue 250/mm3, y más del 50% de los pacientes tenía
estudios: una infección VIH de más de 6 años de evolución. Parece
39
INDICE CAPITULOS
existir una relación no lineal entre el nadir de CD4 y el ries-

go de enfermedad CV (tabla2). El TAR precoz y continuo
para las personas con enfermedad avanzada parece te-
ner un efecto protector contra los ECV. Sin embargo, para
los que empiezan TAR relativamente temprana CD4>500/
mm3), el riesgo de ECV no se reduce sustancialmente por
inicio precoz de TAR como se demuestra en el estudio
START. En otras palabras, por encima de un nivel de deple-
ción inmune, el inicio precoz de TAR parece tener un papel
menos importante en la prevención de riesgo de ECV. Es
poco probable que los estudios futuros se investiguen más
a fondo este umbral debido a la abrumadora evidencia en
apoyo de ART principios descritos por el START. Como tal,
para los que empiezan la terapia con la función inmune en
conserva, una mayor reducción de riesgo es probable que
requieran intervenciones adicionales, no basadas en TAR.
Tabla 2. Incidencia de eventos cardiovasculares y nadir de CD4

Grupo (por 1000 pacientes/año) Nadir CD4 Eventos CV Tasa de
eventos CV
SMART. Brazo interrupción ≅200 65 1.8
SMART. Brazo continuación 250 39 1.1
START. Inicio tardío ≅600 14 0.20
START. Inicio inmediato 651 1 0.17
Adaptado de Siedner MJ. Open Forum Infectious Diseases 2016.
Comentarios
El estudio SMART y otros estudios de cohortes demues-
tran una relación entre el nadir de CD4, sobre todo por de-
bajo de CD4<250/mm3 y el RCV, y el beneficio demostrado
de TAR en la disminución del RCV.
Los estudios más recientes de cohortes demuestran una
relación entre el nivel reciente de CD4 y/o viremia detec-
table y los eventos clínicos. El brazo de tratamiento conti-
nuado de TAR demuestra una disminución del RCV
Los pacientes que inician TAR con CD4>500/mm3 tie-
nen un efecto beneficioso marginal en el RCV, como se
presenta en el estudio START. Estos pacientes precisarán
otras medidas adicionales para el control de RCV
40
INDICE CAPITULOS
Diseño del estudio

Impacto de la infección VIH en el resul- Los datos están extraídos de las declaraciones de cada
tado del tratamiento de la tuberculosis país europeo al Sistema de Vigilancia Europeo de TB, aus-
en Europa. piciado por ECDC. Desde 2010 se disponen de datos de la
infección VIH en la TB. La cohorte elegida para el análisis
incluye los casos declarados en la Unión Europea y en el
Referencia original completa:Karo B, Krause G, Hollo V, Área Económica Europea (EU/EEA) entre los años 2010-
van der Werf MJ, Castell S, Hamouda O and Haas W. 2012. Los resultados de los casos de TB son declarados 12
Impact of HIV infection on treatment outcome of tuber- meses y los de TB-MDR 24 meses después del inicio del
culosis in Europe. tratamiento respectivamente. Se han utilizado las defini-
AIDS 2015; 30: 1089-1098. ciones de la OMS de los resultados del tratamiento de TB.
Palabras clave: Coinfección, Europa, VIH, resultado del Resultados

tratamiento, tuberculosis. Entre 2010-2012, nueve países europeos, entre ellos
España, declararon un total de 106.545, de ellos se des-
Resumen conocía la situación de la infección VIH en un 41% por lo
que fueron excluidos. Se eligieron 61.138 casos, con 3.347
Objetivos cados de coinfección VIH/TB (5.5%).
La tuberculosis (TB) y la comorbilidad de la infección Se describe un resultado favorable del tratamiento de
VIH continúan siendo un serio problema de salud pública TB en un 78.7% y en 56.9%, (p<0.001) y fallecieron el 6.5%
mundial, incluida Europa. La infección VIH es un importan- y 13.5% de los pacientes sin y con infección VIH respec-
te factor de progresión de la TB y un factor de reactiva- tivamente (p<0.001). Una mayor proporción de pacientes
ción de la infección TB latente. También ha contribuido a la coinfectados VIH/TB se perdió en seguimiento (20.2% vs
emergencia y propagación de la TB multirresistente. 10.2%, p<0.001). El análisis de eficacia del tratamiento,
La generalización del TAR ha contribuido a la disminu- excluyendo las pérdidas de seguimiento, fue de 88.3% de
ción del riesgo de TB, sin embargo se disponen de limita- los pacientes sin VIH frente a un 71.7% de la coinfección
dos datos a nivel europeo. En un estudio anterior inclu- (p<0.001).
yendo datos de España, Francia y Holanda mostraba que Entre las variables utilizadas, solo la edad se correlacio-
la coinfección VIH/TB estaba asociada a: Adultos, varones, naba con una diferencia del 10%. EL impacto del VIH fue
inmigrantes, ADVP, internos de prisiones y personas sin te- significativo en los casos de TB-MDR (Tabla 1)
cho.
Tabla 1. Análisis multivariable impacto VIH en TB
El objetivo del estudio es valorar el impacto de la infec-
Odds ratio (95%CI) p
ción VIH en los resultados favorable del tratamiento de TB, No TB-MDR 0.24 <0.001
TB-MDR desconocido 0.26 <0.001
considerando la interacción entre VIH y la TB-MDR, com- TB-MDR 0.57 0.018
parando con los resultados de TB en pacientes sin infec- Adaptado de Karo B. AIDS 2016; 30:1089-1098
ción VIH.
Los pacientes con infección VIH tuvieron mayor riesgo
de mortalidad: No TB-MDR (RRR 4.3), TB-MDR descono-
41
INDICE CAPITULOS
cida (RRR 5.5) y TB-MDR (3.76). En el análisis de “todavía El hecho que los pacientes coinfectados VIH/TB en Eu-
en tratamiento” (pacientes en tratamiento a los 12 me- ropa no consigan un éxito en el 85%, establecido como ob-
ses sin resultados a los 12 y 24 meses en caso de No-TB- jetivo global, merece un análisis en profundidad, aunque
MDR o TD-MDR respectivamente) No-TB-MDR: RRR 7.27, probablemente haya problemas en la recogida de datos,
TB-MDR desconocida: RRR: 5.36 y TB-MDR: RRR: 3.76. No porque los resultados en los pacientes sin infección VIH
se encontraron diferencias significativas en el fracaso de están por debajo de los estándares establecidos.
tratamiento (No-TB-MDR: RRR 0.5, TB-MDR desconocida: La probabilidad de éxito en el tratamiento de TB es sig-
RRR 1.51 y TB-MDR; RRR 0.51) (Tabla 2) nificativamente menor en los casos de TB-MDR frente a
los casos No-TB-MDR, tanto para los pacientes VIH negati-
Tabla 2. Análisis de regresión logística del efecto del VIH en el resultado de-
tratamiento de TB vos y VIH positivos.
NO-TB-MDR TB-MDR TB-MDR Este tipo de estudio presenta una serie de limitaciones,
desconocida
Porcentaje del riesgo relativo ajustado (RRR) (IC- en cuanto al desconocimiento del inicio de TAR, del nivel
95%)
Muerte de CD4, de la supresión viral, de otras variables socioeco-
VIH negativo 1
nómicas, consumo de alcohol o drogas, de las diferencias
VIH positivo 4.30* 5.55* 3.59*
En tratamiento entre los países pertenecientes a la UE o EEA.
VIH negativo 1
Los datos de las declaraciones de los 9 países represen-
VIH positivo 7.27* 5.36* 3.76*
Fracaso de tratamiento tan aproximadamente un 49% de los casos declarados de
VIH negativo 1
VIH positivo 0.50 1.51 0.51
TB en el mismo período, por lo que los datos no pueden
Pérdida de seguimiento extrapolarse al resto de los países europeos. La razón de
VIH negativo 1
VIH positivo 2.30* 2.84* 0.85 la ausencia de datos de la infección VIH en un 41% de los
(*) p<0.05 Adaptado de Karo B. AIDS 2016; 30:1089-1098 pacientes es desconocida y no se puede realizar una hipó-
tesis sobre su repercusión en este estudio.
Comentarios
El factor más importante de este estudio es el elevado
número de pacientes incluidos. Se objetivó en los análi-
sis que la probabilidad de éxito en el tratamiento de TB
fue inferior en los pacientes con infección VIH en todos
los niveles de TB-MDR, valorada sobre todo por un mayor
riesgo de mortalidad.
La mayor mortalidad de los pacientes VIH con TB puede
explicarse por una progresión más rápida de la enferme-
dad. Sin embargo diversos estudios han mostrado que en
los pacientes VIH y TB, la mortalidad puede ser atribuida
a otras complicaciones del VIH y no de TB. Un metanálisis
mostraba que el TAR disminuía la mortalidad durante el
tratamiento de TB en un 44-71%. Globalmente en el año
2012 en Europa más del 85% de los pacientes VIH recibía
TAR.
42
INDICE CAPITULOS
Diseño del estudio.

Mejores resultados en los pacientes Es un estudio retrospectivo de todos los pacientes utili-
trasplantados de riñón con infección zando el registro de UNOS (United Network for Organ Sha-
VIH comparados con los pacientes con ring) de todos los trasplantes renales en pacientes adultos
infección por VHC o con coinfección entre octubre 1987 y Diciembre de 2013. Los pacientes
VIH/VHC. con trasplantes dobles fueron excluidos. Fueron analiza-
dos los pacientes con trasplante de riñón desde el 1 de
Enero 1996 (año del inicio de TARGA) hasta 31de Diciem-
bre de 2013, que tuvieran al menos 7 días de seguimiento
Referencia original completa: Sawinski D, Forde KA, Ed- post-trasplante
dinger K, Troxel AB, Blumberg E, Tebas P et al. Los pacientes fueron estratificados en 4 grupos: No
Superior outcomes in HIV-positive kidney transplant pa- infección VIH/VHC (grupo de referencia), infección VHC,
tients compared with HCV-infected or HIV/HCV-coinfected infección VIH y coinfección VIH/VHC. Los objetivos del
recipients. estudio fueron la supervivencia de los pacientes y de los
Kidney International 2015; 88: 341-349. injertos.
Palabras clave: Riñón. Enfermedad terminal renal, tras- Resultados.

plante, VIH, VHC, coinfección VIH/VHC. De un total de 327.964 pacientes adultos trasplantados
de riñón, 148.850 tenían datos serológicos de VIH y VCH,
Resumen y 124.035 tuvieron 7 días de seguimiento. Los pacientes
analizados fueron: No infectados: 117.791, monoinfecta-
Objetivos dos VHC: 5605, monoinfectados VIH: 492 y coinfectados
En un estudio observacional reciente se ha estimado la VIH/VHC: 147. Los 179.114 pacientes con serostatus des-
supervivencia de los pacientes trasplantados de riñón con conocido, tras las restricciones de análisis anteriores cons-
infección VIH en un 88.2% a los 3 años y en un 73.7% la del tituyeron una cohorte de 93.483 pacientes que fueron
injerto. Los resultados han sido inferiores en los pacientes analizados de forma secundaria.
con monoinfectados VHC y coinfectados VIH/VHC. Había diferencias significativas en las características ba-
En USA los pacientes con infección VHC no tienen limi- sales de los pacientes. Afroamericanos eran el 25% de los
taciones para el trasplante renal, solo un 25% de los cen- no infectados, el 50% de los monoinfectados VHC, y el 75%
tros realiza trasplante renal a los pacientes con infección de los monoinfectados VIH y coinfectados. Los pacientes
VIH. A pesar de la diferencia en los resultados, no hay es- monoinfectados VIH y coinfectados eran predominante-
tudios específicos. mente varones, más jóvenes, con un mayor período de
El objetivo de este estudio es evaluar los resultados de diálisis que el resto de los grupos y mayor porcentajes de
supervivencia de los pacientes y de los injertos en pacien- donante-cadáver. El 28% de los monoinfectados VIH y 48%
tes con infección VIH, infección VHC y con coinfección VIH/ de los coinfectados recibieron el riñón de donantes con
VHC. infección VHC. Tacrolimus fue el inmunosupresor más uti-
lizado, pero un 20-25% menos en los coinfectados.
La supervivencia a los 3 años fue del 90%, 89%, 84% y
43
INDICE CAPITULOS
73% en los no-infectados, monoinfectados VIH, monoin- Comentarios

fectados VHC y coinfectados VIH/HVC (p<0.001), y la su- Este estudio recoge el mayor número de pacientes VIH
pervivencia del injerto fue del 86%, 81%, 78% y 60% res- con trasplante de riñón.
pectivamente. La supervivencia de los pacientes trasplantados renales
Los factores asociados con la mortalidad, comparados con infección VIH y la de sus injertos son similares a la de
con los pacientes no-infectados, fueron la monoinfección los pacientes no infectados. Los criterios rigurosos utiliza-
VHC (HR 1.44)y la coinfección VIH/VHC (HR 2.26), pero no dos para la entrada en la lista de espera de trasplante renal
la monoinfección VIH (HR 0.98), también estaban asocia- de los pacientes con infección VIH (supresión viral, mínimo
dos la edad, diabetes, período de diálisis, donante-cadá- nivel de CD4 y ausencia selectiva de enfermedades defi-
ver, y donante VHC (Tabla 1.). nitorias de SIDA) han sido una de las claves del éxito. El
La infección VIH no estaba asociada con la pérdida de otro aspecto a resaltar de este estudio es la separación de
injerto (HR 0.60), al contrario que la monoinfección VHC los pacientes con infección VIH de los pacientes coinfec-
(HR 1.43) y la coinfección VIH/VHC (HR 2.59). Otras varia- tados VIH/VHC. La diferencia de un 20% en los resultados
bles asociadas con la pérdida del injerto fueron: edad su- de trasplante renal en los pacientes sin y con infección VIH
perior a 60 años, raza afroamericana, diabetes, período de descritos en un reciente estudio observacional probable-
diálisis, rechazo agudo, injerto de cadáver, donante VHC, y mente podría ser explicada por este análisis separado y
la inducción inmunosupresora sin fármacos linfodeplecio- que refleja dos poblaciones con diferente perfil de comor-
nantes. bilidad, como ocurre entre los pacientes con infección VIH
y los pacientes monoinfectados por VHC.
Tabla 1.
Análisis multivariable relacionado con la supervivencia en el transplante Estos hallazgos han sido corroborados por otro estudio,
renal
en el que los riñones de un mismo donante eran trasplan-
HR p
Factores virales tados a pacientes con y sin infección por VIH o VHC. Los
VIH/VHC negativos Referencia
VHC positivo 1.44 <0.001
pacientes con infección VHC y con coinfección VIH/VHC
VIH positivo 0.90 0.53 tenían mayor mortalidad y mayor pérdida del injerto com-
VIH/VHC positivos 2.26 <0.001
Edad parados a los pacientes no-infectados y a los pacientes con
<40 Referencia infección VIH.
40-60 1.91 <0.001
>60 3.49 <0.001 El efecto deletéreo de la viremia VHC en el trasplante
Otros factores
renal y la disponibilidad actual de fármacos de acción di-
Varón 0.93 0.001
Raza afroamericana 1.00 0.99 recta frente al VHC, probablemente modificarán los cri-
Diabetes(pretransplante) 1.66 <0.001
terios de entrada en lista trasplante de los pacientes con
Años diálisis 1.04 <0.001
Factores del transplante infección VHC.
Donante cadáver 1.33 <0.001
Donante VHC 1.97 <0.001
Los resultados del estudio observacional del Solid Or-
Donante VHC/Receptor VHC 0.55 <0.001 gan Transplantation in HIV (HIVTR) demuestran una super-
Inducción inmunosupresora
Linfodeplecionante Referencia
vivencia del 88.7% de los pacientes VIH con transplante
No linfodeplecionante 1.13 <0.001 riñón a los 4 años de seguimiento (Rolland M. AIDS-2016).
Adaptado de Sawinski D. Kidney International 2015 Sorprende el elevado número de pacientes incluidos en
UNOS y HIVTR de los que se desconoce el estado de la in-
fección VIH y VHC.
44
INDICE CAPITULOS
Resultados
Vacunación de hepatitis B y A en adul- Vacunación de la hepatitis B en pacientes infectados
tos infectados VIH: Una revisión. por VIH
1. Epidemiología e historia natural de la coinfección
VIH/VHB.
A pesar de la eficacia de la vacunación frente a VHB en
Referencia original completa:Mena G, Gracía-Besteiro la incidencia de la infección por VHB, su morbi-mortalidad
AL and Bayas JM. continúa siendo un problema de salud pública a nivel mun-
Hepatitis B and A vaccination in HIV-infected adults: A dial. Los principales mecanismos de transmisión varían en
review. las diferentes áreas geográficas. En los países occidentales
Human vaccines&immunotherapeutics 2015; 11: 2582- con una menor prevalencia, las vías de transmisión son las
2598. relaciones sexuales no protegidas y el uso de drogas in-
travenosas. La infecciosidad de VHB se ha valorados como
Palabras clave: Hepatitis A, hepatitis B, adultos, VIH, va- 100 veces superior a la del VIH. La prevalencia de la coin-
cunación, prevención, enfermedad hepática. fección VHB/VIH en los países occidentales es del 5-7%. La
infección VIH es un factor que favorece la cronicidad des-
Resumen pués de la infección aguda, y aumenta la replicación viral
de VHB con un mayor riesgo de transmisión y un riesgo
Objetivos mayor de progresión de la fibrosis hepática, hepatocarci-
La enfermedad hepática, en la actualidad, es la terce- noma y muerte, especialmente en los pacientes con nive-
ra causa de mortalidad de los pacientes que viven con la les bajos del nadir de CD4.
infección VIH. Las hepatitis de causa viral constituyen un 2. Vacunas de VHB en adultos.
problema de salud pública a nivel mundial con una cifra La FDA tiene autorizadas las vacuna de VHB: EngerixB®
aproximada de afectados de 400 millones. Se dispone de (20μg HBsAg), RecombivaxHB® ((10μg HBsAg) y Twinrix®
vacunas eficaces frente al virus de hepatitis B (VHB) y he- (vacuna combinada de VHB(20μg HBsAg) y VHA (720UI), y
patitis A (VHA). la EMA tiene autorizadas también: HBVax-PRO® (10-40μg
El objetivo de esta revisión es una actualización de la HBsAg), y Fendrix® (20μg HBsAg, con un codayuvante), au-
vacunación frente a VHB y VHA en los adultos infectados torizadas en la díalisis y enfermedad renal crónica.
por VIH. 3. Eficacia y seguridad de las vacunas de VHB
El marcador de protección de la infección después de la
Métodos vacunación es la concentración de AntiHBs≥10 IU/L deter-
Se ha realizado una revisión de la literatura, valorando minados 1-3 meses después de la última dosis. Este nivel
los porcentajes de la seroprotección y factores relaciona- de protección se alcanza en >95% de la población vacuna-
dos con la inmunogenicidad de la vacunas frente a VHB y da y perdura al menos 20 años en la gran mayoría de pa-
VHA en los pacientes adultos infectados por VIH. Se han cientes inmunocompetentes. La vacuna VHB se considera
revisado los estudios aleatorizados y observacionales pu- segura en recién nacidos, niños y adultos.
blicados hasta el año 2015. 4. Respuesta inmunológica a la vacuna VHB en adultos
con infección VIH.
45
INDICE CAPITULOS
La respuesta inmunogénica es inferior en los pacientes 5 años, los pacientes con títulos de 10-100, >100-1000 y
inmunodeprimidos. En los pacientes con infección VIH, >1000 UI/L la pérdida de antiHBs tenía una mediana de
tres ensayos clínicos han mostrado una respuesta del 34- 2.0, 3.7 7 4.4 años respectivamente.
86.6% en los pacientes (80% con TAR) que han recibido 6. Seguridad de la vacunación VHB en los adultos VIH.
una pauta estándar de 3 dosis de 20μg HBsAg (0, 1 y 6 me- No se han encontrado diferencias en el perfil de seguri-
ses). En estudios observacionales la respuesta ha sido de dad entre los pacientes vacunados con y sin infección VIH.
34.7-47.2%). En cuatro estudios prospectivos realizados 7. Cobertura dela vacunación VHB en pacientes VIH.
con una pauta de 3 dosis de 40μg HBsAg la respuesta fue La cobertura depende de la implementación de las reco-
de 46.9-63.8%. mendaciones internacionales. En un estudio realizado en
El 4º ensayo clínico y más reciente, no encontró dife- Francia en 2011, un 61.9% habían recibido la vacunación
rencias significativas en la respuesta con las pautas están- de una cohorte de 2467 pacientes. En un estudio obser-
dar de 3 dosis de 20μg HBsAg (88.6%), pauta de 4 dosis vacional con 37.000 pacientes realizado en Gran Bretaña
de 20μg HBsAg (93.2%) y pauta de 4 dosis de 40μg HBsAg la seroprotección se incremento de un 42% en 1996 a un
(95.5%). 58.2% en 2009.
Se ha estudiado también la pauta de revacunación de Vacunación de la hepatitis A en pacientes infectados
3 dosis de 20μg HBsAg, después del fracaso de la primera por VIH.
pauta, con una respuesta del 83.3% en un estudio pros- 1. Epidemiología e historia natural de la coinfección
pectivo observacional. En estudios retrospectivos utilizan- VIH/VHA.
do tres dosis de 40μg HBsAg la respuesta fue de 66.7-70%, El VHA es la causa más frecuente de hepatitis aguda a
y del 81.5% con una pauta acelerada (0,1 y 2 meses). nivel mundial. No se conoce la cifra de casos anuales, por-
La respuesta a la vacunación se ha relacionado con la si- que la mayoría de casos son asintomáticos, pero se calcula
tuación de la infección VIH con la supresión viral y en nivel en decenas de millones y con 1.400.000 millones de casos
de CD4 basal. Otras variables favorables fueron la edad y clínicos anuales. La incidencia está relacionada con el nivel
el sexo femenino, y el tabaco, el abuso de alcohol y la raza socioeconómico de los países, relacionado con la transmi-
negra fueron factores desfavorables. sión oral-fecal y el acceso de la población de esos países a
5. Persistencia de los niveles protectores de antiHBs. un agua segura. Solamente en estos países existe la reco-
La duración de la protección no ha sido muy estudiada mendación de vacunación universal de VHA.
en la población general. La mortalidad estimada por VHA ha sido estimada en
Hay muy pocos estudios sobre la persistencia de los tí- 0.1% en edades inferiores a 15 años y 2.1% en edades su-
tulos de antiHBs después de un año de finalizada la vacu- periores a 40 años.
nación. La susceptibilidad al VHA en la población infectada por
En un estudio prospectivo con 65 pacientes VIH, que fue- VIH es similar a la de la población general. Sin embargo la
ron revacunados por falta de respuesta a la primera pauta, infección por VHA en los pacientes con infección VIH tiene
un 70.6% y un 32.7% tuvieron títulos de antiHBs≥10UI/L a una mayor carga viral, con una mayor duración, así como
los 12 y 24 meses. En un estudio observacional mantenían de la excreción fecal. Se han descrito casos de hepatitis
títulos de antiHBs un 73% a los 43 meses. fulminante por VHA en pacientes con coinfecciones de VIH
La persistencia de los títulos se relacionó con el nivel y VHC.
alcanzado post-vacunación. En un estudio prospectivo a 2. Vacunas de VHA en adultos.
46
INDICE CAPITULOS
La vacuna más utilizada a nivel mundial es la vacuna in- cebo. En la población VIH, hay limitada experiencia, pero
activada. no se han publicado efectos adversos graves.
La FDA tiene autorizadas tres vacuna para adultos, dos
monovalentes: Havrix 1440® y VAQTA 50® y una bivalente
(VHA y VHB) Twinrix®. La EMA solamente tiene autorizada
Twinrix®. Comentarios y recomendaciones
3. Eficacia y seguridad de las vacunas de VHA. La respuesta a la vacunación de VHB y VHA puede ser
El 90-95% de los pacientes tienen títulos protectores a subóptima en pacientes adultos infectados por VIH. El fac-
las 4 semanas después de la pauta recomendada de vacu- tor más importante relacionado con una menor respuesta
nación con dos dosis y persisten durante décadas. Su efi- es el control de la infección VIH (Nivel de CD4 y supresión
cacia se demuestra en una disminución de la incidencia de de VIH-ARN).
la infección en más de un 90% en un periodo de 5-10 años La duración de la respuesta es inferior a la observada
después de la introducción de la vacuna en la población en la población general. En el caso de la vacunación VHB la
infantil. En los estudios realizados en niños la persistencia persistencia de la respuesta está relacionada con el nivel
de los títulos protectores ha sido al menos de 17 años y de título antiHBs alcanzado post-vacunación.
algunos autores sugieren que utilizando un título de ≥20 La recomendación internacional continúa siendo la pau-
UI/L pueden persistir durante 45 años. ta de 3 dosis 20μg de HBsAg a los 0, 1 y 6 meses. Ningún
La seguridad de la vacuna es muy elevada. organismo internacional recomienda utilizar pautas con
4. Respuesta inmunológica a la vacuna VHA en adultos mayor dosis o mayor número de dosis. Se recomienda rea-
con infección VIH. lizar la determinación de antiHBs a las 4-8 semanas de la
Hay pocos estudios, y con pocos pacientes, que hayan finalización de la pauta. En caso de no obtenerse un título
estudiado la eficacia clínica de la vacuna en pacientes de antiHBs≥10UI/L, la recomendación del CDC y EACS es
adultos con infección VIH, sin embargo la seroconversion de realizar una nueva pauta de vacunación.
a antiVHA-IgG ha variado de un 48.5%-93.9%. Un nivel de CDC y OMS recomiendan la vacunación VHA selectiva,
CD4<200/mm3 se han asociado con falta de respuesta 16 en pacientes VIH: viaje por motivos de ocio o trabajo en
veces superior, también un cociente CD4/CD8 bajo y la co- países con prevalencia alta o intermedia de VHA, hom-
infección VHC/VIH se ha asociado a una respuesta menor. bres que realizan sexo con hombres, usuarios de drogas
5. Persistencia de los niveles protectores de anti- iv, coinfección con VHB y/o VHC, coagulopatías, pacientes
VHA-IgG. en lista de trasplante y contactos con niños migrantes de
Hay muy pocos estudios. Un estudio retrospectivo con países con prevalencia alta o intermedia de VHA. También
pacientes con buen control de la infección VIH mantenían EACS apoya estas recomendaciones. La pauta es de dos
antiVHA-IgG en un 90% a los 3 años y 85% a los 6-10 años dosis separadas 6-12 meses.
y en otro estudio un 75% a los 5 años. Parece que la per-
sistencia de antiVHA-IgG se correlaciona con la supresión
de VIH-ARN.
6. Seguridad de la vacunación VHA en los adultos VIH.
En la población general los efectos adversos, en fre-
cuencia y características, han sido similares a l grupo pla-
47
INDICE CAPITULOS
Capítulo 2
Novedades en el tratamiento de
la infección VIH (terapia de inicio,
simplificación y rescate)
Autor
Dr. Rafael Rubio García
48
INDICE CAPITULOS
Introducción ATV/+ 3TC o LPV/r + 3TC en pacientes con carga viral in-
detectable, que han demostrado la no inferioridad de la
En este capítulo comentaré los artículos que me han pa- biterapia frente a la triple terapia.
recido más relevantes en el ultimo año en relación con el Por último, he seleccionado dos artículos de terapia de
tratamiento antirretroviral (TAR) de inicio, simplificación y rescate. Uno de ellos cuestiona el papel de los ITIAN en las
rescate. pautas de rescate y el otro realizado en África pretende
En la actualidad no existe ninguna duda sobre la nece- buscar regímenes alternativos de rescate frente a la pauta
sidad de tratar a todos los pacientes con sintomatología de TDF/FTC+LPV/r, recomendada por la OMS tras el fraca-
relacionada con la infección por el VIH puesto que el tra- so virológico a la primera línea de pautas con inhibidores
tamiento se relaciona con una mejora de la supervivencia. de la transcriptasa inversa no- nucleósidos (ITINN).
En pacientes asintomáticos, las recomendaciones han ido
modificándose en función de la evidencia disponible y de
la mejora en la seguridad de los tratamientos. Desde ene-
ro de 2014, las guías de GESIDA/PNS recomiendan la admi-
nistración de TAR a todos los pacientes con infección por el
VIH, con independencia del número de linfocitos CD4. La
publicación de dos grandes ensayos clínicos aleatorizados
(START y TEMPRANO) en el último año ha aportado nue-
vas evidencias que refuerzan la mencionada recomenda-
ción, dotándola de un nivel superior de evidencia. Ambos
estudios favorecen la recomendación de iniciar TAR con
cifras de linfocitos CD4 superiores a 500/mm3.
En las últimas recomendaciones de terapia antirretrovi-
ral de GESIDA de enero de 2016 se ha producido un cambio
relevante en relación a las pautas de inicio, considerándo-
se la pauta de EVG/COBI/FTC/TAF preferente respecto a
EVG/COBI/FTC/TDF, debido a su mejor perfil de tolerancia
y la posibilidad de administrarse con FGe iguales o supe-
riores a 30 ml/min. Se comentan dos estudios que compa-
ran ambas pautas de pastilla única.
En relación al cambio del tratamiento antirretroviral en
pacientes virológicamente suprimidos he seleccionado
tres artículos. El estudio LATTE, es un ensayo aleatorizado
fase 2b, de cabotegravir (un nuevo inhibidor de la integra-
sa) más rilpivirina, como terapia de mantenimiento, des-
pués de la inducción con cabotegravir más inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN).
Los estudios SALT y OLE, son dos estudios de cambio a
49
INDICE CAPITULOS
Resultados
Inicio de la terapia antirretroviral en pa- Un total de 4685 pacientes fueron seguidos durante
cientes con infección VIH asintomática. una media de 3,0 años. Al inicio del estudio, la mediana de
la carga viral del VIH era 12.759 copias/ml, y la mediana de
linfocitos CD4 fue de 651 células/mm3. El 15 de mayo de
Referencia original completa: INSIGHT START Study 2015, tras un análisis intermedio, el DSMB (data and safety
Group, Lundgren JD, Babiker AG, Gordin F, Emery S, Grund monitoring board) consideró que la pregunta del estudio
B, Sharma S, Avihingsanon A, Cooper DA, Fätkenheuer G, había sido contestada y recomendó que a los pacientes
Llibre JM, Molina JM, Munderi P, Schechter M, Wood R, del grupo de inicio diferido se les ofreciera la terapia an-
Klingman KL, Collins S, Lane HC, Phillips AN, Neaton JD. tirretroviral. El criterio de valoración principal ocurrió en
Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptoma- 42 pacientes en el grupo de inicio inmediato (1,8%; 0,60
tic HIV Infection. eventos por 100 personas-año de seguimiento) en com-
N Engl J Med. 2015; 373: 795-807. paración con 96 pacientes en el grupo de inicio diferido
(4,1%; 1,38 eventos por 100 personas-año) (HR: 0,43;
Palabras clave: Terapia antirretroviral de inicio, terapia IC95%: 0,30- 0,62; p <0,001). Las HR para eventos graves
antirretroviral precoz. relacionados con el sida y eventos graves no relacionados
con el sida fueron 0,28 (IC95%: 0,15-0,50; p <0,001) y 0,61
Resumen (IC 95%, 0,38-0,97; p = 0,04), respectivamente. Más de dos
tercios de los end points primarios (68%) se produjeron en
Objetivo pacientes con un recuento linfocitos CD4> 500 células/
Valorar el riesgo y beneficio del inicio inmediato de la mm3.
terapia antirretroviral (TAR) en pacientes con infección VIH
asintomáticos con linfocitos CD4 > 500 células/mm3, com- Conclusiones
parado con el inicio diferido hasta que los linfocitos CD4 El inicio de la terapia antirretroviral en adultos con in-
descendieran por debajo de 350 células/mm3. fección por el VIH con linfocitos CD4 > 500 células/mm3,
proporciona beneficios netos frente a comenzar el trata-
Diseño del estudio miento de forma diferida tras un descenso de los linfocitos
Ensayo clínico en el que se incluyeron pacientes adul- CD4 por debajo de 350 células/mm3.
tos con infección VIH con linfocitos CD4>500 células/mm3
que fueron aleatorizados a iniciar la terapia antirretroviral Comentario
de forma inmediata (grupo de inicio inmediato) o diferi- Es el primer estudio aleatorizado que trata de res-
da hasta que el recuento de linfocitos CD4 fuera inferior a ponder a la pregunta del riesgo y beneficio de comenzar
350 células/mm3 o hasta el desarrollo de sida u otro even- tratamiento antirretroviral (TAR) de forma inmediata en
to que indicase el uso de antirretrovirales (grupo de inicio pacientes con linfocitos CD4 > 500 células/mm3 frente a
diferido). El end point compuesto primario fue cualquier diferir el inicio de dicho tratamiento cuando los linfocitos
acontecimiento grave relacionado con el sida, aconteci- CD4 <350 células/mm3. Se ha demostrado por primera vez
miento grave no relacionado con el SIDA o muerte por un efecto beneficioso del inicio inmediato del TAR frente
cualquier causa. al inicio diferido en relación con la aparición de eventos
50
INDICE CAPITULOS
graves sida y eventos graves no-sida, sin un incremento de

la tasa de efectos adversos. El hecho de que la mayoría de
todos estos eventos (68%) se produjeron mientras los pa-
cientes mantenían recuentos de linfocitos CD4 por encima
de 500 células/mm3, refuerza la importancia de iniciar
TAR de forma inmediata en estas personas.
Por otra parte es de destacar, teniendo en cuenta el ele-
vado número de linfocitos CD4 de los pacientes durante el
estudio, que las mayores diferencias entre ambos grupos
se produjeron en el riesgo de aparición de complicacio-
nes graves relacionadas con el sida (un 72% menor en los
que iniciaron TAR de forma inmediata), principalmente tu-
berculosis y tumores, aunque también se observó una re-
ducción de riesgo de eventos graves no relacionados con
el sida del 39% en el grupo de inicio de TAR inmediato.
También, se observó una reducción del riesgo del 65% de
cualquier cáncer (relacionado o no con el sida) en los pa-
cientes tratados de forma precoz.
En conclusión, los resultados de este estudio indican
que el TAR debería ser recomendado a los pacientes con
infección por el VIH, independientemente de los linfocitos
CD4. De estos resultados se han hecho eco las diferentes
guías de TAR, como las de GESIDA-PNS, que recomiendan
el uso del TAR a todos los pacientes con infección por el
VIH.
51
INDICE CAPITULOS
medad bacteriana invasiva o muerte por cualquier causa

Un ensayo clínico de terapia en un periodo de 30 meses.
antirretroviral precoz y terapia
preventiva con isoniacida en África. Resultados
Se incluyeron 2056 pacientes (41% con unos linfocitos
CD4 iniciales ≥ 500 células/mm3). Un total de 204 end-
Referencia original completa: TEMPRANO ANRS 12136 point primarios fueron observados (3.8 eventos por 100
Study Group, Danel C, Moh R, Gabillard D, Badje A, Le Ca- personas-año; IC 95%: 3.3-4.4), incluyendo 68 pacientes
rrou J, Ouassa T, et al. con unos linfocitos CD4 basales de al menos 500 células/
A Trial of Early Antiretrovirals and Isoniazid Preventive mm3 (3,2 eventos por 100 personas-año; IC 95%: 2,4-4,0).
Therapy in Africa. La tuberculosis y las enfermedades bacterianas invasivas
N Engl J Med. 2015; 373:808-22. representaron el 42% y el 27% de los end-points primarios,
respectivamente. El riesgo de muerte o enfermedad grave
Palabras clave: Terapia antirretroviral de inicio, terapia relacionada con el VIH fue menor con el TAR precoz que
antirretroviral precoz, isoniacida, prevención tuberculosis. el TAR diferido (HRa, 0,56; IC 95%: 0,41-0,76; HRa en los
pacientes con linfocitos CD4 basales ≥ 500 células/mm3 de
Resumen 0,56; IC 95%: 0,33-0,94), más bajo con profilaxis con INH
que sin profilaxis (HRa, 0,65; IC 95%: 0,48- 0,88; HRa en los
Objetivo pacientes con linfocitos CD4 basales ≥ 500 células/mm3 de
Valorar la eficacia del inicio del TAR precoz en la reduc- 0,61; IC 95%: 0,36-1,01). La probabilidad a los 30 meses
ción de la tasa de enfermedad grave en pacientes adultos de efectos adversos grado 3 o 4 no difirieron significativa-
con infección por el VIH de Costa de Marfil. Debido a la mente entre las estrategias.
alta incidencia de tuberculosis en este país, también se va-
lora en este estudio, el beneficio de combinar isoniacida Conclusiones
con TAR precoz. En Costa de Marfil, el TAR inmediato y 6 meses de pro-
filaxis con INH, reducen de forma independiente las tasas
Diseño del estudio de enfermedad grave frente al uso de TAR diferido o no
Se realizó un ensayo clínico con un diseño factorial (2 profilaxis con INH, tanto globalmente como en aquellos
por 2) para evaluar los beneficios del TAR precoz, 6 me- pacientes con CD4 basales ≥ 500 células/mm3.
ses de terapia preventiva con isoniacida (INH), o ambos,
en pacientes adultos de Costa de Marfil con infección por Comentario
el VIH con linfocitos CD4 < 800 células/mm3. Los partici- En este estudio, se han incluido 2056 pacientes adultos
pantes fueron asignados de forma aleatoria a uno de los que no eran elegibles, en el momento de inclusión en el
cuatro grupos de tratamiento: TAR diferido (inicio del TAR estudio, para iniciar el TAR según las guías de la OMS, en
de acuerdo a criterios de la OMS), TAR diferido + profilaxis un país de África Occidental en el que no se recomienda
con INH, TAR precoz (TAR inmediato), o TAR precoz más profilaxis con INH. El inicio temprano del TAR y el uso de
profilaxis con INH. El criterio de valoración principal fue el profilaxis con INH durante 6 meses se asocian de forma in-
desarrollo de sida, de cáncer no asociado al sida, de enfer- dependiente con una reducción del riesgo de enfermedad
52
INDICE CAPITULOS
grave relacionada a la infección VIH del 44% (incluyendo

la tuberculosis y las enfermedades bacterianas invasivas)
y una reducción del riesgo de muerte por cualquier causa
del 35% frente al inicio diferido del TAR y la no toma de
profilaxis con INH.
Los hallazgos del estudio sugieren que el inicio del TAR
antes de que los linfocitos CD4 caigan por debajo de 500
células/mm3 puede ser beneficioso en pacientes que viven
en países que tienen una alta incidencia de tuberculosis
y de enfermedades bacterianas. La eficacia del inicio del
TAR precoz en la disminución del riesgo de enfermedad
grave fue similar cuando los linfocitos CD4 estuvieron por
encima o por debajo de 500 células/mm3.
Los datos de este trabajo sugieren que en países con ba-
jos recursos, el TAR proporciona beneficios clínicos impor-
tantes en pacientes que tienen un recuento de linfocitos
CD4 > 500 células/mm3.
53
INDICE CAPITULOS
y 10 mg de tenofovir alafenamida (E/C/F/TAF) o 300 mg

Tenofovir alafenamida frente a tenofo- de tenofovir disoproxil fumarato (E/C/F/TDF). El end point
vir disoproxil fumarato, coformulados principal fue la proporción de con ARN del VIH-1 plasmá-
con elvitegravir, cobicistat y emtricitabi- tico < 50 copias/ml en la semana 48, con un margen de no
na, para el tratamiento inicial de la in- inferioridad del 12%.
fección VIH-1: dos ensayos clínicos fase
3, de no inferioridad, aleatorizados y Resultados
doble ciego. Se aleatorizaron 1744 pacientes: 866 en el grupo de E/
C/F/TAF y 867 en el grupo de E/C/F/TDF. Se demostró que
E/C/F/TAF fue no inferior a E/C/F/TDF. La proporción de
Referencia original completa:Sax PE, Wohl D, Yin MT, pacientes con carga viral VIH < 50 copias/ml fue del 92%
Post F, DeJesus E, Saag M, et al; GS-US-292-0104/0111 en el grupo de TAF y 90% en el grupo de TDF (diferencia
Study Team. Tenofovir alafenamide versus tenofovir diso- 2%: IC95%: -0,7% a 4,7%).
proxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, Los pacientes del grupo de TAF tuvieron una media sig-
and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: nificativamente más baja en el incremento de la creatinina
two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority sérica que aquellos con TDF (0,08 frente a 0,12 mg/dl; p
trials. <0,0001), menos proteinuria (mediana del cambio en %:
Lancet. 2015; 385:2606-15. -3% frente a 20; p<0,0001), y una disminución menor en la
densidad mineral ósea en la columna vertebral (mediana
Palabras clave: Tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir del cambio en %: - 1,30 frente a – 2,86; p <0,0001) y la
alafenamida, terapia antirretroviral de inicio. cadera (-0,66 frente a -2,95; p <0,0001) a las 48 semanas.
Resumen Conclusiones
A las 48 semanas, más del 90% de los pacientes en el
Objetivo grupo de TAF o TDF tuvieron éxito virológico. Los efectos
Valorar la eficacia y seguridad de tenofovir alafenamida renales y óseos se redujeron significativamente en los pa-
(TAF) frente a tenofovir disoproxil fumarato (TDF), cofor- cientes que recibieron TAF. Los datos de este estudio su-
mulados con elvitegravir, cobicistat y emtricitabina en el gieren que TAF tendrá un perfil renal y óseo favorable a
tratamiento de inicio de infección por el VIH-1. largo plazo.
Diseño del estudio Comentario

Se trata de dos ensayos clínicos fase 3, de no inferiori- Estos dos ensayos clínicos fase III comparan dos pautas
dad, aleatorizados y doble ciego, realizados en pacientes con pastilla única E/C/F/TAF frente a E/C/F/TDF, confirman-
infectados por el VIH sin tratamiento previo, con un acla- do que ambas pautas tienen una excelente eficacia (carga
ramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/minuto. Los pa- viral < 50 copias/ml a las 48 semanas >90%), con una tasa
cientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir de interrupciones debidas a eventos adversos muy bajas
las tabletas orales una vez al día que contienen 150 mg (< 1%). En comparación con TDF, los pacientes del grupo
de elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg de emtricitabina de TAF tuvieron una disminución significativamente me-
54
INDICE CAPITULOS
nor del FGe, menos proteinuria y efecto más favorable so-

bre la densidad mineral ósea en cadera y columna verte-
bral. Todas las fracciones de lípidos se incrementaron más
en el grupo de TAF que en el de TDF, mientras el cociente
de colesterol total/ HDL fue similar en ambos grupos.
En conclusión, la pauta de E/C/F/TAF es una pauta muy
eficaz en pacientes con infección VIH previamente no tra-
tados, con efectos mas favorables sobre riñón y hueso que
E/C/F/TDF. Los resultados de estos estudios, han llevado
a que las guías de GESIDA consideren la combinación E/
C/F/TAF como una pauta preferente respecto a E/C/F/TDF
debido a su mejor perfil de tolerancia y la posibilidad de
tomarlo con FGe ≥ 30 ml/min.
55
INDICE CAPITULOS
vir 10 mg una vez al día, 30 mg una vez al día, 60 mg una

Cabotegravir más rilpivirina, una vez vez al día, por vía oral o efavirenz 600 mg una vez al día,
al día, después de la inducción con combinados 2 ITIAN durante un periodo de inducción de
cabotegravir más inhibidores de la 24 semanas. Los pacientes que alcanzaron una supresión
transcriptasa inversa análogos de virológica en la semana 24, recibieron una pauta de man-
nucleósidos en pacientes con infección tenimiento con 2 fármacos, manteniéndose la dosis asig-
VIH adultos previamente no tratados nada al azar de cabotegravir más rilpivirina 25 mg/día, o
(LATTE): un ensayo aleatorizado fase 2b, continuaron con efavirenz + 2 ITIAN durante un periodo
de escalada de dosis. adicional de 72 semanas. El criterio de valoración principal
fue la proporción de pacientes con un ARN VIH < 50 co-
pias/ml en la semana 48.
Referencia original completa:Margolis DA, Brinson CC, Resultados

Smith GH, de Vente J, Hagins DP, Eron JJ, et al; De 243 pacientes aleatorizados, el 86% de los 181 pa-
LAI116482 Study Team. Cabotegravir plus rilpivirine, cientes de los grupos de cabotegravir (87%, 85% y 87% de
once a day, after induction with cabotegravir plus nucleo- los grupos de 10 mg , 30 mg, y 60 mg, respectivamente)
side reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-naive y 74% del grupo de efavirenz tenían un ARN VIH-1 < 50
adults with HIV-1 infection (LATTE): a randomised, phase copias/ml después de la terapia de inducción. Después
2b, dose-ranging trial. los pacientes en los grupos de cabotegravir cambiaron los
Lancet Infect Dis. 2015; 15:1145-55. ITIAN por rilpivirina en la semana 24. Tuvieron una supre-
sión virológica en la semana 48, el 82% de los pacientes en
Palabras clave los grupos cabotegravir (80%, 80% y 87% de los pacientes
Cabotegravir, rilpivirina, terapia antirretroviral de inicio, en los grupos de 10 mg, 30 mg, y 60 mg, respectivamente)
inhibidores de la integrasa, inhibidores de la transcriptasa frente a 71% en el grupo de efavirenz.
inversa no-nucleósidos. Mantuvieron una carga viral indetectable en la semana
96, el 76% del grupo de cabotegravir (68%, 75% y 84% pa-
Resumen cientes en los grupos de 10 mg, 30 mg, 60 mg, respectiva-
mente) frente a 63% en el grupo de efavirenz.
Objetivo Los eventos adversos relacionados con el tratamiento
Valorar la eficacia y tolerancia de la pauta oral de cabo- fueron reportados en el 51% de los pacientes tratados con
tegravir más rilpivirina, para mantener la supresión viral cabotegravir frente al 68% de los pacientes tratados con
en pacientes infectados por el VIH sin tratamiento previo. efavirenz. Se retiraron a causa de eventos adversos rela-
cionados con el tratamiento el 3% de los pacientes en los
Diseño del estudio grupos cabotegravir frente al 15% en el grupo de efavirenz.
El estudio LATTE (Long-Acting antireTroviral Treatment
Enabling) es un ensayo clínico fase 2b, realizado con pa- Conclusiones
cientes adultos con infección por el VIH aleatorizados a Cabotegravir en combinación con 2 ITIAN tiene una ac-
uno de los siguientes grupos de tratamiento: cabotegra- tividad potente durante la fase de inducción. Una bitera-
56
INDICE CAPITULOS
pia de mantenimiento con cabotegravir más rilpivirina tie-

ne una actividad antiviral similar a efavirenz más 2 ITIAN
hasta la semana 96. Combinando los resultados de eficacia
y seguridad se he elegido a dosis de 30 mg de cabotegravir
una vez al día para futuros estudios.
Comentario
Los resultados del estudio LATTE en la fase de induc-
ción a 24 semanas confirman una supresión rápida y ro-
busta con cabotegravir más 2 ITIAN, similar al observado
con otros inhibidores de la integrasa. La pauta de man-
tenimiento con biterapia con cabotegravir más rilpivirina
mostró una supresión viral eficaz por un periodo adicional
de 72 semanas similar al régimen de tres fármacos de efa-
virenz más dos ITIAN, con similar seguridad y tolerabilidad
y un excelente perfil de resistencias.
Teniendo en cuenta la posibilidad de efectos secunda-
rios a largo plazo de los ITIAN y de las pautas con IP/r, una
biterapia de simplificación con cabotegravir y rilpivirina
puede ser una excelente alternativa en pacientes con co-
morbilidades asociadas (renal, ósea, cardiovascular, etc.) o
como prevención de las mismas.
Los resultados de LATTE son fundamentales para una
evaluación adicional de las formulaciones parenterales de
cabotegravir y rilpivirina, lo que mejorará las opciones de
tratamiento para los pacientes.
57
INDICE CAPITULOS
gativo y buen estado de salud.

Tratamiento dual con atazanavir/ Los pacientes fueron aleatorizados a uno de estos dos
ritonavir más lamivudina frente a grupos: biterapia con atazanavir oral (300 mg una vez al
tratamiento triple con atazanavir/ día) y ritonavir (100 mg una vez al día) más lamivudina
ritonavir más 2 ITIAN en pacientes (300 mg una vez al día) o terapia triple con atazanavir por
virológicamente estables con infección vía oral (300 mg una vez al día) y ritonavir (100 mg una vez
por el VIH-1 (SALT): resultados a 48 al día) más dos ITIAN. El criterio de valoración principal
semanas de un ensayo aleatorizado, fue la respuesta virológica, definida como ARN VIH-1 < 50
abierto, de no inferioridad. copias/ml en la semana 48, en la población por protocolo,
con un margen de no inferioridad del 12%.
Resultados
Referencia original completa: Perez-Molina JA, Rubio Se aleatorizaron 286 pacientes. A la semana 48, en la
R, Rivero A, Pasquau J, Suárez-Lozano I, Riera M, et al.; población por protocolo, el 84% pacientes tratados con bi-
GESIDA 7011 Study Group. Dual treatment with ata- terapia tuvieron una respuesta virológica frente al 78% en
zanavir-ritonavir plus lamivudine versus triple treatment el grupo triple terapia (diferencia 6%; IC 95%: -5 a 16%),
with atazanavir-ritonavir plus two nucleos(t)ides in virolo- demostrándose la no-inferioridad. Desarrollaron eventos
gically stable patients with HIV-1 (SALT): 48 week results adversos graves el 4% de los pacientes con biterapia frente
from a randomised, open-label, non-inferiority trial. al 6% de los pacientes con triple terapia, ninguno de los
Lancet Infect Dis. 2015; 15:775-84. cuales se relacionó con el fármaco del estudio. Los eventos
adversos grado 3-4 fueron similares en ambos grupos. Las
Palabras clave: Atazanavir/ritonavir, terapia de simplifi- interrupciones del tratamiento fueron menos frecuentes
cación, biterapia. en el grupo de biterapia (2% frente a 7%; p = 0,047).
La biterapia con ATV/r es eficaz, segura y no-inferior a
Objetivo la triple terapia en pacientes con infección VIH virológica-
Explorar la eficacia y seguridad del cambio a biterapia mente suprimidos que cambian de TAR por efectos tóxi-
con atazanavir/r más lamivudina en pacientes tratados cos, intolerancia o simplificación.
con una pauta estándar de TAR suprimidos virológicamen-
te. Comentario
EL SALT es el primer ensayo clínico que compara ATV/r
Diseño del estudio + 3TC frente a la triple terapia de ATV/r + 2 ITIAN, demos-
El estudio SALT es un ensayo clínico, abierto, aleatori- trando una eficacia no-inferior y una seguridad equivalen-
zado, de no inferioridad, realizado en España en el que te de la biterapia frente a la triple terapia. Estos resultados
incluyeron pacientes adultos con infección VIH-1 crónica, son similares a los de los estudios ATLAS-M y OLE.
sin fracaso previo al tratamiento ni resistencias, con ARN- El cambio de 2 ITIAN + 1 IP/r a biterapia con ATV/r+3TC
VIH-1 < 50 copias/ml durante más de 6 meses, HBsAg ne- es una opción si el clínico quiere evitar o prevenir los efec-
58
INDICE CAPITULOS
tos adversos causados por los ITIAN. Además puede pre-

servar futuras opciones de tratamiento, y reducir el costo
de la terapia antirretroviral. Esta opción requiere que el
paciente cumpla los siguientes criterios: 1º) ausencia de
hepatitis crónica B, 2º) carga viral < 50 copias/ml durante
al menos 6 meses, y 3º) ausencia de mutaciones y fracasos
previos con los IP o 3TC. En este sentido, las guías de GE-
SIDA incluyen en sus recomendaciones esta estrategia de
cambio de TAR para prevenir la toxicidad por ITIAN , con
una fuerza de recomendación A-I.
Los resultados del estudio SALT, al igual que los del es-
tudio OLE, que comentaré a continuación, sugieren que la
biterapia con ATV/r + 3TC , es una opción de cambio eficaz,
segura y bien tolerada para pacientes con infección VIH
virológicamente suprimidos. Estos resultados contrastan
con los datos de otros estudios de biterapia, que no pue-
den considerarse buenas opciones para simplificación de-
bido a problemas relacionados con la eficacia y seguridad.
59
INDICE CAPITULOS
triple con LPV/r + 3TC o FTC y un segundo nucleósido, sin

Tratamiento dual con lopinavir-ritonavir resistencia o fracaso virológico a estos fármacos, y sin HB-
más lamivudina frente a triple terapia sAg en suero. Los pacientes fueron aleatorizados para con-
con lopinavir-ritonavir más lamivudina tinuar con el tratamiento triple o cambiar a un tratamiento
o emtricitabina y un segundo inhibidor dual con LPV/r + 3TC. El criterio principal de valoración fue
de la transcriptasa inversa análogo de la respuesta al tratamiento, en la población por intención
nucleósido para el mantenimiento de de tratar (todos los pacientes aleatorizados), a las 48 se-
la supresión viral del VIH-1 (OLE): un manas. El margen de no inferioridad fue del 12%.
ensayo aleatorizado, abierto, de no
inferioridad. Resultados
Se aleatorizaron a 250 participantes para continuar el
tratamiento triple (127 [51%] pacientes) o cambiar a un
tratamiento dual (123 [49%] pacientes). En la población
Referencia original completa: Arribas JR, Girard PM, por intención de tratar, el 86,6% de los pacientes del grupo
Landman R, Pich J, Mallolas J, Martínez-Rebollar M, et al; de triple terapia respondieron al tratamiento en compara-
OLE/RIS-EST13 Study Group. Dual treatment with lo- ción con el 87,8 % en el grupo de biterapia (diferencia de
pinavir-ritonavir plus lamivudine versus triple treatment -1,2 %; IC 95%: -9,6 a 7,3; p = 0,92), cumpliendo los crite-
with lopinavir-ritonavir plus lamivudine or emtricitabine rios de no inferioridad. Los eventos adversos graves se pro-
and a second nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor dujeron en ocho (7%) pacientes del grupo de tratamiento
for maintenance of HIV-1 viral suppression (OLE): a rando- triple y cinco (4%) en el grupo de doble tratamiento (p =
mised, open-label,non-inferiority trial. 0,515). Las discontinuaciones debidas a efectos adversos
Lancet Infect Dis. 2015;15:785-92. ocurrieron en cuatro (3%) pacientes en el grupo de terapia
triple y en uno (1%) en el de biterapia (p = 0, 223).
Palabras clave: Lopinavir/ritonavir, terapia de simplifi-
cación, biterapia. Conclusiones
La biterapia con LPV/r + 3TC tiene una eficacia terapéu-
Resumen tica no es inferior y se tolera de forma similar a la triple
terapia.
Objetivo
Evaluar desde el punto de vista de la eficacia, la no-in- Comentario
ferioridad de la biterapia de LPV/r + 3TC frente a la triple Este ensayo demuestra que en pacientes virológicamen-
terapia con LPV/r + 2 ITIAN para el mantenimiento de la te suprimidos, un régimen de tratamiento de biterapia con
supresión viral del VIH-1. LPV/r + 3TC tiene una eficacia no-inferior a un régimen de
triple terapia con LPV/r + 2 ITIAN. La biterapia fue bien to-
Diseño del estudio lerada y no se asoció con un mayor riesgo de desarrollo de
Estudio aleatorizado, abierto, de no inferioridad, que resistencias.
incluyó a pacientes con infección por el VIH con ARN VIH- Este ensayó clínico, se realizó en paralelo con el estudio
1 < 50 copias/ml durante al menos 6 meses de tratamiento SALT, previamente comentado y se publicaron ambos en
60
INDICE CAPITULOS
el mismo número de la revista Lancet Infectious Diseases.

En ambos estudios, el cambio a biterapia fue no inferior
en relación a la triple terapia en cuanto al mantenimiento
de la supresión virológica en la semana 48. Los resultados
de estos ensayos clínicos sugieren que la biterapia con LP-
V/r o ATV/r + 3TC es una opción de cambio de TAR eficaz
y bien tolerada para los adultos con infección por el VIH-1
virológicamente suprimidos con pautas triples con IP/r + 2
ITIAN. Estas biterapia evitarían los efectos tóxicos asocia-
dos con el uso de abacavir o tenofovir. Ambas estrategias
de cambio, se incluyen en las recomendaciones de GESI-
DA/PNS con el fin de prevenir la toxicidad por los ITIAN.
61
INDICE CAPITULOS
Resultados
La terapia de rescate de la infección Se aleatorizaron 360 pacientes, de los cuales el 93%
por el VIH no requiere inhibidores completaron una visita de 48 semanas. La probabilidad
de la transcriptasa inversa análogos acumulada de fracaso terapéutico fue del 29,8% en el gru-
de nucleósidos: un ensayo clínico po sin ITIAN, frente a un 25,9% en el grupo con ITIAN (dife-
aleatorizado y controlado. rencia, 3,2 puntos porcentuales; IC95%, -6,1 a 12,5). No se
encontraron diferencias significativas entre los grupos en
cuanto a los criterios de valoración primarios de seguridad
Referencia original completa: Tashima KT, Smeaton LM, o la proporción de participantes con un nivel de ARN del
Fichtenbaum CJ, Andrade A, Eron JJ, Gandhi RT, et al.; VIH < 50 copias/ml. No se produjeron muertes en el grupo
A5241 Study Team. HIV Salvage Therapy Does Not Re- sin ITIAN en comparación con 7 muertes en el grupo con
quire Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors: A Ran- ITIAN.
domized, Controlled Trial.
Ann Intern Med. 2015; 163:908-17. Conclusiones
En pacientes con infección por el VIH previamente tra-
Palabras clave: Terapia de recate, inhibidores de la tados que comienzan un nuevo régimen optimizado se
transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. puede prescindir de forma segura de los ITIAN sin compro-
meter la eficacia virológica. Prescindir de los ITIAN puede
Resumen reducir la cantidad de pastillas, el coste y la toxicidad en
esta población de pacientes.
Objetivo
Comparar el éxito del tratamiento de rescate en pacien- Comentario
tes tratados o no con ITIAN en un régimen antirretroviral Las guías de TAR recomiendan en pacientes con fracaso
optimizado de 3 o más fármacos. terapéutico el uso de un nuevo régimen que combine al
menos 2, y preferiblemente 3 fármacos activos para su-
Diseño del estudio: primir la replicación viral. Sin embargo, muchos pacientes
El estudio OPTIONS es un ensayo clínico multicéntrico, previamente tratados tienen mutaciones que comprome-
aleatorizado, controlado, en el que se incluyeron pacientes ten significativamente la actividad de los ITIAN. Por tanto,
con infección VIH previamente tratados (con ITIAN, ITINN si en estos pacientes, los ITIAN no contribuyen a la supre-
e IP) y con resistencias. Las pautas de TAR fueron optimiza- sión virológica en un régimen optimizado, su inclusión en
das sobre la base de la historia de tratamiento previo y las el mismo sólo contribuirá a una mayor carga de pastillas,
pruebas de resistencias. Los participantes se aleatorizaron coste más alto y toxicidad potencial. Los ITIAN se incluyen
para omitir o añadir ITIAN. La variable primaria de efica- a menudo en pautas de rescate, pero no había ensayos clí-
cia fue el fracaso terapéutico en la semana 48, usando un nicos controlados que evaluaran la eficacia y seguridad de
margen de no inferioridad del 15%. La variable principal mantener estos fármacos en las pautas optimizadas.
de seguridad fue el tiempo hasta la aparición de un signo, El estudio OPTIONS fue un ensayo multicéntrico, alea-
síntoma o anomalía de laboratorio antes de la disconti- torizado, controlado, en pacientes con fracaso a una pau-
nuación de los ITIAN. ta basada en IP que incluía ITIAN. Este ensayo demostró
62
INDICE CAPITULOS
que la adición de ITIAN, la piedra angular de los regímenes

antirretrovirales iniciales, se puede omitir con seguridad
si un nuevo régimen optimizado contiene varias fármacos
activos total o parcialmente, y el régimen tiene un PSS
(phenotypic susceptibility score) mayor de 2.
La contribución mas importante de este estudio, es que
en pacientes con fracaso virológico no se encontraron di-
ferencias en la eficacia o seguridad cuando los ITIAN fue-
ron incluidos o excluidos de las pautas de TAR optimiza-
do. Aunque se describieron más muertes en el grupo con
ITIAN, no se relacionaron con el tratamiento. Por tanto,
las pautas de rescate para pacientes con fracaso virológico
previamente tratados con fármacos de las tres familias clá-
sicas de ARV, pueden no necesitar de ITIAN, lo cual podría
tener beneficios en términos de coste, toxicidad y número
de pastillas.
La principal limitación del estudio es su diseño no ciego.
El papel de la adición de ITIAN a un régimen cuando el PSS
es de 2,0 o inferior no fue analizado. La adición de ITIAN
puede ser útil para las personas cuyos regímenes tienen
un PSS inferior a 2,0. Además, el número mínimo de ARV
activos requeridos en un régimen optimizado sin ITIAN es
desconocido. Por otra parte, los resultados de este estudio
pueden no ser aplicables a ámbitos en los que las pruebas
genotípicas o fenotípicas y ensayos de tropismo no están
disponibles, como en países con bajos recursos. En este
sentido en 2 grandes estudios aleatorizados, realizados en
entornos con recursos limitados, en pacientes con fraca-
so virológico a un régimen de primera línea con ITINN, la
pauta de RAL más LPV/r fue no-inferior a 2 ITIAN + LPV/r.
63
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Resultados
Eficacia y seguridad de tres regímenes De los 454 pacientes aleatorizados, 451 se incluyeron
antirretrovirales de segunda línea en en el análisis. A nivel global, 294 (65,2%) y 375 (83,2%) pa-
pacientes infectados por el VIH en África. cientes tenían una carga viral < 50 y 200 copias/ml, respec-
tivamente, en la semana 48. El criterio de valoración prin-
cipal se alcanzó en el 69,1% de los pacientes en el grupo
Referencia original completa: Ciaffi L, Koulla-Shiro S, control, 63,4% en el grupo de ABC/ddI (diferencia de 5,6%,
Sawadogo A, le Moing V, Eymard-Duvernay S, Izard S, et IC95%: -5.1 a 16,4) y 63,0% en el grupo de DRV (diferencia
al.; 2LADY Study Group. Efficacy and safety of three sede 6,1%, IC 95%: -4.5 a 16.7). No se puedo demostrar la no
cond-line antiretroviral regimens in HIV-infected patients inferioridad. Globalmente, la proporción de pacientes con
in Africa. AIDS. 2015 31; 29:1473-81. carga viral < 50 copias/ml fue significativamente menor en
pacientes con carga viral basal > 100.000 copias/ml (37,7
Palabras clave: Terapia de rescate, tratamiento antire- frente a 75,4%; p <0,001).
troviral de segunda línea.
Conclusiones
Resumen Las tres pautas de segunda línea obtuvieron una res-
puesta virológica similar, aunque no se pudo demostrar la
Objetivo no inferioridad de las pautas alternativas.
Comparar la eficacia y seguridad de uno de los regíme-
nes estándar de la OMS actuales (TDF/FTC+LPV/r) frente a Comentario
dos alternativas: TDF/FTC+ DRV/r y ABC+ddI+LPV/r . El acceso al TAR en países con recursos limitados ha au-
mentado notablemente en la última década, lo cual ha te-
Diseño del estudio nido un impacto en la reducción de la morbi-mortalidad
El ANRS 12169 es un ensayo clínico aleatorizado, abier- en estos pacientes. A nivel mundial, sólo un 3% aproxima-
to, de no inferioridad a 48 semanas, realizado en tres ciu- damente de los pacientes de países con recursos limitados
dades africanas, que compara la eficacia y seguridad de recibe una segunda línea de TAR. Las razones incluyen el
tres regímenes de segunda línea. Los pacientes fracasaron acceso limitado a la determinación de la carga viral, que
a pautas de primera línea con ITINN y tenían carga viral impide un diagnóstico adecuado del fracaso virológico, así
basal > 1.000 copias/ml. Fueron aleatorizados a unos de como la falta de tratamientos de segunda línea convenien-
los siguientes tres grupos: tenofovir/ emtricitabina + LP- tes, co-formulados y seguros.
V/r (grupo control según las recomendaciones de la OMS), Las guías de la OMS recomiendan un régimen de segun-
abacavir + didanosina + LPV/r (grupo ABC/ddI) o tenofovir/ da línea, basado en IP/r, con dos ITIAN, después del fra-
emtricitabina +DRV/r (grupo DRV). La variable principal de caso de una pauta de primera línea con ITINN. Esta estra-
valoración del estudio fue la proporción de pacientes con tegia fue validada recientemente en tres ensayos clínicos
carga viral en plasma < 50 copias/ml a las 48 semanas en aleatorizados, pero se carecen de datos sobre las opciones
la población por intención de tratar. El margen de no infe- entre los diferentes ITIAN e IP.
rioridad predeterminado fue de 15%. La elección de los ITIAN se basa en la historia previa de
exposición a estos fármacos. La combinación de didanosi-
64
INDICE CAPITULOS
na (ddI) y abacavir (ABC), no incluida en pautas de primera

línea en países con bajos recursos, nunca se ha evaluado y
no hay estudios que la hayan comparado con otras combi-
naciones más clásicas de ITIAN. Por otra parte DRV/r tam-
poco se suele utilizar en estos países por su alto precio.
Aunque no se ha podido demostrar la no inferioridad de
las pautas alternativas, lo autores concluyen que estas tres
pautas tiene unos resultados similares de control virológi-
co. La peor respuesta en pacientes con carga virales altas,
requiere nuevos estudios que incluyan a fármacos de otras
familias.
La principal limitación del estudio es su diseño abierto.
Por ultimo, los autores justifican el no poder demostrar la
no inferioridad de las pautas alternativas, por la hipótesis
previa de trabajo que estimó en un 80% el éxito viral (<50
copias/ml) para el tratamiento estándar, que no fue alcan-
zado en el estudio (69%). Por lo tanto, el poder del estudio
fue reducido.
65
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Capitulo 3
Comorbilidades y enfermedades
asociadas a la infección VIH
Autor
Dr. Víctor Asensi
66
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Tuberculosis e infecciones oportunistas Diseño del estudio

Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, con-
Las novedades más importantes en cuanto a publica- trolado mediante placebo que incluye a pacientes adultos
ciones sobre infecciones oportunistas asociadas al VIH con/sin infección VIH (47,5% del total VIH positivos) con un
producidas durante el año 2015 se centran en los nuevos diagnóstico clínico de meningitis tuberculosa ingresados
tratamientos de la tuberculosis y en mejoras en el diag- en dos hospitales de Vietnam. Los autores compararon
nóstico y tratamiento de la meningitis criptocócica. dos pautas de tratamiento antituberculoso administradas
durante 9 meses, una pauta clásica (que incluía rifampi-
cina a la dosis de 10 mg/Kg peso/día + isoniazida 5 mg/
Kg peso/día, máximo 300 mg/día + pirazinamida 25 mg/
Tratamiento de intensificación en adul- Kg peso/día, máximo 2g/día + etambutol 20mg/Kg peso/
tos con meningitis tuberculosa día, máximo 1,2 g/día, seguidos de rifampicina + isoniazi-
da a la misma dosis por otros 6 meses) con un régimen de
intensificación que incluía dosis más elevadas de rifampi-
Referencia original completa: Heemskerk cina (15 mg/Kg peso/día) y levofloxacino (20 mg/Kg peso/
AD, Bang ND, Mai NT, Chau TT, Phu NH, Loc PP, Chau día) las primeras 8 semanas de tratamiento además de los
NV, Hien TT, Dung NH, Lan NT, Lan NH, Lan NN, Phong le T,- antituberculosos incluidos en el régimen clásico. Todos los
Vien NN, Hien NQ, Yen NT, Ha DT, Day JN, Caws M, Merson pacientes recibieron además dexametasona las primeras
L, Thinh TT, Wolbers M, Thwaites GE, Farrar JJ. 6-8 semanas de tratamiento. El objetivo primario del estu-
Intensified Antituberculosis Therapy in Adults with Tu- dio fue la mortalidad a los 9 meses tras la aleatorización.
berculous Meningitis.
N Engl J Med. 2016 Jan 14; 374(2):124-34. doi: 10.1056/ Resultados
NEJMoa1507062. PMID:26760084 Se incluyeron 817 pacientes en el estudio (349 de ellos
infectados por el VIH); 409 fueron aleatorizados a recibir el
Palabras clave: tuberculosis, meningitis, intensificación, régimen clásico y 408 a recibir el tratamiento intensificado.
rifampicina, levofloxacino, VIH Durante los 9 meses de seguimiento fallecieron 113
Resumen pacientes del brazo de intensificación y 114 del brazo de
tratamiento clásico (hazard ratio, 0,94; IC al 95%, 0,73 a
Antecedentes y Objetivo 1,22; P=0,66). No hubo evidencia de un efecto significativo
La meningitis tuberculosa es a menudo una infección diferencial del tratamiento intensificado en el total de
letal. La administración temprana de un tratamiento an- pacientes o en cualquiera de los subgrupos con la posible
tituberculoso y la asociación de glucocorticoides mejora excepción de los pacientes con M. tuberculosis resistente
su mortalidad, aunque un tercio de los pacientes con esta a isoniazida. No hubo diferencias significativas en los
infección fallecen. La hipótesis de partida de los autores es objetivos secundarios entre los grupos de tratamiento.
que un tratamiento antituberculoso intensificado facilita- El número global de efectos adversos que llevaron a la
ría la eliminación de Mycobacterium tuberculosis del SNC interrupción del tratamiento no difirió entre los grupos de
de los pacientes y disminuiría su mortalidad. tratamiento (64 episodios en el brazo de tratamiento clásico
y 95 episodios en el brazo de tratamiento intensificado,
67
INDICE CAPITULOS
P=0,08).
Conclusiones
La intensificación del tratamiento antituberculoso no se
asoció con una tasa mayor de supervivencia entre los pa-
cientes con meningitis tuberculosa al compararlos con los
sometidos a un tratamiento clásico.
Financiación: Wellcome Trust y Fundación Li Ka Shing;

Current Controlled Trials número, ISRCTN61649292).
Comentario
A pesar del paso favorable de levofloxacino a través de
la barrera HE (70% de las concentraciones plasmáticas) y
el paso aceptable de rifampicina (30% de las concentracio-
nes plasmáticas) la intensificación del tratamiento antitu-
berculoso clásico con la inclusión de levofloxacino y dosis
más elevadas de rifampicina en la meningitis tuberculosa
no supuso ninguna ventaja en cuanto a mortalidad incre-
mentando sin embargo algunos efectos secundarios como
convulsiones, alteraciones en la visión, ictericia, proble-
mas alérgicos o alteraciones iónicas. Por todo lo anterior
se desaconseja este régimen de intensificación. Los auto-
res sin embargo comentan que un régimen de intensifi-
cación podría beneficiar a pacientes con M.tuberculosis
resistente a isoniazida, que no se testó en este estudio, y
sugieren que nuevos antituberculosos como bedaquilina,
delamanid o pretomanid, que comentaremos más abajo,
podrían ser de utilidad en esta patología infecciosa.
68
INDICE CAPITULOS
tuberculoso, útil tanto para la tuberculosis sensible como

Eficacia y seguridad de la combinación para la multirresistente a los fármacos antituberculosos
de moxifloxacino, pretomanid (PA-824), (MDR)
y pirazinamida durante las primeras 8
semanas del tratamiento antituberculo- Diseño del estudio
so: estudio en fase 2b, abierto, parcial- Se realizó este estudio en fase 2b centrado en la acti-
mente aleatorizado en pacientes con vidad bactericida frente a M.tuberculosis en el esputo de
tuberculosis sensible o resistente a los pacientes con tuberculosis pulmonar bacilífera (con M.tu-
tuberculostáticos. berculosis visibles al microscopio en la visión directa) en
8 centros de Sudáfrica y Tanzania. Se incluyeron en el es-
tudio pacientes con tuberculosis pulmonar nunca tratada
y con sensibilidad a todos los fármacos antituberculosos
Referencia original completa: Dawson R, Dia- (19% de ellos infectados por el VIH).Los pacientes fueron
con AH, Everitt D, van Niekerk C, Donald PR, Burger aleatorizados a recibir de una de las tres pautas siguientes
DA, Schall R, Spigelman M, Conradie A, Eisenach K, Ven- y fueron seguidos durante 8 semanas: moxifloxacino, 100
ter A, Ive P, Page-Shipp L, Variava E, Reither K, Ntinginya mg de pretomanid (antes llamado PA-824), y pirazinamida
NE, Pym A, von Groote-Bidlingmaier F, Mendel CM. (PZA) (pauta MPa100Z); moxifloxacino, 200 mg de preto-
Efficiency and safety of the combination of moxifloxacin, manid, y pirazinamida (pauta MPa200Z); o bien el régimen
pretomanid (PA-824), and pyrazinamide during the first 8 clásico de tratamiento de la tuberculosis sensible a los fár-
weeks of antituberculosis treatment: a phase 2b, open-la- macos antituberculosos, isoniazida, rifampicina, PZA, y
bel, partly randomized trial in patients with drug-suscepti- etambutol (pauta HRZE). Un grupo de pacientes con tuber-
ble or drug-resistant pulmonary tuberculosis culosis MDR recibieron MPa200Z (grupo DRMPa200Z). El
Lancet. 2015 May 2; 385 (9979):1738-47. doi: 10.1016/ objetivo primario del estudio fue determinar la actividad
S0140-6736(14)62002-X. Epub 2015 Mar 18. PMID: bactericida medida mediante la tasa media de reducción
25795076 diaria de unidades formadoras de colonias (CFUs)/ml en
el esputo recogido durante la noche una vez a la semana.
Palabras clave: tuberculosis, moxifloxacino, pretoma- Los resultados se estudiaron empleando un modelo de re-
nid, pirazinamida, multirresistencias gresión conjunto Bayesiano no lineal y de efectos mixtos.
También se estudió la seguridad y tolerancia de las pautas
Resumen terapéuticas mediante monitorización de sus efectos ad-
versos. Este estudio se ha registrado en los ClinicalTrials.
Antecedentes y Objetivos gov con el número NCT01498419.
Se necesitan nuevos regímenes terapéuticos para acor-
tar el tratamiento de la tuberculosis. Basándose en resul- Resultados
tados preliminares favorables en un estudio anterior de 2 Se enrolaron en el estudio 207 pacientes entre el 24 de
semanas de seguimiento los autores investigaron en este marzo de 2012 y el 26 de julio de 2013. Los pacientes fue-
estudio la eficacia y seguridad en las primeras 8 semanas ron asignados de forma aleatorizada a recibir uno de las
de tratamiento de una nueva pauta de tratamiento anti- siguientes pautas terapéuticas: 60 pacientes recibieron la
69
INDICE CAPITULOS
pauta MPa100Z, 62 la pauta MPa200Z, y 59 la pauta clási- sos al compararla con la pauta clásica HRZE. Los resultados
ca HRZE. Se asignaron otros 26 pacientes con tuberculosis fueron consistentes y potencialmente útiles para acortar
resistente a la pauta DRMPa200Z. La actividad bactericida y simplificar el tratamiento frente a la tuberculosis tanto
de los pacientes con tuberculosis sensible a los fármacos para la sensible a fármacos antituberculosos como frente
antituberculosos sometidos a la pauta MPa200Z (n=54) a la tuberculosis MDR
fue significativamente mayor que la de los sometidos a la
pauta clásica HRZE en los días de seguimiento 0-56 (pau- Financiación: Global Alliance for TB Drug Development.
ta MPa200Z 0,155, intervalo de credibilidad Bayesiana al
95% 0,133-0,178; pauta HRZE [n=54], 0,112, 0,093-0,131). Comentario
La actividad bactericida de la pauta DRMPa200Z (n=9) fue En los últimos años se han redescubierto y posicionado
de 0,117 (0,070-0,174). La actividad bactericida durante como antituberculosos antibióticos con un espectro an-
los días de seguimiento 7-14 se correlacionó significati- timicrobiano diferente como los beta-lactámicos (amoxi-
vamente con la de los días 7-56 de seguimiento. La fre- cilina-clavulánico, imipenem, meropenem con/sin ácido
cuencia de eventos adversos en todas las pautas de tra- clavulánico), quinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino,
tamiento fue muy similar a las de la pauta clásica HRZE. ofloxacino, moxifloxacino), macrólidos (claritromicina) y
Los efectos adversos más frecuentes fueron hiperuricemia linezolid. Por otra parte han aparecido nuevos antituber-
en 59 (29%) pacientes (17 [28%] pacientes en la pauta culosos como bedaquilina (diarilquinolina, un derivado
MPa100Z, 17 [27%] pacientes en la pauta MPa200Z, 17 de las quinolonas, antes llamado TMC-207, inhibidor de
[29%] pacientes en la pauta clásica HRZE, y 8 [31%] pa- la ATP sintasa de M.tuberculosis), delamanid (molécula de
cientes en la pauta DRMPa200Z). Otros efectos secunda- estructura química compleja, antes llamado OPC-67683,
rios frecuentes fueron naúsea (14 [23%] pacientes en la inhibidor de la síntesis del ácido micólico de M.tuberculo-
pauta MPa100Z, 8 [13%] pacientes en la pauta MPa200Z, sis) y pretomanid (molécula bicíclica similar a nitroimida-
7 [12%] pacientes en la pauta HRZE, y 8 [31%] pacientes en zol, antes llamado PA-824, también inhibidor de la síntesis
la pauta DRMPa200Z) y vómitos (7 [12%] pacientes en la del ácido micólico de M.tuberculosis). Destacamos que es-
pauta MPa100Z, 7 [11%] pacientes en la pauta MPa200Z, tos trabajos se han realizado mayoritariamente en Sudá-
7 [12%] pacientes en la pauta HRZE, y 4 [15%] pacientes frica por la elevada prevalencia de tuberculosis en ese país
en la pauta DRMPa200Z). No se observaron alargamientos africano y que grupos de investigadores de esta nacionali-
del intervalo QT del EKG superiores a 500 ms (un indicador dad han sido pioneros en su introducción clínica tanto en
de taquiarritmias ventriculares potenciales) en los pacien- el trabajo que nos ocupa como en otros importantes estu-
tes con la pauta DRMPa200Z. Tampoco se desarrolló resis- dios publicados con anterioridad (Diacon et al. NEJM 2014;
tencia fenotípica a ninguna de los fármacos integrantes de 371:723-32; Pym et al. Eur Resp J 2016; 47:394-402; Tiberi
la pauta DRMPa200Z. et al. Eur Resp J 2016; Apr 13. pii: ERJ-00214-2016. doi:
10.1183/13993003.00214-2016. [Epub ahead of print]).
Conclusiones En el trabajo comentado aquí se resalta la eficacia de un
La combinación de moxifloxacino, pretomanid, y pirazi- régimen de tratamiento oral frente a la tuberculosis basa-
namida se demostró como una pauta segura, bien tolerada do en moxifloxacino + pretomanid + pirazinamida compa-
y con superior actividad bactericida frente a M.tuberculo- rado con el tratamiento clásico (isoniazida + rifampicina +
sis en la tuberculosis sensible a los fármacos antituberculo- pirazinamida + etambutol, a las dosis habituales) durante 8
70
INDICE CAPITULOS
semanas de seguimiento en una cohorte de pacientes afri-

canos de los que 19% estaban infectados por el VIH. Esta
combinación de fármacos antituberculosos puede ser de
utilidad en países con una prevalencia elevada de tubercu-
losis multirresistente. Finalmente destacamos que puesto
que la mayor toxicidad de delamanid y pretomanid es el
alargamiento del intervalo QT y el potencial desarrollo de
taquiarritmias ventriculares en el EKG es imprescindible la
monitorización electrocardiográfica en las revisiones de
estos pacientes.
71
INDICE CAPITULOS
Meningitis criptocócica Diseño del estudio

Se trata de un estudio doble ciego, aleatoriazado y con-
trolado mediante placebo centrado en pacientes adultos
Dexametasona en la meningitis cripto- con meningitis criptocócica asociada al VIH demostrada
cócica asociada al VIH reclutados en Asia (Vietnam, Tailandia, Indonesia y Laos)
y África (Uganda, y Malawi). Todos los pacientes recibie-
ron dexametasona o placebo durante 6 semanas asociada
al tratamiento antifúngico con anfotericina B y fluconazol
Referencia original completa: Beardsley J, Wolbers (no se empleó 5-flucitosina en este estudio).
M, Kibengo FM, Ggayi AB, Kamali A, Cuc NT, Binh TQ, Chau
NV, Farrar J, Merson L, Phuong L, Thwaites G, Van Kinh Resultados
N, Thuy PT, Chierakul W, Siriboon S, Thiansukhon E, On- El estudio se detuvo por motivos de seguridad tras ha-
sanit S, Supphamongkholchaikul W, Chan AK, Heyderman ber enrolado 451 pacientes en el mismo. Se observó una
R, Mwinjiwa E, van Oosterhout JJ, Imran D, Basri H, Mayxay mortalidad del 47% en el brazo de tratamiento con dexa-
M, Dance D, Phimmasone P, Rattanavong S, Lalloo DG, Day metasona y del 41% en el brazo del placebo a las 10 se-
JN; CryptoDex Investigators. manas de seguimiento (hazard ratio en el brazo de dexa-
Adjunctive Dexamethasone in HIV-Associated Crypto- metasona, 1,11; IC al 95%, 0,84 a 1,47; P=0,45) y de 57%
coccal Meningitis. y 49% en los brazos de dexametasona y placebo a los 6
N Engl J Med. 2016 Feb 11; 374(6):542-54. doi: 10.1056/ meses de seguimiento (hazard ratio, 1,18; IC 95%, 0,91 a
NEJMoa1509024. PMID:26863355; PMCID:PMC4778268 1,53; P=0,20). El porcentaje de pacientes con algún tipo de
discapacidad observado a las 10 semanas de seguimiento
Palabras clave: dexametasona, meningitis, criptococo- fue mayor en el brazo de tratamiento con dexametasona
sis, VIH que en el brazo del placebo, 13% frente a 25% (odds ratio,
0,42; IC 95%, 0,25 a 0,69; P<0,001). Tuvieron más frecuen-
Resumen temente efectos secundarios los pacientes en el brazo de
dexametasona que en el brazo del placebo (667 frente a
Antecedentes y Objetivo 494 episodios, P=0,01), más pacientes presentaron altera-
La meningitis criptocócica asociada al VIH produce ciones analíticas grado 3 ó 4 en el brazo de dexametasona
más de 600.000 muertes anuales a nivel mundial. Su tra- en comparación con el de placebo (48 frente a 25 pacien-
tamiento ha cambiado poco en los últimos 20 años y no tes, P=0,003), problemas renales (22 frente a 7, P=0,004),
hay a la vista nuevos agentes útiles frente a esta micosis and problemas cardíacos (8 frente a 0, P=0,004). El aclara-
excepto quizás la sertralina que comentaremos después. miento del criptococo en el LCR fue más lento en el brazo
La asociación de glucocorticoides reduce la mortalidad de de dexametasona que en el de placebo. Estos resultados
pacientes con otras formas de meningitis como la tubercu- se observaron tanto en pacientes enrolados en Asia como
losa en algunas poblaciones (adolescentes y adultos) pero en África.
hasta ahora no se ha podido demostrar su utilidad en la
meningitis criptocócica. Conclusiones
La administración de dexametasona no redujo la morta-
72
INDICE CAPITULOS
lidad de los pacientes infectados por el VIH con meningitis

criptocócica y se asoció con más efectos secundarios y dis-
capacidad que la administración de placebo
Financiación: Departamento de Desarrollo Internacio-

nal y otros a través del programa Joint Global Health Trials;
Current Controlled número ISRCTN59144167.
Comentario
La asociación de esteroides al tratamiento antimicrobia-
no se realiza habitualmente en las infecciones bacterianas
del SNC tanto meningitis como abscesos cerebrales. Se
considera que los esteroides disminuyen la morbi-mortali-
dad asociada con estas infecciones del SNC especialmente
en niños donde disminuye la hipoacusia y el retraso men-
tal asociado con las meningitis bacterianas. Los esteroides
también disminuyen la morbi-mortalidad en los pacientes
de > 14 años con meningitis tuberculosa (Thwaites et al.
NEJM 2004; 351:1741-51).
Sin embargo la asociación de dexametasona al tra-
tamiento IV con anfotericina B deoxicolato + fluconazol
(todos por vía IV) a pacientes infectados por el VIH con
meningitis criptocócica no mejoró la mortalidad ni las dis-
capacidades asociadas con esta infección fúngica, redujo
el aclaramiento del criptococo del LCR y aumentó los efec-
tos secundarios en ese brazo de tratamiento. Por todo lo
anterior se recomienda evitar la asociación de esteroides
en la meningitis criptocócica asociada al VIH.
73
INDICE CAPITULOS
de agosto de 2014. Con el fin de determinar la seguridad

Eficacia del tratamiento adicional y tolerabilidad de sertralina además de la anfotericina B IV
con sertralina en el tratamiento de la (0,7-1mg/Kg peso/dia) + fluconazol 800mg/día se les ad-
meningitis criptocócica asociada al VIH: ministró a los primeros 60 pacientes sertralina a una dosis
un estudio abierto para determinar su progresivamente creciente de 100 mg/día, 200 mg/día,
dosis óptima. 300 mg/día, o 400 mg/día como tratamiento de inducción
durante 2 semanas seguidos de 200 mg/día durante 8 se-
manas. Desde el 29 de noviembre de 2013 los participan-
tes en el estudio fueron aleatoriazados a recibir (1:1) ser-
Referencia original completa: Rhein J, Morawski tralina de forma abierta a la dosis de 200 mg/día, 300 mg/
BM, Hullsiek KH, Nabeta HW, Kiggundu R, Tugume L, Mu- día, o 400 mg/día como tratamiento de inducción durante
subire A, Akampurira A, Smith KD, Alhadab A,Williams 2 semanas, seguidos de un tratamiento de consolidación
DA, Abassi M, Bahr NC, Velamakanni SS, Fisher J, Nielsen de 200 mg/día durante 8 semanas. Las dosis fueron asig-
K, Meya DB, Boulware DR; ASTRO-CM Study Team. nadas mediante aleatorización en bloques permutados es-
Efficacy of adjunctive sertraline for the treatment tratificados de acuerdo con el tratamiento antirretroviral
of HIV-associated cryptococcal meningitis: an open-label para pacientes con el primer episodio de meningitis. El ob-
dose-ranging study jetivo primario fue el aclaramiento del Cryptococcus spp.
Lancet Infect Dis. 2016 Mar 9. pii: S1473-3099(16)00074- del LCR a las 2 semanas, que denominan actividad fungici-
8. doi: 10.1016/S1473-3099(16)00074-8. [Epub ahead of da precoz, medida en los pacientes con un primer episodio
print] PMID: 26971081 de meningitis con cultivos positivos y 2 o más cultivos del
LCR. Este estudio está registrado en los ClinicalTrials.gov,
Palabras clave: sertralina, meningitis, criptococosis, VIH con el número NCT01802385.
Resumen Resultados
De los 330 pacientes preseleccionados se reclutaron
Antecedentes y Objetivo para el estudio a 172 pacientes infectados por el VIH con
Cryptococcus spp. es la causa más frecuente de menin- meningitis criptocócica. De ellos 17 recibieron 100 mg/
gitis en el adulto en África. Los autores testan aquí la se- día de sertralina, 12 recibieron 200 mg/día, 14 pacientes
guridad y eficacia del tratamiento adicional con sertralina, 300 mg/día, y 17 pacientes 400 mg/día. Por otra parte 112
fármaco que se había mostrado recientemente actividad participantes en el estudio fueron aleatoriazados a recibir
frente a Cryptococcus “in-vitro” e “in-vivo”. sertralina a dosis de 200 mg (n=48), 300 mg (n=36), o 400
mg (n=28) diariamente las primeras 2 semanas, y 200 mg/
Diseño del estudio día a partir de esa fecha. La población final consistió en
Los autores reclutaron en este estudio abierto a pa- 17 participantes del grupo de 100 mg, 60 del grupo de 200
cientes infectados por el VIH con meningitis criptocócica mg, 50 del grupo de 300 mg, y 45 del grupo de 400mg.
confirmada mediante antígeno o cultivo de Cryptococcus Los pacientes que recibieron cualquier dosis de sertralina
spp. en el LCR que ingresaron en el Hospital de Mulago entre 100-400 mg tenían un aclaramiento de Cryptococcus
en Kampala, Uganda entre el 14 de agosto de 2013 y el 30 spp. en el LCR de -0·37 unidades formadoras de colonias
74
INDICE CAPITULOS
(UFC) por ml y día (IC 95% -0,41 a -0,33). La incidencia del un antidepresivo inhibidor de la captación de serotonina
síndrome de reconstitución inmune (SRI) fue del 5% (pre- (Treviño-Rangel RJ, et al. Med Mycol 2016; 54: 280-6) con
sente en 2 de 43 pacientes que comenzaban el TAR) y no una CIM frente a Cryptococcus spp. de 2-6 μg/ml y una efi-
se registró ningún caso de recaídas durante las 12 sema- cacia frente a este hongo similar a fluconazol. La sertralina
nas del período de estudio. Un total de 38 (22%) de los inhibe la síntesis proteica del Cryptococcus spp. por inte-
172 participantes murieron en las primeras 2 semanas, y racción con el factor iniciador de la traducción eucariótico
69 (40%) en las 12 semanas del estudio. Se registraron 6 (Tif3). Aunque sus concentraciones en sangre son subte-
episodios de efectos adversos grado 4 en 17 participantes rapeúticas, la sertralina alcanza en el parénquima cerebral
en el grupo de 100 mg de sertralina, 14 eventos en 60 par- concentraciones 16,5 veces superiores a las plasmáticas lo
ticipantes del grupo de 200 mg, 19 eventos en 50 partici- que la convierte en un excelente antifúngico en las infec-
pantes recibiendo 300 mg, and 8 eventos en 45 participan- ciones del SNC por Cryptococcus spp. Los resultados aquí
tes recibiendo 400 mg de sertralina. El riesgo de desarrollo presentados demuestran que la sertralina unida a la anfo-
de un episodio de efecto adverso grado 4 ó 5 no difirió al tericina B y a fluconazol mejora el aclaramiento de Crypto-
comparar los sometidos a la dosis de 100-200mg/día, que coccus spp. del LCR en todo el rango de dosis de sertralina
es la dosis aprobada por la US Food and Drug Administra- testados (100-400mg). También disminuyó el número de
tion y las dosis más elevadas de 300-400 mg/día (hazard recidivas en el tiempo de seguimiento y la incidencia del
ratio 1,27, IC 95% 0,69-2,32; p=0,45). SRI quizás por un efecto inmunoregulatorio sobre la ac-
tivación inmune producida por el TAR. Por otra parte la
Conclusiones seguridad y tolerancia del tratamiento con sertralina fue
Los participantes en el estudio que recibieron sertrali- bueno. Aunque los resultados son preliminares probable-
na tuvieron un aclaramiento más rápido de Cryptococcus mente debamos incluir a partir de ahora a la sertralina
spp. de su LCR y presentaron una incidencia más baja del como otro antifúngico útil frente a Cryptococcus spp. en
SRI y de recaídas que las publicadas en el pasado con un combinación con anfotericina B, 5-flucitosina o fluconazol.
tratamiento clásico con anfotericina B + fluconazol sin ser-
tralina. Este antidepresivo, barato y ya disponible como
genérico se postula como un prometedor auxiliar del tra-
tamiento antifúngico clásico.
Financiación: National Institutes of Health, Grand Cha-

llenges Canada.
Comentario
El tratamiento clásico de la meningitis criptocócica con
anfotericina B + 5-flucitosina en los pacientes VIH posi-
tivos no puede realizarse en países en vías de desarrollo
como los africanos por la dificultad para disponer de 5-flu-
citosina. Algunas observaciones preliminares “in vitro” e
“in vivo” han apuntado al efecto fungicida de la sertralina,
75
INDICE CAPITULOS
los pacientes mediante análisis de componentes principa-

Un perfil determinado de citocinas en les (PCA).
el LCR predice el riesgo de mortalidad
precoz y del síndrome de reconstitución Resultados
inmune (SRI) en la meningitis criptocócica El PCA demostró una correlación entre la respuesta de
asociada al VIH citocinas y quimiocinas en el LCR que consiste en primer
término de citocinas tipo Th1 (IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-8), Th2
(proteína quimiotáctica monocitaria-1 ó MCP-1, proteína
macrofágica inflamatoria 1α ó MIP-1α), y Th17 (IL-17).
Referencia original completa: Jarvis JN, Meintjes G, Bi- La presencia de esta respuesta de citocinas en el LCR se
canic T, Buffa V, Hogan L, Mo S, Tomlinson G, Kropf P, Nour- asoció con un aumento de la activación macrofágica, un
sadeghi M, Harrison TS aclaramiento más rápido de criptococos del LCR y una su-
Cerebrospinal fluid cytokine profiles predict risk of ear- pervivencia más elevada de los pacientes a las 2 semanas.
ly mortality and immune reconstitution inflammatory syn- Los componentes clave de esta respuesta inmune protec-
drome in HIV-associated cryptococcal meningitis. tora fueron la IL-6 y el IFN-γ, aunque los niveles de IL-4,
PLoS Pathog. 2015 Apr 8; 11(4):e1004754. doi: 10.1371/ IL-10 y IL-17 también tuvieron una contribución aunque
journal.ppat.1004754. eCollection 2015. PMID: 25853653 más modesta a la puntuación PC1 (suma de citocinas y
PMCID: PMC439020. quimiocinas). Se identificó también por PCA un segundo
componente de quimiocinas, MCP-1 y la MIP-1α que se
Palabras clave: citocinas, quimiocinas, LCR, meningitis, correlacionaban bien con los parámetros clínicos y analí-
criptococosis, VIH ticos en estos pacientes. Así, niveles elevados de quimio-
cinas se asociaron con bajos contajes de linfocitos CD4+ a
Resumen nivel periférico y con bajo recuento de linfocitos en el LCR
y fueron predictores del síndrome de reconstitución inmu-
Antecedentes y Objetivo ne (SRI). En conclusión, determinados perfiles de citocinas
La comprensión de las respuestas inmunes del huésped y quimiocinas en el LCR predicen un riesgo de mortalidad
durante la meningitis criptocócica es de gran importancia elevada y de SRI en pacientes VIH-positivos con meningi-
para el desarrollo de terapias inmunomoduladores como tis criptocócica. Los autores especulan que la presencia de
la administración de IFN-γ. pequeñas respuestas de linfocitos CD4+ tipo Th1 conduce
a un reclutamiento aumentado de linfocitos y monocitos
Diseño del estudio circulantes hacia el SNC, a una activación más efectiva de
Los autores estudiaron la respuesta inmune en el LCR de los macrófagos del SNC y de la microglía y a un aclaramien-
90 pacientes con meningitis criptocócica y examinaron la to más rápido de criptococos. Por otra parte niveles ele-
asociación entre el fenotipo inmune y la evolución clínica. vados de quimiocinas en el SNC pueden predisponer a un
Se estudiaron en el LCR las concentraciones de citocinas, mayor reclutamiento o a un reclutamiento inapropiado de
quimiocinas y de marcadores de activación macrofágica al células inmunes al SNC y al desarrollo de SRI que sigue a
diagnóstico de la infección fúngica y las asociaciones entre la reconstitución inmune periférica favorecida por el inicio
estos parámetros y la evolución clínica y microbiológica de de tratamiento antirretroviral.
76
INDICE CAPITULOS
Conclusiones
Estos resultados proporcionan una justificación para
futuros estudios de modulación inmune en la meningitis
criptocócica y demuestran el potencial que posee el perfil
inmune basal del LCR para identificar a los pacientes con
meningitis criptocócica con riesgo alto de mortalidad y de
desarrollar un SRI.
Comentario
El estudio con fines pronósticos y terapéuticos del perfil
de citocinas y quimiocinas en el LCR ha cobrado una gran
importancia en los últimos años en el manejo de las infec-
ciones oportunistas asociadas al VIH. Publicaciones de los
mismos autores que los del trabajo aquí presentado han
destacado el valor de la IL-17 en el LCR para diferenciar
analíticamente la meningitis tuberculosa (niveles de IL-
17 más bajos) frente al a la meningitis criptocócica en los
pacientes infectados por el VIH (Marais et al. AIDS 2016;
30:395-404). En el trabajo comentado aquí los autores re-
lacionan una mayor supervivencia de los pacientes infec-
tados por el VIH con meningitis criptocócica con niveles
elevados de IL-6 y de IFN-γ en LCR y lo justifican porque
estas citocinas aceleran la migración linfocitaria y macro-
fágica al SNC que facilitará la erradicación de la infección
criptocócica junto con el tratamiento antifúngico. Por otra
parte pronostican el desarrollo de un SRI tras instaurar
el tratamiento antirretroviral a pacientes VIH positivos si
tienen niveles de quimiocinas MCP-1 y MIP-1α elevados
basalmente en el LCR y lo explican por un mayor tráfico al
SNC de linfocitos CD8+ y de células mieloides que predis-
ponen a las respuestas inmunes anómalas que se produ-
cen en el SRI.
77
INDICE CAPITULOS
Insuficiencia renal Palabras clave: reversibilidad de la caída del eGFR, te-

nofovir disopropil fumarato, pre-exposición profilaxis, re-
Las mayores novedades en este tema giran en torno a cuperación del eGFR tras suspender TDF.
la introducción en clínica del tenofovir alafenamida (TAF) y
su excelente perfil renal pero este fármaco será abordado Resumen
en otros capítulos de este libro. Nos ocuparemos aquí del
daño renal inducido por el clásico tenofovir disopropil fu- Antecedentes y Objetivo
marato (TDF) y su completa reversibilidad tras su suspen- El empleo de la profilaxis pre-exposición al VIH (PrEP)
sión usando como banco de pruebas los individuos sanos con tenofovir disoproxil fumarate (TDF) se asocia con una
no infectados expuestos a una profilaxis pre-exposición del caída pequeña pero estadísticamente significativa del fil-
VIH (PrEP) con TDF o TDF-FTC (Truvada). También revisa- trado glomerular estimado (eGFR en sus siglas en inglés).
remos en esta sección el daño renal acumulativo inducido Los autores investigan en este trabajo la reversibilidad de
por otros antirretrovirales en cohortes con seguimientos a la caída del eGFR en adultos de ambos sexos no infectados
largo plazo y finalmente el daño renal inducido por el VIH por el VIH que suspenden la PrEP.
y otras comorbilidades con repercusión en la función renal
(diabetes, hipertensión arterial, hepatitis C). Diseño del estudio
En este trabajo se usaron los datos recogidos en el estu-
dio de PrEP denominado Partners PrEP Study, un estudio
aleatorizado basado en la administración diaria oral de TDF
Reversibilidad de la caída de la función y emtricitabina (FTC) (TDF PrEP) como profilaxis pre-ex-
glomerular renal en varones y mujeres posición a africanos de ambos sexos no infectados por el
no infectados por el VIH que disconti- VIH con un aclaramiento basal de creatinina ≥60 mL/min.
núan la profilaxis pro-exposición basada La creatinina sérica se midió trimestralmente y después
en tenofovir disopropil fumarato-emtri- al mes 1º y 2º tras suspender la PrEP. El eGFR se calculó
citabina. mediante CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration Equation, Levey et al. Ann Intern Med 2009;
150:604-612).
Referencia original completa: Mugwanya KK, Wyatt Resultados

C, Celum C, Donnell D, Kiarie J, Ronald A, Baeten JM; Part- Se disponía de datos de función renal tras la disconti-
ners PrEP Study Team. nuación de la PrEP (1271 expuestos a TDF, 1308 a FTC-
Reversibility of Glomerular Renal Function Decline TDF, y 1345 tratados con placebo); 65% eran hombres con
in HIV-Uninfected Men and Women Discontinuing Emtri- una edad media de 35 (rango 18-64) años. La mediana de
citabine-Tenofovir Disoproxil Fumarate Pre-Exposure Pro- permanencia en el estudio fue de 33 (rango intercuartíli-
phylaxis co 25-36) meses, y 36 meses (rango intercuartílico 30-36)
J Acquir Immune Defic Syndr. 2016 Apr 1; 71(4):374-80. para TDF y FTC-TDF respectivamente. El eGFR medio en
doi:10.1097/QAI.0000000000000868. PMID: 26914909; la última visita de seguimiento fue de 129 mL/ min/1.73
PMCID PMC4770857. m2 para TDF y 128 mL/min/ 1.73 m2 para TDF-FTC frente a
78
INDICE CAPITULOS
131 mL/min/1.73 m2 en el grupo placebo (caída media del sérica y caída del eGFR que fueron las que se estudiaron
eGFR de 2-3 mL/min/1.73 m2 en el grupo de PrEP frente al en el trabajo. Otra crítica al mismo podría deberse al corto
grupo placebo, P ≤ 0,01), y esta diferencia revirtió a las 4 tiempo de seguimiento (36 meses) pues el daño renal de-
semanas de suspender la discontinuación de la PrEP (eGFR bido al TDF se incrementa tras más tiempo de exposición
media en la primera visita post-suspensión de la PrEP: 130 al nucleótido, que puede ser hasta de 10 años (Nishijima et
ml/min/1.73 m2 en todos los grupos). Más de 96% de los al. AIDS 2014; 28:1903-10; Mocroft et al. Lancet HIV 2016;
participantes en el estudio recuperaron >75% del eGFR en 3:e23-32).
relación con los valores basales a las 8 semanas de sus- En cualquier caso la irrupción en el tratamiento de la
pender la PrEP, con valores similares en todos los grupos infección VIH y también de las PrEP de TAF con ausencia
de tratamiento. de toxicidades renales u óseas va a modificar de nuevo las
recomendaciones tanto del tratamiento del VIH como la
Conclusiones PrEP y podrá permitir al clínico prescribir TAF incluso a pa-
En este gran estudio controlado con placebo de la PrEP cientes de edad avanzada con Comorbilidades (diabetes,
basada en TDF se demuestra que la pequeña caída del hipertensión) y cierto grado de insuficiencia renal previa.
eGFR asociada con la PrEP revierte a las pocas semanas de
discontinuarla.
Comentario
El trabajo aquí presentado ilustra la rápida y casi com-
pleta reversibilidad del daño renal debido a TDF en una
gran población de individuos sanos sometidos a una PrEP
basada en ese nucleótido. Además se ha usado como un
excelente control un brazo de similares características ex-
puesto a placebo en el que no se detectaba ninguna pér-
dida de la función renal en los 36 meses de seguimiento
del estudio. A las 12 semanas de suspender la PrEP basada
en TDF > 96% de los participantes expuestos a la misma
recuperaron cifras de función renal similares al basal pre-
PrEP. Los resultados son concluyentes y tranquilizadores
en cuanto a la toxicidad renal por TDF.
La mayor crítica que se puede hacer a este trabajo es
que al no estudiar la orina de los pacientes no se reco-
ge el daño tubular producido por TDF que se traduce en
proteinuria tubular e incluso en un síndrome de Fanconi
genuino. Este daño tubular se traduce como proteinuria
creciente e incremento del cociente proteína/creatinina
en orina y suele preceder a las alteraciones de la función
renal glomerular traducidas en elevación de la creatinina
79
INDICE CAPITULOS
Diseño del estudio

Exposición actual y acumulada a anti- En este estudio prospectivo de cohortes internaciona-
rretrovirales potencialmente nefrotó- les se siguieron pacientes adultos (≥16 años) VIH–positi-
xicos y desarrollo de enfermedad renal vos procedentes del estudio D:A:D (Cohortes proceden-
crónica en individuos VIH-positivos con tes de Europa, EE.UU y Australia) con un eGFR > 90 mL/
una tasa de filtración glomerular basal min/1,73 m2 a partir de una determinación basal (primera
normal: un estudio prospectivo de co- determinación del eGFR realizada después del 1 de enero,
hortes internacionales. 2004) hasta la aparición de uno de los siguientes eventos:
enfermedad renal crónica, con última determinación del
eGFR realizada el 1 de febrero de 2014; o una visita final
realizada 6 meses después de esa fecha (lo que había ocu-
Referencia original completa: Mocroft A, Lundgren rrido primero de entre las dos opciones). Se definió como
JD, Ross M, Fux CA, Reiss P, Moranne O, Morlat P, Monfor- enfermedad renal crónica confirmada la presencia de una
te Ad, Kirk O, Ryom L; Data Collection on Adverse events of eGFR < 60 mL/min/ 1·73 m2 (observada en dos determina-
Anti-HIV Drugs (D:A:D) Study. ciones realizadas con > 3 meses de diferencia). El objetivo
Cumulative and current exposure to potentially nephro- primario del estudio fue el desarrollo de enfermedad renal
toxic antiretrovirals and development of chronic kidney di- crónica. Se empleó la regresión de Poisson para estimar la
sease in HIV-positive individuals with a normal baseline tasa de incidencia de enfermedad renal crónica asociada
estimated glomerular filtration rate: a prospective inter- con la exposición acumulada a tenofovir disoproxil fuma-
national cohort study. Lancet HIV. 2016 Jan; 3(1):e23-32. rato, atazanavir potenciado con ritonavir, lopinavir poten-
doi: 10.1016/S2352-3018(15)00211-8. Epub 2015 Nov 17. ciado con ritonavir, otros inhibidores de proteasa o abaca-
PMID: 26762990 vir.
Palabras clave: función renal, VIH, antirretrovirales, te- Resultados

nofovir, atazanavir, ritonavir, lopinavir Se incluyeron 23.905 individuos procedentes del estu-
dio D:A:D en el período comprendido entre el 1º de enero
Resumen de 2004, y el 26 de julio de 2013. Los pacientes enrolados
en este estudio tenían una mediana de eGFR basal de 110
Antecedentes y Objetivo mL/min/ 1,73 m2 (IQR 100-125), una mediana de edad de
El hecho que la potencial asociación de algunos antirre- 39 años (33-45), y una mediana de CD4 de 441 células/
trovirales usados en la infección VIH con enfermedad renal mm3 (294-628). Un total de 285 (1%) de los 23. 905 pa-
crónica sea acumulativa es objeto de controversia, espe- cientes desarrollaron enfermedad renal crónica (inciden-
cialmente en pacientes con una función renal basal nor- cia 1,76 por 1000 personas-años de seguimiento [IC 95%
mal. Los autores investigan en este estudio la asociación 1,56-1,97]) tras una mediana de seguimiento de 7,2 años
entre la duración de la exposición a los antirretrovirales (IQR 5,1-8,9). Tras los ajustes pertinentes, los autores re-
y el desarrollo de enfermedad renal crónica en pacientes gistraron un aumento significativo de enfermedad renal
con función renal basal normal, medida mediante la tasa crónica asociada con cada año adicional de exposición a
de filtración glomerular estimada (eGFR). tenofovir disoproxil fumarato (tasa de incidencia ajustada
80
INDICE CAPITULOS
de 1,14 [IC 95% 1,10-1,19], p<0,0001), atazanavir poten- ya bien conocida del tenofovir disoproxil fumarato, que se
ciado con ritonavir (1,20 [1,13-1,26], p<0,0001), y lopina- debe a daño de los túbulos proximales renales por toxici-
vir potenciado con ritonavir (1,11 [1,06-1,16], p<0,0001), dad mitocondrial. También demuestra la nefrotoxicidad de
pero no se observó daño renal tras la exposición a otros atazanavir y de lopinavir, ambos potenciados con ritonavir,
inhibidores de proteasas potenciados con ritonavir o aba- que podría deberse a la precipitación de microcristales de
cavir. estos inhibidores de la proteasa que conduciría a nefri-
tis intersticial y en último término a una disminución del
Conclusiones eGFR. En tercer lugar este trabajo demuestra que el efecto
La incidencia anual de enfermedad renal crónica en pa- nefrotóxico de los antirretrovirales es acumulativo en el
cientes infectados por el VIH con una función renal normal tiempo. Trabajos preliminares apuntaban a que la toxici-
aumentó tras una exposición prolongada de hasta 6 años dad de tenofovir disoproxil fumarato aparecía en las pri-
a tenofovir disoproxil fumarato, a atazanavir potenciado meras semanas o meses de exposición a este nucleótido
con ritonavir, o a lopinavir potenciado con ritonavir. Aun- para estabilizarse después. Este trabajo del estudio D:A:D
que el número total de nuevos casos de enfermedad renal resalta que el efecto nefrotóxico de los antirretrovirales es
crónica fue modesto, el tratamiento con estos antirretro- acumulativo en el tiempo y es necesario un seguimiento
virales podría resultar en un incremento progresivo y acu- muy a largo plazo de estos enfermos para poder demos-
mulativo del riesgo de desarrollar una enfermedad renal trarlo.
crónica. Los pacientes sometidos a antirretrovirales po-
tencialmente nefrotóxicos o con alto riesgo de contribuir
al desarrollo de una enfermedad renal crónica deberían
ser seguidos estrechamente.
Financiación: The Highly Active Antiretroviral Therapy

Oversight Committee.
Comentario
Este trabajo es una nueva aportación de las cohortes
internacionales integrantes del estudio D:A:D que tantas
y tan importantes contribuciones ha realizado al conoci-
miento de la infección VIH y de su manejo con antirretrovi-
rales, con especial énfasis en los aspectos cardiovasculares
y metabólicos de los pacientes. Las aportaciones funda-
mentales de este trabajo de Mocroft et al. el conocimiento
de la nefrotoxicidad inducida por los antirretrovirales son
básicamente tres en mi opinión. Por una parte confirma
que el desarrollo de una enfermedad renal crónica en es-
tos pacientes es poco frecuente (1% tras 7,2 años de se-
guimiento). En segundo lugar confirma la nefrotoxicidad
81
INDICE CAPITULOS
de la cohorte estadounidense denominada North Ame-

Enfermedad renal crónica avanzada en rican AIDS Cohort Collaboration for Research and Design
los pacientes infectados por el VIH en recogidos entre enero de 2000 y diciembre de 2009. Los
Norteamérica. pacientes con ESRD fueron detectados en esta cohorte
empleando diferentes fuentes como 1. Las historias clíni-
cas (presencia de eGFR < 30 mL/min/ 1,73 m2 calculado
por CKD-EPI en dos determinaciones separadas > 90 dias);
Referencia original completa: Abraham AG, Althoff 2. Tratamiento con hemodiálisis o diálisis peritoneal (de
KN, Jing Y, Estrella MM, Kitahata MM, Wester CW, Bosch duración >6 meses); 3. Recepción de un trasplante renal;
RJ, Crane H, Eron J, Gill MJ, Horberg MA, Justice AC,Klein 4. Colocación de una fístula AV con posterior evidencia de
M, Mayor AM, Moore RD, Palella FJ, Parikh CR, Silverberg diálisis. El número total de pacientes adultos infectados
MJ, Golub ET, Jacobson LP, Napravnik S, Lucas GM; North por el VIH revisados fue de 38.354 con edades compren-
American AIDS Cohort Collaboration on Research and De- didas entre 18-80 años que contribuyeron 159.825 perso-
sign (NA-ACCORD) of the International Epidemiologic Da- nas-años al análisis. Se calcularon las tasas de incidencia
tabases to Evaluate AIDS (IeDEA) estandarizadas para edad y sexo (SIRs) y estratificadas por
End-stage renal disease among HIV-infected adults in raza. Se empleó la regresión de Poisson para identificar a
North America. los predictores de ESRD.
Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):941-9. doi: 10.1093/cid/
ciu919. Epub 2014 Nov 18. PMID: 2540947; PMC4357817 Resultados
Los pacientes infectados por el VIH fueron preferente-
Palabras clave: infección VIH/SIDA, enfermedad renal mente de raza negra, y padecían diabetes mellitus o hiper-
crónica, enfermedad renal crónica avanzada (ESRD), tasa tensión, eran adictos a drogas IV y/o habían padecido una
de filtración glomerular (GFR) enfermedad definitoria de SIDA previa. La SIR global fue
de 3,2 (IC 95%, 2,8-3,6) pero era significativamente más
Resumen alta en pacientes de raza negra (4,5 [IC 95%, 3,9-5,2]). La
incidencia de ESRD disminuyó de 532 a 303/100.000 per-
Antecedentes y Objetivo sonas-años y de 138 a 34/100.000 personas-años a través
Los pacientes adultos infectados por el VIH, especial- del período de seguimiento para pacientes de raza negra
mente los de raza negra, tienen un riesgo aumentado de y de otro grupos étnicos, respectivamente, coincidiendo
presentar una enfermedad renal crónica avanzada (ESRD), con un notable aumento en la prevalencia de la supresión
aunque los factores que contribuyen a la misma están viral VIH por efecto del TAR. En el análisis multivariante
cambiando con los años. Los autores postulan que las me- de los predictores de ESRD en estos pacientes además de
joras en el tratamiento del VIH han disminuido el riesgo de la raza negra se destaca la prevalencia de otros factores
ESRD, particularmente entre los pacientes VIH-positivos como diabetes mellitus, hipertensión, y coinfección por el
de raza negra. virus de la hepatitis C.
Diseño del estudio Conclusiones

Los autores validaron 286 casos de ESRD procedentes El riesgo de ESRD permanece alto entre los pacientes
82
INDICE CAPITULOS
infectados por el VIH en seguimiento pero está dismi-

nuyendo debido a la mejoría del control virológico de los
mismos. Los pacientes VIH-positivos de raza negra conti-
núan representando la mayoría de casos de ESRD como
resultado de cargas virales VIH más elevadas, mayor nú-
mero de comorbilidades y susceptibilidad genética.
Comentario
Este interesante estudio de una gran cohorte norteame-
ricana incide en los factores que contribuyen al desarrollo
de ESRD en los pacientes infectados por el VIH en segui-
miento. En estudios previos y para el período 1994-2004 la
nefropatía asociada al VIH (HIVAN) era la cuarta causa con-
ducente a ESRD entre individuos de raza negra de entre
20-64 años y suponía el 35% de las lesiones renales en las
biopsias (Berliner et al. Am J Nephrol 208; 28:478-486). La
generalización del TAR y el aumento de su eficacia viroló-
gica ha contribuido a disminuir el desarrollo de ESRD por
disminuir la aparición de HIVAN en los pacientes infecta-
dos por el VIH. Las comorbilidades bien conocidas como la
diabetes mellitus, la hipertensión arterial y la coinfección
por el virus de la hepatitis C siguen apareciendo como fac-
tores de riesgo de ESRD en la cohorte estudiada. También
sigue apareciendo el componente racial como otro factor
de riesgo de ESRD a través de las variantes genéticas de la
proteína APOLI favorecedoras de ESRD, presentes en 13%
de la población negra norteamericana y casi exclusivas de
ese grupo étnico (Parsa et al. New England J Med 2013;
369:2183-96). Este mecanismo genético podría explicar
el riesgo elevado de ESRD presente aún en los pacientes
VIH-positivos de raza negra con la carga viral VIH suprimi-
da y sugiere que un inicio temprano del seguimiento mé-
dico, un inicio más precoz del TAR y una supresión del VIH
a largo plazo son fundamentales para atenuar la activación
inmune debida al VIH e impedir el desarrollo de ESRD en
estos pacientes de raza negra.
83
INDICE CAPITULOS
Trasplante (TCH) para el tratamiento de neoplasias hematológicas

probablemente es un factor crucial para evitar el estable-
Hemos seleccionado para esta sección dos trabajos de cimiento de un reservorio del VIH en las células madre
gran interés, uno centrado en la buena tolerancia a los an- trasplantadas.
tirretrovirales en los pacientes VIH positivos receptores de
trasplantes hematopoyéticos y el otro en el efecto de la Diseño del estudio
globulina anti-timocítica (ATG) en los receptores de tras- Los autores estudiaron el empleo de TAR continuado
plante renal sometidos a este fármaco y con diferentes ni- en todos los pacientes VIH positivos ingresados en el Fred
veles de CD4 pre-trasplante. Hutchinson Cancer Research Center de Seattle, EE.UU
para ser sometidos a trasplante autólogo o alogénico por
una neoplasia hematológica entre 2006 y 2014; la mayoría
Seguridad y eficacia del tratamiento an- de ellos habían sido enrolados en un estudio prospectivo
tirretroviral combinado en pacientes clínico orientado a monitorizar los reservorios VIH tras el
infectados por el VIH sometidos a tras- trasplante (estudios NCT00968630 y NCT00112593). Los
plantes de células hematopoyéticas au- regímenes antirretrovirales basados en inhibidores de la
tólogos o alogénicos por neoplasias he- transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN)
matológicas. e inhibidores de la integrasa del VIH se mantuvieron o fue-
ron introducidos como sustitución de TAR previas por in-
fectólogos. El ARN plasmático del VIH se determinó a días
Referencia original completa: Johnston C, Harrington alternos durante las 2 primeras semanas tras el trasplante
R, Jain R, Schiffer J, Kiem HP, Woolfrey A. y después cada 2 semanas. Se recogieron las dosis de an-
Safety and Efficacy of Combination Antiretroviral The- tirretrovirales perdidas y las razones para cambiar el TAR
rapy in Human Immunodeficiency Virus-Infected Adults durante la hospitalización post-trasplante mediante revi-
Undergoing Autologous or Allogeneic Hematopoietic sión de los registros de Farmacia hospitalaria.
Cell Transplantation for Hematologic Malignancies.
Biol Blood Marrow Transplant. 2016 Jan; 22(1):149- Resultados
56. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.08.006. Epub 2015 Aug 8. Se realizaron 7 trasplantes autólogos y 8 alogénicos en
PMID:26265463 13 pacientes. Los 13 pacientes eran tratados por linfomas
(8 casos, dos de ellos de tipo Hodgkin), leucemia aguda
Palabras clave: Tratamiento antirretroviral, trasplante (3 casos) y mieloma múltiple (2 casos). En 9 trasplantes
de células hematopoyéticas, tumores hematológicos, VIH el TAR no se modificó tras el TCH y no se perdió ninguna
dosis. Se empleó enfuvirtide (T-20) como una alternativa
Resumen en 2 pacientes que requirieron modificación de su TAR por
desarrollo de fallo renal agudo (n = 1) y obstrucción de
Antecedentes y Objetivo intestino delgado (n = 1). El ARN del VIH en plasma perma-
La capacidad para continuar un tratamiento antirretro- neció suprimido durante los primeros 28 días en 12 de los
viral combinado (TAR) en los pacientes infectados por el 15 trasplantes, y ningún paciente presentó una carga viral
VIH sometidos a trasplante de células hematopoyéticas VIH plasmática >1000 copias/mL durante el seguimiento
84
INDICE CAPITULOS
a largo plazo. El TAR basado en ITINAN e inhibidores de que les plantea dificultades para la deglución y para man-
la integrasa se mostró como seguro y eficaz para los pa- tener la pauta oral de TAR.
cientes VIH-positivos en el periodo peri-TCH. La mayoría
de pacientes sometidos a TAR fueron capaces de continuar
el TAR sin perder ninguna dosis. No se detectaron viremias
VIH mantenidas ni la aparición de resistencias virales.
Conclusiones
El TAR combinado es seguro y eficaz para controlar la
replicación del VIH en pacientes VIH–positivos sometidos
a un HCT. Los nuevos antirretrovirales con menor número
de comprimidos, pocas toxicidades y ausencia de interac-
ciones medicamentosas permiten mantener el TAR sin
comprometer el trasplante. Los autores recomiendan el
uso del TAR en los pacientes infectados por el VIH que re-
quieran TCH para el tratamiento de tumores hematológi-
cos.
Comentario
El estudio aquí presentado y procedente del Hospital de
EEUU con más experiencia en trasplantes hematopoyéticos
resalta la eficacia y seguridad del TAR en pacientes infec-
tados por el VIH con neoplasias hematológicas sometidos
a TCH. Los TAR basados en inhibidores de la integrasa del
VIH no potenciados (raltegravir, dolutegravir) asociados a
2 inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleó-
sidos (ITIAN) constituyen a día de hoy el tratamiento de
elección para pacientes infectados por el VIH sometidos a
quimioterapia y posterior TCH por neoplasias hematológi-
cas por la ausencia de interacciones con otros fármacos y
por su escasa toxicidad hematológica o a otros niveles. Por
otra parte estas pautas de TAR tienen gran potencia viro-
lógica y permiten a los pacientes mantener viremias VIH
plasmáticas negativas durante todo el periodo peri-tras-
plante. Los autores también destacan en este trabajo la
utilidad de la administración de enfuvirtide (T-20, inhibi-
do de la fusión) por vía subcutánea en aquellos pacientes
VIH-positivos con mucositis secundaria a la quimioterapia
85
INDICE CAPITULOS
(ATG). Los pacientes fueron estratificados en función de

El nivel de CD4 pre-trasplante influencia los CD4 basales a >350 y <350 células/mm3
la reconstitución inmune y el riesgo
de complicaciones infecciosas en los Resultados
pacientes VIH-positivos receptores de La mediana de seguimiento fue de 2,6 años. Las tasas
un injerto renal. de rechazo agudo, y de supervivencia del paciente y del
injerto no difirieron entre los grupos. Sin embargo, la apa-
rición de linfopenia CD4 grave (<200 células/mm3) fue más
frecuente entre los individuos con un nivel de CD4 basal de
Referencia original completa: Suarez JF, Rosa R, Lorio 200-349 células/mm3 en comparación con los trasplanta-
MA, Morris MI, Abbo LM, Simkins J, Guerra G, Roth D, Ku- dos con niveles más elevados de CD4 (75% frente a 30% a
pin WL, Mattiazzi A, Ciancio G, Chen LJ, Burke GW, Golds- las 4 semanas [p=0,04] y 71% frente a 5% a las 52 semanas
tein MJ, Ruiz P, Camargo JF. [p=0,001] post-trasplante, respectivamente). Tras ajustar
Pre-transplant CD4 count influences immune reconsti- por edad, un nivel basal de CD4 entre 200-349 células/
tution and risk of infectious complications in HIV+ kidney mm3 fue un predictor independiente de linfopenia CD4
allograft recipients. grave a las 4 (RR, 2,6; IC 95%, 1,3-5,1) y 52 semanas (RR,
Am J Transplant. 2016 Mar 8. doi: 10.1111/ajt.13782. 14,3; IC 95%, 2-100,4) post-trasplante. Los pacientes con
[Epub ahead of print] PMID: 26953224 CD4 <200 células/mm3 a las 4 semanas tenían una proba-
bilidad más elevada de desarrollar infecciones graves du-
Palabras clave: VIH, trasplante renal, CD4, linfopenia, rante los 6 primeros meses post-trasplante (19% frente a
globulina anti-timocítica 50%; log-rank 0,05).
Estos hallazgos sugieren que la ATG debe ser usada con
Antecedentes y Objetivo precaución en los pacientes VIH-positivos receptores de
Los pacientes VIH-positivos con CD4 > 200 células/mm3 trasplante renal con un nivel de CD4 pre-trasplante <350
son elegibles para trasplante renal. Sin embargo el nivel de células/mm3.
CD4 pre-trasplante por encima de ese nivel que sea ópti-
mo por producir menos complicaciones está por definir. Comentario
Los resultados aquí presentados indican que la linfope-
Diseño del estudio nia grave asociada inducida por la ATG que se administra
Los autores evaluaron diferentes objetivos clínicos (su- para evitar el rechazo puede ser prolongada y extenderse
pervivencia del paciente, supervivencia del injerto renal, hasta un año tras el trasplante con un porcentaje importan-
presencia de rechazo agudo, presencia de linfopenia grave te de pacientes VIH-positivos en los que los CD4 descien-
con CD4 < 200 células/mm3, presencia de infecciones) en den a <200 células/mm3. Este riesgo es mayor en aquéllos
38 pacientes VIH-positivos con trasplante renal realizado que partían de unos niveles de CD4 basales de <200 célu-
en el Miami Transplant Institute-Jackson Memorial Hospi- las/mm3. También se observa en este estudio que aquellos
tal, Florida, EE.UU. que recibieron globulina anti-timocítica pacientes que tenían un nivel de CD4 <200 células/mm3 a
86
INDICE CAPITULOS
las 4 semanas tenían un riesgo elevado de presentar infec-

ciones graves en los primeros 6 meses tras el trasplante.
Los autores concluyen que aunque en la práctica clínica
los pacientes VIH positivos con CD4 pre-trasplante entre
200-359 células/mm3 son candidatos a trasplante con una
evolución similar a los que parten de CD4 basales pre-tras-
plante más elevadas, sin embargo están expuestos a un
riesgo más elevado de linfopenia e infecciones asociadas a
la misma si reciben ATG. Por este motivo debemos ser muy
cautos en la administración de ATG y restringirla a aquéllos
con un riesgo inmunológico de rechazo muy elevado. Los
autores postulan tratamientos alternativos a la ATG como
inducción con basiliximab que produce menos infecciones
post-trasplante que la ATG y se ha empleado ya en pacien-
tes VIH-positivos receptores de trasplante con aceptable
resultados y que mantiene unos CD4 >400 células/mm3
hasta 2 años post-trasplante (Kumar et al. Kidney Int 2005;
67.1622-9)
87
INDICE CAPITULOS
Capítulo 4
Infección VIH y Mujer
Autor
Dra. María Jesús Téllez Molina
88
INDICE CAPITULOS
más de recibir preservativos. Cada cuatro meses se obtuvo

Uso de un anillo vaginal que contiene plasma para medir dapivirina por cromatografía liquida y
dapivirina para la prevención de VIH-1 espectrometría de masas con un limite inferior de 20 pg/
en mujeres ml.; se uso un límite de 95 pg/ml (nivel alcanzado con al
menos 8 horas de uso) para definir la adherencia y diferen-
ciar casos en los que el anillo se retiraba durante el mes y
se insertaba antes de la consulta. Después del primer año
Referencia original completa: Baeten JM, Palanee-Phil- de ensayo, se inició el estudio de dapivirina en los anillos
lips T, Brown ER, Schwartz K, Soto-Torres LE, Govender V retirados; las mujeres se definieron como adherentes si el
et al. anillo devuelto contenía menos de 23,5 pg/ml, es decir, se
Use of a vaginal ring containing dapivivire for HIV-1 pre- había liberado más de 1,5 mg.
vention in women.
N Engl J Med. 2016 Feb 22. [Epub ahead of print] Resultados
Se incluyeron 2629 mujeres, 1313 en dapivirina y 1316
Palabras clave: VIH, prevención, davipirine, mujer, ani- en placebo. La mediana de edad fue de 26 años (IQR 22 a
llo vaginal. 31) , el 41% estaban casadas, el 99,5% decían haber tenido
una pareja sexual los 3 meses anteriores, 57% decía haber
Resumen usado el preservativo en el acto sexual mas reciente; el
6% había realizado sexo por dinero y 2% había realizado
Objetivo sexo anal. El seguimiento mediano fue de 1,6 años (IQR
El estudio pretendió determinar la efectividad y seguri- 1.1 a 2.3) ; la incidencia de embarazo fue de 3.9 y 4 per-
dad de dapivirina administrada en un anillo vaginal inser- sonas-año en el grupo de dapivirina y placebo respectiva-
tándolo una vez cada 4 semanas en prevenir la infección mente.
por VIH-1 en mujeres sexualmente activas. En el grupo de dapivirina, ésta se detectó en el 82% de
las muestras de plasma en niveles de más de 95 pg/mL. y
Diseño del estudio en el subgrupo en que se analizó el anillo, el 84% contenía
Es un estudio multicéntrico llevado a cabo en África, menos de 23,5 mg de dapivirina, en general, los niveles en
randomizado, doble ciego y controlado con placebo. Des- plasma se correlacionaron con los niveles residuales del
de Agosto 2012 hasta Junio 2015 se randomizaron 1:1, anillo.
mujeres de 18 a 45 años a recibir un anillo vaginal con una Hubo 71 infecciones en el grupo de dapivirina y 97 en el
matriz de un elastómero de silicona que contenía 25 mg grupo placebo (incidencia 3,3 y 4,5 por 100 personas-año
de dapivirina o un anillo vaginal de placebo; se instruyeron respectivamente); por tanto la incidencia de Infección VIH
a colocarse y retirarse el anillo y se aconsejó que lo lleva- en el grupo de dapivirina fue un 27% más bajo que en pla-
ran durante un mes. Se realizaron visitas de seguimiento cebo (IC95%, 1 a 46; p=0.05). En los dos centros que se
mensuales en las que se realizaron serología de VIH, va- excluyeron del análisis primario , cuando los grupos aun
loración de seguridad, consejos sobre adherencia y me- eran enmascarados, donde la adherencia fue menor de la
didas de reducción de riesgo para VIH y tratamiento de esperada, hubo 17 y 12 infecciones en el grupo de dapivi-
infecciones de transmisión sexual a ellas y sus parejas ade- rina y placebo respectivamente; tras la exclusión de estos
89
INDICE CAPITULOS
centros hubo 54 infecciones en el grupo de dapivirina y contraer la infección por VIH ésta es discreta y aún dista
85 en el placebo, una reducción de un 37% (IC 12 a 56; mucho de lo conseguido por otros estudio en profilaxis
p=0.007) en el grupo de dapivirina respecto al placebo. preexposición en hombres que tienen sexo con hombres,
Una eficacia menor de 25% no se pudo excluir en ninguno con una reducción del riesgo de infección de alrededor del
de los dos análisis (p=0.88 para los 15 centros y p=0.30 90%. Como en otros estudio, la adherencia es un problema
para los 13 centros). en éste grupo poblacional con lo que habría que dedicar
La eficacia de la protección difiere significativamente más recursos a éste tema. Por otro lado todos los estudios
respecto a la edad, con una eficacia del 61% (IC95%, 32 a que se realicen en profilaxis deberían tener un comparador
77; p<0.001) entre mujeres de 25 años o mayores frente que es el gold standard en la actualidad (TDF/FTC), aunque
al 10% (IC95%, -41 a 43; p=0.64) entre las menores de 25 en mujeres no es tan efectivo como en HSH.
años (p=0.02 para la interacción).
Respecto a la seguridad, no hubo diferencias entre los
Ver también comentario en el Capítulo 1
grupos. Las infecciones de transmisión sexual fueron si-
milares entre ambos grupos. Entre las participantes que
adquirieron la infección por VIH no hubo diferencias sig-
nificativas en la adquisición de resistencias a no análogos
entre ambos grupos, 8 de 68 (12%) en el grupo de dapivi-
rina y 10 de 96 (10%) en el placebo (p=0.80).
Conclusión
Un anillo vaginal usado mensualmente que contiene
dapivirina reduce el riesgo de infección por VIH entre mu-
jeres africanas, con mayor eficacia en subgrupos con evi-
dencia de mayor adherencia.
Comentario
En la era de la profilaxis preexposición, aún falta por
determinar cuál es la mejor forma de prevenir la infección
por VIH en mujeres africanas. Como en otros estudios,
en éste, a mayor adherencia mayor protección; la menor
adherencia se observa en el grupo más joven; en éste
estudio la mayoría de las mujeres fueron adherentes
según la definición del estudio, pero puede haberla
sobreestimado ya que el uso del anillo durante más de
8 horas consigue niveles en sangre adecuados pero no
asegura el uso continuo del mismo, solo se puede asegurar
en casos en que se correlacionan con bajos niveles en el
anillo. Aún cuando este estudio demuestra protección para
90
INDICE CAPITULOS
criterios de inclusión se requería tener una tasa de filtrado

Elvitegravir (EVG)/Cobicistat (COBI)/ glomerular estimada de ≥ 70ml/min y no presentar resis-
Emtricitabine (FTC)/Tenofovir Disoproxil tencia a FTC, TDF y ATV. Se estratifico por RNA > 100000- ≤
Fumarate (TDF) es superior a Atazanavir 400000 o >400000 cop/, y raza. La variable principal de
(ATV) potenciado con Ritonavir (RTV) valoración fue la proporción de pacientes con RNA de VIH
más FTC/TDF en mujeres con VIH-1 <50 cop/ml a las 48 semanas (por análisis snapshot de la
naive al tratamiento FDA).
(WAVES Study)
Resultados
La mayoría de las mujeres fueron incluidas en Rusia
(33%), Uganda (28%) y USA (20%). De entre las pacientes
Referencia original completa: Kathleen Squires, Cissy randomizadas, un número similar se perdieron del segui-
Kityo, Sally Hodder, Debbie Hagins, Anchalee Avihingsa- miento o suspendieron el consentimiento en ambos bra-
non, Yulia Plotnikova, Ellen Koenig, Frank Post, Shan-Shan zos quedando 289 pacientes en el grupo de EVG y 288 en
Chen, Kirsten White, Huyen Cao, Andrew Cheng, Javier ATV; finalmente completaron el estudio 260 (90%) y 241
Szwarcberg, WAVES Study Investigators. (84%) respectivamente. Las características basales estu-
8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and vieron pareadas por edad, raza, modo de infección, esta-
Prevention, 19-22 July 2015, Vancouver, British Columbia, dio de infección (sólo el 5 % tuvieron SIDA) y positividad
Canada para VHB y VHC. La CV de VIH basal fue de alrededor de
4.46 log y la mediana de CD4 entre 344 y 370, el 17% tenia
Palabras clave: mujer, VIH-1, EVG/COBI, ATV/RTV, naive, menos de 200 cel/mm3.
A las 48 semanas del estudio tuvieron una CV <50 el
Resumen 87% de las pacientes en EVG frente al 81% de las de ATV,
OR 6,5 (IC95%, 4,4-12,6); proporción de fallo virológico
Objetivo en snapshot 87% vs 81% , p=0.03). No hubo diferencias
Comparar la seguridad y eficacia en mujeres infectadas entre los fallos virológicos, 9 % en EVG y 12% en ATV. El
por VIH-1 naive a tratamiento de dos regímenes antirretro- incremento de CD4 fue de 196 cels/mm3 en cada rama.
virales que contienen Elvitegravir (EVG)/Cobicistat (COBI)/ Se observó mayor diferencia de eficacia en cuanto a in-
Emtricitabina (FTC)/Tenofovir Disoproxil Fumarato(TDF) o detectabilidad a la semana 48 en cargas virales de más de
Atazanavir (ATV) potenciado con Ritonavir (RTV) más FTC/ 100000 cop/ml a favor de EVG (90%) frente a ATV (78%).
TDF Se realizó estudio de resistencias en casos de a) res-
puesta subóptima (CV>50 co/ml o <1log de reducción des-
Diseño del estudio de la basal a la semana 8), b) rebote virológico (>50 cop/
Se trata de un estudio Fase 3, internacional, randomi- ml después de alcanzar <50, o dos consecutivas de >1log
zado, doble ciego. Se incluyeron 575 mujeres a recibir 1:1 del nadir) y c) RNA <400 a la semana 48. En el grupo de
: EVG/ COBI/ FTC/TDF +PLB (150mg,150, 200, 300)QD o EVG sólo se pudieron secuenciar 7 muestras de pacientes
ATV+RTV+ FTC/TDF (300mg, 200, 200, 300) frente a ATV+R- y sólo se encontró una mutación D67/D/N que no confiere
TV+ FTC/TDF + PLB QD de EVG/ COBI/ FTC/TDF .Entre los cambio genotípico a ningún fármaco; mientras que en el
91
INDICE CAPITULOS
grupo de ATV de las 12 muestras secuenciadas 3 mostra- la que contiene Atazanavir ; éste hecho ha llevado, proba-
ron mutación de resistencias a NRTI y fue la 184V/I, no se blemente a considerar incluir ésta pauta entre las indica-
observaron mutaciones en la integrasa ni en la proteasa das en el inicio del TAR
en ninguno de los grupos.
En cuanto a los efectos adversos hubo una mayor dis-
continuación en el grupos de ATV con un 6,9% frente a un
2,4% en el de EVG; con anomalías de laboratorio que, en
caso de la hiperbilirrubinemia llegó al 16% en el grupo de
ATV que no llevo a discontinuación, frente a <1% en EVG.
No se observaron diferencias en cuanto a la densidad
mineral ósea (DMO) en columna o en cadera en ambos
grupos , cayendo un -3,23% vs -3,28% (p=0.69) y -2,68 vs
-2,99 (p=0,37) en EVG y ATV respectivamente a las 48 se-
manas. En cuanto a los niveles de lípidos no se observaron
diferencias en TG, LDLCo ni HDLCo, tan sólo una significa-
ción estadística hacia mejor perfil en Colesterol total en
EVG (P=0.02) frente a ATV.
El filtrado glomerular descendió discretamente en am-
bos grupos: -6.1 ml/min en EVG vs -2.4 en ATV (p=0.15)
Conclusiones
EVG/COBI/FTC/TDF tuvo una eficacia superior a ATV+R-
TV+FTC/TDF independientemente de la carga viral basal y
de los CD4. Así mismo hubo menos discontinuaciones por
efectos adversos en la rama de EVG/COBI/FTC/TDF.
Comentario
En general las mujeres están muy poco representadas

en los ensayos clínicos que evalúan el tratamiento antirre-
troviral, bien porque la proporción de mujeres infectadas
es menor en países mas desarrollados o bien por limitacio-
nes sociales (estigmas) y económicas que se dan en países
en vías de desarrollo. Este estudio es el primero fase 3, in-
ternacional randomizado que compara dos pautas de TAR
de inicio en mujeres ,y en ella se demuestra que una de
ellas , la que contiene Elvitegravir es superior en eficacia a
92
INDICE CAPITULOS
Los niveles de detección de RNA cambiaron durante

No hubo transmisión perinatal de VIH- los 11 años del estudio de 500 a 50 cop/ml, siendo éste
1 de mujeres con tratamiento antirre- standard a partir de 2005. Se recogió al CV más próxima
troviral efectivo empezando antes de la al parto. Un niño se considero infectado si presentó DNA
concepción VIH-1 o PCR RNA en dos muestras consecutivas o bien Ac
HIV-1 después de 18 meses de vida. Un niño se consideró
no infectado si VIH-1 DNA o RNA fueron negativos a los 2
meses de vida o 1 mes después del cese de la profilaxis o
Referencia original completa: Laurent Mandelbrot, si los resultados de la serología se negativizaron.
Roland Tubiana, Jerome Le Chenadec, Catherine Dollfus,
Albert Faye, Emmanuelle Pannier, Sophie Matheron, Ma- Resultados
rie-Aude Khuong, Valerie Garrait, Veronique Reliquet, Alain Un total de 8678 pares de madres/hijos (incluyendo
Devidas, Alain Berrebi, Christine Allisy, Christophe Elleau, 218 pares de de gemelos y uno de trillizos) se eligieron
Cedric Arvieux, Christine Rouzioux, Josiane Warszawski, para el análisis.
and Stéphane Blanche; for the ANRS-EPF Study Group. El TAR se inició antes de la concepción en el 47,2% de
No perinatal HIV-1 transmission from women with ef- las mujeres (n=4095), durante el primer trimestre en el
fective antiretroviral therapy starting before conception 8,2% (N=713), durante el segundo trimestre en el 32,3%
Clinical Infectious Diseases, 2015;61(11):1715–25 (n=2803) y durante el tercero en 12,3% (n=1067). La ma-
yoría de los regímenes fueron terapia triple basada en IP
Palabras clave: Mujer, VIH-1, transmisión perinatal, (82,5%) en el momento del parto; el 80,4% de las mujeres
TAR, embarazo conocían su serología en el momento del parto; sin embar-
go solo el 59,8% de las mujeres que empezaron TAR en el
Resumen segundo trimestre conocían su serología; la mayoría de las
mujeres (71,4%) mantenían el TAR durante el embarazo.
Objetivo La proporción de mujeres con CV <50 cop/ml al parto
El objetivo del presente estudio fue cuantificar la reduc- fue más alta cuando el TAR se inició antes de la concepción
ción en el riesgo de transmisión perinatal asociada a la ini- (75,4%) o en el primer trimestre (74,2%) y significativa-
ciación del TAR antes de la concepción. mente mas bajo cuando el TAR se inició mas tarde, duran-
te el segundo (64,8%) o tercer trimestre (44,1%) (p <.001).
Diseño del estudio Hubo un 16,1% de partos pretérmino, de los que la ma-
La cohorte perinatal francesa (ANRS CO1/CO11) es un yoría (12,7%) fueron entre la 32 y al 36 semanas, la tasa
estudio observacional prospectivo que incluye 90 centros fue similar en mujeres que iniciaron TAR antes de la con-
en Francia, que se rigen por la aprobación de un equipo cepción o durante los dos primeros trimestres; no se ob-
vigilancia y un comité de seguridad. Todas las mujeres que servaron diferencias en la incidencia de mortinatos o en el
dieron a luz entre el 2000 y el 2011 se incluyeron si habían score Apgar según el tiempo de inicio del TAR.
recibido TAR con al menos tres fármacos durante le emba- No hubo transmisión perinatal (IC95%, .0%-.1% ) ente
razo; también se incluyeron las que simplificaron a mono o las 2651 mujeres que iniciaron TAR antes de la concepción,
biterapia. Se excluyeron las que amamantaron. lo continuaron durante el embarazo y llegaron al parto con
93
INDICE CAPITULOS
CV < 50 cop/ml. Tampoco hubo ninguna transmisión en si perseguimos la ausencia de transmisión todas las mu-
un subgrupo de 212 mujeres que iniciaron TAR antes de jeres en edad gestacional deberían recibir TAR y consejo
la concepción y tuvieron CV indetectable con los antiguos preconcepcional; además ya es indiscutible tras los estu-
kits de detección. dios START y Temprano que todo paciente debe recibir TAR
Entre las 4095 mujeres que recibieron TAR antes de la independientemente de su situación inmunológica, por lo
concepción, 7,6% (n=312) interrumpieron el TAR en el pri- tanto el TAR debería ser universal, sin embargo seguimos
mer trimestre; hubo 4 transmisiones en éste grupo (1.3%), detectando gestantes con infección VIH que lo descono-
dos de los niños infectados nacieron de madres con CV cían previamente; quizás se debería realizarse screening
<50 cop/ml cerca del parto. en toda mujer en edad gestacional.
La CV y el tiempo de inicio del TAR se asociaron indepen-
dientemente con la transmisión perinatal en un modelo
de regresión logística. En conjunto, la tasa de transmisión
aumento de 0,2% (IC 95%, .06%-.4%) para mujeres que ini-
ciaron el TAR antes de la concepción a 0,4% (.09%-1.2%),
0,9%(.5%-1.3%), y 2.2% (1.4%-3.3%) para las que empe-
zaron en el primer, segundo y tercer trimestre respectiva-
mente (p<.001). La tasa de transmisión incrementa con la
CV al parto de 0,3% (.1%-.4%) cuando la CV es menor de
50 cop/ml a 1,5% (.9%-2.4%) para CV entre 50 y 399 cop/
ml y 2,8% (1.8%-4,2%) para CV <400 cop/ml (P< .001)
Ninguna otra variable incluida en el análisis se asocio
a transmisión (edad, origen geográfico, modo de parto,
edad gestacional, primer TAR, IPs o NNRTIs, recibir o no
AZT durante el parto ni tipo de profilaxis postnatal).
En el análisis multivariante la transmisión perinatal per-
manecía significativamente más alta en mujeres con CV de
50-400 cop/ml que en las que tenían <50 cop/ml indepen-
dientemente de cuándo se iniciara el TAR (odds ajustada,
4.0; 95% IC, 1.9-8.2).
Conclusión
La transmisión perinatal de VIH-1 es virtualmente cero
en madres que inician TAR antes de la concepción y man-
tienen suprimida la carga viral plasmática.
Comentario
Con los datos que se van conociendo de la transmisión
vertical ha llegado el final de la discusión acerca de cual es
el mejor momento de inicio del TAR durante la gestación,
94
INDICE CAPITULOS
también se tomo muestra cervical. Se recogieron datos de

Alta prevalencia de papilomavirus hu- CD4 más recientes, carga viral de VIH y TAR.
mano anal asociado a precursores de Para identificar los genotipos de VPH las muestras se
cáncer en una cohorte contemporánea testaron con Array Linear HPV (Roche Molecular Systems)
de mujeres asintomáticas infectadas que detecta VPH de alto riesgo tipos 16,18, 26, 31, 33, 35,
por VIH-1 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 64, 66, 68, 69, 70, 73, 82, E
IS39 y tipos de bajo riesgo 6, 11, 40, 42, 54, 55, 61, 62, 71,
72, 81, 83, 84 Y CP6108.
Las mujeres rellenaron un cuestionario acerca de su his-
Referencia original completa: Isabelle Heard, Isabelle toria de enfermedad anal y hábitos sexuales. La citología
Etienney, Valérie Potard, Isabelle Poizot-Martin, Catherine se interpreto en un laboratorio central, mientras que la ci-
Moore, Anne-Carole Lesage, Emmanuelle Ressiot, Cath- tología anal y biopsia se hicieron en el laboratorio local
erine Crenn-Hebert, Jean-François Fléjou,Heather Cubie, ciegos al resultado de VPH. Los resultados de la citología
Dominique Costagliola, and Teresa M. Darragh; for the anal y cervical fueron categorizados según los criterios de
ANRS-C017 VIHGY Study Group. Bethesda 2001: negativo, atipia de células escamosas de
High Prevalence of Anal Human Papillomavirus-Associ- significación incierta (ASC-US), lesión intraepitelial esca-
ated Cancer Precursors in a Contemporary Cohort of As- mosa de bajo grado (LSIL), lesión intraepitelial escamo-
ymptomatic HIV-Infected Women. sa de alto grado (HSIL), células escamosas atípicas, no se
CID. 2015; 60(10):1559–68 puede excluir HSIL (ASC-H) y cáncer. La histología anal se
informó como benigna, bajo grado AIN (AIN1 y condiloma)
Palabras clave: screening cáncer anal, mujeres, virus , alto grado HG-AIN (AIN2 , AIN3) o cáncer invasivo.
papiloma humano, VIH.
Resultados
Resumen De las 319 mujeres que aceptaron participar en el es-
tudio, a 171 (54%) se les realizó HRA.; éstas fueron mayo-
Objetivo res que las que no se realizo (47,3 vs 43,1 años, P=.0004),
El objetivo del estudio fue determinar la prevalencia de tuvieron mayor cifra de CD4 (655 vs 561; P= -005), mas
la infección por el virus del papiloma humano (VPH) y le- frecuentemente toman TAR y tiene CV <50 cop/ml (89,3%
siones relacionadas y evaluar los factores de riesgo para vs 78,9%; P=.01) y llevan más tiempo con infección por VIH
neoplasia intraanal (AIN) de alto grado o cáncer invasivo conocida (17 años vs 14; P=.03). El 36,8% de las mujeres
((HG-AIN+) en una cohorte prospectiva de mujeres. procedían de África sub-Sahariana.
La prevalencia de HR-HPV fue de 57,9% : se encontró
Diseño del estudio infección con múltiples serotipos en 81 de 99 (81.8%) mu-
Estudio de cohorte multicéntrico, llevado a cabo en jeres; HPV16 se detecto en el 17%
Francia, incluidas en un estudio de screning de VPH desde En cuanto a las citologías anales, el 29,3% fueron anor-
2012; se eligieron mujeres sin historia de cáncer anal y se males, con ASC-US o LSIL en 28 (18,7%), HASC-H o HSIL en
realizó toma de muestra anal para VPH y anuscopia de alta 15 (10%) y carcinoma anal en 1 (0,6%). De las 169 HRAs
resolución en una clínica especializada en displasia anal, y realizadas, no se detectaron lesiones en 100 (59,2%) y se
95
INDICE CAPITULOS
biopsiaron áreas acetoblancas en el resto; se encontró ning y tratamiento de lesiones anales en mujeres, necesi-
AIN de bajo grado en 18 (28,1%), HG-AIN en 10 mujeres tando más estudio para dilucidar cual es la historia natural
(15,6%) y cáncer en una mujer. Los tratamientos recibidos de este tipo de lesiones y su tratamiento.
fueron según practica clínica, escisión quirúrgica, coagu-
lación por infrarrojos o electrocauterización; la mujer con
cáncer fue tratada con 5-fluoracilo, mitomicina e irradia-
ción pélvica.
En el análisis multivariante, la historia de LSIL cervical y
concurrente VPH 16 fueron independientemente asocia-
dos a HG-AIN+. No se asociaron el numero de parejas se-
xuales, sexo anal, ni cifra de CD4 ni actuales ni nadir <350.
El test de HR-VPH y la citología anal combinados con
la determinación de VHP 16 posee la mayor sensibilidad
para detectar HG-AIN+ (91%); Genotipo 16 de VPH y cito-
logía anal ( citología anormal, ASC-US o más) tiene sensibi-
lidades de 64% y 82% respectivamente. El test de VPH 16
sólo tiene la mayor sensibilidad (86%).
Conclusiones
En mujeres infectadas por VIH-1 con antecedentes de
enfermedad cervical asociada a VPH tiene riesgo aumen-
tado de HG-AIN+ y se les debe ofrecer screening de cáncer
anal. La citología y genotipado de VPH-16 representa el
mejor screening.
Comentario
En este estudio la prevalencia de las lesiones anales

pueden haberse sobreestimado dado que las pacien-
tes que aceptaron realizarse la anuscopia tenían más
frecuentemente antecedentes de lesiones cervicales;
aun así la prevalencia de lesiones anales fue similar a la
de otros grupos siendo el doble de frecuentes las de bajo
grado que las de alto grado. Coincidiendo con los hallazgos
en hombres MSM con VIH-1, el VPH 16 se asoció con un
incrementado riesgo de cambios anales de alto grado. A
diferencia del cáncer cervical, no existen guías para scree-
96
INDICE CAPITULOS
Resultados
Riesgo de ACV isquémico persistente- La mediana de edad de las mujeres con VIH fue signifi-
mente elevado en mujeres infectadas cativamente mayor que en las no infectadas (40 a vs 39 a
con VIH ; P= 0.004). No hubo diferencias en cuanto a la raza. Entre
los factores de riesgo considerados (hipertensión, dislipe-
mia, diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, enfermedad
Referencia original completa: Felicia C. Chow, Susan renal crónica, flutter/fibrilación auricular, endocarditis, fu-
Regan, Sara E. Looby, Markella V. Zanni, James B. Meigs, mar o haber fumado) todos ellos fueron significativamente
Cheryl D. Bushnell, Steven K. Feske, Steven K. Grinspoon, más frecuentes en mujeres con VIH. No hubo diferencias
Virginia A. Triant. en el uso de estatinas o antiagregantes/anticoagulantes.
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infec- Entre los factores de riesgo asociados a género femenino,
tions; February 22-25, 2016; Boston, Massachusetts. Abs- fueron significativamente más frecuentes la menopausia,
tract 638 el uso de estrógenos, la migraña y la depresión. La me-
diana de CD4 y el nadir fue de 543 y 263 .cels/mm3 res-
Palabras clave: VIH, mujer, TIA, ACV isquémico pectivamente. La mediana de RNA de VIH fue de 1.7 log y
la duración del TAR fue de 6 años. Tras ajustar por edad y
Resumen raza, no se observó asociación significativa entre los CD4
o la carga viral y el riesgo de ACV.
Objetivo Cada año adicional en TAR se asoció con una disminu-
Investigar si el riesgo de ACV isquémico asociado a la ción de un 13% de riesgo de ACV isquémico (0.87 (0.78-
infección por VIH en mujeres persistía independientemen- 0.97). En el análisis multivariante, tras ajustar por facto-
te de otros factores de riesgo conocidos. res de riesgo vascular tradicionales y factores asociados
al género, la infección por VIH se asoció con un riesgo de
Diseño del estudio 1,8 de sufrir ACV. La tasa de incidencia (por 1000 p/a) es-
Estudio de una cohorte de Boston que incluye 1212 tratificada por VIH y edad, hubo mayor incidencia de ACV
mujeres infectadas por VIH comparadas con 12040 mu- en todos los grupos de edad pero sólo estadísticamente
jeres no infectadas apareadas por factores demográficos significativo en mujeres menores de 55 años.
seguidas entre 1996 y 2011. Las participantes fueron cen-
suradas en el momento del primer evento isquémico o a Conclusiones
fecha de Diciembre 2011. La variable principal de valora- La infección por VIH se asoció con un significativo incre-
ción fue el ACV isquémico definido según código ICD-9- mento de riesgo de ACV isquémico entre mujeres.
CM 433.xx y 434.xx. Los factores de riesgo para ACV se
recogieron usando códigos ICM-9-CM. Se verificó el uso Comentario
de tabaco por encuesta. Se definió la menopausia como En el presente estudio el riesgo de ACV isquémico fue
tener 51 años y/o al menos un código ICD-9-CM de meno- mayor en mujeres con infección por VIH pero sólo alcanzó
pausia o síntomas asociados a ello independientemente significación estadística en las menores de 55 años, no es
de la edad. Se utilizó el modelo de riesgo proporcional de posible descartar otros factores de confusión, por ejemplo
COX para evaluar la asociación. no se recoge el consumo de drogas.
97
INDICE CAPITULOS
en ARV, VAC y CURA en humanos, en lengua inglesa. Para

Revisión sistemática de inclusión (o los ensayos clínicos de ARV se revisó la literatura dividi-
exclusión) de mujeres en investigación da en 3 periodos, 1 Enero 1994-31 Diciembre 1997 (pe-
en VIH: de estudios clínicos en riodo I); 2001-2002 (periodo II) y 2008-2011 (periodo III)
antirretrovirales, vacunas y estrategias en 8 revistas revisadas por expertos (Lancet , Journal of
de curación. Infectious Diseases , AIDS , AIDS Research and Human Re-
troviruses , New England Journal of Medicine , Journal of
AIDS , Antimicrobial Agents and Chemotherapy y Clinical
Infectious Diseases), los periodos se eligieron para valorar
Referencia original completa: Mirjam J. Curno, Samu- el impacto de la introducción del Acto de Revitalización
ela Rossi, Ioannis Hodges-Mameletzis,Rowena Johnston, k del NIH en 1993 (donde se daban normas para aumentar
Matt A. Price, and Shirin Heidari. el reclutamiento de mujeres en ensayos clínicos en VIH),
A Systematic Review of the Inclusion (or Exclusion) of asumiendo que los publicados en el primer periodo fue-
Women in HIV Research: From Clinical Studies of Antiret- ron conducidos antes de la implementación del mismo.
rovirals and Vaccines to Cure Strategies Los ensayos de VAC se limitaron a ensayos randomizados
J Acquir Immune Defic Syndr 2016;71:181–188. entre 2001 y 2012; los estudios sobre vacunas terapéuti-
cas se incluyeron en CURA publicados entre 1995 y 2012,
Palabras clave:, mujer, VIH, vacunas, fármacos antirre- en este apartado se incluyeron estudios que afectaran a
trovirales, estrategias curativas, erradicación. la persistencia del VIH (p.e, tamaño o dinámica de los re-
servorios latentes) y/o para mejorar el control del VIH en
Resumen ausencia de ARV.
Para cada búsqueda se recogió la fecha de publicación,
Objetivo los objetivos del estudio, el numero de designación del en-
El objetivo de la revisión sistemática fue examinar si la sayo, fuente de financiación (privada comercia, privada no
participación de mujeres en los ensayos clínicos de fárma- comercial, agencias federales y mixta); los países fueron
cos antirretrovirales (ARV), vacunas profilácticas contra categorizados como bajos, medios o altos ingresos.
el VIH (VAC) y estrategias curativas (CURA) a lo largo del
tiempo para evaluar si las políticas y guías han influido po- Resultados
sitivamente en la inclusión de mujeres en la investigación Para los estudios sobre ARV se revisaron 1028 estudios
clínica en VIH. Además de buscó correlación entre la fase de los que 395 cumplen los criterios de inclusión, ulterior-
del ensayo clínico, fuente de financiación y país/es donde mente se excluyeron 8 artículos por falta del numero total
se llevo a cabo el estudio con una mayor inclusión de mu- de mujeres incluidas. En total se incluyeron 95305 pacien-
jeres tes, de los que 22098 (23,2%) fueron mujeres, su partici-
pación varió entre el 0% y el 94,5% con una mediana de
Diseño del estudio 19,2% (IQR10%-30%).
Los artículos se identificaron a través de búsqueda en De los 387 artículos incluidos se publicaron 33, 173 y
PubMed usando texto libre y tema de encabezamiento, 181 en los periodos I, II y III respectivamente, y la propor-
se incluyeron artículos que describían ensayos clínicos ción de mujeres aumenta significativamente de 8,8% a
98
INDICE CAPITULOS
18,2 % y 21,6% del periodo I al III (P= 0.0001). Estudios con Conclusiones
menos pacientes tendían a incluir menos mujeres que los El estudio muestra una persistentemente baja repre-
grandes, 18,4% vs 20,4% respectivamente (P=0.01). sentación de mujeres en ensayos clínicos en VIH. A pesar
La mayoría de los estudios se realizaron en países con de políticas que apoyan su inclusión los estudios con fon-
grandes ingresos (n=313, 80,9%), 28 en países con ingre- dos públicos no han mejorado el porcentaje de mujeres
sos bajos o medios y 38 en mezcla de ingresos; hubo un incluidas.
50% de participación de mujeres en países de bajos o me-
dios ingresos, comparado con 18% en los de altos ingresos Comentario
y 23,2% en los que mezclaban ingresos (P=0.0001). Aunque el metaanálisis presenta varias limitaciones en-
Estudios con financiación privada, no comercial tienen tre ellas búsqueda sólo en una fuente (PubMed) o en un
mayor proporción de mujeres 29,2% (IQR 21,25%-47,6%) periodo determinado y un limitado numero de revistas,
vs financiación pública que incluía 16,7% (IQR 10,2-30,8%). los datos confirman la baja representación que tienen las
En los estudios financiados por el NIH la proporción de mujeres en los ensayos en VIH a pesar de suponer el 50%
mujeres fue del 19,6% (IQR 9%-23,8%), resultó ser signi- de la población infectada. Estos hechos se confirman en
ficativamente más bajo que el 22,3% (IQR11,8%-32,7%) otras áreas de investigación en medicina como la enfer-
para otras fuentes distintas al NIH (P=0.001). medad cardiovascular, el cáncer o tratamientos contra el
Para la revisión de estudios de VAC se incluyeron 53 es- dolor por lo que habría que incidir en estudiar las barreras
tudios, con 33073 participantes de los que 10303 (31,2%) que limitan el acceso de las mujeres a los ensayos clínicos.
fueron mujeres, su participación variaba entre el 5,7% y
el 66,7%; se observó un aumento significativo de la par-
ticipación a lo largo del tiempo (P=0.03). La participación
fue similar en ensayos precoces o mas tardíos, 38,1% vs
38,6% respectivamente (P=0.54). Hubo menor proporción
en países de bajos ingresos pero no fue significativa. No se
vieron diferencias asociadas a la fuente de financiación.
De entre los ensayo en CURA se incluyeron 103 en el
análisis, con un total de 15655 participantes de los que
3356 (21,4%) fueron mujeres; la proporción varió entre el
0% y el 88,8%. No se observó incremento del número de
mujeres a lo largo del tiempo. Solo 29 (27,8%) estudios
informaban sobre la fase del mismo. La mayoría de los es-
tudios se llevaron a cabo en países ricos (n=94) mientras
que sólo 3 en países pobres o de moderados ingresos y 5
en mezcla de ingresos. Los 8 estudios que incluían países
mas pobres tenían mayor proporción de mujeres (media-
na 22,9%, IQR 14,9%-39,8%) comparado con los países ri-
cos (9,9% IQR 0%-17%) (P=0.003). La proporción de muje-
res no difería entre las distintas categorías de financiación.
99
INDICE CAPITULOS
más bajo peso. Dentro de éste gran estudio se incluyeron

Impacto del uso materno de tenofovir mujeres de 8 centros africanos que tenían capacidad de
disoproxil fumarato (TDF) en el conte- realizar DXA de Sudáfrica, Malawi, Uganda y Zimbawe. Se
nido mineral ósea en recién nacidos ex- realizo DXA en los recién nacidos el día del nacimiento y a
puestos a VIH. los 21 días. Se midió en contenido mineral óseo completo,
incluyendo cabeza (CMO-IC) y columna lumbar ( CMO-CL);
el scanner que se utilizo fue el Hologic con un software
para niños; los técnicos recibieron entrenamiento a través
Referencia original completa: Siberry GK, Tierney C, de una web y se reviso la calidad del primer DXA en todos
Stranix-Chibanda L, Marr C, Shepherd JA, Browning R, los casos; el análisis fue centralizado.
Kalkwarf H, George K and Fowler MG for the IMPAACT
P1084s Study Team. Resultados
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infec- En el brazo 1 se incluyeron 150 pares de madre/hijos,
tions; February 22-25, 2016; Boston, Massachusetts. Abs- 154 en el brazo 2 y 158 en el brazo 3. Durante el estudio
tract 36. se perdieron 3, 4 y 3 gestante de los brazos 1,2 y 3 respec-
tivamente, y hubo 5, 1 y 2 pérdidas fetales en los brazos
Palabras clave: VIH, tenofovir, contenido mineral óseo, 1, 2 y 3. ; hubo 1, 3 y 2 parto gemelares en los brazos 1,2
gestación, recién nacido. y 3 respectivamente. Nacieron vivos 143 niños en el bra-
zo 1, 152 en el brazo 2 y 145 en el brazo 3; tras pérdidas
Resumen de seguimiento (2,1 y 1) o muertes fetales (2, 1 y 7 ) así
como excluyendo los DXA que carecían de fecha o realiza-
Objetivo dos mas de 4 semanas después, se consiguieron 118 niños
Comparar el contenido mineral óseo al parto entre ni- con DXA (117 con CMO y 99 con CO) en el brazo 1, 129 en
ños cuyas madres fueron randomizadas durante el emba- el brazo 2 (127 CMO-IC y 104 CMO-CL) y 115 en el brazo 3
razo a iniciar tratamiento antirretroviral que incluían zido- (113 CMO-IC y 96 CMO-CL).
vudina (AZT) lamivudina (3TC) y Lopinavir/ritonavir (LPVr) Las madres tenían una mediana de edad de 26 años,
o tenofovir dixiproxil fumarato (TDF) emtricitabina (FTC) y siendo significativamente más jóvenes las del grupo 1 que
lopinavir/ritonavir (LPVr). las de los grupos 2 y 3 ( 25 vs 27 años), el resto de las ca-
racterísticas basales fue similar ( todas africanas, en esta-
Diseño del estudio dio 1 de la OMS, con mediana de CD4 de 543 (350-1493),
Es un subestudio del ensayo IMPAACT PROMISE , recor- fumadoras 1%. En cuanto a los niños fueron de sexo feme-
demos que éste incluía mujeres gestantes de más de 14 nino el 51%, sin diferencias entre los grupos), el parto se
semanas de gestación, naives a TAR con mas de 350 CD4; produjo en la semana 40 (32-43) la longitud de los niños
se randomizaban 1:1:1 a tres brazos: brazo 1: AZT + sim- también fue similar, 49 cm (47-50), sin embargo el peso
ple dosis de Nevirapina al parto seguido de TDF+FTC tras fue significativamente menor entre el grupo 1 (3100 gr) y
el parto, brazo 2: AZT + 3TC+ LPVr y brazo 3: TDF + FTC + los grupos 2 (2910gr) y el grupo 3 (2920 gr) P<0.001.
LPVr, éste estudio mostró menor transmisión en los bra- Respecto a la variable principal de valoración no hubo
zos de terapia triple (2 y 3) pero mayor tasa pretérmino y diferencias significativas en el CMO-CL ente los brazos de
100
INDICE CAPITULOS
triple terapia, mediana de diferencia estimada de -0.08 gr influiría de forma diferente en el contenido mineral óseo
(IC95%, -0.16, 0.001) P=0.09; tampoco hubo diferencia en- del recién nacido y por otro lado si podría representar un
tre el grupo 1 y el 3 , +0.01 gr (IC95%, -0-08,0.1) P=0.82; problema en los niños a más largo plazo.
y entre los grupos 1 y 2 + 0.09 gr (IC95%, 0, 0.17) P=0.05.
Tras ajustar por edad de los niños y longitud al nacimiento
la mediana de la diferencia entre los grupos de terapia
triple con AZT o TDF fue -0.08 (-0.16, 0.00) P=0.04; no
hubo otras diferencias entre el resto de comparaciones
tras ajustar.
En CMO-IC no se observaron diferencias significativas
en la terapia triple que incluye TDF o AZT, mediana de
la diferencia 1.76 gr (IC95%, -2.43, 5.95) P=0.41; tampoco
ajustando por edad de los niños y longitud al nacimien-
to. En las variables secundarias de valoración si se obtuvo
diferencia tanto en las comparaciones entre el grupo de
AZT monoterapia y AZT triple terapia +5.82 (IC95%, 2.10,
9.54) P=0.002 como entre el grupo de AZT monoterapia y
TDF triple terapia + 8.62 (IC95%, 4, 78, 12,6) P=0.001 las
diferencias se mantienen incluso ajustando por factores
maternos y del recién nacido.
Conclusiones
Este estudio no encuentra impacto de la exposición a
TDF materno en el contenido mineral óseo del recién naci-
do. Comparado con AZT en monoterapia (más dosis única
de nevirapina con TDF-FTC posterior), la terapia triple que
incluye LPVr iniciada en el embarazo, ésta se asocia con
menor contenido mineral óseo.
Comentario
Los resultados se aplican a población africana, no están

representadas otras razas o poblaciones; hubo más muer-
tes neonatales en el grupo que contenía TDF comparado
con los otros grupos; las mujeres tenían una inmunidad
preservada y no se puede saber si en grupos con menor
cifra de CD4 el resultado podría ser diferente y por últi-
mo, no sabemos si el TAR iniciado antes de la gestación
101
INDICE CAPITULOS
Resultados
Diferencias raciales y por genero en el En el ensayo A5257 se randomizaron 1809 pacientes de
resultado del tratamiento antirretroviral los que se excluyeron 47 de otras razas distintas a las selec-
de inicio: ACTG A5257 cionadas, en total en este subanalisis se incluyeron 1762
pacientes, 615 (34%) blancos no hispanos (30% hombres,
4% mujeres), 757 (43%) negros no hispanos (27% hom-
bres, 15% mujeres) y 390 (22%) hispanos (16% hombres,
Referencia original completa: Heather J. Ribaudo; Ra- 5% mujeres); en total hubo un 24% de mujeres.
phael J. Landovitz; Lumine H. Na; Jeffrey L. Lennox; Ig- En cuanto a los factores socio-económicos, el 59% te-
hovwerha Ofotokun; Susan E. Cohn; Daniel Kuritzkes; Ju- nían elevado nivel de estudios y el 22% bajo nivel; estaban
dith S. Currier; for the ACTG A5257 Study Team. trabajando el 58%, tenían más de 50000 dólares de ingre-
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infec- sos el 17% y menos de 5000 el 25%; vivían en una casa
tions; February 22-25, 2016; Boston, Massachusetts. Abs- propia el 88% y tenían seguro de salud privado el 31% y
tract 476. el 61% seguro estatal. Respecto al consumo de alcohol, el
32% eran abstemios, bebían moderadamente el 38%, de
Palabras clave: VIH, tratamiento antirretroviral, sexo, forma importante el 4%, el resto eran bebedores ocasio-
raza, nales (26%). El 7% usó drogas intravenosas actual o pre-
viamente; y el 44% había usado o usaba drogas no IV (co-
Resumen caína, heroína, anfetaminas u otros incluyendo opiáceos).
Se observó un mayor riesgo de fallo virológico en muje-
Objetivo res vs hombres a las 96 semanas, 16% (IC95%, 12%,19%)
Investigar si existen diferencias en el resultado virológi- vs 11% (IC95%, 10%,13%) respectivamente, se obtiene
co por sexo y raza con los regímenes de tratamiento anti- una razón de riesgos no ajustada de 1.4 (1.1, 1.9) P=0.026.
rretroviral actuales y explorar los factores que influyan en La probabilidad de fracaso virológico fue de 7% (IC95%,
ellas. 5%,9%) en blancos no hispanos, 17% (IC95% 14%,20%) en
negros no hispanos y 13% (IC95%,10%,17%) en hispanos;
Diseño del estudio la razón de riesgo no ajustada fue de 2.8 (IC95%, 2.0.3.8)
Se trata de un subanálisis preespecificado del estudio para negros vs blancos (P<0.001) e hispanos vs blancos de
ACTG A5257, éste fue un estudio fase 3 en naive a trata- 2.0 (IC95%, 1.4, 2.8) P=0.001. El sexo o la raza no influyen
miento antirretroviral, abierto, randomizado a tres ramas, entre los distintos regímenes de tratamiento aleatoriza-
TDF+FTC con ATVr, DRVr o RAL. dos.
El subanálisis incluía todos los participantes de raza Entre los hombres, ajustando por etnia, la probabili-
caucásica, negra o hispánica. El fallo virológico se definió dad de fracaso virológico fue mayor en blancos vs negros
como una CV confirmada de más de 1000 cop/ml entre las (P<0.001), blancos vs hispanos (P=0.015), hispanos vs ne-
semanas 16 y 24 o después de la semana 24. Consistente gros (P=0.03), sin embargo en las mujeres éstas diferencia
con el análisis principal los subgrupos según sexo y raza se se atenúan cuando se ajusta por raza, así no se observaron
compararon estimando la probabilidad acumulada de fallo diferencias entre blancas, negras o hispanas en la proba-
virológico a las 96 semanas de tratamiento. bilidad acumulada de fracaso virológico. Las diferencias
102
INDICE CAPITULOS
entre hombres y mujeres se ven mas entre blancas e his-

panas.
Otros factores asociados a fallo virológico fueron falta
de adherencia, menor edad, carga viral basal elevada, ba-
jos ingresos, menos nivel de educación e historia de uso
de drogas IV.
Conclusiones
El riesgo de fallo virológico al tratamiento antirretrovi-
ral de inicio es mayor en mujeres y en minorías raciales;
la raza parece explicar el exceso de riesgo en mujeres y
los factores sociodemográficos parecen explicar el mayor
riesgo en pacientes hispanos. La baja adherencia continúa
siendo el principal predictor de fallo virológico.
Comentario
Este ensayo clínico tiene la fortaleza del elevado núme-

ro de pacientes que incluye con una proporción de muje-
res mayor que otros estudios. En el mayor riesgo de fra-
caso que se observó en mujeres no influyeron las ramas
de tratamiento al que fueron randomizadas. La adheren-
cia menor del 90% se asoció con casi el doble de fracaso
virológico, desconocemos, ya que no se informaba en el
poster presentado, si en mujeres esta menor adherencia
se debe a peor tolerancia de los fármacos.
103
INDICE CAPITULOS
productiva y nivel de ingresos.

Incidencia de fractura aumentada en Se realizaban visitas semestrales que incluían evalua-
mujeres de mediana edad infectadas ción clínica con exploración, características demográficas y
y no infectadas por VIH: resultados toma de muestras biológicas. Se obtuvo el consentimiento
actualizados del estudio women’s informado de todas las participantes.
interagency HIV En 2003 (visita18) a todas las participantes se les inte-
rrogó acerca de historia de fractura de cadera, muñeca
o columna, en alguna ocasión o en los 6 meses previos.
En aquellas con historia de fractura se determino si eran
Referencia original completa: Sharma A1, Shi Q, Hoo- o no por fragilidad (si resultaban o no de una caída des-
ver DR, Anastos K, Tien PC, Young MA, Cohen MH, Golub de su propia altura o menos). En las subsiguientes visitas
ET, Gustafson D, Yin MT. se recogieron las nuevas fracturas si las hubo. En la visita
Increased Fracture Incidence in Middle-Aged HIV-In- basal se recogieron datos en relación con fracturas como
fected and HIV-Uninfected Women: Updated Results From edad, menopausia, antecedentes personales de fractura
the Women’s Interagency HIV Study. o de cadera en padres, índice de masa corporal (Kg/m2),
J Acquir Immune Defic Syndr. 2015 Sep 1;70(1):54-61. raza/etnia, uso de tabaco, mas de dos bebidas alcohólicas
al día, glucocorticoides (alguna vez/nunca), artritis reuma-
Palabras clave: VIH, mujer, hueso, fractura, fractura por toide u otras causas de osteoporosis. También se recogió
fragilidad. historia de diabetes, toma de calcio o suplementos multi-
vitamínicos, uso de drogas IV, opiáceos o cocaína, estati-
Resumen nas, anticonceptivos o terapia hormonal sustitutiva, tasa
de filtración glomerular estimada por MDRD, hepatitis C
Objetivo (por Ac o por RNA); CD4 nadir y actuales, antecedente de
Comparar la tasa de fracturas y los determinantes tras SIDA, TAR en la visita basal y exposición acumulada al mis-
prolongar durante 5 años la observación en una cohorte mo para cada clase de antirretroviral (años de exposición a
de mujeres con y sin infección por VIH que previamente se nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, NNTIs,
observó durante 5,5 años. IPs y tenofovir desde su inicio hasta la última visita o hasta
la fractura.
Diseño del estudio
La cohorte WISH (Women’s Interagency HIV) es una co- Resultados
horte prospectiva de mujeres con o sin TAR de USA (Nueva Las pacientes infectadas por VIH (N= 1713) eran signi-
York, Los Ángeles, Chicago, San Francisco y Washington), ficativamente mayores que las no infectadas N=662), 40
que incluye 3766 mujeres (2791 infectadas con VIH y 975 vs 35 años respectivamente (P<0.0001), pesaban menos
no infectadas) en 1994-95 (n=2623) y 2001-2 (n=1143). (74.5 vs 79.7 kg, P<0.0001), tenían menos IMC (28.5 vs
Las mujeres sin infección fueron reclutadas de grupos de 30.2, P<0.0001),estaban más frecuentemente infectadas
personas con riesgo de adquirirla; ambos grupos fueron por VHC (24% v 15%, P<0.0001) , tomaban estatinas con
comparables en la historia de uso de drogas, estado de más frecuencia (6 vs 2%, P = 0.0002), mas pacientes toma-
salud percibida, otras enfermedades crónicas, historia re- ban vitamina D (42% vs 28%, P<0.0001) , mas menopáusi-
104
INDICE CAPITULOS
cas entre las paciente infectadas 19% vs 11% , P<0.0001); tor significativo de nueva fractura (HR= 1.45, IC95%: 1.14 a
sin embargo tenían menor ingesta de alcohol y fumaban 1.83). No se observó asociación con el uso de IPs o tenofo-
menos de forma significativa. vir. En el análisis multivariante (tras ajustar por la edad, la
Entre las pacientes con VIH los CD4 basales fueron de raza blanca, fractura previa e historia de uso de drogas IV
479 ± 289.8 y los nadir 214.2 ± 174.5. Recibían TAR en el o uso de cocaína), la infección VIH se mantenía asociado
momento de la inclusión en el estudio el 1074 pacientes significativamente al riesgo de fracturas (P=0.037).
(63%), el 49% recibían IPs y el 47% NNRTIs; el 63% habían En el análisis multivariante restringido a mujeres con
tenido una enfermedad definitoria de SIDA; la duración VIH se identifican 6 factores de riesgo para fractura: cada
media de la exposición al TAR fue de 4,31 ± 3.4 años; de 10 años mayor (aHR 1.25, IC 95%, 1.10 ,1.43), raza blanca
entre las mujeres que no recibían TAR en el momento de vs negra (aHR 1.37, IC95%, 1.06, 1.78), hispanos vs raza
la inclusión, la mitad de ellas eran naives y la otra mitad lo negra (aHR 0.71, IC95%, 0.50, 1.02), fractura previa (aHR
habían recibido previamente y lo habían suspendido. 2.11, IC95% 1.39, 3.20), fumar (aHR 1.44, IC95% 1.14 to
Durante el estudio hubo 390 fracturas de 2375 partici- 1.81) y haber tenido enfermedad definitoria de SIDA (aHR
pantes (16%) de las que 106/2375 (4%) fueron por fragi- 1.57, IC95%, 1.24 ,1.99).
lidad. En el momento de la fractura la mediana de edad
entre las mujeres fue de 42 vs 40 años en VIH y no VIH Conclusiones
respectivamente (P=0.07) y eran menopausias 57% vs 47% Las mujeres de mediana edad con infección por VIH
(P=0.09). Las fracturas de cadera tuvieron una tendencia tienen una mayor frecuencia de fracturas que las no infec-
significativa entre las mujeres con VIH 2% vs 1% en no VIH tadas. El uso de cocaína y de drogas intravenosas también
(P=0.06), pero fueron similares en columna y muñeca. se asoció a mayor riesgo de fractura.
Aunque hubo más fracturas en otras localizaciones (pies,
dedos de pies, manos, dedos de manos, tobillos y rodillas) Comentario
en pacientes con VIH, éstas no fueron significativas (14% Se ha descrito que los pacientes con infección por VIH
vs11%, P=0.08). La tasa de incidencia de fractura no ajus- tienen un riesgo de osteoporosis 3 veces mayor y 7 veces
tada, en cualquier localización fue mas frecuente en muje- mayor de osteopenia que las personas no infectadas. Este
res con VIH que en no infectadas (2.19/100 pa vs 1.54/100 mismo estudio, en el periodo de observación de 5 años no
pa, P=0.002). observó diferencias entre mujeres de población general y
El numero de fracturas por fragilidad no difiere entre mujeres infectadas, y al prolongar el periodo de observa-
las mujeres infectadas o no infectadas (5% vs 4%, P=0.22), ción a 10 años se han visto diferencias en la incidencia de
siendo la tasa de incidencia no ajustada de 0.56/100 pa vs fracturas. El estudio no tiene poder suficiente para deter-
0.39/100 pa, P=0.13 respectivamente. minar mayor incidencia de fracturas por fragilidad lo que
En el análisis bivariante de todas las participantes los sería importante aclarar. Un metaanálisis que incluía 13
factores tradicionalmente asociados con mayor inciden- estudios de fracturas en pacientes con VIH, 9 de ellos con
cia de fractura fueron mayor edad, menopausia, antece- controles sin VIH, encontró un riesgo relativo incidental de
dentes de fractura, infección por VHC, diabetes mellitus, 1.58 (IC 95%, 1.25, 2.00) para todas las fracturas y un ries-
MDRD bajo, uso de tabaco, cocaína y opiáceos; uso de es- go relativo, marginal, de 1.35 (IC95%,0-1.65) para fractu-
tatinas, terapia hormonal y suplementos de calcio se aso- ras por fragilidad.
ciaron con nueva fractura. La infección por VIH fue predic-
105
INDICE CAPITULOS
Capítulo 5
Erradicación de la infección VIH
Autor
Dr. Joaquín Portilla Sogorb
106
INDICE CAPITULOS
Comentario
Progresos hacia la erradicación del VIH-
1: casos clínicos, intentos actuales y Interesante artículo para ayuda al médico clínico a co-
desafíos para conseguir la cura nocer las barreras existentes para conseguir la curación del
VIH y las estrategias existentes hasta el momento actual.
Referencia original completa. Alyssa R. Martin and Obstáculos para la cura.

Robert F. Siliciano.
Progress Toward HIV Eradication: Case Reports, Current El VIH se integra de forma estable en el genoma del ADN
Efforts, and the Challenges Associated with Cure. de las células que infecta, predominantemente los linfoci-
Annu Rev Med 2016. 67:215–28 tos T CD4+. Un pequeño número de estas células entran
en un estado de infección latente y el VIH persiste en ellas
indefinidamente. El VIH latente conserva actividad replica-
Palabras clave: Persistencia, “shock and kill”, vacuna, tiva con capacidad de formar nuevos viriones. Un simple
tratamiento antirretroviral precoz, modificación genética provirus integrado puede producir un número suficiente
de viriones para perpetuar la infección, por ello cuando el
Resumen tratamiento antirretroviral (TAR) se interrumpe, la viremia
rebrota rápidamente. La persistencia de células latentes
Casos clínicos recientes sugieren que la cura de la infec- infectadas es el mayor obstáculo para la cura. Las estrate-
ción por VIH es posible. Estos casos han renovando la ilu- gias de cura precisan la destrucción de todas estas células
sión en la comunidad científica sobre posibilidad de erra- y potenciar la inmunidad para controlar la infección.
dicar o controlar sin tratamiento la infección por VIH.
En el artículo se describen los casos de cura funcional Definiciones:
y se discute su relevancia en el contexto de la epidemia
global por VIH. Además, los autores revisan las estrategias Latencia: estado no productivo pero reversible de infec-
puestas en marcha para curar la infección por VIH y descri- ción.
ben su traslación del laboratorio a la clínica, así como los Infección viral latente: presencia de células infectadas
ensayos y análisis clínicos que pueden ser utilizados para que activamente no producen partículas virales, pero
evaluar las estrategias de cura. mantienen la posibilidad de hacerlo.
Los autores concluyen que los casos habidos de cura Reservorio viral: células que albergan virus con capaci-
funcional del VIH representan una pequeña proporción de dad replicativa durante largos periodos de tiempo.
casos en relación con el gran número de casos que no lo Compartimento viral: lugar anatómico de replicación vi-
han conseguido, y los hallazgos observados en estos pa- ral que presenta intercambios limitados de virus con otros
cientes tienen un mínimo impacto en el control del resto compartimentos.
de pacientes. Sin embargo una cuidadosa evaluación de
estos casos genera una esperanza de curación de la infec- Reservorio latente de células T CD4+ latente
ción VIH y sugieren nuevas estrategias para conseguir este
objetivo. La mayoría de células infectadas son células T CD4+ ac-
107
INDICE CAPITULOS
tivadas que rápidamente son destruidas por el efecto cito- Definiciones y ejemplos de cura del VIH
pático del virus y la respuesta inmune del huésped (vida
Tipo de cura Definición Ejemplos
media entre 6 horas y 2 días). En algunas ocasiones, la in-
Cura por Erradicación comple- - Paciente Berlín: tras trasplante de mé-
fección de estas células ocurre durante su transición de erradicación ta de la replicación dula ósea de un donante CCR5 ⊗32/⊗32.
competente del VIH Tras la suspensión del TAR, el paciente no
activación a células memoria latente. En las células me- presenta rebrote viral.
moria latente no existe expresión de genes virales en su Control sin Reducción importan- - “Boston Patients”: dos pacientes que
tratamiento te del reservorio del recibieron trasplante de médula ósea y
superficie, lo que permitiría la persistencia prolongada del VIH que aumenta de que alcanzaron una viremia no detecta-
forma significativa ble. La viremia rebrotó entre 3-8 meses
provirus. Se estima que la vida media de este reservorio el tiempo hasta el tras la interrupción del TAR.
rebrote viral tras la - “Mississipi baby”. Un recién nacido
celular es de 3,6 años. Por otra parte, los nuevos fárma- supresión del trata- infectado perinatalmente con viremia de
miento VIH al nacimiento, inició de forma muy
cos antirretrovirales o las estrategias de intensificación del precoz el TAR y posteriormente lo sus-
pendió. El niño presentó un rebrote viral
TAR no disminuyen la vida media de estas células infecta- 26 meses después de la interrupción del
tratamiento.
das de forma latente. Cura Control inmune de la - Controladores de élite: son individuos
funcional infección por VIH. que mantienen una viremia indetectable
No requiere reduc- sin TAR, debido únicamente al control
ción o eliminación inmune del VIH.
Otros mecanismos de persistencia viral de los reservorios - Controladores post-tratamiento: inicio
del VIH del tratamiento durante la infección agu-
da que puede inducir el control inmune
de la infección . Algunos de estos pacien-
Existen otros tipos celulares y compartimentos anató- tes presentan una viremia de bajo nivel
del VIH tras la suspensión del TAR.
micos que pueden contribuir a la persistencia del VIH, es-
pecialmente en el tejido linfoide intestinal (GALT) y en el
sistema nervioso central (SNC) donde la replicación viral Estrategias de cura
puede existir con o sin deterioro neurocognitivo. Estudios
in vitro sugieren que los macrófagos infectados por VIH Tratamiento antirretroviral precoz
tienen una vida media más prolongada que las células T
infectadas y tienen una menor susceptibilidad al efecto ci- El tratamiento precoz puede disminuir el tamaño del
topático directo del virus. reservorio del VIH en las células T CD4+, aunque no pre-
viene la infección de las células latentes. En modelos con
Replicación activa simios en los que se inicia tratamiento a los 3 días de la
infección, se ha demostrado que existe rebrote de la vire-
Algunos autores han sugerido que existen ciclos mia de VIH tras la interrupción del TAR. Por otra parte, el
replicativos del VIH en pacientes que reciben un TAR estudio VISCONTI demostró que un inicio precoz del TAR
eficaz. Los mecanismos propuestos de replicación residual puede favorecer el desarrollo de personas controladoras
es la transmisión del VIH de célula a célula. El virus pasa post-tratamiento (PTC), favoreciendo la “cura funcional”
directamente de una células infectada a una célula de la infección por VIH.
adyacente no infectada, contribuyendo a extender la
infección y a una persistencia más prolongada del VIH. Este Estrategia “Shock and Kill”
modelo de transmisión no es susceptible de inhibición por
el TAR. Esta estrategia se basa en dirigir el tratamiento hacia las
células latentes infectadas, las células T CD4+ memoria, e
intentar erradicar todo el reservorio viral con capacidad
108
INDICE CAPITULOS
replicativa en los pacientes que reciben TAR. En estas célu- trategias: (1) modificación de genes CCR5 y bloquear la en-
las no existe expresión genética del VIH en la superficie ce- trada del virus; (2) activar genéticamente la forma proviral
lular y por lo tanto no pueden ser destruidas por los meca- latente del VIH para reducir el pool del reservorio viral; y
nismos inmunes del huésped. Existen múltiples fármacos (3) mejorar la respuesta inmune frente a las células infec-
que intentan revertir la latencia viral (LRAs) que iniciaría la tadas por VIH, para el control de la infección sin necesidad
estrategia de “shock”. Los inhibidores de la histona deace- de TAR. Esta estrategia incluye introducir genes en células
tilasa (HDACis), como el vorinostat y la romidepsina, han infectadas por VIH permitiendo su reconocimiento por los
sido analizados en este escenario, pero la reducción del linfocitos T CD8+ específicos, un mejor control de la repli-
reservorio viral no ha resultado significativa. cación viral y la posibilidad de cura funcional.
Vacunación Cómo medir el éxito.
Se han desarrollado vacunas preventivas de la infección Pruebas para medir el reservorio latente viral
por VIH y vacunas terapéuticas. Las vacunas terapéuticas
potenciarían la cura funcional mediante el control inmu- La cura erradicadora del VIH o una supresión de la vi-
ne de la infección por VIH. Hasta el momento se han en- remia tras la suspensión del TAR exige un descenso muy
sayado vacunas basadas en la producción de anticuerpos importante del reservorio de células latentes infectadas.
neutralizantes de amplio espectro (bNAbs) frente a la en- Las células T CD4+ son raras en el conjunto de células T
voltura del VIH. CD4+, y se calcula que existe 1 célula con replicación viral
En Tailandia, se ha estudiado la eficacia de una vacu- competente por cada 106 células T CD4+ latentes. Ello ex-
na preventiva, conocida como RV144, en ensayos clínicos plica la dificultad para medir el reservorio viral. No existe
fase III, mostrando una eficacia del 31,2%, comparada con por el momento ningún test que sea capaz de medir con
un grupo control sin vacuna. Otra aproximación promete- seguridad el tamaño del reservorio viral, siendo una de
dora consiste en la utilización de vectores virales “rhesus las limitaciones para el desarrollo de intervenciones tera-
cytomegalovirus (RhCMV)” que son capaces de expresar péuticas sobre el reservorio. Hasta el momento el “gold
genes del virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV) en standard” para medir el reservorio es el “viral outgrowth
las células T memoria infectadas generando una respuesta assay” (VOA), basado en diluciones de células T CD4+ la-
específica frente a las proteínas del SIV. tentes que son estimuladas por un mitógeno activado en
cultivo celular, midiendo la cantidad de viriones infeccio-
Terapia génica sos producidos mediante el test de ELISA de antígeno p24
del VIH. Otro método sería la cuantificación de ARN-VIH
La modificación o edición genética (“Genome editing”) mediante PCR en células T latentes activadas con la misma
se basa en la posibilidad de modificar las células mediante metodología que con el VOA. Por último, la cuantificación
tecnología basada en nucleasas con “dedos de zinc” (ZFN), de ARN-VIH transcriptor puede ser útil para identificar las
nucleasas efectoras de activadores de la transcripción (TA- células latentes efectivas para la estrategia “shock-and-ki-
LENs) o clustered regularly interspaced short palindromic ll”, ya que este test puede medir la expresión del VIH en
repeats/CRISPR-associated protein-9 nuclease (CRISP/ células de pacientes tratados “ex vivo”
Cas9). Hasta el momento se han estudiado diferentes es-
109
INDICE CAPITULOS
res de élite”. En esta revisión se discute un nuevo fenotipo,

Controladores post-tratamiento: papel los llamados “controladores post-tratamiento” (PTC) que
en la investigación de la cura del VIH describen un nuevo fenómeno. Se trata de pacientes que
iniciaron de forma precoz el tratamiento de la infección y
que permanecieron con el TAR durante varios años, y tras
Referencia original completa: Leslie R. Cockerham, Hi- suspenderlo alcanzaron el estado de “controlador de éli-
royu Hatano and Steven G. Deeks te”. En estos casos, existen razones para pensar que el TAR
Post-Treatment Controllers: Role in HIV “Cure” Re- modificó el curso natural de la infección y probablemente
search. se administró “el mejor tratamiento dirigido a la población
Curr HIV/AIDS Rep DOI 10.1007/s11904-016-0296-x idónea”.
Los autores intentan responder a una serie de pregun-
Palabras clave: controladores post-tratamiento; cura tas sobre los PTC:
funcional; tratamiento antirretroviral precoz; latencia del
VIH; rebrote viremia VIH Quiénes son los controladores post-tratamiento.
Resumen Artículos recientes han descrito varios pacientes trata-

Los autores describen aquellos individuos que son cados en la fase precoz de la infección por VIH-1 (3-6 meses
paces de controlar la replicación del VIH-1 en ausencia de tras la primoinfección) que recibieron TAR durante varios
tratamiento antirretroviral (TAR) y después de haber re- años, generalmente 3-4 años, y que suspendieron el tra-
cibido tratamiento durante un periodo corto de tiempo y tamiento de forma no controlada y sorprendentemente
de forma precoz tras la primoinfección. Estos individuos desarrollan un control de la viremia plasmática de VIH-1.
son conocidos como “controladores post-tratamiento”. El Esta población es diferente a los “controladores de élite”
conocimiento de la existencia de estos controladores de la ya que al contrario de éstos, los PTC se diagnostican du-
viremia post-tratamiento ha generado una gran excitación rante la infección aguda con viremias plasmáticas de VIH-
y controversia entre los científicos. Como los “controlado- 1 muy elevadas. El estudio VISCONTI (Saez-Cirion A, PLoS
res de élite” o “controladores naturales” estos casos supo- Pathog 2013) analizó una cohorte de 14 pacientes de PTC
nen una esperanza de que una “cura funcional” pueda ser con una mediana de CV-VIH de 5.0 log10 ARN-VIH copias/
posible. mL (rango 3.1-7.3 log), en contraste con los controladores
En este artículo se comentan todos aquellos aspectos de élite con viremias no superiores a 2–3 log10 ARN-VIH
conocidos y no conocidos sobre estos casos y se discute copias/mL. A diferencia de los controladores de élite, los
los factores inmunológicos que pueden permitir que unos PTC presentan una débil respuesta de células T CD8+ es-
pocos individuos puedan mantener el control viral sin TAR. pecíficas y una mayor proporción del alelo HLA-B35 que se
asocia a una rápida progresión del VIH.
Comentario
Aproximadamente un 1% de los individuos que adquie- Cuál es la prevalencia de PTC
ren la infección por VIH-1 son capaces de controlar el virus
por debajo del nivel de detección de la técnica por años a Tras la descripción de la cohorte VISCONTI, se han re-
décadas, estos pacientes son denominados “controlado- portado casos similares de pacientes que presentan un
110
INDICE CAPITULOS
control virológico prolongado tras la interrupción del TAR. que existe virus detectable y competente. Por otra parte,
La prevalencia estimada de PTC es difícil de estimar por di- no posee un genotipo de HLA favorable, y la respuesta de
ferentes razones, son pocos los pacientes que se diagnos- células T CD8+ específica está presente aunque es débil.
tican durante la fase aguda y sólo una pequeña proporción
de ellos interrumpen el tratamiento y continúan el segui- Control post-tratamiento e infección crónica
miento. El estudio de Maenze et al. (Antiviral Ther 2015)
que analizó 22 pacientes que fueron tratados durante la Existen muy pocos estudio sobre PTC en pacientes con
infección aguda, sólo uno de ellos cumplió criterios de infección crónica que interrumpen el tratamiento. Un es-
PTC. En otra cohorte de 616 pacientes (Gianella S, N Eng J tudio realizado en Bélgica (Van Gulck E PLos One 2012), re-
Med 2013) con infección aguda por VIH-1, sólo 16 perso- portó 4 pacientes de una cohorte de 160 sujetos con TAR
nas recibieron TAR durante la fase aguda y posteriormente eficaz que suspendieron el tratamiento. Los 4 pacientes
lo suspendieron. Ninguno de estos pacientes mantuvo de mantuvieron supresión virológica durante un mínimo de 6
forma prolongada un control de la viremia de VIH-1 y to- meses, en uno de ellos se identificó el alelo HLAB57-01 y
dos presentaron elevación de la CV-VIH tras la suspensión en otro HLAB35-01.
del tratamiento. En otro estudio aleatorizado de pacientes
con infección aguda que recibieron tratamiento frente a Posibilidad de generar PTC.
no tratamiento con posterior suspensión del mismo, sólo Los factores que se asocian a control post-tratamiento
4 de los 165 pacientes fueron PTC y controlaron la viremia son: inicio del tratamiento durante la infección aguda (pero
durante 164-202 semanas (Fidler S, N Eng J Med 2015). no “hiper-aguda”), mantener un TAR supresor durante va-
Todos los PTC de este estudio presentaron viremias bajas rios años y un escaso reservorio viral. Los estudios que han
durante la infección aguda. intentado analizar la eficacia de tratamientos potentes con
más de tres fármacos o intensificación de un tratamiento
Controladores post-tratamiento durante la edad pediá- supresor han fracasado en el objetivo de observar una re-
trica ducción del reservorio viral.
El caso más conocido es el del llamado “Mississippi Tratamiento precoz para limitar el tamaño del reser-
baby” (Persaud D, N Eng J Med 2013). En este caso muy vorio.
probablemente el tratamiento administrado para prevenir Entre los posibles beneficios de un tratamiento precoz,
la diseminación del virus fue fundamental para la limitar la es posible que la limitación de la diseminación viral y del
cantidad de virus latente. En una cohorte pediátrica fran- tamaño del reservorio viral sería uno de ellos. Sin embar-
cesa, una niña con infección perinatal del VIH-1 recibió du- go, aunque es necesario un reservorio bajo viral para ser
rante 6 semanas zidovudina post-parto como prevención PTC, no es suficiente. En controladores de élite, la cantidad
de la infección tras el parto. A los 3 meses de edad, se de reservorio viral también es baja.
incrementó la CV-VIH y se inició TAR que se continuó apro-
ximadamente 6 años y posteriormente se suspendió. A los Importancia de la distribución del reservorio viral.
18 años de edad, la niña continua sin tratamiento, con vire- Lo resultados son discordantes respecto a este punto.
mia suprimida con excepción de dos pequeños “blips” vi- Algunos estudios han reportado que el tratamiento precoz
rológicos. Los estudios de ADN-VIH en PBMC demuestran de la infección por VIH conduciría a una menor infección
111
INDICE CAPITULOS
de las células T CD4+ naive y memoria centrales, mientras

que en otros estudios el tratamiento precoz no demostró
una mayor infección de células T CD4+ de vida media corta,
y sí infección de células memoria centrales y “stem cell”.
Preservación de la función inmune intestinal.

Estudios recientes observan que tras el tratamiento
precoz de la infección (Feibig I/II) se logra mantener el nú-
mero y función de las células Th17, mientras que en fases
más tardías (Fiebig III) solo se recupera el número pero no
la función de las células Th17. Además se ha observado un
incremento en la restauración del cociente Treg/Th17, un
incremento en la expresión de genes importantes para in-
tegridad de la mucosa intestinal y el mantenimiento de la
estructura del tejido linfoide. La protección de la estructu-
ra y función del tejido linfoide intestinal con el tratamiento
precoz puede ser la razón de que los PTC tengan niveles
más bajos de activación inmune. Se desconoce si estas cé-
lulas contribuyen al control post-tratamiento.
Mantenimiento de la respuesta inmune adaptativa. El

tratamiento precoz preserva la respuesta específica de lin-
focitos T citotóxicos (CTL), y de los linfocitos CD4+. El trata-
miento tras la seroconversión se asocia al mantenimiento
de CTLs durante la terapia supresora.
En resumen, aunque es improbable replicar el fenotipo

PTC en la mayoría de personas con infección por VIH, la
existencia de estas personas evidencia que la cura funcio-
nal del VIH es posible. Es probable que su estudio dé las
claves para nuevas intervenciones que intenten conseguir
un control duradero de la infección sin TAR. Además, la
existencia de PTC sugiere que la erradicación completa del
VIH puede no ser necesaria para el control del VIH en au-
sencia de TAR.
112
INDICE CAPITULOS
recientes que contribuyen a entender la persistencia del

Persistencia del VIH en el contexto del VIH en los reservorios celulares durante el tratamiento an-
tratamiento antirretroviral: cuándo, tiretroviral (TAR) y tratan de responder a tres preguntas:
dónde y cómo se esconde. (1) cuándo se establece el reservorio; (2) dónde se locali-
zan los reservorios; y (3) cómo logra persistir el VIH en el
reservorio.
Referencia original completa: Deanna A. Kulpa, Nicolas
Chomont.
HIV persistence in the setting of antiretroviral therapy: Comentario
when, where and how does HIV hide?
J Virus Erad. 2015; 1: 59–66. La mejor evidencia clínica de la existencia de un reser-
vorio del VIH se demuestra por el rápido rebrote viral que
Palabras clave: reservorio; latencia; infección aguda; ocurre en la gran mayoría de pacientes que interrumpen
células T CD4+; tejidos; mecanismos moleculares. un TAR eficaz. La persistencia del VIH indica que las tera-
pias actuales no curan la infección. Existen varias razones
Resumen que explican la persistencia del VIH durante el TAR: (1) ni-
Los avances en el tratamiento de la infección por VIH veles residuales de replicación viral en los compartimien-
han reducido radicalmente la tasa de mortalidad por sida tos anatómicos que con los fármacos actuales no pueden
y mejorado la calidad de vida de muchos de los pacientes ser completamente suprimidos; (2) presencia de un pe-
infectados por VIH. A pesar de estos avances, persiste el queño “pool” de células portadoras de genomas silentes
riesgo de toxicidad a medio y largo plazo producida por de VIH integrados que pueden ser reactivados y reiniciar
los fármacos antirretrovirales, la necesidad de un trata- la replicación viral; (3) persistencia de disfunción inmune
miento antirretroviral crónico, el estigma social y el coste que fracasa en el control de la replicación residual y la re-
económico inmenso de un tratamiento crónico. Todo ello activación viral de células latentes infectadas por VIH.
contribuye a la necesidad de buscar la cura definitiva de la
infección por VIH. Cuándo se establece el reservorio
En los pacientes infectados, el VIH persiste en un pe-
queño número de células y puede sobrevivir durante toda El reservorio de VIH en células T CD4+ se produce du-
la vida del paciente, a pesar de recibir un tratamiento an- rante la infección por VIH no tratada. Un inicio precoz del
tirretroviral eficaz. Estas células persistentemente infecta- TAR limitaría el número total de células infectadas, espe-
das, usualmente denominados: “reservorios del VIH” es la cialmente de las células memoria latente que establecen
principal barrera para la cura del VIH. Los autores explican la persistencia de la infección. El tratamiento precoz de la
la diversidad de los tejidos y tipos de células donde perma- infección es la única estrategia actual disponible que redu-
nece latente el VIH, así como la multiplicidad de mecanis- ce el reservorio latente del VIH y conduce a a beneficios
mos moleculares que contribuyen a la persistencia del VIH clínicos en pacientes infectados por VIH. Un primer ejem-
y complican los esfuerzos para desarrollar una cura de la plo sería el caso de la “niña del Mississippi” que inició tra-
infección por VIH que sea segura, efectiva y globalmente tamiento a los dos años de vida y lo prolongo durante 18
accesible. En esta revisión los autores analizan los datos meses. Tras la suspensión voluntaria del TAR permaneció
113
INDICE CAPITULOS
27 meses con viremia suprimida. En la cohorte de adultos Cómo se mantiene el reservorio

del estudio VISCONTI que iniciaron TAR en los primeros
dos meses de la infección, algunos sujetos lograron con- Replicación viral residual durante el TAR.
trolar la viremia de VIH sin tratamiento durante más de 5 Las pruebas de cuantificación por PCR ultrasensibles en
años. Los mecanismos por los que un tratamiento precoz pacientes en situación de supresión virológica crónica, de-
puede conducir a un control natural de la infección en al- tectan copias minoritarias de ARN-VIH como viremia resi-
gunos individuos son desconocidos. dual plasmática.
Dónde se encuentra el reservorio. Mantenimiento de la latencia en células infectadas.

La persistencia del VIH en células memoria T CD4+ esta
Reservorios celulares. Las células T CD4+ son el principal asegurada por su larga supervivencia y proliferación ho-
reservorio celular que contribuye a la persistencia del VIH meostática en respuesta a la IL-7.
en pacientes con TAR. Existen diferentes subpoblaciones
de linfocitos T CD4+ latentes con funciones de células me- Mecanismos moleculares de latencia del VIH.
moria y que pueden ser estimuladas. Además de células T La larga vida media de las células T CD4+ memoria la-
CD4, se han descrito otros reservorios celulares: células T tentes pueden mantener capacidad replicativa y un esta-
CD8+, subpoblaciones celulares CD3+CD4−CD8−, y células do quiescente del virus. Las células T CD4+ memoria se
de linaje mieloide que incluyen monocitos circulantes. Las desarrollan en un ambiente favorable, y existen múltiples
células de linaje mieloide podrían servir de reservorios vi- mecanismos propuestos que median su inducción: lugar
rales en tejidos como los pulmones y el duodeno. de la integración viral, interferencia transcripcional, remo-
delado de la cromatina, restricción de factores de trans-
Reservorios anatómicos. Los reservorios celulares co- cripción del huésped y requerimientos de la proteína Tat
mentados previamente se encuentran principalmente en accesoria del VIH (transactivadora de la transcripción).
sangre periférica, aunque la mayor carga de reservorio En resumen la interdependencia de replicación residual,
celular reside en los tejidos linfoides. La importancia del latencia proviral y disfunción inmune en pacientes con vi-
tracto intestinal como un lugar privilegiado para la persis- remia suprimida, están relacionados con la persistencia de
tencia del VIH en pacientes que reciben TAR es motivo de la infección por VIH. El “pool” de células T CD4+ infecta-
debate científico. Algunos estudios que han cuantificado dos de forma latente se vuelven a infectar en cada ciclo de
el ARN-VIH en biopsias del tracto gastrointestinal, obtie- replicación viral, fenómeno que no siempre está contro-
nen un número de copias de ARN-VIH superior a las mues- lado por la respuesta inmune del huésped. Algunos auto-
tras de sangre obtenidas simultáneamente. Además del res sugieren que el reservorio latente produce pequeñas
intestino y los ganglios linfáticos, otros compartimientos cantidades de productos virales (ARN y quizás proteínas).
podrían servir de reservorios latentes: el sistema nervioso Profundizar en el conocimiento del reservorio latente es
central, tracto genital, riñón e hígado. Todos ellos cumpli- necesario en el contexto de las estrategias de “shock and
rían los criterios de latencia viral, incluyendo la persisten- kill” para reducir el tamaño del reservorio y probablemen-
cia de la capacidad replicativa de los viriones. te requerirá un componente inmunitario pero conseguir
el éxito.
114
INDICE CAPITULOS
je de células T reguladoras pueden aumentar su capacidad

Diversidad de reservorios del VIH-1 en para servir como reservorios virales. Células atípicas como
las subpoblaciones de células T CD4+ las células T CD4 γδ o las células T CD4+ memoria tisulares
pueden también ser escogidas por el VIH para su propia
persistencia.
Referencia original completa. GQ Lee, M Lichterfeld.
Diversity of HIV-1 reservoirs in CD4+ T-cell subpopula- Resumen
tions. Estos hallazgos recientes han incrementado el interés
Curr Opin HIV AIDS. 2016 Mar 25. por la diversidad y complejidad de las subpoblaciones de
linfocitos T CD4 que sirven como reservorios persistentes
Palabras clave: reservorios virales; células T CD4+; sub- del virus. Los continuos avances tecnológicos para conocer
poblaciones celulares; células Th17. los reservorios virales en distintas subpoblaciones T CD4
permiten identificar las subpoblaciones de células T que
Resumen pueden servir de reservorios virales. La investigación de
reservorios virales tisulares es difícil en seres humanos por
Objetivo las dificultades para obtener biopsias de mucosas, y sólo
El VIH-1 es capaz de crear reservorios de células infec- pueden realizarse en modelos animales.
tadas de larga duración que resultan extremadamente
difíciles de erradicar y por ello necesitan un tratamiento Comentario
antirretroviral (TAR) de forma indefinida. Algunos estudios La identificación de células T CD4+ que pueden servir
demuestran que las células T CD4+ constituyen el mayor de reservorios celulares del VIH en pacientes que reciben
reservorio capaz de mantener el VIH-1 con capacidad re- TAR constituye hoy en día una de las principales áreas de
plicativa y de forma persistente. Sin embargo, la posibi- investigación en el campo de la erradicación del VIH. La
lidad de convertirse en reservorios de vida larga solo es reducción de reservorios residuales del VIH-1 en pacientes
posible en ciertas subpoblaciones de células T CD4+ con con supresión virológica se considera fundamental para la
unas características funcionales y específicas que el VIH-1 curación de la infección.
utiliza para propagar su supervivencia dentro del huésped.
La identificación de estas células CD4+ es crítica para di- Diversidad de células CD4+
señar estrategias que sirvan para eliminar el VIH de los
reservorios virales persistentes con la intervención del sis- La complejidad y diversidad funcional del pool de lin-
tema inmune. focitos T CD4+ memoria constituye uno de los principa-
les avances en la investigación inmunológica de los últi-
Datos recientes mos años. Desde una perspectiva funcional, las células T
La población de células T CD4+ memoria latentes cons- memoria han sido clasificadas en diferentes poblaciones
tituyen la mayoría de células infectadas por VIH-1 de for- celulares con propiedades antimicrobianas diferentes y
ma persistente en sangre periférica a pesar del TAR. Datos específicas, y con distintos patrones de síntesis de citoqui-
recientes sugieren la polarización funcional hacia células T nas. Basados en los criterios de polarización funcional de
helper 17 (Th17). Las células T helper foliculares o un lina- las subpoblaciones de células T, se clasifican en T helper
115
INDICE CAPITULOS
1 (Th1): actividad antibacteriana; Th2: protección inmune ocupan un lugar destacado como reservorios virales y en
frente a helmintos y otros parásitos; Th17: bacterias ex- ensayos ex-vivo se ha demostrado que son más susceptibles
tracelulares y otros parásitos; Th9: reguladoras de la in- a la infección por VIH-1. Además, las células TH foliculares
flamación, antitumorales; células T regulatorias y células constituyen un posible compartimento celular para la
T helper foliculares. Las células Tγδ y diferentes subpo- persistencia del VIH-1. Estas células se caracterizan por
blaciones de células T CD4+ tisulares existentes en tejidos expresar en su superficie el receptor CXCR5 y el PD-1
de “barrera” por ejemplo con la luz intestinal y en tejidos (muerte programada), residen en los folículos de los
“no barrera” como el cerebro, el riñón o las articulaciones, ganglios linfáticos en proximidad a las células B y tienen
pueden constituir reservorios celulares del VIH. un papel importante en la generación de una inmunidad
humoral efectiva.
Subpoblaciones de células T CD4+ memoria de vida
larga Células T alternativas, no convencionales
Las células T CD4+ inmaduras, especialmente las células El VIH-1 también es capaz de persistir en células T CD4+
memoria centrales, constituyen el reservorio persistente atípicas no incluidas inicialmente entre los reservorios vi-
del VIH-1. La células T memoria centrales representan la rales. Estas células incluyen las células T CD4+ γδ que ex-
fracción más importante de células memoria que contie- presan niveles bajos del receptor CD4+. Durante la activa-
nen mayores cantidades de ADN-VIH-1, incluso en pacien- ción inmune secundaria a la infección crónica por VIH-1,
tes que reciben un TAR eficaz y que presentan recuentos se expresarían más CD4+ en las células T γδ, que harían
elevados de linfocitos CD4+. El papel de estas células como a estas células más susceptibles de ser infectadas por el
reservorios virales se ha hecho patente tras la comunica- VIH. Las células T CD4 memoria tisulares representan una
ción de casos de pacientes que mantienen suprimida la vi- nueva subpoblación de células T CD4+ que incluyen pobla-
remia del VIH-1 tras la suspensión del TAR (controladores ciones de diferentes tejidos tisulares que incluye las super-
post-tratamiento). ficies mucosas y otros tejidos linfoides y no linfoides.
Polarización de las células T CD4+
Existe una polarización funcional de las células T CD4+

por la influencia de diferentes citoquinas que induce la
especialización en determinadas funciones efectoras de
la actividad inmune antimicrobiana. Este proceso está
regulado por factores de transcripción que determinan
cambios en la expresión genética polarizada en cada
población celular. Diferentes hallazgos sugieren que las
células Th17 representan los linfocitos de larga duración
que pueden proliferar de modo “stem-cell” con un alto
grado de plasticidad que les permite servir como células
precursoras de otras células T CD4+. Las células Th17
116
INDICE CAPITULOS
Conclusiones
Inflamación residual y reservorios La inflamación residual durante el TAR, es probable-
celulares: alianza frente a la cura de la mente un factor fundamental para la persistencia del VIH.
infección por VIH Por lo tanto, la reducción de la inflamación podría ser una
estrategia eficiente para interferir en la subsistencia del
reservorio viral en individuos con supresión virológica por
Referencia original completa:Marta Massanella, Rémi TAR.
Fromentin and Nicolas Chomonta.
Residual inflammation and viral reservoirs: alliance Comentario
against an HIV cure.
Curr Opin HIV AIDS 2016, 11:234–241 La viremia residual re-infecta continuamente los reser-
vorios celulares a pesar del TAR. La mucosa intestinal, el
Palabras clave: reservorio celular, activación inmune, tracto genital, los ganglios linfáticos y el sistema nervioso
bloqueadores inmunes, proliferación celular central son compartimentos anatómicos que salvaguardan
el VIH en el paciente infectado que recibe TAR. Las concen-
Resumen traciones de fármacos antirretrovirales son inferiores a los
observados en sangre periférica, incluso en pacientes con
Objeto de la revisión viremia suprimida, lo que permitiría la replicación viral en
El VIH persiste en reservorios celulares y anatómicos estos tejidos. Estudios con espectrometría de masas que
durante el tratamiento antirretroviral (TAR). La persisten- cuantifican la distribución de fármacos antirretrovirales en
cia viral está asegurada por diferentes mecanismos que los tejidos demuestran una difusión heterogénea de los
incluyen la replicación viral y la proliferación de células fármacos en estos tejidos. Además, la alta densidad de lin-
infectadas de forma latente. En esta revisión los autores focitos CD4+ en estos santuarios anatómicos no inhibidos
analizan los hallazgos recientes de cómo se establece la re- por el TAR puede favorecer la transmisión célula a célula
lación entre los niveles de inflamación observada en indi- del VIH. Por otra parte, la replicación residual del VIH pue-
viduos con supresión virológica por TAR y los mecanismos de inducir la activación de las células latentes que contie-
responsables de persistencia viral. nen el VIH, haciéndolas más sensibles a la infección por
el VIH. La activación inmune persistente y la inflamación
Hallazgos recientes conducen a un depósito de colágeno en el tejido linfoide
Los niveles residuales de replicación viral durante el TAR con una progresiva disrupción de la arquitectura del tejido
se asocian a niveles bajos de activación inmune sugirien- linfático que puede llegar a favorecer la apoptosis y deple-
do un estado de inflamación no resuelta que favorece la ción de las células T.
infección de los reservorios virales en los tejidos. Estudios Diferentes estudios han analizado la eficacia de intensi-
recientes sugieren que el reservorio del VIH-1 se mantiene ficar con fármacos que penetran mejor en los tejidos (p.ej.
gracias a una proliferación continua de células infectadas raltegravir), o modifican la actividad anti-inflamatoria (p.e.
de forma latente que favorecen otros mecanismos, entre maraviroc). Raltegravir reduce también la actividad inmu-
ellos la inflamación residual que podría contribuir a la per- ne al incrementar los niveles de supresión virológica. Ma-
sistencia viral. raviroc puede ejercer una actividad anti-inflamatoria por
117
INDICE CAPITULOS
su actividad para inhibir la quimiotaxis mediada por los reactivación desde la latencia ni el fenómeno resultante
co-receptores CCR5 y disminuyendo la activación celular de la inflamación.
que favorecería la replicación residual. A pesar de ello, los En resumen, la persistencia viral y la inflamación residual
estudios no han observado un descenso de la activación son interdependientes y facilitan la creación de un “círculo
inmune, además de efectos limitados sobre la replicación vicioso”. Las estrategias terapéuticas deben abordar la efi-
viral en los reservorios celulares. cacia sobre los niveles de viremia residual que favorecen
La replicación viral altera la barrera intestinal, causando el estado inflamatorio. Por otra parte debe analizarse el
una depleción de las células T CD4+ de la mucosa intesti- papel de la inflamación que favorece la persistencia viral.
nal. Esta pérdida de células T CD4+ está marcada de forma Por ello, existe un “círculo vicioso” que debería abordarse
significativa por una depleción de los linfocitos T helper 17 conjuntamente. Sobre el panel, existen numerosas mo-
(Th17), fundamentales para la homeostasis de la barrera léculas antiinflamatorias, pero no existe ningún fármaco
epitelial intestinal así como de la inmunidad. La alteración para prevenir la producción de productos virales desde el
de la integridad de la mucosa favorece el paso de produc- reservorio. Los nuevos fármacos antivirales deben demos-
tos microbianos de la luz intestinal a la circulación, estimu- trar su actividad frente a la inflamación residual.
lando las células inmunes, producción de citoquinas pro-
inflamatorias y activación inmune sistémica en pacientes
que reciben un TAR eficaz. A pesar de la recuperación de
las células Th17 con el tratamiento, la función de estas cé-
lulas está afectada, retrasando la normalización de la acti-
vación de inmune y de la traslocación bacteriana.
Muchas co-infecciones puede activar de forma
inespecífica el sistema inmune del huésped y facilitar
directamente la replicación del VIH. La activación
persistente e intermitente del citomegalovirus puede
activar y generar células T CD4+ y favorecer la replicación
del VIH.
La IL-7 es la citoquina que más contribuye a la prolifera-
ción de células T CD4+. La administración de IL-7 ha demos-
trado la proliferación de linfocitos T CD4+ y un incremento
del reservorio celular del VIH, favoreciendo e incremen-
tando la diversidad genética de la población proviral. En
pacientes que reciben TAR, se ha demostrado la existencia
de niveles bajos de transcripción viral en células latentes
infectadas que pueden llegar a generar proteínas virales y
probablemente contribuyen a la inflamación observada en
pacientes con viremia plasmática suprimida. Los fármacos
antirretrovirales actuales no inhiben la transcripción viral
del genoma viral integrado y por lo tanto no previenen la
118
INDICE CAPITULOS
valores basales del número de células con ARN-VIH no in-

Panobinostat, un inhibidor de las histona tegrado. Las variables de resultado secundarias fueron: la
deacetylasa, para la reactivación del tolerancia y toxicidad del fármaco, el ARN-VIH plasmáti-
virus latente en pacientes con infección co, el ADN-VIH total e integrado, unidades infecciosas por
por VIH con supresión virológica por millón de células T CD4+ y tiempo hasta el rebrote viral
tratamiento antirretroviral: ensayo durante una interrupción opcional del TAR).
clínico fase 1/2, brazo único.
Resultados
Los autores incluyeron 15 pacientes. El recuento de cé-
Referencia original completa. Rasmussen TA, Tolstrup lulas con ARN-VIH no integrado se incrementó significati-
M, Brinkmann CR, Olesen R, Erikstrup C, Solomon A, et al. vamente en todos los controles mientras los pacientes es-
Panobinostat, a histone deacetylase inhibitor, for la- taban recibiendo panobinostat (p<0.0001). La mediana de
tent-virus reactivation in HIV-infected patients on sup- incremento máximo de células con ARN-VIH no integrado
pressive antiretroviral therapy: a phase 1/2, single group, durante el tratamiento con panobinostat fue de 3,5 veces
clinical trial. (rango 2,1–14,4). Panobinostat indujo viremia plasmática
Lancet HIV. 2014; 1:e13-21. Epub 2014 Sep 15. PubMed respecto a los valores basales con una Odds ratio de 10,5
(IC95%: 2,2–50,3; p=0,0002). Los autores reportaron un
Palabras clave. Panobinostat; inhibidores de la histona descenso transitorio del total del ADN-VIH, del ADN-VIH
deacetilasa; latencia viral; ensayo clínico integrado y de las unidades infecciosas por millón. Nueve
pacientes participaron en la estrategia de interrupción del
Resumen tratamiento antirretroviral, observando una mediana de
tiempo hasta el rebrote viral de 17 días (rango 14–56). Pa-
Antecedentes y objetivo del estudio nobinostat fue en general bien tolerado. Se reportaron 45
La activación de la expresión del virus latente es primor- efectos adversos, y solo 16 (todos grado 1) se relacionaron
dial para conseguir la curación de la infección por el VIH. con panobinostat.
Los autores evalúan la habilidad del panobinostat, un inhi-
bidor de la histona deacetilasa, para interrumpir la laten- Conclusión
cia del VIH-1, así como la seguridad de esta estrategia. Panobinostat es efectivo en la interrupción de la laten-
cia del VIH in vivo y es un candidato prometedor para una
Métodos futura combinación en ensayos clínicos que tengan como
Ensayo clínico fase 1/2 (nº NCT01680094, ClinicalTrial. objetivo la erradicación del VIH. Sin embargo, panobinos-
gov) que incluyó pacientes adultos con infección por VIH- tat no reduce el número de células latentes infectadas y
1 en situación de supresión virológica con tratamiento esta estrategia puede necesitar la administración conco-
antirretroviral (TAR) y en seguimiento por el “Aarhus Uni- mitante de otros fármacos que sean eficaces sobre el re-
versity Hospital” de Dinamarca. Los participantes en el es- servorio latente del VIH.
tudio recibieron panobinostat oral (20 mg) tres veces por
semana durante 8 semanas además del TAR que recibían.
La variable principal de resultado fue el cambio desde los
119
INDICE CAPITULOS
Comentario En resumen un tratamiento cíclico con panobinostat

puede activar la latencia del VIH, aumentar de forma sig-
Hasta el momento actual se han analizado diferentes nificativa la transcripción del VIH e incrementar la viremia
medicamentos para conocer su capacidad in vitro de re- plasmática. Panobinostat puede ser un fármaco promete-
activar la expresión del VIH latente, pero solo vorinostat dor para incluirlo en ensayos clínicos combinado con otros
ha podido ser evaluado en ensayos clínicos. Estos estudios fármacos para activar y eliminar el reservorio latente del
han demostrado que vorinostat incrementa la transcrip- VIH.
ción del VIH pero no aumenta el ARN-VIH extracelular ni
afecta el reservorio latente del VIH. Estos resultados han
cuestionado la capacidad de los inhibidores de histona
deacetilasa para interrumpir la latencia del VIH y expresar
proteínas virales en las células infectadas que pudieran fa-
cilitar su destrucción por el sistema inmune.
Este estudio demuestra que tras 8 semanas de trata-
miento con panobinostat, el fármaco resultó seguro, bien
tolerado y demostró eficacia en su capacidad para aumen-
tar la transcripción del VIH en pacientes que reciben TAR.
Además, panobinostat indujo aumento del ARN-VIH plas-
mático. Tras la interrupción programada del tratamiento,
se produjo un rebrote viral, aunque el tiempo hasta el re-
brote viral varió entre los diferentes pacientes
La principal limitación del estudio fue la falta de un gru-
po control, por ello es difícil definir la relación de pano-
binostat con los cambios observados en la viremia plas-
mática, el aumento en el ARN-VIH celular y el descenso
del ADN-VIH. Sin embargo, todos los pacientes analizados
tenían una viremia de VIH suprimida de forma estable al
menos dos años antes del estudio, y los cambios observa-
dos en la viremia viral y en el VIH no integrado ocurrió rá-
pidamente tras el inicio del tratamiento con panobinostat
y posteriormente se produjeron nuevos incrementos en
relación con las dosis cíclicas de este fármaco. Otra segun-
da limitación del estudio es que la medida del reservorio
celular del VIH se realizó en las células T CD4+, considera-
dos el primer reservorio del VIH, pero no evaluó la activa-
ción del VIH latente en células CD4+ memoria latente ni en
otros reservorios celulares que también podrían contener
provirus latentes.
120
INDICE CAPITULOS
presentan los autores en este artículo allanan el camino

Tratamiento antirretroviral en la infec- para el desarrollo de intervenciones inmunológicas com-
ción primaria por VIH-1: influencia de la binadas con TAR precoz para mejorar la respuesta inmune
actividad inmune y de la disfunción de específica frente al VIH-1 y modular la activación inmune
la barrera mucosa intestinal que contribuirá a la curación de la infección por VIH.
Comentario
Referencia original completa: Wei Cao, Vikram Mehraj,
Kishanda Vyboh, Taisheng Li and Jean-Pierre Routy. La infección primaria por VIH-1 se caracteriza por un
Antiretroviral Therapy in Primary HIV-1 Infection: Influ- pico transitorio en la replicación del VIH-1, junto con una
ences on Immune Activation and Gut Mucosal Barrier Dys- depleción de las células T CD4+ en sangre periférica y es-
function. pecialmente en los tejidos linfoides del intestino (GALT). La
AIDS Review 2015; 17: 135-46 infección primaria supone una ventana de oportunidades
para el control de la infección por VIH no bien conocida. El
Palabras clave: activación inmune; disfunción de la ba- debate sobre los beneficios y desventajas del TAR precoz
rrera mucosa intestinal; reservorio del VIH-1 en la infección aguda, sigue abierto con la excepción de los
llamados “controladores post-tratamiento”.
Resumen Los autores de este artículo revisan los progresos re-
Los avances recientes en el conocimiento de la infec- cientes en el conocimiento del efectos del tratamiento
ción primaria por VIH-1 y la disponibilidad de tratamientos precoz en la función inmune, en la disfunción de la barrera
antirretrovirales bien tolerados, han focalizado la atención mucosa intestinal y su impacto en los reservorios virales.
sobre el impacto potencial que puede tener el inicio pre- Sugieren que una intervención inmune combinada con
coz del tratamiento antirretroviral (TAR) en la respuesta TAR puede ser útil en la cura de la infección VIH.
inmune y en la disfunción de la barrera de la mucosa in- La respuesta inmune más precoz frente al VIH-1, se pro-
testinal. La evaluación virológica e inmunológica en sangre duce a partir de las células T CD8+ específicas que apare-
y en el tejido linfoide intestinal durante la fase precoz de la cen en sangre coincidiendo con el pico de replicación viral
infección indica el papel crucial en la respuesta específica tras la primoinfección. Esta primera respuesta de células T
frente al VIH-1 y la activación inmune inespecífica en la va específicamente dirigida frente a la secuencia genómi-
progresión de la enfermedad. ca del “virus fundador” y produce un control viral parcial
Los beneficios clínicos del TAR precoz en la infección hasta que se producen escapes de mutantes virales. Cuan-
VIH aguda han sido descorazonadores con la excepción de do se produce una respuesta específica más amplia frente
un pequeño grupo de pacientes que presentan un control a diferentes epitopos del gen Gag del VIH-1, se produce un
sostenido de la replicación viral del VIH-1. Estos pacientes control mayor de la replicación viral y una progresión más
son conocidos como los controladores post-tratamiento. lenta de la infección. Desafortunadamente, esta respuesta
Este artículo revisa la influencia del tratamiento precoz inmediata de linfocitos CD8+ disminuye rápidamente tras
o muy precoz en el curso de la infección y en la evolución el pico de viremia de VIH-1 y se producen escapes virales
clínica e inmunológica, así como su impacto en la disfun- que son críticas para el establecimiento de la cronicidad
ción de la barrera mucosa intestinal. Las evidencias que de la infección.
121
INDICE CAPITULOS
La siembra inicial de VIH-1 con capacidad replicativa precoz preservaría las células T periféricas y en el GALT.
de las células CD4 latentes infectadas durante la infección Sin embargo, los ensayos clínicos de tratamiento precoz
aguda, constituirán la mayor parte del reservorio celular. (START y TEMPRANO) no han demostrado esta hipótesis.
Entre las subpoblaciones de linfocitos CD4+ que actúan Es probable que un inicio muy temprano del TAR durante
como reservorios se encuentran las células T CD4+ memo- la infección aguda mejore la recuperación inmune y pro-
ria centrales de vida larga y las células T CD4+ memoria teja la destrucción celular en sangre periférica y en GALT,
“stem-cell-like”. aunque esto no ha podido ser demostrado en ensayos clí-
En pacientes con infección por VIH-1 se observan altera- nicos controlados.
ciones histológicas en tejido linfoide intestinal con deple- Estudios que combinen un tratamiento precoz, vacunas
ción del GALT lo que indicaría una alteración de la barrera terapéuticas, agentes anti-latencia y anticuerpos neutra-
mucosa intestinal. El GALT se afecta durante la primoin- lizantes aportarán nuevos conocimientos a la cura de la
fección y resulta crítico para la progresión de la infección. infección por VIH.
Tras la infección aguda se produce una rápida expansión
del VIH-1 que conduce a una importante destrucción de
las subpoblaciones de células T memoria CD4+CCR5, espe-
cialmente de las células T memoria efectoras y las células T
memoria centrales. Como resultado de la infección, el 60-
80% de estas células mueren en las primeras 3 semanas.
Al igual que ocurre en sangre periférica, se produce una
acumulación precoz de células T CD8+ en la mucosa in-
testinal probablemente porque forma parte de respuesta
inmune sistémica antiviral. El daño de la barrera mucosa
conduce a fenómenos de traslocación bacteriana así como
de activación inmune sistémica que caracteriza la progre-
sión de la enfermedad. Las células inmunes intestinales
contribuyen a la integridad de la mucosa, entre ellas los
macrófagos intestinales y las células mucosas T helper tipo
17 (Th17), Th22, etc.. Todas estás células mantienen la
integridad de la mucosa intestinal gracias a la producción
de citoquinas como la IL-17 y la IL-22. La infección por VIH
se caracteriza por una depleción sobretodo de las células
Th17 intestinales.
Al contrario de la recuperación de linfocitos CD4+ en
sangre periférica, el TAR solo consigue una recuperación
parcial inmune de la mucosa intestinal en la infección cró-
nica por VIH. El TAR precoz preservaría las células T CD4+C-
CR5 como indican los modelos en simios.
Los autores concluyen que el tratamiento precoz o muy
122
INDICE CAPITULOS
nas 8, 9 y 10. El endpoint principal del estudio fue conse-

Intensificación del tratamiento segui- guir al menos un descenso de 0,5 uLog10 en la carga viral
do de interleukina-7 reactiva el VIH sin de ADN-VIH en PBMC en la semana 56. Como endpoints
reducir totalmente el ADN-VIH: ensayo secundarios se incluyó la viremia plasmática de VIH por
aleatorizado. métodos ultrasensibles, cambios inmunológicos y seguri-
dad del tratamiento.
Referencia original completa: Katlamaa C, Lam- Resultados

bert-Niclotb S, Assoumoub L, Papagnob L, Lecardonnele Se incluyeron 29 pacientes con una mediana de linfoci-
F, Zoorobb R et al. tos T CD4+ de 558 cels./L, 360 cop. de ADN-VIH/106 PBMCs
Treatment intensification followed by interleukin-7 re- y 12 años recibiendo TAR. Ningún paciente en ninguno de
activates HIV without reducing total HIV DNA: a random- los dos brazos alcanzó el objetivo principal del estudio. En
ized trial. la semana 12, la administración de IL-7 ocasionó una ex-
AIDS 2016, 30:221–230 pansión significativa de linfocitos T CD4+, inicialmente cé-
lulas memoria centrales (+5%, p=0.001), un incremento en
Palabras clave: intensificación tratamiento antirretrovi- la cuantificación del ADN-VIH-1/106 PBMC (+0.28 uLog10
ral; erradicación VIH; ensayo clínico, interleukina-7; mara- copias, p=0.001), y el porcentaje de pacientes con viremia
viroc; raltegravir. plasmática ultrasensible detectable de ARN-VIH se incre-
mentó comparada con la semana 8 (p=0.07). En la sema-
Resumen na 56 y 80, el recuento del total de linfocitos T CD4+, de los
linfocitos CD4+ memoria, y el total de ADN-VIH/mL per-
Antecedentes y objetivos del estudio maneció elevado. Por el contrario, el ADN-VIH/106 PBMC
Los autores evalúan el primer paso que consideran para y la viremia plasmática retornaron a los niveles basales,
lograr la cura de la infección por VIH: la reactivación del mientras que se observó una disminución significativa de
VIH latente. Con este objetivo, se analiza la eficacia de in- células T HLA-DR+CD4+ activadas.
tensificar el tratamiento antirretroviral (TAR) y posterior-
mente administrar interleukina-7 (IL-7). Conclusiones
La terapia dual de administración de IL-7 e intensifica-
Métodos ción del TAR, producen una moderada reactivación del VIH
Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico que incluyó y amplificación de reservorio viral como consecuencia de
pacientes en situación de supresión virológica con un re- una expansión de las células T CD4+ memoria, limitando
cuento de linfocitos T CD4+ ≥ 350 cels./L y una carga viral la efectividad de la estrategia basada en IL-7.
de ADN-VIH entre 10 y 1000 copias/106 en células mono-
nucleares de sangre periférica (PBMCs). Tras 8 semanas de Comentario
intensificación del tratamiento antiretroviral que recibía el “EraMune” es un programa que investiga estrategias
paciente con raltegravir (RAL) y maraviroc (MVC), los pa- para reducir los reservorios del VIH en pacientes con infec-
cientes fueron aleatorizados a: (1) solo intensificación; ó ción crónica por VIH-1 y con supresión virológica crónica
(2) tres inyecciones semanales de IL-7 durante las sema- con TAR. Los autores del estudio han diseñado un estudio
123
INDICE CAPITULOS
“prueba de concepto” para analizar el impacto de intensi-

ficar con RAL y MVC tras intentar una modulación inmune
con IL-7 (EraMune 01) o una vacuna de ADN-VIH recombi-
nante con adenovirus-5 (EraMune 02). Ambas estrategias
evalúan la posibilidad de curación de la infección por VIH
en el contexto de tratamientos antirretrovirales potentes,
eficaces y bien tolerados.
En este ensayo clínico, la intensificación del tratamien-
to antirretroviral con RAL y MVC sola o en combinación
con IL-7 no consiguió el endpoint primario del estudio de
disminuir en 0.5 uLog el ADN-VIH celular en el brazo de in-
tensificación del tratamiento antirretroviral. Sin embargo,
la intensificación con IL-7 condujo a un incremento signi-
ficativo pero transitorio en la semana 12 del ADN-VIH ce-
lular. Posteriormente, el ADN-VIH expresado por millón de
PBMC o por millón de linfocitos T CD4+ disminuyó poste-
riormente a los niveles basales. El ADN-VIH/mL plasmático
permaneció elevado durante todo el estudio.
Estos resultados son descorazonadores. Ni la intensifi-
cación durante 56 semanas con intensificación dual con
RAL y MVC sola, ni con IL-7 reduce el reservorio viral en
pacientes con infección crónica por VIH. La IL-7 induce re-
activación del VIH pero realmente amplifica el ADN-VIH
como resultado de una expansión celular de linfocitos T
CD4+ memoria. Estos resultados indican el fracaso de la
IL-7 para purgar los reservorios del VIH. Hasta el momento
ninguna de las estrategias de curación del VIH ha conse-
guido disminuir el reservorio del VIH. Probablemente, este
objetivo exige una aproximación combinada: intervencio-
nes más potentes de reactivación del VIH-1 latente, incre-
mentar la difusión del TAR en los tejidos y terapias inmu-
no-específicas más potentes.
124
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Comentario
Anticuerpos neutralizantes para la En los últimos 5 años, ha habido una explosión de dife-
erradicación del VIH rentes bNAbs potentes y específicos frente al VIH-1. Los
bNAbs que han tenido un desarrollo clínico más avanzado
se describen en el siguiente artículo.
Referencia original completa: Kathryn E. Stephenson &
Dan H. Barouch. “CD4 Binding Site Antibodies”: Uno de los primeros
Broadly Neutralizing Antibodies for HIV Eradication. anticuerpos “CD4 binding site” (CD4bs) fue identificado
Curr HIV/AIDS Rep DOI 10.1007/s11904-016-0299-7 como VRC01, que fue originalmente identificado en un
paciente con infección por VIH que había vivido con el VIH
Palabras clave: anticuerpos neutralizantes de espectro sin tratamiento durante 15 años. En el año 2015 se reali-
amplio; patogénesis del VIH; reservorios; erradicación zó el primer ensayo clínico en el que se analizó la eficacia
del VRC01 en seres humanos (VRC602). En este estudio,
Resumen 28 adultos sanos recibieron diferentes dosis de VRC01 que
La transferencia pasiva de anticuerpos se considera un varió de 5 a 40mg/Kg administrados en perfusión intrave-
tratamiento potencial en el campo de las enfermedades nosa, así como por vía subcutánea en algunos sujetos a
infecciosas, incluyendo la infección por VIH. Sin embargo una dosis de 5 mg/kg. Los autores observaron niveles pro-
los esfuerzos iniciales con anticuerpos usados para supri- tectores de VRC01 tras 8 semanas de la segunda infusión.
mir la replicación del VIH resultaron un fracaso, proba- La utilidad potencial del VRC01 en estrategias terapéuticas
blemente porque los anticuerpos utilizados neutralizaban y de erradicación se está estudiando en pacientes con in-
solo un pequeño espectro de las cepas virales del paciente fección por VIH-1 sin tratamiento antirretroviral (TAR). Se
y probablemente eran poco potentes. ha diseñado un estudio en fase 2b que analiza eficacia del
Avances recientes han desarrollado una importante VRC01 para la prevención de la transmisión del VIH-1.
cartera de anticuerpos monoclonales humanos que son Otro anticuerpo específico CD4bs (3BNC117) fue iden-
capaces de neutralizar un amplio repertorio de subtipos tificado en un paciente con infección por VIH-1 y viremia
del VIH-1 y son substancialmente más potentes. Estos an- de bajo grado en ausencia de TAR. En 2015, Caskey et al.
ticuerpos van dirigidos frente a diferentes epítopos de la (Nature 2015) evaluaron la seguridad y actividad antivi-
envoltura del VIH, lo que permitiría el desarrollo de dife- ral del 3BNC117 administrado por vía intravenosa en 12
rentes combinaciones de anticuerpos. pacientes no infectados por el VIH y 17 pacientes infec-
En esta revisión, los autores discuten la aplicación de tados por VIH. Los resultados del estudio demostraron
anticuerpos neutralizantes de espectro ampliado (bNAbs) el aclaramiento del 3BNC117 en presencia de viremia de
para el tratamiento de la infección por VIH-1 y en estrate- VIH, posiblemente por la rápida unión al virión, seguido
gias de erradicación. Los autores discuten en profundidad de un aclaramiento de los complejos antígeno-anticuerpo.
los bNAbs dirigidos frente a epítopos clave, como los luga- Este estudio demostró también que el efecto antiviral de
res de unión de los CD4+ y los lugares V2/V3 glicano-de- 3BNC117 dependía de la dosis administrada.
pendientes. Los autores también discuten otros bNAbs
que están actualmente en desarrollo clínico. “V3 Glycan-Dependent Antibodies”. PGT121 es un an-
ticuerpo monoclonal identificado en 2011 de un donante
125
INDICE CAPITULOS
africano cuya diana es el sitio V3 glicano dependiente de

la envoltura del VIH, Los estudios con PGT121 demuestran
actividad antiviral en simios virémicos por SHIV, pero no
actúan directamente sobre el reservorio viral. Actualmen-
te se esta analizando su actividad sobre el reservorio viral
en simios infectados que reciben TAR, en estudios fase 1
en sujetos con y sin infección por VIH-1.
“V2 Glycan-Dependent Antibodies”. CAP256 ha sido re-

cientemente descrito como bNAb identificado en un su-
jeto surafricano infectado por VIH-1 subtipo C durante 5
años antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. Dos va-
riantes del CAP256 (VRC26.08 y VRC26.09) demostraron
su capacidad para inhibir la diseminación viral célula a cé-
lula.
En resumen, la generación actual de bNAbs contra el

VIH son más potentes y con actividad ampliada y han de-
mostrado disminuir la viremia plasmática del VIH-1 en es-
tudios preclínicos y en ensayos clínicos en fase 1. Estos an-
ticuerpos también reduce el ADN proviral, especialmente
cuando se dan con fármacos que revierten la latencia vi-
ral (LRA). Los ensayos clínicos con bNAbs han demostrado
que son seguros, bien tolerados y tienen actividad antiviral
en pacientes infectados por el VIH-1. Se están diseñando
ensayos clínicos combinando bNAb/LRA en animales con
el sistema inmune intacto y muy probablemente la estra-
tegia de combinar bNAbs con LRA se investigará en seres
humanos en los próximos años.
126
INDICE CAPITULOS
recibió HIV MAG pDNA y 1000 mg de IL-12 pDNA por in-

Seguridad e inmunogenicidad de una yección IM estándar.
vacuna ADN multiantígeno potenciada
con Interleukina-12 y liberada por elec- Resultados
troporación para el tratamiento de la in- El recuento de linfocitos T CD4+ que expresaban IL-2 en
fección por VIH-1. respuesta a Gag y Pol e Interferón-gamma se incrementó
desde los valores basales a la semana 14 en la dosis baja
(50-mg) del brazo con IL-12 frente a placebo (p=0.05). El
Referencia original completa . Jacobson JJ, Zheng L, Wi- total de incremento de la respuesta de células T CD4+ que
lson CC, Tebas P, Matining RM, Egan M, et al. ACTG A5281 expresaban IL-2 en respuesta a cualquier antígeno fue
Protocol Team. también más alta con la dosis baja de IL-12 frente a place-
The Safety and Immunogenicity of an Interleukin-12-En- bo (p = 0.04). La respuesta de citoquinas de células T CD8
hanced Multiantigen DNA Vaccine Delivered by Electropo- a antígenos de VIH, no se incrementó con cualquiera de las
ration for the Treatment of HIV-1 Infection. vacunas en relación con el placebo.
J Acquir Immune Defic Syndr 2016;71:163–171
Conclusiones
Palabras clave: vacunación terapéutica, vacuna ADN, La vacuna VIH-1 MAG/dosis bajas de vacuna ADN IL-12
interleukina-12, electroporación. liberada por IM-EP aumentó la respuesta de linfocitos T
CD4+ pero no de los linfocitos T CD8+ en respuesta a múl-
Resumen tiples antígenos de VIH-1.
Introducción Comentario
Las vacunas terapéuticas se están estudiando en erradi- En este estudio del AIDS Clinical Trials Group, los auto-
cación y “cura funcional” de la infección por VIH-1. La va- res estudiaron la seguridad, tolerabilidad e inmunidad de
cuna de ADN-VIH-1 multiantígena de Profectus Bioscien- la vacuna Profectus MAG DNA combinada con dosis esca-
ces codifica los genes Gag/Pol, Nef/Tat/Vif y de envoltura ladas de IL-12 y producida por IM-EP (TriGrid Delivery Sys-
del VIH-1 e incorpora la interleukina-12 (IL-12) liberada tem; Ichor Medical Systems, San Diego, CA) en personas
por electroporación combinada con inyección intramuscu- con infección por VIH que reciben un TAR eficaz.
lar (IM-EP). Los resultados del estudio demuestran que la IL-12 con-
juntamente con la vacuna HIV MAG pDNA fue segura y
Métodos bien tolerada en personas con infección por VIH adminis-
Sesenta y dos pacientes infectados por VIH-1 que re- trada tanto por una inyección estándar IM o por IM-EP. La
cibían tratamiento antirretroviral (TAR), con CV.VIH < 200 forma EP indujo inicialmente dolor, pero en 10 minutos
cop. ARN viral/mL y recuentos de linfocitos T CD4+ > 500 desaparecía, y la mayoría de los participantes encontró el
cels./L, fueron aleatorizados a recibir 5:1 vacuna o place- procedimiento aceptable.
bo. En las semanas 0, 4 y 12, cuatro cohortes consecutivas La definición de “respondedor” en los ensayos clínicos
recibieron 3000 mg de HIV MAG pDNA con 0, 50, 250, o de vacunas frente a la infección por VIH es arbitraria, es-
1000 mg. de IL-12 pDNA por IM-EP. Una quinta cohorte pecialmente en la población infectada por el VIH donde la
127
INDICE CAPITULOS
respuesta inmunitaria a antígenos del VIH-1 está presen-

te y fluctúa ampliamente. Debido a esta gran variabilidad
a las vacunas, los autores utilizaron para la definición de
respondedor para comparar los diferentes brazos terapéu-
ticos el cambio en el porcentaje de células CD4+ y CD8+
que expresan una citokina concreta o un marcador como
respuesta a los antígenos individuales del antígenos del
VIH-1.
La vacuna utilizada indujo pequeños pero significati-
vos incrementos en la respuesta de células T CD4+ frente
a múltiples antígenos del VIH-1 individualmente y en su
conjunto. El significado de los cambios observados frente
a placebo está abierto a interpretación porque fueron muy
escasos y solo se observaron con las dosis más bajas utili-
zadas (50-mg).
El estudio fue incapaz de evaluar si el uso de IM-EP me-
joró la inmunogenicidad de esta vacuna-ADN frente a la
administración estándar IM, porque las dosis elevadas de
IM-EP usadas no provocaron un incremento de la respues-
ta inmune.
En resumen, la IL-12 conjuntamente con la vacuna HIV
MAG DNA administrada por EP fue segura y bien tolera-
da. Cuando los autores evaluaron la respuesta entre los
diferentes brazos terapéuticos, la dosis más baja utilizada
de IL-12 (50 mg) produjo la mejor respuesta ya que indujo
pequeños incrementos de células T CD4+ con expresión
de IL-2 o IFN-gamma directamente frente a múltiples an-
tígenos del VIH-1. Es difícil conocer si la magnitud en la
respuesta observada puede tener algún tipo de traslación
clínica para conseguir la “cura funcional”.
La vacuna de ADN-VIH administrada por EP es poco pro-
bable que resulte útil en estrategias de erradicación, ya
que no mejoran la respuesta celular anti-HIV de células T
CD8+.
128
INDICE CAPITULOS
Capítulo 6
Epidemiología y prevención del

VHC y VIH/VHC
Autor
Dr. Carlos Mínguez Gallego
Dr. Carlos Mínguez es Licenciado en Medicina y Cirugía

por la Universidad de Valencia y Especialista en Medicina
Interna. Ha obtenido un Máster en Seguimiento Fármaco-
terapéutico del paciente con VIH/SIDA, y otro Máster en
Enfermedades Infecciosas y Salud Internacional. Desarrolla
su actividad profesional en los Servicios Médicos del Centro
Penitenciario Castellón-2
129
INDICE CAPITULOS
tipo 1 (de los cuales 70% por 1b), un 12% por genotipo
Perfil clínico y seguimiento de los 3, y un 7% por genotipo 4. Entre los pacientes en que se
pacientes con hepatitis C crónica había determinado el grado de fibrosis hepática (76% del
en hospitales españoles: Estudio total), un 27% eran cirróticos. Un 23% del total de pacien-
disHCovery. tes estaba recibiendo tratamiento, un 47% ya había sido
tratado (11,6% con respuesta viral sostenida y 35,5% con
fracaso previo), y un 30% eran naïves. En la segunda fase
Referencia original completa: Buti M, Franco A, Carmo- del estudio, centrada en los 899 pacientes con genotipo 1,
na I, Sánchez-Ruano JJ, Sansó A, Berenguer M, García-Buey se observó que el 81% no estaba recibiendo tratamiento
L, Hernández-Guerra M, Morillas RM, Ledesma F, Esteban alguno, la mayoría de ellos en espera de nuevos fármacos
R; disHCovery Study Group. (42%). Un 16% eran naïves, un 12,6% se encontraba en su
Profiles and clinical management of hepatitis C patients primer tratamiento, y un 15%, 13%, 7%, y 15% habían pre-
in Spain: disHCovery study. Rev Esp Quimioter. 2015 Jun; sentado previamente una respuesta nula, una respuesta
28(3):145-53. parcial, un rebrote viral, o una recidiva, respectivamente.
Sólo un 14% había conseguido una RVS.
Palabras clave: virus de la hepatitis C; epidemiologia;
España. Conclusiones
En las consultas de hepatología españolas existe un im-
Resumen portante predominio del genotipo 1, y casi la mitad de los
pacientes se encuentra con fibrosis avanzada. Cerca del
Objetivo 60% de los pacientes ya han sido tratados con fracaso a la
Determinar el perfil clínico, respuesta al tratamiento, y terapia previa.
manejo, de los pacientes infectados por el VHC atendidos
en España en consultas hospitalarias de hepatología. Comentario
Diseño del estudio Tras la publicación durante 2014 de varios estudios epi-
Estudio multicéntrico observacional de corte transver- demiológicos intentando determinar con la mayor exacti-
sal. Durante 2011-2012 se recogieron datos clínicos de tud posible, la situación real de la infección por el VHC a
1000 pacientes atendidos consecutivamente (unos 20 pa- nivel mundial, en 2015 la mayoría de estudios se han ido
cientes por centro) con cualquier genotipo, analizándose centrando en establecer estos datos a un nivel local. En
sus características clínicas y epidemiológicas. Una segunda general el objetivo es establecer el perfil de los pacientes
fase se centró exclusivamente en las características de los infectados, para valorar el previsible impacto en el empleo
pacientes con genotipo 1, divididos en 8 grupos según el de fármacos de acción directa frente al VHC (DAA). En el
perfil terapéutico previamente establecido. estudio que nos ocupa, se intenta conocer la situación en
España con un muestreo de 1000 pacientes procedentes
Resultados de 48 centros distribuidos por todo el territorio nacional.
Globalmente, la mayoría de pacientes tenía entre 41 Los resultados muestran que los pacientes atendidos du-
y 60 años (61%). El 77% de las infecciones era por geno- rante el periodo de estudio eran mayoritariamente de me-
130
INDICE CAPITULOS
diana edad (casi 2/3 nacieron entre 1950 y 1970), y esta- el pico de máxima prevalencia para F3 en España se sitúa
ban infectados por un genotipo 1 (más de las 3/4 partes), alrededor del año 2020, y para F4 del año 2030 (Razavi H,
casi la mitad tenía una fibrosis avanzada, y otro tanto ha- et al. J Viral Hepat. 2014; 21 (Suppl 1):34-59). Estas esti-
bía fracasado a un tratamiento previo. El escaso porcenta- maciones probablemente cambiarán con la generalización
je del total de pacientes con RVS en las consultas (11,6%) del empleo de los DAA.
probablemente refleje la posibilidad de haber dado de
alta, o espaciado las revisiones de parte de los pacientes
tras la curación. Menos importante parece actualmente
el análisis de los tipos de respuesta al tratamiento previo,
con escaso impacto en la eficacia de las nuevas terapias,
y se echan en falta más datos sobre la situación de los pa-
cientes con cirrosis (8% en lista de espera de trasplante he-
pático), que sí pueden hacer cambiar el tipo y/o duración
del tratamiento libre de interferón.
La segunda parte del estudio profundiza en las caracte-
rísticas de los pacientes con genotipo 1, y algunos factores
son llamativos. Más del 80% de los evaluados nunca ha
consumido alcohol ni drogas, y el factor de riesgo cono-
cido con más prevalencia es el haber sufrido un proceso
médico-quirúrgico (33%), incluyendo las trasfusiones san-
guíneas y trasplantes antes de 1990. El impacto del ante-
cedente de consumo de drogas parenterales era modera-
do, no llegando al 14% (se excluyeron por protocolo los
coinfectados por el VIH), y muy escaso el de la transmisión
sexual (alrededor del 2%). Pero lo más importante es que
en más del 40% de los casos no existía ningún factor de
riesgo conocido, lo que ya nos puede hacer suponer que
las estrategias de screening basadas en factores de riesgo
van a ser insuficientes.
Finalmente, el estudio pone en evidencia un alto por-
centaje de pacientes con fibrosis avanzada que puede de-
berse principalmente a dos factores: por un lado se trata
de pacientes con peor respuesta a tratamientos basados
en interferón, y por lo tanto muchos no han conseguido
la curación, y por otro, el sería el resultado de la evolu-
ción natural de la enfermedad que sigue su progresión, ya
que las previsiones establecen que la cifra de pacientes
con fibrosis avanzada se encuentra todavía en aumento, y
131
INDICE CAPITULOS
activa por el VHC (con presencia de viremia). Se excluye-

Dimensión de la hepatitis por virus C en ron del estudio los pacientes que en ese momento se en-
pacientes infectados por el VIH en la era contraran en tratamiento frente al VHC.
de los tratamientos libres de interferón:
una visión global desde el sur de España. Resultados
Se contabilizaron 15663 pacientes infectados por el VIH
en seguimiento en los hospitales andaluces (prevalencia
Referencia original completa: Rivero-Juarez A, Gutie- poblacional: 1,8 ‰ habitantes), de los cuales 13506 per-
rrez-Valencia A, Castaño M, Merino D, Neukam K, Ríos-Vi- tenecían a los centros participantes en la segunda fase del
llegas MJ, Lopez-Ruz MA, Jiménez-Aguilar P, Marquez M, estudio. De estos, un 20,5% tenía una infección activa, de
Collado A, Gomez-Vidal A, Hernandez-Quero J, Tellez F, los cuales un 5,5% se encontraba en tratamiento frente al
Fernandez-Fuertes E, Rivero A, López-Cortés LF; Group for VHC. Por lo tanto se analizaron datos de 2561 pacientes,
the Study of Viral Hepatitis (HEPAVIR) of the Andalusian cuya mediana de edad era de 49 años (IQR: 45-52), 83%
Society of Infectious Diseases (SAEI). varones, el 96% en tratamiento antirretroviral, el 92,5%
Dimension of chronic hepatitis C virus in HIV-infected con carga viral del VIH-1 indetectable, y con una media-
patients in the interferon-free era: an overview from south na de CD4+ de 486 cél/mcl (IQR: 308-697). En cuanto a
Spain. la infección por el VHC, el genotipo predominante era el
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015 Nov; 34(11):2247- 1 (58%), y en segundo lugar el 4 (22%), el 21% de los pa-
55. cientes eran cirróticos (38% con fibrosis grado 3 ó 4), y el
68% nunca habían recibido tratamiento. Entre los tratados
Palabras clave: VHC; VIH; coinfección; España; epide- actualmente con viremia, un 77% había presentado fraca-
miología. so virológico, y el resto abandonó por efectos adversos. La
cirrosis era más prevalente entre los pacientes con fracaso
Resumen a un tratamiento previo, y en un tercio de los pacientes
cirróticos la hepatopatía estaba descompensada (Child-PT
Objetivo B/C).
Evaluar el perfil de los pacientes coinfectados por el VIH
y el VHC, que se encuentran en seguimiento en las consul- Conclusiones
tas externas de los hospitales andaluces. La infección por el VHC en pacientes coinfectados es
responsable de una importante carga de morbilidad, mu-
Diseño del estudio chos de los pacientes se encuentran en fases avanzadas
Estudio multicéntrico, observacional, de corte transver- de su hepatopatía, y con malos predictores de respuesta
sal, llevado a cabo entre junio y diciembre de 2014. En una al tratamiento.
primera fase se determinó el número de pacientes infecta-
dos por el VIH en seguimiento por la red sanitaria andaluza Comentario
(21 hospitales), y en una segunda fase, únicamente algu-
nos de esos hospitales (14 centros) recogieron datos de Los resultados de este trabajo confirman que la infec-
todos los pacientes infectados por el VIH y con infección ción por el VIH se encuentra correctamente controlada, y
132
INDICE CAPITULOS
que la infección por el VHC sigue siendo un problema re- dato del punto de corte seleccionado no figuraba en el tra-
levante. Al igual que el estudio disHCovery previamente bajo en monoinfectados, pero habitualmente se escogen
comentado, este trabajo analiza el perfil de los pacientes puntos de corte inferiores (como los12, 5 KPa establecidos
en seguimiento infectados por el VHC, pero en este caso por Castera et al. Gastroenterology. 2005; 128:343, o los
centrado únicamente en los coinfectados por VIH/VHC. 13,2 KPa de Lupsor Platon et al. J Gastrointestinal Liver Dis.
A diferencia del estudio realizado en monoinfectados, en 2013; 22:157).
éste no se utiliza una muestra poblacional, sino que la po- En otros factores evaluados también existen diferencias
blación analizada representa prácticamente la totalidad notables. En primer lugar, la prevalencia del genotipo 1 si-
de pacientes en seguimiento (87,4%) lo que le confiere un gue siendo mayoritaria en coinfectados, pero el subtipo
mayor grado de fiabilidad. Se trata de estudios distintos y predominante en este caso es el 1a (38%) y no el 1b (22%),
por lo tanto no es posible realizar comparaciones riguro- con una importante presencia de genotipo 4 (22% fren-
sas, pero pueden ser válidas para obtener una visión gene- te a un 7% en monoinfectados), lo que vuelve a reflejar
ral de las diferencias entre las dos poblaciones analizadas. las importantes diferencias epidemiológicas en el modo
Ambos estudios coinciden en que la mayoría de pacientes de transmisión entre ambas poblaciones. Por otro lado,
se encuentran en el mismo rango de edad, pero en el caso se pone de manifiesto la dificultad existente en tratar pa-
de los coinfectados la concentración en ese rango es ma- cientes con pautas basadas en interferón, ya que un 68%
yor (92,5% frente al 61% entre los 41 y 60 años), lo que de los pacientes coinfectados nunca había recibido trata-
reflejaría las diferencias en el mecanismo de transmisión miento (frente a un 30% en el trabajo de Buti y cols.).
en la época de máxima expansión del consumo de drogas Por último, señalar que aunque los autores consideran
parenterales (en un 88% de coinfectados el uso de drogas que la mayoría de los pacientes de la cohorte tendrían un
intravenosas (UDI) figuraba como factor de riesgo, frente a perfil similar a los incluidos en los distintos ensayos clíni-
un 14% entre los monoinfectados). Por otro lado, aunque cos con DAA, la prevalencia de cirrosis es bastante mayor
en ambos grupos se evidencia la elevada prevalencia de en la vida real, y en los ensayos clínicos muchos candida-
pacientes en estadios avanzados de fibrosis (alrededor del tos son excluidos por potenciales interacciones de los an-
40%), y por lo tanto con necesidad prioritaria de recibir tirretrovirales con los fármacos frente al VHC, lo que no se
tratamiento frente al VHC, el porcentaje de pacientes con analiza en este estudio.
cirrosis sería menor entre los coinfectados (21%), lo que
iría en contra de los resultados de la mayoría de estudios
que comparan directamente estas dos poblaciones. Los
factores que pueden haber contribuido a este hallazgo se-
rían que casi un 30% de pacientes en el trabajo en mono-
infectados no tenían una evaluación de la fibrosis hepática
(solo un 10% en el trabajo en coinfectados), y que el punto
de corte definitorio de fibrosis grado 4 en la elastometría
en el trabajo de Rivero-Juárez y cols. es posiblemente de-
masiado elevado. Los 14,6 KPa escogidos, aunque aumen-
tan el valor predictivo positivo de la prueba, pueden clasi-
ficar como F3 a un buen número de pacientes cirróticos. El
133
INDICE CAPITULOS
tres grupos: un primer grupo incluyendo todos los traba-

Prevalencia de la infección por el virus jos, incluso los que no distinguían entre usuarios de drogas
C de la hepatitis en hombres VIH+ con intravenosas (UDI) y los que no (no-UDI), un segundo gru-
relaciones homosexuales: revisión po de MSM-VIH+ en los que se especificaba la presencia
sistemática y metaanálisis. de antecedentes de UDI, y un tercer grupo de MSM-VIH+
en los que se especificaba la ausencia de antecedentes de
UDI. Finalmente se realizó una estimación de la prevalen-
cia de infección activa en los tres grupos, basándose en los
Referencia original completa: Jordan AE, Perlman DC, datos de eliminación viral establecidos en un trabajo pre-
Neurer J, Smith DJ, Des Jarlais DC, Hagan H. vio, considerando la tasa de aclaramiento entre el 11,5 y
Prevalence of hepatitis C virus infection among HIV+ 19,3% para los MSM-VIH+ no UDI, y entre el 11,5 y el 35%
men who have sex with men: a systematic review and me- para los UDI y el global de pacientes.
ta-analysis.
Int J STD AIDS. 2016 Jan 28. pii: 0956462416630910 Resultados
Se incluyeron 42 trabajos en el estudio (reuniendo un
Palabras clave: homosexuales; revisión sistemática; total de 38986 pacientes), de los cuales 11 aportaron in-
metaanálisis; VHC; VIH; coinfección. formación sobre MSM-VIH+ con historia de IDU, y 26 so-
bre MSM-VIH+ sin historia de IDU. La mitad de los estu-
Resumen dios fueron europeos (3 de ellos españoles), y un 23,4%
del norte de América. Casi todos los estudios procedían
Objetivo de países con altos recursos económicos (88%). La preva-
Sintetizar los datos existentes a nivel mundial, sobre la lencia global del VHC en homosexuales VIH+ fue del 8,2%
prevalencia del VHC en hombres que mantienen relaciones (IC95%: 6,6-9,7), pasando de un 6,7% (IC%: 5,3-8,1) entre
homosexuales (MSM) e infectados por el VIH (MSM-VIH+), los no-IDU, a un 40% (IC95%: 28-51) entre los UDI. A lo
para establecer una estimación sobre el conjunto de MSM largo del tiempo la prevalencia global pasó del 2,9% en
coinfectados por el VIH y el VHC que puedan transmitir el 1988, al 15,7% en 2011, lo que supone un aumento esta-
VHC a otros MSM-VIH+ a través del consumo de drogas dísticamente significativo del 0,33% anual. Un incremento
intravenosas o de contactos sexuales entre hombres. significativo del 0,37% anual se produjo también entre los
no-UDI, mientras que entre los UDI se observó un descen-
Diseño del estudio so significativo del -1,44% anual. En cuanto a las estima-
Revisión sistemática y metaanálisis. Se revisó la biblio- ciones inferidas de prevalencia de infección activa, esta
grafía existente entre enero de 1990 y febrero de 2015, se situó entre el 5,3 y el 7,3%, en el conjunto de pacien-
procedente de 3 bases de datos (PubMed, EMBASE, y BIO- tes, entre el 4,9 y el 5,9% en los no-UDI, y entre el 26 y el
SIS), que contuviera términos relacionados con el VHC, 35,4%.en los UDI
VIH/SIDA, relaciones homosexuales, y epidemiología. Se
incluyeron aquellos artículos que proporcionaran infor- Conclusiones
mación sobre la prevalencia de anticuerpos frente el VHC Se observa un ligero, pero continuo aumento en la pre-
(anti-VHC) en MSM-VIH+. Para el análisis se establecieron valencia de infección por el VHC en los MSM-VIH+. Este
134
INDICE CAPITULOS
dato junto al aumento en su incidencia observado en otros de drogas intravenosas, lo que confirmaría que la vía se-
estudios, sugiere que es necesario establecer nuevas me- xual juega un importante papel en este colectivo, indepen-
didas de control para evitar la expansión de la infección en dientemente de la posibilidad planteada en algunos estu-
esta población. dios de que las prácticas homosexuales en algunos casos
pudieran asociarse al consumo de drogas parenterales,
Comentario creando un factor de confusión.
Los autores consideran los resultados encontrados con-
La transmisión de la infección por el VIH a través del gruentes con los descritos en otros trabajos, pese a que
consumo de drogas intravenosas, está disminuyendo drás- este metaanálisis no supera la prueba de heterogeneidad
ticamente, y las relaciones homosexuales entre hombres entre los estudios incluidos, con una Q estadísticamente
se ha convertido en el mecanismo de transmisión más fre- significativa (heterogeneidad no debida al azar), y un ín-
cuente, incluso en países como España, en que tradicio- dice de heterogeneidad (I2) superior al 90% en todos los
nalmente no lo era. Esta disminución en el empleo de dro- grupos de análisis establecidos (heterogeneidad alta).
gas intravenosas ha venido acompañada de un descenso La prevalencia del VHC en el colectivo de MSM-VIH+,
igual de importante en la prevalencia de coinfección por el es por lo tanto elevada, y en parte importante debida a la
VHC. Sin embargo, varios estudios en países occidentales transmisión del virus por vía sexual. Por lo tanto se impo-
han observado un aumento en la incidencia de la trans- nen por un lado, recomendaciones de screening periódi-
misión del VHC por vía sexual entre MSM, corroborado co en estos pacientes, para detectar nuevas infecciones o
por una reciente revisión sistemática que establece una re-infecciones, y por otro intensificar las recomendaciones
tasa de transmisión entre 1984 y 2012, de 0,53 nuevos cade uso de preservativo en las relaciones sexuales, despe-
sos/100 personas-año, con un aumento significativo a lo jando dudas en las ocasiones confusas informaciones so-
largo del tiempo, y un importante incremento de las re-in- bre los beneficios de la profilaxis pre-exposición del VIH.
fecciones (11,4 casos/100 pacientes-año) en aquellos que
conseguían alcanzar una respuesta viral sostenida (Hagan
H et al. AIDS 2015; 29:2335). Los factores que favorecen
la coinfección son diversos, desde la presencia de sangre
en prácticas homosexuales de alto riesgo (lo que no sue-
le ocurrir en las relaciones heterosexuales, en las que la
transmisión del VHC es muy baja), hasta la mayor canti-
dad de ARN-VHC en el semen de los infectados por el VIH,
pasando por el mayor riesgo de transmisión asociado a la
inmunosupresión, y a la presencia de otras enfermeda-
des de transmisión sexual que producen ulceraciones de
la mucosa. El objetivo del presente estudio era conocer si
estos potenciales aumentos de transmisión del VHC entre
MSM, tienen repercusión en la prevalencia de este virus
en esta población. Y la respuesta es afirmativa en el global
de pacientes, y en aquellos sin antecedentes de consumo
135
INDICE CAPITULOS
análisis, la edad media era de 36 ± 10 años, la mayoría va-

Descenso en la prevalencia de coinfección rones (81,4%) cuya práctica de riesgo en un 64,9% eran las
por el VHC en todos los grupos de riesgo relaciones homosexuales, en un 20,7% la heterosexuales,
para la infección por el VIH entre 2004 y y en un 11,1% el uso de drogas intravenosas (UDI). Entre la
2011 en España. mujeres, un 83,3% se contagió a través de relaciones hete-
rosexuales, y un 12,5% por UDI. Entre los años 2004-2005
y los 2010-2011, se produjo un descenso en el grupo de
Referencia original completa: Serrano-Villar S, Sobri- UDI (19,2 vs 5,6%) y en el de la transmisión heterosexual
no-Vegas P, Monge S, Dronda F, Hernando A, Montero M, (36,4 vs 21,9%), mientras que el grupo de transmisión ho-
Viciana P, Clotet B, Pineda JA, Del Amo J, Moreno S; CoRIS. mosexual creció (40,6 vs 68,6%), en todos los casos con
Decreasing prevalence of HCV coinfection in all risk groups diferencias significativas. En cuanto a la coinfección por
for HIV infection between 2004 and 2011 in Spain. el VHC, la prevalencia global fue del 15,6%, habiendo pa-
J Viral Hepat. 2015 May;22(5):496-503. sado del 25,3% en 2004-2005 a un 8,2% en 2010-2011
(p<0.001). Entre estos años el descenso se produjo de for-
Palabras clave: coinfección; VIH; VHC; uso de drogas ma significativa en todos los grupos de riesgo, incluyendo
parenterales; homosexuales; prevalencia. los homosexuales. En el análisis multivariante, los factores
de riesgo más fuertemente asociados a presentar coinfec-
Resumen ción fueron, el UDI (OR: 54,9; IC95%: 39,4-76,4), un bajo
nivel educativo (OR: 2,4; IC95%: 1,6-3,5), y el haber nacido
Objetivo entre 1961-70 (OR: 2,1; IC95%: 1,1-3,7).
Evaluar los cambios producidos en el tiempo, en la pre-
valencia de coinfección por los virus VIH y VHC, en cada Conclusiones
uno de los principales grupos de transmisión (usuarios de Entre 2004 y 2011 en España, se aprecia un descenso
drogas parenterales, homosexuales y heterosexuales). en la prevalencia del VHC entre los infectados por el VIH, y
en todos los grupos de riesgo. Este descenso difícilmente
Diseño del estudio se puede explicar únicamente por cambios en los patrones
Análisis de datos procedentes de la Cohorte de la Red de transmisión del VIH, y son más probablemente debidos
de Investigación en SIDA (CoRIS). Se trata de una cohorte factores epidemiológicos relacionados con el descenso en
española, prospectiva, y multicéntrica, de pacientes infec- la prevalencia de viremia del VHC a nivel poblacional.
tados por el VIH. Reúne pacientes adultos, sin tratamiento
antirretroviral previo, reclutados en 28 centros entre 2004 Comentario
y 2011. Se analizaron las variaciones en el tiempo de los
factores de riesgo de adquisición de la infección por el VIH, Como en análisis previos de la CoRIS (Pérez Cachafeiro
y de la prevalencia de coinfección con el VHC asociada a S et al. Clin Infect Dis 2009; 48:1467), la proporción de pa-
estos factores. cientes UDI incluidos en la cohorte sigue disminuyendo.
Por el contrario, los contagios del VIH a través de prácti-
Resultados cas homosexuales parece aumentar considerablemente,
Se incluyeron 7045 pacientes infectados por el VIH en el y lo que a primera vista podría considerarse un aumento
136
INDICE CAPITULOS
relativo, consecuencia del descenso de los UDI, no lo es, infección, lo que debería tenerse cada vez más en cuenta
porque al analizar los números absolutos se aprecia, que a la hora de establecer las políticas de cribado en la pobla-
en el periodo 2010-2011 el número de homosexuales in- ción general.
cluidos es casi el doble que en el periodo 2004-2005 (1183
vs 640). Esta primera observación, y el hecho de que en los
últimos años, varios estudios en países europeos y nortea-
mericanos han señalado un aumento en la incidencia de
la infección por VHC en pacientes homosexuales infecta-
dos por el VIH, podría hacer pensar que la prevalencia de
coinfectados se iba a mantener estable, compensando el
descenso provocado por el cada vez menos frecuente uso
de drogas parenterales. Esta impresión parece confirmar-
se en un metaanálisis de estudios realizados mayoritaria-
mente en países occidentales, previamente comentado.
Sin embargo, según los datos del análisis de la CORIS, en
España parece que esto no está ocurriendo. La tendencia
en la prevalencia de coinfección muestra un descenso pa-
ralelo a la proporción de UDI entre los infectados por el
VIH, pero además, esta disminución se extiende al resto
de grupos de riesgo. Los autores achacan el descenso a la
situación epidemiológica global, donde habría menos can-
tidad de VHC circulante, consecuencia por un lado del me-
nor potencial de transmisión debido al abandono de la vía
endovenosa para el consumo de drogas, y también, pero
de forma marginal de haber logrado la curación de un cier-
to número de pacientes con el tratamiento frente al VHC.
En el caso particular de la transmisión por relaciones ho-
mosexuales, los brotes de infección por VHC descritos en
anteriores publicaciones en países occidentales, parecen
limitarse a determinados grupos con prácticas sexuales de
muy alto riesgo, y puede que no sea extensible a todo el
colectivo.
Entre los factores que se señalan como relacionados
con el riesgo de coinfección, sigue destacando el empleo
intravenoso de drogas, acompañado a mucha distancia de
un bajo nivel educativo, y de haber nacido en la década
de los sesenta del siglo pasado. De nuevo aparece el fac-
tor “año de nacimiento” como determinante del riesgo de
137
INDICE CAPITULOS
nacidos entre 1945 y 1964, independientemente de otros

El cribado realizado en una cohorte factores. Las características clínicas y demográficas de los
seleccionada por año de nacimiento pacientes se recogieron mediante una revisión retrospec-
detecta la infección por el virus de la tiva de sus historias clínicas electrónicas. El estudio se lle-
hepatitis C en pacientes sin factores de vó a cabo en 3 centros de atención primaria de un sistema
riesgo identificados: estudio transversal. sanitario regional del área del Bronx en Nueva York (USA),
que atiende unos 54000 adultos anualmente. La población
atendida por estos centros se caracteriza por la falta de
Referencia original completa: Southern WN, Norton B, recursos económicos y las altas tasas de drogadicción, con
Steinman M, DeLuca J, Drainoni ML, Smith BD, Litwin AH. una prevalencia del VHC estimada previamente en el 7,7%.
A Birth-cohort testing intervention identified hepatitis c Se estableció un variable denominada “cualquier factor de
virus infection among patients with few identified risks: a riesgo”, que incluía tener antecedentes de cualquiera de
cross-sectional study. los siguientes: consumo de drogas, infección por el VIH,
BMC Infect Dis. 2015 Dec 1; 15:553. infección de transmisión sexual, abuso de alcohol, cirrosis,
enfermedad renal crónica terminal, enfermedad psiquiá-
Palabras clave: virus de la hepatitis C. estrategias de cri- trica, o ALT > 40 UI/L.
bado factores de riesgo.
Resultados
Resumen Se identificaron 164 nuevos pacientes con infección
por el VHC, de los cuales 105 (64%) se diagnosticaron me-
Objetivo diante el cribado basado en factores de riesgo (C-FR), y
Determinar si una estrategia de cribado de anticuerpos 59 (36%) con el cribado basado en el año de nacimiento
frente al virus de la hepatitis C, basada en el año de naci- (C-AN). No hubo diferencias en la edad de los incluidos en
miento de la población diana, ayudaría mejor a detectar la los dos grupos (alrededor de los 50 años), ni en la raza,
infección en pacientes sin prácticas de riesgo documenta- con una tendencia a una mayor prevalencia de varones en
das, que una estrategia basada exclusivamente en la pre- los diagnosticados en el C-FR (62,9 vs 49,2%) sin llegar a
sencia de factores de riesgo. alcanzar significación estadística (p= 0.09). Los pacientes
identificados durante el C-AN tenían documentado un sig-
Diseño del estudio nificativamente menor consumo de drogas (30,5 vs 49,5%;
Estudio transversal de intervención comparando las ca- p=0.02), menor prevalencia de transaminasas alteradas
racterísticas de dos grupos de pacientes según el método (22% vs 46,7%; p=0.002), y de la variable “cualquier factor
de cribado del anti-VHC. En el grupo control se incluye- de riesgo” (55,9% vs 79%; p=0.002). No hubo diferencias
ron aquellos pacientes a los que se había solicitado una significativas en el resto de variables analizadas, pero con
prueba de anticuerpos anti-VHC entre enero y febrero de mayor tendencia de presentarse en el grupo de C-FR.
2008, siguiendo los criterios habituales de cribado (basa-
do en factores de riesgo o elevación de transaminasas). Conclusiones
En el grupo de intervención se solicitó el anti-VHC a los El cribado basado en el año de nacimiento es una estra-
pacientes que consultaron entre marzo y junio de 2009, tegia útil para identificar a pacientes previamente no diag-
138
INDICE CAPITULOS
nosticados del VHC. No requiere por parte del médico pre- bieran podido ser diagnosticados mediante una prueba
guntar sobre factores de riesgo, ni por parte del paciente basada en factores de riesgo. Cabe señalar que el listado
reconocer cierto tipo de hábitos que en ocasiones puede de los establecidos como factores de riesgo es muy am-
ser reacio a declarar. Además, es posible identificar infec- plio, alguno de los cuales no es considerado como de ries-
tados que no lo hubieran sido de otro modo, al no contar go en la mayoría de estudios, y que el 21% de pacientes
con antecedentes de factores de riesgo. identificados como portadores del anti-VHC mediante un
cribado basado en factores de riesgo, no presentaba nin-
Comentario guno de estos factores, lo que hace suponer que el test
serológico también se solicitó a otros pacientes. El rango
En una situación en la que a nivel individual la posibilidad de edad de los diagnosticados mediante un C-FR (50.5 ±
de curar la infección por el VHC es una realidad, la detección 10.8 años) era muy similar al de los detectados por C-AN
y tratamiento de la mayoría de pacientes infectados, se (48,9 ± 12 años), y por lo tanto posiblemente la mayoría
está convirtiendo en un objetivo fundamental a medio de los primeros también habría sido detectado mediante
plazo para conseguir disminuir la transmisión a nivel este segundo tipo de cribado. Aún así, parece necesario la
poblacional. En este contexto, el punto de partida debe combinación de varias poblaciones diana para estas prue-
ser establecer las adecuadas estrategias de cribado. La bas si se pretende diagnosticar al máximo número de pa-
mayoría de estudios realizados muestra que hasta ahora, cientes infectados.
las estrategias de screening son incompletas por la falta La principal limitación del estudio es que los factores de
de concienciación de muchos profesionales, y por ir riesgo de cada individuo se obtuvieron de forma retros-
dirigidas exclusivamente a pacientes con determinados pectiva, consultando los códigos de la Clasificación Inter-
antecedentes de riesgo (riesgo que en algunos casos no nacional de Enfermedades (ICD-9) en las historias clínicas
son declarados por los pacientes). Desde hace algunos electrónicas, pudiendo estar ausente algún dato. Aunque
años, las recomendaciones de los centros para el control y una entrevista directa con los pacientes tampoco hubiera
prevención de enfermedades (CDC) en los Estados Unidos, garantizado la exhaustividad de la información.
ha incluido a las personas nacidas entre 1945 y 1965, entre El cribado por fecha de nacimiento parece un método
las candidatas a realizarse una prueba de anticuerpos sencillo y eficaz para detectar aquellos pacientes sin riesgo
frente al VHC, por ser su prevalencia en esta población aparente de infección por el VHC. En España el rango de
mucho mayor que en el resto. edad al que parece pertenecen la mayoría de pacientes
En este estudio, realizado en una zona de muy elevada es el de los nacidos entre 1950 y 1980 (Bruggmann P et
prevalencia de la infección, se consiguen diagnosticar en al. J Viral Hepat. 2014;21 (Suppl 1):5-33), y por lo tanto en
poco tiempo (2 meses para la estrategia basada en facto- nuestro país se podría plantear una estrategia de cribado
res de riesgo, y 4 para la basada en el año de nacimiento), dirigida a este grupo de población.
un número considerable de nuevas infecciones. El interés
fundamental del trabajo radica en que analiza las carac-
terísticas epidemiológicas de los nuevos diagnósticos de
infección por el VHC según el tipo de cribado que sirvió
para su detección. Más de la mitad de los detectados por
el cribado basado en el año de nacimiento (55.9%) no hu-
139
INDICE CAPITULOS
Resultados
Comparación de un cribado de la hepa- Durante los años 2011 y 2012 pasaron por el sistema
titis C basado en factores de riesgo con penitenciario de Philadelphia (SPP) 51562 presos, de los
la seroprevalencia real en un sistema cuales un 5,3% cumplía criterios de riesgo de infección por
penitenciario urbano. el VHC. El cribado rutinario dio como resultado una preva-
lencia del 57% entre los internos en riesgo, lo que suponía
una tasa del 3% en el total de la población del SPP. La tasa
Referencia original completa: Kuncio DE, Newbern EC, de prevalencia en la cohorte de 1289 internos que com-
Fernandez-Viña MH, Herdman B, Johnson CC, Viner KM. puso la muestra de cribado universal fue del 11,9%. Para
Comparison of risk-based hepatitis C screening and the ambos grupos no había diferencias de prevalencia entre
true seroprevalence in an urban prison system. hombres y mujeres, y los ≥30 años tenían más probabili-
J Urban Health. 2015;92(2):379-86. dad de estar infectados por el VHC, independientemente
del género. Una mayor proporción de internos con facto-
Palabras clave: virus de la hepatitis C; salud penitencia- res de riesgo a los que se hizo cribado rutinario eran ≥30
ria; estrategias de cribado. años (76% frente al 49% en la muestra de cribado univer-
sal, y el 54% en el conjunto de internos del SPP). Cuando
Resumen se realizó una estratificación por sexo y edad, del conjunto
de la población a partir de los datos de la muestra, la tasa
Objetivo de seropositividad anti-VHC fue del 12,5%.
Comparar la prevalencia real del VHC con la encontrada
realizando las políticas habituales de screening. Conclusiones
Los resultados del estudio sugieren que aproximada-
Diseño del estudio mente un 75% de los internos portadores del VHC (unas
Estudio transversal en un sistema penitenciario de Phi- 4877 personas), no fue diagnosticado de su infección me-
ladelphia (USA), que compara los resultados de prevalen- diante la estrategia habitual de cribado basada en factores
cia de anticuerpos frente al VHC encontrados tras un cri- de riesgo. Sería necesario establecer modelos de despista-
bado universal, realizado en una muestra compuesta por je más amplios para no perder oportunidades en el diag-
toda la población que ingresó en ese sistema penitenciario nóstico de esta infección, y poder establecer los cuidados
durante 8 días de septiembre de 2012, con la prevalen- posteriores adecuados.
cia hallada en 2011-2012 en esos centros tras la estrategia
habitual de cribado basada en factores de riesgo (dirigida Comentario
únicamente a internos infectados por el VIH o que decla-
raran consumir o haber consumido drogas intravenosas). Este sencillo estudio pone nuevamente en evidencia la
El estudio fue ciego, y no se tuvo acceso a los datos de los ineficacia del sistema de cribado basado en factores de
internos de la muestra a los que se determinó la serología riesgo, para detectar a una gran parte de los portadores de
anti-VHC, excepto al género y al rango de edad (<30 ó ≥30 anti-VHC. El principal problema de este trabajo, y que des-
años). de mi punto de vista le resta fiabilidad a las estimaciones,
es que el diseño ciego del mismo (excepto para rango de
140
INDICE CAPITULOS
edad y género) impide conocer cuántos de los internos de yor riesgo de adquisición del VHC (promiscuidad sexual,
la muestra con cribado universal tenían factores de riesgo tatuajes o piercings sin adecuadas condiciones de asepsia,
para el VHC, dato que debería haberse recogido para co- compartir parafernalia para consumo de drogas no intra-
nocer la tasa de anti-VHC en los presos sin riesgo a priori. venosas, etc..).
Aún así, las diferencias son tan importantes, que cualitati-
vamente los resultados deben ser válidos.
El SPP es un conjunto de 6 prisiones y “centros espe-
ciales de detención” que alberga continuamente a más
de 8800 presos. Mediante el cribado habitual, que única-
mente se realiza en aproximadamente el 5% de internos,
la tasa de anti-VHC en el SPP (3%) sería sólo ligeramente
superior a la de la ciudad de Philadelphia (estimada en un
2,6%), cuando otros estudios en Estados Unidos señalan
que los centros penitenciarios tienen tasas de prevalen-
cia hasta 20 veces mayores que la población general. Con
un cribado universal, el diagnóstico sería sistemático en
unas personas cuyas características sociales hacen que
una vez fuera del sistema penitenciario raramente tengan
los recursos y formación suficiente para seguir un control
sanitario adecuado. En España, con una prevalencia de an-
ti-VHC en la población general estimada del 1,7% (rango:
0,4-2,6%), y 13 veces mayor en el conjunto de las institu-
ciones penitenciarias (21,5%), este aspecto asistencial pa-
rece superado ya que, en nuestro país se ofrece un criba-
do rutinario de virus hepáticos (VHC, VHB, e IgG del VHA),
junto al VIH y lúes, a todos los internos que ingresan en un
centro penitenciario, con una aceptación en torno al 80%.
Además, las pruebas se suelen repetir anualmente en los
casos negativos para detectar posibles seroconversiones.
Ya hemos visto que muchos estudios ponen en eviden-
cia que los pacientes con factores de riesgo conocido son
solo una parte limitada de los infectados por el VHC, y por
lo tanto los cribados selectivos van a ser insuficientes para
la correcta detección de los infectados. Esto es más fácil
de detectar en un medio como el penitenciario en el que
una población, en muchos aspectos más homogénea que
la población general, presenta con frecuencia hábitos fre-
cuentemente no tenidos en cuenta, pero sin duda de ma-
141
INDICE CAPITULOS
y de los artículos de revisión. Se incluyeron en el análisis

Seroprevalencia de anticuerpos de la los artículos originales que aportaran datos sobre la pre-
hepatitis C en inmigrantes y refugiados valencia de serología anti-VHC en migrantes originarios
procedentes de países con endemicidad de países con recursos económicos bajos/intermedios, y
intermedia o alta: revisión sistemática y endemicidad del VHC intermedia/alta (considerada esta
metaanálisis. como ≥2%), residiendo actualmente en países con recur-
sos económicos medio/altos y endemicidad del VHC inter-
media/baja (<3%). Se excluyeron los estudios en los que la
muestra de pacientes con serología anti-VHC no fuera ran-
Referencia original completa: Greenaway C, Thu Ma A, domizada, o aquellos centrados únicamente en grupos po-
Kloda LA, Klein M, Cnossen S, Schwarzer G, Shrier I. The blacionales con una prevalencia del VHC previsiblemente
Seroprevalence of Hepatitis C Antibodies in Immigrants baja (ej.: donantes de sangre), o previsiblemente alta (ej.:
and Refugees from Intermediate and High Endemic Coun- UDI, internos en centros penitenciarios, homosexuales).
tries: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One.
2015 Nov 11; 10(11):e0141715. Resultados
Se incluyeron 50 artículos en el estudio, con datos de
Palabras clave: virus de la hepatitis C; inmigrantes; refu- un total de 38635 inmigrantes o refugiados, residentes en
giados; prevalencia. Australia, Canadá, Europa occidental, Israel y los Estados
Unidos. La prevalencia global de anticuerpos frente al VHC
fue del 1,9% (IC95%: 1,3-2,7). La edad fue un predictor sig-
Resumen nificativo de seroprevalencia del VHC, y los individuos ≥ 30
años contaban con más posibilidades de tener anticuerpos
Objetivo que los ≤18 años [5,6% (IC95%: 3,7-8,5) vs 0,8% (IC95%:
Estimar la prevalencia de una serología positiva para el 0,4-1,6); OR: 8,6 (IC95%: 3,0-24,7)]. Además, la prevalen-
VHC en población inmigrante que reside en países occi- cia global llegaba al 2,2% (IC95%: 1,6-3,2) cuando se ex-
dentales, procedente de países con una endemicidad del cluyeron del análisis los trabajos que solo incluían niños.
VHC intermedia o alta. La región de origen fue otro factor determinante, las per-
sonas procedentes del África subsahariana [4,4% (IC95%:
Diseño del estudio 2,6-7,4)], y el sur de Asia [4,8 (IC95%: 0,9-21,3)], tenían
Revisión sistemática y metaanálisis. Se revisó la biblio- mayor prevalencia de anti-VHC.
grafía existente hasta junio de 2014, procedente de 4 ba-
ses de datos (Medline, Medline In-Process, EMBASE, y Co- Conclusiones
chrane Database of Systematic Reviews), que contuviera La prevalencia publicada de serología positiva anti-VHC
términos relacionados con la hepatitis C y la población dia- en inmigrantes procedentes de países con una endemi-
na (migrants, inmigrants, foreign born, refugees, asylum cidad del VHC intermedia/alta, aconsejaría incluir a este
seekers). No se establecieron limitaciones de idioma o fe- grupo poblacional entre los candidatos a un cribado del
cha de los manuscritos. La búsqueda de estudios se com- VHC.
pletó revisando la bibliografía de los textos seleccionados
142
INDICE CAPITULOS
Comentario Una gran parte de las personas inmigrantes o refugiadas

Uno de los grupos cada vez más numeroso, y que parece en países occidentales de suficientes recursos económicos,
olvidado a la hora de ser incluido entre los de riesgo eleva- proceden de países con una mayor prevalencia del VHC, y
do de estar infectado por el VHC, es el de los inmigrantes. el mecanismo de contagio en la región de origen puede
Pero únicamente las guías canadienses y británicas los inser distinto a los habituales en el país de destino. Por lo
cluyen entre los grupos diana en sus recomendaciones de tanto un cribado global basado en grupos de riesgo puede
screening. Este metaanálisis analiza la literatura existente ser infructuoso, al no ir orientado específicamente a
sobre la cuestión, mostrando que la población inmigrada habitantes procedentes de África, Asia y Europa del Este.
presenta una prevalencia de anti-VHC similar (aunque con Los estudios epidemiológicos de los últimos años insisten
variaciones según la región) a la establecida por la OMS en señalar, que el screening basado en los tradicionales
en sus respectivos países de origen, y por lo tanto con una grupos de riesgo debería ser sustituido o complementado
prevalencia generalmente mayor que en los países de aco- por otros más eficaces. Si el cribado universal es complicado
gida. De los 50 artículos incluidos en la revisión, la mayor y posiblemente poco eficiente, la nueva estrategia debería
parte de ellos eran españoles (30%) e italianos (22%), po- dirigirse a determinados grupos de población entre los
siblemente los más preocupados por esta infección al tra- que deberían sin duda estar incluidos los inmigrantes
tarse de los dos países occidentales con mayor prevalencia procedentes de países con alta endemicidad, personas
del VHC, y destinos de un importante flujo migratorio en pertenecientes a un determinado rango de edad, y
los últimos años. En general, los datos recogidos en el es- posiblemente a mujeres embarazadas. En otros medios,
tudio son considerados por los autores de calidad media/ como el penitenciario, donde la concentración de personas
baja: pocos trabajos contaban con pruebas de confirma- con hábitos que las exponen a distintos mecanismos de
ción de la serología positiva (44%), muy pocos contaban transmisión es mayor, el cribado debería seguir siendo
con determinación de la viremia (12%), y en solo la mitad universal.
figuraba la edad. Además, la epidemiología del VHC resul-
taba muy variable dentro de cada región analizada, y entre
los distintos grupos de edad, dependiendo del momento
de introducción del virus en cada país. Por estos motivos
las estimaciones globales del estudio presentan una alta
heterogeneidad.
Aún así, los resultados parecen lo suficientemente
congruentes, y en el caso de la hepatopatía crónica por
el VHC, como en otras enfermedades crónicas con escasa
repercusión clínica hasta sus fases finales, parece que el
efecto “inmigrante sano” (mayoritariamente las personas
más sanas y con mayor capacidad laboral, serían las que
emprenden el camino de la emigración) quedaría mini-
mizado, y tampoco se produciría en el caso especial de los
refugiados, en los que no existe habitualmente esta au-
to-selección.
143
INDICE CAPITULOS
VHC detectable tras un único ARN-VHC negativo (deno-

Reinfección y aclaramiento espontáneo minado “supresión viral”), o tras 2 consecutivos ARN-VHC
de la reinfección por el virus de la negativos, separados de al menos 28 días (denominado
hepatitis C- Estudio InC3. “aclaramiento primario”). En los casos de RV se determinó
el genotipo, subtipo y secuenciación del genoma viral para
diferenciar la reinfección (detección de virus heterólogos),
Referencia original completa: Sacks-Davis R, Grebely J, de la intercalación (detección de virus homólogos), o los
Dore GJ, Osburn W, Cox AL, Rice TM, Spelman T, Bruneau casos indeterminados. Se definió el re-aclaramiento como
J, Prins M, Kim AY, McGovern BH, Shoukry NH, Schinkel la obtención de 2 ARN-VHC negativos (separados de al me-
J, Allen TM, Morris M, Hajarizadeh B, Maher L, Lloyd AR, nos 28 días) tras una reinfección. Se analizó la frecuencia
Page K, Hellard M; de reinfecciones, y las diferencias existentes entre el acla-
InC3 study group. ramiento primario y el re-aclaramiento.
Hepatitis C Virus Reinfection and Spontaneous Clearan-
ce of Reinfection--the InC3 Study. Resultados
J Infect Dis. 2015 Nov 1; 212(9):1407-19. De los 662 pacientes con primoinfección documentada,
218 presentaron una determinación de RNA-VHC negati-
Palabras clave: virus de la hepatitis C; re-infección; acla- va sin haber recibido tratamiento, y que disponían de una
ramiento viral. nueva determinación de ARN-VHC que permitiera conocer
la evolución posterior: 72/662 (11%) en forma de supre-
Resumen sión viral (SV), y 146/662 (22%) de aclaramiento primario
(AP). Por definición, todos los casos de SV se siguieron de
Objetivo recurrencia viral, y entre los pacientes con AP, 46 (31,5%)
Establecer las características del aclaramiento viral es- se detectó RV. De estos 118 pacientes con RV, 28 se diag-
pontáneo tras la primoinfección por el VHC, así como las nosticaron de reinfección (12,3 casos/pacientes-año;
características de la reinfección y posterior re-aclaramien- IC95%:8,5-17,8), 21 tras el AP (46%) y 7 (10%) tras la SV.
to. También se evaluarán los predictores de re-aclaramien- En 15 ocasiones (54%) la reinfección fue por un genotipo
to. viral distinto al primario, en 3 (11%) por un subtipo dis-
tinto, y en 10 (36%) por virus con genoma diferente pero
Diseño del estudio mismo genotipo y subtipo. El pico de carga viral durante la
Estudio observacional de cohortes prospectivo. El estu- reinfección fue menor que durante la primoinfeción, con
dio InC3 es una colaboración de 9 cohortes de Australia, una diferencia mediana de 1,46 logUI/mL (IQR: 0,34-4,18
Canadá, Holanda, y los Estados Unidos que reúnen pa- logUI/mL; p=0.011). La estimación por Kaplan-Meier de
cientes, usuarios de drogas intravenosas, tanto infectados re-aclaramiento a los 6 meses tras la reinfección fue del
como no infectados por el VHC, en seguimiento entre 1985 52% (IC95%: 33-73%). El tiempo hasta el re-aclaramiento
y 2010. En este trabajo únicamente se incluyeron pacientes (3 meses; IQR: 2-4,4 meses) fue menor que el tiempo que
con infección primaria documentada, y con al menos dos transcurrió hasta el aclaramiento primario en la misma po-
determinaciones de ARN-VHC posteriores. Se clasificaron blación (5,5 meses; IQR: 2,6-11,2 meses), pero sin alcanzar
como con “recurrencia viral” (RV) aquellos casos de ARN- significación estadística. Únicamente el sexo femenino con
144
INDICE CAPITULOS
el polimorfismo CC de la IL28B, se asoció a una mayor pro- tiempo más corto hasta el re-aclaramiento (cuando éste
babilidad de re-aclaramiento (HR: 4,16; IC95%: 1,24-13,94; se produce), lo que sugiere la persistencia de un cierto
p=0.021). Entre los 14 pacientes con re-aclaramiento, en 5 grado de memoria inmunológica dirigida al VHC, aunque
se produjeron nuevas reinfecciones (2 reinfecciones en 3 no completa. Además, los factores que muestran asocia-
de ellos, y 3 reinfecciones en los otros 2). ción con el re-aclaramiento, son los mismos que también
aparecen en estudios del aclaramiento primario: el género
Conclusiones femenino, y el polimorfismo CC en la región genética de
Existen diferencias entre el aclaramiento primario del la interleuquina-28 (IL28B) que codifica la proteína del in-
VHC y el re-aclaramiento tras una reinfección. Factores ge- terferón-λ3, que interviene en mecanismos de control vi-
néticos relacionados con la respuesta inmunitaria se en- ral, aunque no del todo conocidos. Todo ello indicaría que
cuentran probablemente relacionados con la posibilidad ciertos componentes genéticos pueden determinar res-
de re-aclaramiento. puestas inmunológicas más eficaces en controlar/eliminar
el VHC. Profundizar en el conocimiento de estos factores
Comentario genéticos puede ser de utilidad en el desarrollo de futuras
El aclaramiento viral espontáneo del VHC ocurre con vacunas, ya que las elaboradas hasta ahora se han mostra-
relativa frecuencia tras la primoinfección (aproximada- do ineficaces.
mente en un 25% de los casos, un 10-15% en pacientes Por otro lado, la tasa de reinfección encontrada, y la
coinfectados por el VIH no incluidos en este estudio), lo posibilidad de múltiples reinfecciones tras la eliminación
que demuestra que en ocasiones el sistema inmunitario espontánea del virus, como pone en evidencia este estu-
es capaz de controlar la replicación viral y eliminar el virus. dio, pero también las que se producen tras un tratamiento
Sin embargo, si se mantienen los hábitos de riesgo (en par- eficaz documentadas en otros trabajos, obliga a mantener
ticular la drogadicción intravenosa), pueden producirse re- indefinidamente las recomendaciones de prevención aún
infecciones, lo que indica que al menos en todos los casos en pacientes con infecciones pasadas.
no existe una memoria inmunológica capaz de proteger al
paciente ante nuevos contactos con el virus.
El análisis de las reinfecciones tras un aclaramiento
espontáneo es metodológicamente complejo, precisan-
do una muestra amplia, un largo plazo de seguimiento y,
como en el caso de este estudio, la confirmación de que
los nuevos episodios de viremia son genéticamente distin-
tos al primario, y se trata de verdaderas reinfecciones y no
de fluctuaciones de la carga viral. Los resultados de este
trabajo confirman los porcentajes de aclaramiento viral
espontáneo observados en estudios previos, y muestran
un 13% de reinfecciones entre los pacientes con al menos
una determinación de ARN-VHC indetectable y evolución
posterior conocida. Comparadas con la primoinfección, las
reinfecciones muestran un menor pico de carga viral, y un
145
INDICE CAPITULOS
Resultados
Evaluación longitudinal de la persisten- De los 1508 infectados por el VIH en seguimiento en
cia del virus de la hepatitis C tras acla- los 2 centros participantes en el estudio, 881 (58,4%) eran
ramiento viral espontáneo en pacientes portadores de anti-VHC, y en 88 (9,9%) se había produci-
coinfectados por el VIH. do un aclaramiento viral espontáneo. Al inicio del estudio,
entre los 59 pacientes que aceptaron participar, ninguna
muestra en plasma ni en PBMCs resultó positiva para el
Referencia original completa: Rivero-Juarez A, Caruz A, ARN-VHC (0%; IC95%:0-33%). Durante el seguimiento se
Real LM, Martinez-Dueñas L, Marquez FJ, Frias M, Recio E, analizaron 147 muestras en PBMCs (2,67 muestras por pa-
Gordon A, Pineda JA, Rivero A, Camacho A; Group for the ciente), no encontrándose RNA-VHC en ninguna de ellas
Study of Viral Hepatitis (HEPAVIR) of the Andalusian Socie- (0%; IC95%: 0-2,02%).
ty of Infectious Diseases (SAEI).
Longitudinal evaluation of hepatitis C viral persistence Conclusiones
in HIV-infected patients with spontaneous hepatitis C clea- No se ha apreciado persistencia viral en pacientes con
rance. aclaramiento viral del VHC, y con un sistema inmunitario
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015 Nov;34(11):2171-5. al menos parcialmente comprometido al estar infectados
por el VIH. La indetectabilidad del RNA-VHC en plasma
Palabras clave: virus de la hepatitis C; aclaramiento vi- puede seguir considerándose un criterio de curación.
ral espontáneo; persistencia viral; mononucleares de san-
gre periférica. Comentario
La posibilidad de que el genoma del VHC pueda persistir
Resumen en el organismo tras un aclaramiento plasmático ya sea
espontáneo, o tras tratamiento, ha sido motivo de preocu-
Objetivo pación y controversia desde hace años. En muchas ocasio-
Detectar si existe persistencia del ARN-VHC en mono- nes los resultados de los estudios han sido contradictorios,
nucleares de sangre periférica (PBMCs), tras aclaramiento aunque la evidencia de una evolución clínica favorable tras
espontáneo del VHC, en pacientes infectados por el VIH. la eliminación plasmática del virus, y la ausencia de recidi-
vas tardías en estudios realizados con técnicas de detec-
Diseño del estudio ción del ARN-VHC más sensibles, han ido imponiendo la
Estudio prospectivo longitudinal en el que se incluye- idea de la curación vírica.
ron pacientes infectados por el VIH, con serología positiva Este estudio se lleva a cabo en pacientes con aclara-
anti-VHC confirmada, RNA-VHC plasmático indetectable miento viral espontáneo, e infectados por el VIH, pobla-
(límite de detección: 15 UI/mL) en ausencia de tratamien- ción que en principio debería ser más susceptible a una
to previo frente al VHC, y no coinfectados por el virus de persistencia del virus, si esta se pudiera producir, debido
la hepatitis B. La presencia de RNA-VHC se determinó en que el deterioro de su sistema inmunitario dificultaría la
plasma y en células mononucleares de sangre periférica completa eliminación viral. Sin embargo, en ningún caso
(PBMCs) al inicio del estudio, y de forma bianual durante se detectó genoma viral en el presunto reservorio estu-
los dos años de seguimiento. diado tras dos años de seguimiento, lo que confirmaría la
146
INDICE CAPITULOS
ausencia de persistencia viral en esas células, aún en pa-

cientes inmunológicamente comprometidos [mediana del
nadir de CD4+: 237 (IQR: 69-349)]. Un reciente metaanáli-
sis tampoco detecta recidiva tardía tras conseguir una res-
puesta viral sostenida, en pacientes coinfectados, y achaca
el 15% de recurrencias virales observadas a los 5 años, a
reinfecciones. En este mismo estudio, los pacientes mo-
noinfectados sin prácticas de riesgo conocido presentaban
una probabilidad de recurrencia a los 5 años del 0,4%, en
este caso sí atribuidas a una recidiva tardía pero extraor-
dinariamente rara (Simmons B et al. Clin Infect Dis. 2016;
62(6):683-94).
Por lo tanto, los resultados del estudio que nos ocupa
iría en la línea de las últimas investigaciones, que consi-
deran curada le infección por el VHC tras un aclaramiento
viral, espontáneo o no.
147
INDICE CAPITULOS
está configurada por datos administrativos y datos proce-

Mortalidad por cualquier causa y ries- dentes de las historias clínicas electrónicas recogidos entre
go de progresión a descompensación enero de 2006 y diciembre de 2012, y centrados en aspec-
hepática y carcinoma hepatocelular en tos de las hepatitis B y C. El análisis se restringió a aque-
pacientes infectados por el virus de la llos pacientes sin infección por el VIH o VHB, con al menos
hepatitis C. una biopsia hepática entre 2001 y 2012, y un seguimiento
posterior de al menos 90 días. También se excluyeron a los
pacientes que iniciaron tratamiento frente al VHC, desde
Referencia original completa: Xu F, Moorman AC, Tong el momento que tuvieran una carga viral indetectable. El
X, Gordon SC, Rupp LB, Lu M, Teshale EH, Spradling PR, Bos- momento de la primera biopsia se estableció como punto
carino JA, Trinacty CM, Schmidt MA, Holmberg SD; Chronic de partida del estudio. Se analizaron datos demográficos,
Hepatitis Cohort Study (CHeCS) Investigators; Chronic He- características clínicas y comorbilidades.
patitis Cohort Study CHeCS Investigators.
All-Cause Mortality and Progression Risks to Hepatic Resultados
Decompensation and Hepatocellular Carcinoma in Pa- De los 9912 pacientes monoinfectados por el VHC in-
tients Infected With Hepatitis C Virus. cluidos en la CHeCS, 2799 (28,2%) cumplían los criterios
Clin Infect Dis. 2016 Feb 1;62(3):289-97. de inclusión. El 66,5% tenían un genotipo 1, y la preva-
lencia de cada uno de los estadios histológicos (Metavir)
Palabras clave: hepatitis C; descompensación hepática; fue la siguiente: F0 11%, F1 25,9%, F2 30,3%; F3 18,2% y
carcinoma hepatocelular; mortalidad; cirrosis. F4 14,6%. La edad media era de 50,7 años, significativa-
mente más alta en los cirróticos con respecto a los F0/F1
Resumen (53 vs 48,2 años; p<0.0001). La proporción de pacientes
con más comorbilidades y con alteraciones analíticas iba
Objetivo en aumento a medida que aumentaba el grado de fibrosis.
Describir en pacientes infectados por el VHC en la prácti- El tiempo medio de observación tras la biopsia estuvo en
ca clínica habitual, y en ausencia de un tratamiento eficaz, torno a los 5 años para todos los grados de fibrosis, la pre-
las tasas de mortalidad por cualquier causa y de complica- valencia de complicaciones observadas en ese tiempo se
ciones hepáticas, según el grado de fibrosis determinado muestra en la tabla 1.
mediante biopsia hepática. Establecer estimaciones del
Grado de Hepatocarcinoma Descompensación Trasplante Muerte
riesgo de muerte y progresión a complicaciones hepáticas fibrosis (%) hepática (%) hepático (%) (%)
en el tiempo, según el grado basal de fibrosis. F0/F1 0 1.7 0.4 6.4

F2 0.7 2.6 0.6 5.9
F3 3.1 10.4 1 9.8
F4 8.8 26.5 4.9 23.3
Diseño del estudio
Tabla 1. Prevalencia de complicaciones durante el segui-
Estudio observacional ambispectivo de cohortes. Se in-
miento según el grado basal de fibrosis.
cluyeron datos de pacientes del Chronic Hepatitis Cohort
Study (CHeCS), atendidos en 4 sistemas de salud de 4 dis-
La probabilidad estimada de desarrollar un hepato-
tintas ciudades de los Estados Unidos, que reúnen a más
carcinoma a los 2 años de la biopsia fue del 0,3% en los
de 2,7 millones de personas ≥ 18 años. La cohorte CHeCS
148
INDICE CAPITULOS
F2, 1,7% en los F3, y del 6,3% en los F4, y de desarrollar entre el 20-40 % a los 5 años. Por lo tanto en estos casos
una descompensación hepática del 1,7%, 7,2%, y 19,4% el tratamiento debería iniciarse con relativa urgencia. Los
respectivamente. Así mismo, la estimación de mortalidad pacientes con fibrosis moderada (F2), tendrían cierto mar-
por cualquier causa a los 2 años fue del 2,9% en los F0/F1, gen de espera, pero lo ideal es que pudieran recibir el tra-
2,4% en F2, 6% en F3, y 10,7% en F4. Por su parte los pa- tamiento antes de pasar al siguiente grado (evolución que
cientes con fibrosis F0/F1 al inicio del estudio no desarro- no se mide en este estudio), ya que una vez alcanzado, el
llaron ningún caso de hepatocarcinoma en los primeros 5 riesgo de descompensación se multiplica entre 4 y 5 veces.
años de seguimiento, y la probabilidad de desarrollar una Finalmente, los grados leves o la ausencia de fibrosis (F0/
descompensación hepática fue del 0,7% a los 2 años, y del F1) tienen un riesgo a corto y medio plazo muy bajo, pero
2,3% a los 5 años. Los factores basales que con más peso en ciertos casos pueden producirse descompensaciones
se asociaron al desarrollo de hepatocarcinoma o descom- (cerca del 1% a los 2 años y algo más del 2% a los 5), por
pensación hepática fueron tener un grado de fibrosis F3 o lo que se necesitan controles clínicos y técnicas de eva-
F4, y la trombopenia. luación de la fibrosis realizados con frecuencia, para de-
Conclusiones: El riesgo de muerte o descompensación tectar precozmente una posible evolución. Aún así, tratar
de la enfermedad hepática varía considerablemente se- en estas fases iniciales sería lo ideal porque se consegui-
gún el grado de fibrosis. Los grados moderados de fibrosis ría mejorar el porcentaje de curaciones (mayor a menor
no están exentos de riesgo a corto plazo, y un tratamiento grado de fibrosis), y tras la misma los pacientes podrían
eficaz es urgente en grados avanzados. ser dados de alta por la prácticamente nula posibilidad de
progresión de la enfermedad en ausencia de viremia, con
Comentario el consecuente ahorro en procesos sanitarios que sin duda
compensaría el gasto farmacéutico.
Distintos estudios epidemiológicos muestran que la
mortalidad por cualquier causa, es mayor en las personas
infectadas por el VHC que en la población general de misma
edad y sexo. Conseguir la eliminación del virus mediante
el tratamiento de la infección, mejora estos datos de mor-
talidad, pero no los corrige del todo, y sigue existiendo un
riesgo elevado de complicaciones hepáticas en pacientes
cuyo tratamiento se inició cuando ya tenían un deterioro
hepático avanzado. Este estudio intenta establecer si exis-
te un margen de seguridad a la hora de post-poner el ini-
cio de la terapia, y cuánta urgencia existe para iniciarla en
fases más evolucionadas de daño hepático. Los resultados
son claros, una vez en fase de cirrosis (F4) o “pre-cirrosis”
(F3) la posibilidad de complicaciones en forma de hepa-
tocarcinoma o descompensación hepática (encefalopatía
hepática, sangrado de varices esofágicas, ascitis o síndro-
me hepato-renal), oscila entre el 10-20% a los 2 años, y
149
INDICE CAPITULOS
Capítulo 7
Resistencias en el tratamiento de
la Hepatitis Crónica por VHC
Autor
Dr. Federico García
Federico García es miembro del Comité Científico de

CoRIS, (La Cohorte VIH de la Red Nacional de SIDA desde
el año 2006, liderando el WorkPackage de transmision de
resistencias y de epidemiología molecular de VIH. Junto a
su grupo, ha contribuido al conocimiento de la resisten-
cia del VIH en España. Desde 2015 preside el Grupo de
Estudio de Hepatitis (GEHEP) de SEIMC. Es miembro del
comité ejecutivo de la Sociedad Europea de Resistencia a
Antivirales (ESAR).
150
INDICE CAPITULOS
riantes asociadas a resistencia (RAVs) se utilizaron técnicas

Sofosbuvir/Velpatasvir 12 semanas en de secuenciación masiva (Illumina MiSeq), utilizando un
comparación a Sofosbuvir/ Ribavirina punto de corte del 1%.
24 semanas para el tratamiento de pa-
cientes infectados por VHC Genotipo 3. Resultados
Resultados del ASTRAL-3. La combinación de SOF/GS-5816 alcanzó el 95% de
RVS12 (246/277), frente al 80% del comparador SOF/RBV
(221/275) (p<0,001). La RVS12 de SOF/GS-5816 fue ≥ 90%,
independientemente de la cirrosis o de haber recibido tra-
Referencia original completa: tamientos previos frente al VHC. En la rama de SOF/GS-
Sofosbuvir/Velpatasvir Fixed-Dose Combination for 12 5816, el 84% de los pacientes no tenían RAVs basales en
Weeks Compared to Sofosbuvir with Ribavirin for 24 Wee- NS5A, de los que el 97% alcanzaron RVS12; el 16%, 43 pa-
ks in Genotype 3 HCV-Infected Patients: The Randomized cientes, tenían alguna RAV basal en NS5A y de ellos, el 88%
Controlled Phase 3 ASTRAL-3 Study. alcanzaron RVS12. La RVS12 bajó al 84% cuando la RAV
Alessandra Mangia, Stuart K. Roberts, Stephen Pianko, que se detectaba antes de iniciar tratamiento era Y93H.
et al. Las RAVs en NS5B basales (N142T, L159F, E237G, L320I,
Abstract 249, AASLD 2015. and V321A/I) no tuvieron ningún impacto sobre la RVS12.
Palabras Clave: Genotipo 3, Sofosbuvir, Velpatasvir, Conclusiones

RAVs Los autores concluyen que la combinación QD a dosis
fija de SOF/GS-5816 permitió alcanzar tasas de RVS12 del
Resumen 95% en pacientes con genotipo 3 de VHC, es estadística-
mente superior a SOF/RBV, y permite alcanzar RVS12 en el
Objetivo 91% de los pacientes cirróticos.
Comparar la eficacia y seguridad de SOF/GS-5816 (Vel-
patasvir) 12 semanas frente a SOF+RBV 24 semanas, en Comentario
pacientes con genotipo 3 de VHC. En este resumen se des-
criben los principales datos de resistencias. GS-5816 (Velpatasvir) es un inhibidor de NS5A con ac-
tividad pangenotípica frente al VHC. En este estudio de-
Diseño muestra superioridad frente al comparador SOF/RBV.
Ensayo clínico en fase 3, abierto, en el que se rando- Aunque Velpatasvir es un inhibidor de NS5A de nueva ge-
mizan (1:1) pacientes de 76 centros de América del Nor- neración, diseñado para tener actividad frente a todos los
te, Europa, Australia y Nueva Zelanda a recibir SOF/GS- genotipos, en este estudio observamos como en los geno-
5816 (400 mg /100 mg día) FDC durante 12 semanas, o tipos 3, este fármaco sigue teniendo, a 12 semanas y sin
SOF (400mg día) con RBV (1000-1200mg día) 24 semanas. ribavirina, un efecto RAV-dependiente, como demuestran
Como endpoint primario se utiliza la Respuesta Viral Sos- las diferencias de casi 10 puntos en RVS12 si el genotipo 3
tenida 12 semanas (RVS12). Para el genotipado se utilizó que infecta al paciente tiene RAVs en NS5A, y de hasta 15
Versant HCV genotype LIPA 2.0, y para el estudio de va- puntos, si se trata de cambios en Y93H, que es la RAV que
151
INDICE CAPITULOS
ha demostrado mayor impacto sobre la actividad de los in-

hibidores de NS5A de primera generación. Desde mi punto
de vista, estas diferencias son suficientes para recomendar
la determinación de RAVs basales en los pacientes infecta-
dos por genotipo 3 antes de iniciar tratamiento con inhi-
bidores de NS5A. Aunque en los pacientes con genotipo
3 no hay por el momento muchas otras opciones de tra-
tamiento, esta determinación puede ser de utilidad para
decidir si prolongar tratamiento a 24 semanas y/o añadir
ribavirina, como ya se ha demostrado para el tratamiento
de genotipo 1 con otras combinaciones que incluyen in-
hibidores de NS5A, puede ser una estrategia que permita
superar el efecto negativo que las RAVs basales ejercen so-
bre la RVS12.
152
INDICE CAPITULOS
RAV frente a alguna de estas regiones, y los otros 5 pacien-

Retratamiento con Ombitasvir/Parita- tes tenían Q80K en NS3; 7 pacientes tenían RAVs en dos
previr/r, Dasabuvir, y Sofosbuvir de pa- dianas, y 2 pacientes tenían RAVs en las tres dianas. Tras
cientes infectados por VHC Genotipo 1 tratamiento con 3D/SOF/RBV (3D/SOF en los GT1B), 21/22
con fallo previo a regímenes que inclu- (95%) de los pacientes alcanzaron RVS12. El paciente que
yen AADs. no alcanzó RVS12 era GT1A, previo null responder a PR/
Telaprevir; en la muestra del fallo no se detectaron RAVs
en ninguna de las tres dianas.
Referencia original completa: Retreatment of HCV Ge-
notype 1 DAA-failures with Ombitasvir/Paritaprevir/r, Da- Conclusiones
sabuvir, and Sofosbuvir. Los autores concluyen que un esquema de retratamiento
Fred Poordad, Michael Bennett, Thomas E. Sepe, et al. “multi diana” basado en OBV/PTV/r + DSV +RBV en
Abstract LB20, AASLD 2015. combinación con SOF parece una estrategia adecuada
para el retratamiento de los pacientes que fallan a AADs,
Palabras Clave: 3D, genotipos 1, retratamiento, RAVs incluso a aquellos regímenes que incluyen un inhibidor de
NS5A.
Resumen
Comentario
Objetivo Los esquemas de retratamiento de pacientes que fallan
Evaluar la eficacia y seguridad de ombitasvir/paritapre- a combinaciones previas de AADs no están por el momen-
vir ritonavir (OBV/PTV/r) y dasabuvir (DSV) más sofosbuvir to claramente definidos. En el momento actual, sólo me-
(SOF) en pacientes infectados por genotipo 1 y con expe- dio año después de que se presentaran estos datos, está
riencia previa a antivirales de acción directa (AADs). claro que, en caso de no poder esperar al rescate con nue-
vas combinaciones de fármacos pangenotípicos y sin efec-
Diseño to de las RAVs sobre la eficacia, la estrategia de rescate
Quartz I es un estudio abierto, fase 2, en los que los pa- se debe basar en la combinación de Sofosbuvir más uno
cientes genotipo 1a sin cirrosis se tratan durante 12S con o más antivirales con diferente mecanismo de acción. El
RBV, los GT 1a cirróticos durante 24S con RBV, y los GT 1B Ensayo Quartz I proporciona evidencias suficientes acerca
durante 12S sin RBV. Se estudian las RAVs basales, y en el de que el retratamiento de pacientes que fallan a 3D se
momento del fallo al régimen de tratamiento con AADs, puede hacer de una manera eficaz añadiendo Sofosbuvir,
mediante técnicas de secuenciación de poblaciones. con duraciones de 12 ó 24 semanas, y añadiendo ribaviri-
na, en función del genotipo y de la cirrosis. Estas son las
Resultados claves para alcanzar RVS, se trata de encontrar el régimen
Se presentan los datos de 22 pacientes, 14 GT1a sin ci- suficientemente potente y con la duración adecuada para
rrosis, 6 GT1a cirróticos y 2 GT1b. En el momento basal, cada paciente. Con este ensayo se aborda por primera vez
todos los pacientes tenían RAVs en alguna de las tres re- el concepto de que un esquema “multi-diana” puede su-
giones que se corresponden con las dianas farmacológicas perar el efecto negativo que algunas RAVs basales pueden
(NS3, NS5A y NS5B); 17/22 pacientes tenían al menos 1 tener sobre la eficacia de un régimen.
153
INDICE CAPITULOS
cirróticos; de ellos, 12 (55%), 15 (68%) y 0% recidivaron

C-SWIFT Retreatment (Part B): Rescate con RAVs en NS5A, NS3 o NS5B, y al iniciar el rescate, 10
a 12 semanas con Elbasvir/Grazoprevir (45%), 13 (59%) seguían teniendo RAVs en NS5A, y NS3.
y Sofosbuvir y Ribavirina de pacientes Se analizaron todas las RAVs en NS5A, y aquellas con un
infectados por VHC GT1 con fallo previo compromiso importante (FC >5) para Elbasvir (en negrita),
a regímenes de corta duración. con las siguientes prevalencias en el momento de inicio
del tratamiento de rescate: M28T (2/10), M28V (2/10),
Q30H/K/R (5/10), L31M (1/10), Y93H/N (3/10); con res-
pecto a las RAVS en NS3 la prevalencia fue: V36M (1/22),
Referencia original completa: C-SWIFT Retreatment Q80K (12/22), S122G (2/22), D168E (1/22; FC >5-fold a
(Part B): 12 weeks of Elbasvir/ Grazoprevir with Sofosbuvir GZR), e I170V (1/22).
and Ribavirin Successfully Treated GT1-infected Subjects
who Failed Short-Dura- tion All-Oral Therapy Conclusiones
Eric Lawitz, Fred Poordad, Julio A. Gutierrez, et al. En los pacientes con G1B no se detectaron RAVs. Todos
Abstract LB-12, AASLD 2015 los pacientes alcanzaron RVS12, independientemente del
tipo de RAVs en el inicio del retratamiento, del número de
Palabras Clave: Retratamiento, Resistencias, Genotipo RAVs, o de las dianas frente a las que se detectaron las
1 RAVs.
Comentario
Resumen Como en el estudio anterior, en este caso se aborda el
esquema “multi-diana” para el rescate de pacientes que
Objetivo fallan a, en este caso, EBR/GZR con diferente duración
Evaluar una pauta de rescate de pacientes que fallan a del tratamiento (4, 6 u 8 semanas). Como en el estudio
elbasvir/ grazoprevir (EBR/GZR), añadiendo sofosbuvir en anterior, aunque se trata de ensayos con escaso número
el nuevo régimen. de pacientes, podemos ver como, incrementando la dura-
ción, en este caso a 12 semanas, y añadiendo Sofosbuvir,
Diseño y además Ribavirina, todos los pacientes que se retrataron
Se incluyeron pacientes genotipo 1 que habían recidi- alcanzaron RVS12. En este estudio además empieza a in-
vado a EBR/GZR + SOF 4, 6 o 8 semanas, a los que se les troducirse un concepto nuevo en la resistencia a los inhi-
ofreció tratamiento con EBR/GZR + SOF + RBV durante 12 bidores de NS5A; pasamos a pensar en una familia con re-
semanas. Antes del rescate se analizaron las RAVs en NS3 sistencia de clase, a valorar el efecto específico de fármaco
y NS5B mediante métodos de secuenciación de poblacio- que algunas RAVs en NS5A pueden presentar. Este concep-
nes, y en NS5A mediante métodos de secuenciación masi- to va a ser de especial importancia para valorar el papel
va (punto de corte al 1%) que las RAVs en NS5A presentan para el retratamiento.
Resultados
Un total de 25 pacientes aceptaron el retratamiento
con EBR/GZR + SOF + RBV, 88% (22/25) G1a, 20% (5/25)
154
INDICE CAPITULOS
en NS5A con un FC > 5 para Elbasvir (28, 30, 31, 58, 93, BL
Prevalence and Impact of Baseline NS5A 5XRAVs).
Resistance-Associated Variants (RAVs)
on the Efficacy of Elbasvir/Grazoprevir Resultados
(EBR/GZR) Against GT1a Infection 335/355 (94%) de los pacientes tratados con EBR/GZR
(sin RBV) 12 semanas alcanzaron RVS12. Entre los 20 pa-
cientes que no alcanzaron RVS12, 16 tenían BL5XRAVs.
Aplicando un punto de corte del 1% (secuenciación ma-
Referencia original completa: Prevalence and Impact siva), 44 pacientes (12,4%) presentaron BL5XRAVs, y de
of Baseline NS5A Resistance-Associated Variants (RAVs) ellos 28 (64%) alcanzaron RVS12. Aplicando un punto de
on the Efficacy of Elbasvir/Grazoprevir (EBR/GZR) Against corte del 20% (secuenciación poblacional), 24 pacientes
GT1a Infection. (7%) presentaron BL5XRAVs, y de ellos 9 (38%) alcanzaron
Jacobson IM, Asante-Appiah E, Wong P, et al. RVS12. Restringiendo el análisis a las posiciones 30, 31 y
Abstract LB22, AASLD 2015. 58 y un punto de corte del 20%, 20 pacientes (5,6%) pre-
sentaron BL5XRAVs, y de ellos 5 (25%) alcanzaron RVS12.
Palabras clave: RAVs basales, secuenciación poblacio- En la rama de EBR/GZR+RBV 16 semanas todos los pacien-
nes, secuenciación masiva tes alcanzaron RVS12, independientemente de la presen-
cia de BL5XRAVs.
Resumen
Conclusiones
Objetivo Los autores concluyen que el punto de corte del 20%,
Valorar la sensibilidad clínica de la secuenciación masi- secuenciación poblacional, presenta mejor sensibilidad
va o de poblaciones, evaluando la capacidad de reconocer clínica para reconocer pacientes que no alcanzarán RVS12
pacientes infectados por Genotipo 1a que no van a alcan- que el punto de corte del 1%, y que el impacto de las RAVs
zar RVS12 a un régimen que incluye GZR/EBR 12 semanas sobre la RVS12 desaparece si se añade RBV y se prolonga
sin RBV. la duración a 16 semanas.
Diseño Comentario
Se analizaron (Illumina MiSeq) las muestras basales
disponibles de los pacientes con genotipo 1a incluidos en Este estudio aborda varios conceptos muy importantes
los ensayos en Fase III de EBV/GZR [355/362 EBR/GZR (sin en virología para el estudio de las RAVs. En primer lugar,
RBV) 12 semanas; 54/55 EBR/GZR+RBV 16 semanas]. Para plantea el interés de valorar, para los inhibidores de NS5A,
valorar la sensibilidad clínica, se establecieron dos puntos sólo aquellas RAVs que tienen un claro impacto sobre el in-
de corte: el 20%, que representa a la secuenciación de hibidor de NS5A que se esta utilizando. En concreto, para
poblaciones, y el 1%, que representa a la secuenciación Elbasvir, propone valorar sólo aquellas RAVs que tienen un
masiva). Además, se evaluó la sensibilidad analítica, esti- efecto >5 veces el Fold Change. En segundo lugar, sienta
mando la prevalencia de RAVs basales con ambos puntos las bases para establecer que la secuenciación de pobla-
de corte. Para el estudio se consideraron las RAVs basales ciones, utilizando puntos de corte del 15-20%, aunque tie-
155
INDICE CAPITULOS
ne menor sensibilidad analítica (por lo que la prevalencia

de RAVs es menor que con técnicas que valoran las RAVs al
1%-secuenciación masiva-), son capaces de reconocer con
mayor certeza aquellos pacientes que no van a alcanzar
RVS12, es decir, presentan una mayor sensibilidad clínica
que las técnicas de secuenciación masiva. Por último, en
este estudio se ve como el impacto de las RAVs sobre la
RVS12 se diluye si se aumenta la duración desde 12 a 16
semanas, y se añade ribavirina.
156
INDICE CAPITULOS
sentaron RAVs en NS5A, mientras que al 15% (secuencia-

Efecto de las Variantes asociadas a ción de poblaciones) se detectaron ≥1 RAV en NS5A en 38
Resistencia Basales en la RVS al régimen (11%) pacientes. Se observaron tasas similares de RVS 48
3D+RBV en los pacientes que presentaban RAVs especificas de Om-
bitasvir frente a los que no las presentaban (95% vs. 97%).
Las RAVs en NS3 y NS5B fueron muy poco prevalentes (1
y 2%, respectivamente). Los 3 pacientes con RAVs basa-
Referencia original completa: les en NS3 alcanzaron RVS. El polimorfismo Q80K no tuvo
Effect of Baseline Resistance-Associated Variants on ningún impacto sobre la RVS (96% con Q80K vs. 97% sin
SVR With the 3D Regimen Plus RBV. Q80K)
Mark Sulkowski, Preethi Krishnan, Rakesh Tripathi, et al.
Abstract LB539, CROI 2016. Conclusiones
Los autores concluyen que a pesar de que las RAVs
Palabras clave: RAVs Basales, 3D+RBV, RVS. basales en NS5A pueden, debido a su mayor prevalencia,
llegar a ser un problema para alcanzar RVS en regímenes
Resumen que incluyen un inhibidor de NS5A, esto no es aplicable a
un régimen que incluye 3D y Ribavirina.
Objetivo
Estimar la prevalencia de RAVs basales, y su impacto Comentario
sobre la RVS en pacientes infectados por VHC genotipo 1 En este estudio se presentan, por primera vez, los datos
tratados con 3D+RBV. del impacto de las RAVs basales en pacientes infectados
por genotipo 1a tratados con un régimen que incluye 3D
Diseño y Ribavirina. Aunque se utilizan técnicas de secuenciación
Para el análisis de las RAVs se utilizó la tecnología de se- masiva, los autores ya han incorporado todas las ense-
cuenciación de nueva generación Illumina MiSeq. Se ana- ñanzas que aprendimos en el AASLD unos meses antes, ya
lizaron muestras basales de 332 pacientes infectados por que presentan los datos de RAVs al 1% y al 15%. Además,
VHC GT1a de los ensayos fase III TURQUOISE-II (n=118) también presentan un subanálisis de las RAVs específicas
y SAPPHIRE-II (n=214), excluyendo aquellos pacientes que a Ombitasvir, el inhibidor de NS5A de la combinación 3D.
discontinuaron el tratamiento por motivos no-virológicos. Aunque no se demuestra que exista impacto de las RAVs
Para evaluar la prevalencia y el imapcto de las RAVs basales sobre esta combinación, hay que tener presente que en
en NS3 (posiciones 80, 155, 156 y 168), NS5A (posiciones este régimen siempre se incluye Ribavirina, y que esta pu-
28, 30, 58, y 93), y NS5B (posiciones 316, 414, 448, 556, y diera ser una de las causas que lo expliquen.
561), se utilizaron dos puntos de corte, al 1% (secuencia-
ción masiva) y al 15% (secuenciación de poblaciones).
Resultados
320/332 (96%) pacientes alcanzaron RVS 48. Al utilizar
un punto de corte del 20%, el 22% de los pacientes pre-
157
INDICE CAPITULOS
y L28M en GT4 (10%). No se detectaron las RAVs S282T,

Resistencias a Daclatasvir/Sofosbuvir L320F o V321A, en NS5B, mientras que L159F se detectó
en diferentes genotipos de VHC en vida en el 12% de los pacientes con GT1b. Las RAVs C316N y
real C316H se detectaron en los GT1b (20% y 2%, respectiva-
mente) y en los GT4 (5% y 2%, respectivamente). Cinco de
los 8 pacientes en los que hubo una recidiva post-trata-
miento estaban infectados por VHC GT3. Se observó una
Referencia original completa: tendencia a mayor posibilidad de fallo virológico en los pa-
HCV Resistance to Daclatasvir/Sofosbuvir Across Diffe- cientes con Y93H en NS5A (p=0.067). En el fallo, todos los
rent Genotypes in the Real Life. pacientes mostraron RAVs en NS5A, estando Y93H presen-
Slim Fourati, Christophe Hezode, Alexandre Soulier, et te en todos los fallos GT3.
al.
Abstract 577, CROI 2016. Conclusiones
Los autores concluyen que los datos de resistencias en
Palabras Clave: Resistencias, Daclatasvir, Genotipos, vida real serán claves para entender los mecanismos de
Vida Real resistencia a los AADs, así como su papel para la elección
del régimen de tratamiento.
Resumen
Comentario
Objetivo
Analizar el impacto de las RAVs basales en la respuesta Este estudio presenta varios aspectos interesantes acer-
a SOF/DCV sin ribavirina durante 12 semanas en pacientes ca de la combinación Sofosbuvir / Daclatasvir sin ribaviri-
infectados por VHC genotipos (GT) 1a, 1b, 3 y 4. na. En primer lugar nos enseña la variabilidad que existe
en la prevalencia de RAVs basales en función del genotipo,
Diseño y presenta los primeros datos acerca de los genotipos 3
Se analizaron las RAVs en NS5A (posiciones 28, 29, 30, y 4, desplazados por el genotipo 1 en todos los estudios
31, 32, 58, 62, 92 y 93) y NS5B (posiciones 159, 282, 316, referentes a RAVs. En segundo lugar, muestra el impacto
320, 321), mediante secuenciación de poblaciones, en 177 que las RAVs basales tienen sobre Daclatasvir, y con máxi-
pacientes (GT 1a, n=44; GT1b, n=63; GT3, n=29; GT4, n=41) mo interés en los genotipos 3. Finalmente muestra como
que iniciaban SOF/DCV 12 semanas. En 8 pacientes en los todos los pacientes que fallan a esta combinación hicieron
que no se alcanzó RVS 12 también se analizó la muestra de RAVs en NS5A, en especial la Y93H, una mutación con un
la recidiva. gran impacto para el rescate posterior de estos pacientes.
Estos datos abren la posibilidad de seleccionar el uso de
Resultado Daclatasvir en pacientes infectados por genotipo 3 en fun-
Antes de iniciar tratamiento, la prevalencia de RAVs en ción de la detección de RAVs basales.
NS5A fue variable entre los genotipos estudiados: 9% en
GT1a-, 32% en GT1b-, 21% en GT3- y 10% en GT4. Las RAVs
más frecuentes fueron Y93H en GT1b (11%) y GT3 (3.5%),
158
INDICE CAPITULOS
n=25; 8 semanas, n=26), el 26% eran cirróticos, y todos

Sofosbuvir/Velpatasvir en combinación los casos excepto uno fueron recidivas a tratamiento. Se
con ribavirina durante 24 semanas consigue RVS12 en 59/65 pacientes (91%), en 33/34 (97%)
es efectivo para el retratamiento de HCV GT1, 13/14 (91%) HCV GT2, y 13/17 (76%) GT3. Utili-
pacientes con fallo previo a regímenes zando el punto de corte del 1%, en los pacientes con HCV
que incluyen un inhibidor de NS5A. GT1, el 18% presentaban RAVs en NS5A antes de iniciar el
retratamiento; todos respondieron; en HCV GT2, el 62%
Referencia original completa: Sofosbuvir/Velpatasvir in presentaban RAVs en NS5A antes de iniciar el retratamien-
Combination With Ribavirin for 24 Weeks Is Effective Re- to; todos respondieron; en HCV GT3, el 80% presentaban
treatment for Patients Who Failed Prior NS5A-Containing RAVs en NS5A antes de iniciar el retratamiento; sólo res-
DAA Regimens: Results of the Retreatment Study. Edward pondieron el 77%.
J. Gane, Mitchell L. Shiffman, Kyle Etzkorn, et al. Conclusiones
Abstract PS024, EASL 2016. Los autores concluyen que la combinación de SOF/VEL/
RBV 24 semanas es eficaz para el rescate de pacientes con
Palabras clave: Retratamiento, RAVs, fallo a NS5A fallo previo y RAVs en NS5A en genotipos 1 y 2, y que para
conseguir elevadas tasas de eficacia en todos los genoti-
Resumen pos será necesario incluir un tercer agente.
Objetivo
Evaluar la eficacia de una pauta basada en sofosbuvir/ Comentario
velpatasvir (SOF/VEL) + RBV durante 24 semanas para el Este estudio muestra los resultados del retratamien-
rescate de pacientes que habían fallado a esta misma pau- to de los fallos a regímenes que incluyen un inhibidor de
ta en duraciones de 8-12 semanas ± ribavirina. NS5A, con una combinación de Sofosbuvir y Velpatasvir,
un inhibidor de NS5A con mayor barrera genética y acti-
Diseño vidad pangenotípica, prolongando el tratamiento a 24 se-
Estudio abierto, de un solo brazo, en el que se incluye- manas y añadiendo ribavirina. Como podemos observar, el
ron los pacientes que fallaron en los ensayos en fase II (GS- rescate con esta combinación se plantea en los términos
US-342-0102, GS-US-342-0109 and GS-US-337-1122). Los máximos de potencia a la que se puede llegar (duración y
pacientes incluidos se trataron con SOF/VEL (400 mg/100 ribavirina). El estudio no incluye genotipos 4. En los geno-
mg día) y RBV (1,000 o 1,200 mg día) durante 24 semanas. tipos 1 llama la atención el escaso número de pacientes
Se estudian las RAVs utilizando la plataforma de Illumina con RAVs en NS5A de partida. En los genotipos 3, en los
MiSeq(NGS), y se evaluan dos puntos de corte al 1 y al 15%. que si hay un número importante de pacientes con RAVs
en NS5A al iniciar tratamiento, las tasas de SVR12 son in-
Resultados suficientes como para plantear esta pauta para su resca-
Se presentaron los datos de 69 pacientes, de los cua- te. El estudio de RAVs tras el fallo puede utilizarse para la
les en 65 se puede realizar el análisis de eficacia. La dis- toma de decisiones. En aquellos con RAVs en NS5A debe
tribución de genotipos fue: VHC GT1a, n=32; VHC GT1b, adoptarse un esquema de retratamiento que incluya ade-
n=5; VHC GT2 n=14;VHC GT3, n=18. La mayoría de los pa- más de Sofosbuvir y Velpatasvir, un inhibidor de la protea-
cientes habían fallado a tratamientos cortos (4-6 semanas, sa con actividad frente a GT3.
159
INDICE CAPITULOS
Resultados
Elevada eficacia de ABT-493 + ABT-530 El ensayo incluyó 50 pacientes, 25 (50%) con experiencia
en pacientes infectados por HCV GT1 previa a NS5A y 42 (84%) con experiencia previa a IPs. La
que han fallado a regímenes previos con mayoría de los pacientes (n=37, punto de corte 15%; n=41,
antivirales de acción directa: el estudio punto de corte 1%) presentaban RAVs en NS3 o NS5A. Tres
Magellan-I. pacientes no terminaron el tratamiento; dos pacientes fa-
llaron al tratamiento (1 fallo intra-tratamiento y una recidi-
va). Todos los pacientes sin RAVs (n=6), o con RAVs sólo en
NS3 (n=15) consiguieron RVS12. En los pacientes con RAVs
Referencia original completa: High efficacy of ABT-493 en NS3 y NS5A (n=16), o sólo en NS5A (n=10), se alcanzó
and ABT-530 in HCV genotype 1-infected patients who el 94% y 90% de RVS12 respectivamente. El 100% de los
have failed direct-acting antiviral-containing regimens: the pacientes con Y93H en NS5A, o con Q80K y/o R155K en
Maguellan-I study . NS3 alcanzaron RVS12.
Fred Poordad, Stuart C Gordon, Armen Asatryan, et al.
Abstract GS11, EASL 2016. Conclusiones
Los autores concluyen que la combinación ABT-493 +
Palabras Clave: Genotipo 1, Retratamiento, fallo AADs ABT 530 ha demostrado elevadas tasas de eficacia para el
retratamiento de pacientes con fallo previo a IP o INS5A,
Resumen independientemente del uso de RBV o de la presencia de
RAVs.
Objetivo
Evaluar la eficacia de el inhibidor de proteasa (IP) ABT- Comentario
493 en combinación con el inhibidor de NS5A (INS5A) ABT-
530 ± ribavirina (RBV) en pacientes infectados por VHC El estudio Magellan-I es el primero que aborda el re-
GT1 sin cirrosis que han fallado a un régimen que incluye tratamiento de pacientes infectados por genotipo 1, que
un IP, INS5A con o sin un inhibidor de NS5B. han fallado a regímenes previos con AADs, con esquemas
libres de Sofosbuvir. Para ello se utilizan un inhibidor de la
Diseño proteasa y un inhibidor de NS5A de nueva generación, con
MAGELLAN-I es un estudio abierto, en fase II, en el que elevada barrera genética y potencia antiviral, y actividad
los pacientes se randomizan a recibir ABT-493 y ABT-530 pangenotípica. En este escenario, los datos del rescate son
200 + 80 mg (Arm A), 300 + 120 mg + 800 mg RBV (Arm B), espectaculares, en especial para los pacientes con Y93H
o 300 + 120 mg (Arm C), durante 12 semanas. Se excluye- en NS5A o R155K en NS3, ya que estas dos RAVs tienen un
ron los pacientes cuyo fallo a tratamiento se explicara por gran impacto sobre los IPs y INS5A actualmente comer-
razones diferentes al fallo virológico. Para el análisis de re- cializados. Aunque el estudio tiene un número limitado
sistencias, en el basal y en el fallo, se empleó la plataforma de pacientes, y no se han incluido pacientes cirróticos, los
Illumina MiSeq, con puntos de corte al 1 y 15%. datos demuestran una excelente eficacia, independiente-
mente del uso o no de Ribavirina, y de la presencia o no
de RAVs.
160
INDICE CAPITULOS
indetectable por efectos adversos. En los pacientes con ci-

El tratamiento con antivirales de acción rrosis, un paciente con Q80K basal recidivó a SOF/SMV (en
directa guiado por RAVs basales en el momento de iniciar este era el único tratamiento dispo-
NS3, NS5A y NS5B consigue elevadas nible); en el resto de cirróticos, 72/76 alcanzaron RVS12
tasas de RVS en pacientes con y sin (95%).
cirrosis infectados por VHC genotipo 1.
Conclusiones
Los autores concluyen que el tratamiento inicial basado
en RAVs consigue RVS 12 en prácticamente todos los pa-
Referencia original completa: Direct antiviral combina- cientes sin cirrosis, y que los fallos en pacientes cirróticos
tion treatment according to presence of baseline RAVS in se explican por discontinuación o por una duración insufi-
NS3, NS5a and NS5b leads to high SRV rates in non-cirrho- ciente del tratamiento.
tic and cirrhotic genotype 1 infected patients. Kai-Henrik
Peiffer, Simone Susser, Caterina Berkowski, et al. Comentario
Abstract THU-227, EASL 2016.
La utilidad de la determinación de RAVs basales es un
Palabras Clave: RAVs basales, tratamiento de inicio, RVS aspecto que está escasamente reconocido. Las últimas ac-
tualizaciones de las guías de AASLD reconocen su utilidad
Resumen en situaciones especiales, fundamentalmente en pacien-
tes genotipo 1a, cirróticos, que vayan a iniciar tratamien-
Objetivo to con SOF/SMV, SOF/DCV o EBR/GRZ. En este estudio se
Evaluar si el tratamiento inicial con combinaciones li- muestran los resultados, en vida real, de la eficacia de la
bres de AADs guiado por resistencias basales consigue dis- elección del régimen de tratamiento en pacientes infecta-
minuir las tasas de fracaso virológico. dos con GT1, guiado por resistencias basales. Los resulta-
dos que se presentan muestran cifras de RVS12 superiores
Diseño a los estudios de los ensayos clínicos, e incluso a algunos
Se incluyen 166 pacientes infectados por VHC GT1 en datos que se han presentado de vida real (estudios de co-
los que se analizan las RAVs basales en NS3, NS5A y NS5B hortes), tanto en no cirróticos, como lo que es más intere-
mediante secuenciación de poblaciones. El régimen de sante, en no cirróticos. Al no existir un brazo comparador,
tratamiento y la duración (8, 12, 24 semanas) se seleccio- en el que no se hicieran estudios de resistencias, los resul-
naron en base a los datos de resistencias. tados no pueden tener un elevado valor, ya que pueden
no haberse controlados sesgos que expliquen las elevadas
Resultados tasas de RVS.
Un elevado número de pacientes (n=111, 67%) presen-
taron RAVs en alguna de las tres dianas estudiadas. La
RVS12 global fue del 96% (160/166); en los pacientes sin
cirrosis, 88/89 alcanzaron RVS12 (99%) y el paciente que
no consiguió RVS12 interrumpió tratamiento en S2 con CV
161
INDICE CAPITULOS
los HCV GT1, el 41% presentaban RAVs en NS5A, el 14% en

Retratamiento de pacientes que han fa- NS3 y el 19% en NS3 y NS5A. Los pacientes HCV GT1 que
llado a combinaciones de AADs: resul- fallaron a SOF/SIM±RBV y no se detectaron RAVs en NS5A
tados de una cohorte de resistencias en se rescataron con SOF/LDV±RBV (12-24 S; n=23) o 3D±RBV
vida real. (12-24 S; n=4) con tasas globales de SVR12 del 91% (análi-
sis interino en 22 pacientes). De forma similar, los pacien-
tes HCV GT1 que fallaron a SOF/LDV o DCV ±RBV y no se
detectaron RAVs en NS3 se rescataron con SOF/SIM±RBV
Referencia original completa: Retreatment of patients (12-24 S; n=17) o 3D±RBV (12-24 S; n=5) con tasas globa-
who failed DAA-combination therapies: real-world expe- les de SVR12 del 86% (análisis interino en 7 pacientes).
rience from a large hepatitis C resistance database. Johan- No se presentaron datos del rescate a 3D±RBV. Por últi-
nes Vermehren, Simone Susser, Julia Dietz, et al. mo, en los pacientes HCV GT3 que fallaron a SOF/RBV no
Abstract PS103, EASL 2016. se detectó Y93H en ningún caso (sólo se detectaron casos
con A30K/S); todos se rescataron eficazmente (SVR12 del
Palabras clave: Vida Real, Resistencias, Retratamiento 100%, análisis interino en 7 pacientes) SOF/DCV±RBV (12-
24 S; n=13) o SOF/LDV/RBV 24 S (n=1).
Resumen
Objetivo Conclusiones
Evaluar las opciones de rescate y las pautas elegidas Los autores concluyen que el retratamiento guiado por
para el retratamiento, en vida real, de los pacientes que RAVs consigue elevadas tasas de RVS 12S en pacientes con
han fallado a tratamientos con AADs fallo previo a combinaciones de AADs libres de interferón.
Diseño Comentario
Se analizan los pacientes con fallo a pautas libres de in-
terferón aprobadas por las guías de tratamiento vigentes. Este estudio presenta los datos en vida real del retrata-
En la muestra del fallo, se analizan las RAVs en NS3, NS5A miento de pacientes guiado por estudio de resistencias.
y NS5B, evaluando el impacto de estas variantes sobre la Aunque se trata de un estudio que está en marcha, y por
elección del nuevo régimen y sobre la eficacia de la pauta tanto los datos por el momento son muy limitados (aná-
de retratamiento. lisis interino con escaso número de pacientes), el estudio
apunta a demostrar la utilidad que el cambio guiado por la
Resultados determinación de RAVs tiene para asegurar elevadas tasas
Se presentan los datos de 310 pacientes que han falla- de RVS12 tras el retratamiento. Al igual que en el estu-
do a SOF/RBV (19.4%), SOF/SIM±RBV (17.7%), SOF/LD- dio anterior, no hay brazo comparador, de pacientes sin
V±RBV (36,7%), SOF/DCV±RBV (16.5%), y 3D±RBV (9.7%). estudio de resistencias. Por último destacar que los datos
En el total, 195 pacientes estaban infectados por HCV GT1 que se presentan acerca de el rescate de GT3 deben inter-
y 69 por HCV GT2. Tras el fracaso, el 90% de los HCV GT1 pretarse con cautela, ya que los pacientes GT3 que se in-
y el 39% de los HCV GT3 presentaban RAVs. Entre los HCV cluyeron habían fallado a un esquema de tratamiento sin
GT3, la mayoría (32%) presentaban RAVs en NS5A. Entre inhibidor de NS5A (se habían tratado con SOF / RBV).
162
INDICE CAPITULOS
Capítulo 8
Interacciones farmacológicas en
el tratamiento de la Hepatitis
Autor crónica por VHC
Dr. José Hernández- Quero
El Dr. José Hernández- Quero es Profesor Titular de la

Facultad de Medicina de Granada. Desarrolla su actividad
docente, asistencial e investigadora como Jefe de Servicio
y Director de la Unidad Clínica de Gestión de Enfermeda-
des Infecciosas y Microbiología del Complejo Hospitalario
de Granada.
163
INDICE CAPITULOS
del CYP3A4. Tiene una farmacocinética lineal tiempo in-

Evaluación de las interacciones entre dependiente y su concentración plasmática alcanza el es-
daclatasvir y metadona y buprenorfi- tado de equilibrio después de 3-4 días administrada cada
na-naloxona. 24 horas.
El objetivo primario del estudio fue evaluar el efecto de
DCL en la farmacocinética de una dosis estable de MET o
BUP-NLX; el objetivo secundario estudiar la influencia de
Referencia original completa:T. Garimella, R. Wang, W.- MET y BUP-NLX sobre la farmacocinética de DCL y de esta
L. Luo, P. Wastall, H. Kandoussi, M. DeMicco, R. D. Bruce,c última sobre la farmacodinamia de MET y BUP-NLX, utili-
C. Hwang, R. Bertz, M. Bifano. zando escalas estándar de sobredosis y de retirada.
Assessment of Drug-Drug Interactions between Dacla-
tasvir and Methadone or Buprenorphine-Naloxone. 2015. Diseño del estudio
Antimicrob Agents Chemother 59:5503–5510. Se trata de un estudio en fase 1 entre DCV a dosis de
60 mg al día y MET o BUP-NLX en dosis estables tituladas
Palabras clave: Interacciones, Metadona, Buprenorfi- individualmente en sujetos sin infección por VHC, VHB o
na-Naloxona, Daclatasvir. VIH, que estaban en un programa de mantenimiento con
opiáceos por vía oral. El estudio se hizo en régimen de hos-
Resumen pitalización.
Las concentraciones plasmáticas fueron medidas por
Objetivo cromatografía liquida y espectrometría de masas.
La metadona (MET) y buprenorfina (BUP) usualmente
coformulada con naloxona (NLX), se utilizan en el manejo Resultados y conclusiones
de la adicción a heroína por vía parenteral, asociada a una Con DCV las C max de ambos enantomeros de MET, así
alta prevalencia de infección crónica por VHC, que varía como la AUC se encontraban dentro del rango previamen-
dependiendo de las áreas geográficas. te especificado (el observado en otros estudios de interac-
Tanto MET como BUP se metabolizan extensamente en ción con inhibidores del CYP3A4, en los que no hubo nece-
el sistema del citocromo P450 (CYP), por lo que tienen mu- sidad de hacer ajustes de dosis). La administración de BUP
chas posibilidades de interaccionar con otras drogas que con DCV determina un aumento de la C max y AUC en un
también se metabolizan a este nivel y ocasionar síntomas 30% y 37% respectivamente, mientras que la nor BUP se
de abstinencia o toxicidad a opiáceos según el caso. incrementa un 65% y 62%. DCV no se ve afectada en nin-
La MET sufre desmetilación mediante CYP3A4 y CYP2B6, guno de sus parámetros. Las escalas de retirada y sobredo-
mientras que la BUP es N-desalquilada a la forma activa sis de opiáceos no se modificaron en la coadministración.
nor-BUP por el CYP3A4. Posteriormente son glucuroniza- No hubo efectos adversos graves de ningún tipo
das por diferentes isoformas de UDP-glucoroniltransferasa
(UGT). Comentario
Daclatasvir (DCV) es un potente antiviral de acción di-
recta (AAD), pangenotípico para el VHC, sustrato e inhibi- El estudio se realizó en pacientes sin infección por VHC
dor de la glicoproteína P y sustrato y muy débil inductor y se sabe que esta incrementa moderadamente la C max
164
INDICE CAPITULOS
de la BUP, así como el AUC en un 33%, comparada con los

sujetos VHC negativos. Esta es una limitación de estudio,
a pesar de lo cual los datos aportados por los autores per-
miten utilizar simultáneamente DCV, MET y BUP-NLX, sin
modificaciones de dosis.
165
INDICE CAPITULOS
teína P (gp-P) y de la proteína de resistencia del cáncer

Interacciones entre diferentes regíme- de mama (BCRP). Así mismo, paritaprevir lo es de polipép-
nes de combinaciones de agentes direc- tidos transportadores de aniones orgánicos (OATP). Los
tos frente al virus de la hepatitis C y los AADs inhiben la UDP-glucoroniltransferasa (UGT) y el rito-
agentes antirretrovirales frente a VIH, navir el CYP3A4.
raltegravir, tenofovir, emtricitabina, efa-
virenz y rilpivirina. Diseño del estudio
Incluye 66 sujetos sanos sin hepatitis A, B, C ni VIH y sin
ningún tipo de tratamiento.
Es un estudio abierto, unicéntrico, en fase 1. Un grupo
Referencia original completa: Amit Khatri, Sandeep recibió 3D durante 14 días y posteriormente el régimen
Dutta, Martin Dunbar, Thomas Podsadecki, Roger Trinh, ARV de 7 a 14 días; otro grupo inició tratamiento ARV de 7
Walid Awni, Rajeev Menon. a 14 días y después 3D, 14 días; un tercer grupo, ARV por
Evaluation of Drug-Drug Interactions Between Di- tres días y posteriormente 14 días de 3D. Las dosis de los
rect-Acting Anti-Hepatitis C Virus Combination Regimens ARV y 3D fueron las recomendadas por los fabricantes.
and the HIV-1 Antiretroviral Agents Raltegravir, Tenofovir, Los datos de farmacocinética fueron medidos en esta-
Emtricitabine, Efavirenz, and Rilpivirine. do de equilibrio y se utilizó cromatografía liquida y espec-
2016. Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/ trofotometría de masas. La seguridad y tolerabilidad fue
AAC.02605-15 evaluada en función de la presencia de efectos adversos
clínicos, de laboratorio o electrocardiográficos.
Palabras clave: Interacciones, ADD, Raltegravir, Tenofo- Para 3D se consideró no significativa una disminución
vir, Emtricitabina, Efavirenz, Rilpivirina. no superior al 50% o un aumento inferior al 100% cuando
se administraron con ARV. Para los ARV, variaciones de la
Resumen media geométrica (GMR) entre 0.8 y 1.25 administrados
con 3D, tampoco se consideraron significativos.
Objetivo
La coinfección VIH-VHC continua siendo muy prevalen- Resultados y conclusiones
te en algunos países y el tratamiento de ambas infecciones Efectos de 3D sobre los ARV
implica a múltiples drogas que comparten rutas metabó- Emtricitabina (FTC) coadministrada con tenofovir (TDF)
licas, transportadores y vías de eliminación, por lo que las no se modificó: TDF aumento la C valle un 24%.
posibilidades de interacciones son elevadas. Raltegravir (RAL) aumentó la C max, C valle y AUC entre
En el presente estudio se plantea evaluar las interaccio- 100% y 134%.
nes de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir (3D) Rilpivirina (RPV) aumento entre el 155 y 262%.
con una serie de fármacos antiretrovirales (ARV), partien- Efecto de los ARV sobre 3D
do del conocimiento de que paritaprevir y ritonavir se me- Paritaprevir se afectó mínimamente coadministrado
tabolizan en el CYP3A, dasabuvir en CYP2C8 y ombitasvir con FTC y TDF, al igual que con RPV; Ritonavir, ombitasvir
sufre una primera hidrólisis y posterior metabolismo oxi- y dasabuvir no se modificaron con FTC+TDF ni con RPV.
dativo. Por otra parte, ritonavir es sustrato de la glicopro- Los efectos adversos mas comunes se produje-
166
INDICE CAPITULOS
ron con FTC+TDF: en dos casos cefalea y dolor ab-

dominal moderado; No hubo otras alteraciones
relevantes. Con RPV un paciente interrumpió el tra-
tamiento por elevación de CPK y ALT grado 3. En otros
dos pacientes hubo elevaciones de AST y ALT grado 2.
Con la administración concomitante de RAL y 3D hubo un
caso de dispepsia y elevación de ALT y bilirrubina indirecta
grado 1.
De los 16 pacientes incluidos en tratamiento con Efavi-
renz (EFV) +FTC+TDF, 9 interrumpieron el tratamiento por
mareo, cefalea, nauseas y elevación de ALT. En este grupo,
interrumpido precozmente por el alto número de efectos
adversos, no se hizo estudio farmacocinético y fueron más
importantes cuando el EFV se administró previamente al
3D. Cuatro participantes presentaron efectos adversos
graves que se recuperaron sin secuelas al suspender la
medicación.
Comentario
La administración de EFV con 3D está contraindicada.
No debe recomendarse la administración con RPV por el
aumento de la exposición al fármaco y la prolongación de
QTc, que puede tener graves consecuencias. RAL es un fár-
maco seguro administrado con 3D.
167
INDICE CAPITULOS
de los transportadores de aniones orgánicos. Ninguno te-

Evaluación de las interacciones entre nía hepatitis A, B o C ni VIH.
los agentes antivirales de acción directa Los participantes se aleatorizaron en dos cohortes, una
ombitasvir, paritaprevir/ ritonavir y de ellas recibió 14 días el régimen 3D y posteriormente en
dasabuvir con inhibidores de la proteasa los otros 14 días se añadió el IP seleccionado; En la segun-
del VIH-1 da cohorte al revés, primero el IP y posteriormente el 3D
durante los mismos días. Los IPs y 3D se administraron a
las dosis habituales. Las muestras se recogieron los días 13
o 14 y 27 o 28 a las 24 horas de la última administración y
Referencia original completa: Amit Khatri, Sandeep Du- se analizaron por cromatografía liquida y espectrofotome-
tta, Haoyu Wang, Thomas Podsadecki, Roger Trinh, Walid tría de masas. Se obtuvieron datos de C max, C min y AUC
Awni, and Rajeev Menon. con los que se obtuvo la media geométrica.
Evaluation of Drug-Drug Interactions Between Hepatitis Los datos de la primera cohorte, que recibió inicialmen-
C Antiviral Agents Ombitasvir, Paritaprevir/Ritonavir, and te 3D, sirvieron para determinar el efecto de éste sobre
Dasabuvir and HIV-1 Protease Inhibitors los IPs; los de la segunda cohorte, para comprobar los de
2016. CID. 62: 972-979. los IPs sobre 3D. No se consideraron significativos cambios
en la exposición a DDAs no inferiores al 50% ni superior al
Palabras clave: Farmacocinética, hepatitis C, VIH, anti- 100%; para IPs variaciones de hasta el 90% del intervalo
virales de acción directa frente al virus C, inhibidores de la de confianza de la media geométrica tampoco se conside-
proteasa del VIH. raron significativos cuando se coadministraron con AADs.
Estos márgenes están basados en estudio previos.
Resumen Los regímenes con IPs fueron; DRV 800 mg + RTV 100
mg, una vez al día por la mañana; DRV 600 mg + RTV 100
Objetivo mg, mañana y tarde; DRV 800 mg + RTV 100 mg, una vez
Evaluar las interacciones de los inhibidores de la pro- al día por la tarde; ATZ 300 mg +RTV 100 mg una vez al día
teasa del VIH-1 (IPs) habitualmente empleados: Daru- por la mañana; LPV/RTV, 800/200 mg una vez al día por la
navir (DRV). Atazanavir (ATZ) y lopinavir (LPV) con la tarde y LPV/RTV 400/100, mañana y tarde.
pauta de ombitasvir, paritaprevir con ritonavir y da- EL 3D se administró por las mañanas y los IPs que se
sabuvir (3D), ya que son metabolizados por el cito- dieron en este horario, sin RTV, ya que el 3D contiene 100
cromo P450 (CYP), principalmente CYP3A4, y son ca- mg de éste. Como LPV/RTV constituyen un combo, se ad-
paces de inhibir o inducir las enzimas del CYP o las ministró RTV en todas las dosis
proteínas de transporte hepáticas, lo que puede ser ori-
gen de potenciales fuentes de interacción farmacológica. Resultados y conclusiones
Participaron 144 sujetos sanos, 79% varones y 42% ne-
Diseño del estudio gros.
Se trata de un estudio abierto, unicéntrico, en volunta- Efecto del 3D
rios sanos, no fumadores, ni expuestos a nicotina ni otras Disminuyó la C max y AUC de DRV en menos del 34%,
substancias que pudieran modificar la actividad de CYP o sin embargo el valle fue reducido entre el 43% y el 48%.
168
INDICE CAPITULOS
La farmacocinética de ATV prácticamente no se afectó, ex- eleva considerablemente la C valle de LPV, pero valores
cepto la C valle que aumento un 68% cuando se adminis- similares se encuentran cuando se administra LPV/RTV
tró por la noche, pero no cuando se dio por la mañana. 400/100 dos veces al día sin 3D. LPV/RTV una vez al día
LPV/RTV administrado una vez al día, aumentó su C valle incrementa la exposición a paritaprevir en un 117% y au-
un 1218%; LPV/RTV administrado dos veces al día fue mí- menta también la exposición a RTV, que puede producir
nimamente afectado por el 3D (15%). intolerancia digestiva, por lo que no se aconseja en pa-
Efecto de los IPs cientes coinfectados esta asociación.
La administración de DRV, una o dos veces al día, au- La administración de los IPs estudiados con 3D se tolera
mentaron la C max, AUC y C valle de paritaprevir menos del bien. El aumento de bilirrubina con ATZ se comprobó en el
59%; ATZ administrado por la mañana aumentó la C max, estudio antes de que se asociara el 3D.
AUC y C valle en 46%, 94% y 226% respectivamente, con
incrementos por encima del 1095% de paritaprevir con el Comentario
régimen ATZ + RTV por la tarde; LPV/RTV una vez al día no Los datos de este estudio ponen de manifiesto que no
afectaron la C max de paritaprevir pero, el AUC y C valle de es necesario hacer ajustes de dosis para DRV ni ATZ cuan-
incrementaron el 87% y 723% respectivamente. LPV/RTV do se administran una vez al día junto con el 3D que aporta
dos veces al día incrementaron la Cmax, AUC y C valle, de el RTV. No debe recomendarse, sin embargo, LPV/RTV por
paritaprevir 104%, 171% y 136% respectivamente. la posibilidad de intolerancia digestiva por la alta dosis de
DRV en una sola dosis por la mañana no afecta los va- RTV aportada.
lores de RTV cuando se administra con 3D. Sin embargo
DRV+RTV incrementa la C max, AUC y C valle de 3D un 19,
70 y 1315% respectivamente. ATZ administrado una vez al
día, por la mañana, afecta mínimamente la farmacocinéti-
ca de RTV, pero administrado con RTV por la tarde, junto a
3D, hace que la C max, AUC y C valle de RTV aumenten un
60%, 218% y mas de 20 veces respectivamente. Los incre-
mentos de RTV con LPV/RTV una vez al día con 3D fueron
mayores que cuando se administró dos veces al día.
Estudios previos han mostrado que incrementos en la
exposición hasta del 100% o disminuciones inferiores al
50% para los componentes del 3D no afectan la eficacia
antiviral y tampoco la seguridad. Teniendo en cuenta estos
límites, los modestos efectos de DRV sobre 3D no afecta-
rían su eficacia antiviral. Tampoco es necesario ajustar de
dosis con ATZ cuando se administra por la mañana con el
RTV del 3D. Sin embargo cuando se da por la tarde, el au-
mento diario de RTV a 200 mg determina que el AUC de
paritaprevir aumente un 216%.
La administración de LPV/RTV 800/200 una vez al día
169
INDICE CAPITULOS
Resultados y conclusiones
Interacciones de los antivirales de ac- Ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SFV)
ción directa en infectados por VIH. SFV es convertido en trifosfato en el hepatocito y su me-
tabolito principal inactivo se elimina por la orina. Ni SFV ni
LDV se metabolizan en el CYP450. Este último se elimina
por vía biliar sin cambios. SFV es sustrato de la glicopro-
Referencia original completa: O. El-Sherif, D. Back teína-P (gp-P), mientras que LDV es inhibidor débil de esta
Drug Interactions of Hepatitis C Direct-Acting Antivi- y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).
rals in the HIV-Infected Person. Curr HIV/AIDS Rep (2015) En voluntarios sanos, LDV/SFV con emtricitabina/teno-
12:336–343. fovir (FTC/TDF) y efavirenz (EFV) o rilpivirina (RPV), deter-
mina que la exposición a TDF se incremente en 98% y 40%
Palabras clave: Farmacocinética, hepatitis C, VIH/VHC respectivamente. Sin embargo, el aumento de estos nive-
coinfección, antivirales de acción directa frente al virus C, les de TDF en el ensayo ION-4, se tradujeron en que solo
interacciones. un 1% de los pacientes elevaron la creatinina basal más de
0.4 mg/dl.
Resumen Raltegravir (RAL) reduce moderadamente su AUC, tanto
con LDV como con SFV, pero no se ha estudiado con am-
Objetivo bos simultáneamente, sin embargo en un ensayo con 146
Revisar las interacciones relevantes entre antivirales pacientes con VIH/VHC, la asociación fue segura y efectiva.
de acción directa frente al VHC (AADs) y antiretrovirales La administración de LDV/SFV con inhibidores de la pro-
(ARV), así como el manejo de las mismas, aun existiendo teasa del VIH (IPs) potenciados con ritonavir (RTV), deter-
numerosas áreas de incertidumbre. Se excluyen los inhibi- mina aumentos de la C valle de TDF entre (40%-60%), por
dores de la proteasa del VHC de primera generación que lo que debe evitarse su administración, especialmente en
ya no son opciones recomendadas en el tratamiento. sujetos con filtrado glomerular por debajo de 50 ml/min.
ATZ/RTV incrementa las concentraciones valle en un
Diseño 63% y se asocia con aumento de bilirrubina indirecta coad-
Revisión de la literatura actualizada relacionada con el ministrado con FTC+TDF ; LDV aumenta su AUC y C valle
tema. un 90% y 34% respectivamente administrado con ATZ, sin
Las interacciones farmacocinéticas pueden ocurrir a embargo este aumento de la exposición a LDV no ha afec-
nivel de la absorción, metabolismo, distribución y elimi- tado la seguridad del fármaco en un ensayo en Fase III en
nación. El CYP450 y la isoforma CYP3A son responsables monoinfectados; SFV/LDV y darunavir (DRV) no interaccio-
del metabolismo oxidativo de más del 40% de las drogas nan.
utilizadas en clínica. Algunas de estas interacciones son En general no se debe dar TDF con LDV/SFV e IPs poten-
debidas a fenómenos de inducción y otras a inhibición. Las ciados con RTV, especialmente si el filtrado glomerular es
proteínas de membrana para el transporte también son un inferior a 50 ml/min.
importante lugar de interacciones de fármacos. La administración de LDV/SFV con eviltegravir (ETV) +
cobicistat + tenofovir alafenlamida fumarato (TAF) + FTC
incrementa la exposición de LDV como resultado de la in-
170
INDICE CAPITULOS
hibición de la gp-P o la BCRP por el cobicistat, pero no es DRV/RTV, por lo que se redujo la dosis de DCV a 30 mg.
relevante. Hoy sabemos por estudios en voluntarios sanos que no se
En el ensayo ION-4 en coinfectados, los pacientes reci- debe reducir la dosis cuando se administra DRV/RTV o LO-
bieron EFV, RPV y RAL con TDF/FTC manteniéndose niveles PINAVIR/RTV. Excepto dos pacientes, todos mantuvieron
normales de LDV/SFV y sin efectos adversos, salvo en 4 pa- carga viral VIH indetectable al final de tratamiento.
cientes, con elevación de creatinina moderada y un caso
de afectación tubular. Paritaprevir+Ritonavir/Ombitasvir mas Dasabuvir. (3D)
El metabolismo de 3D ha sido ya extensamente comen-
Simeprevir (SPV) tado en artículos precedentes, así como sus interacciones
Se metaboliza en CYP3A y CIP1A2 a los que inhibe mo- con gran numero de ARV, por lo que solo haremos unos
deradamente. breves comentarios. Con FTC y TDF no existen interaccio-
EFV reduce sus niveles un 71% por lo que no debe aso- nes y con abacavir (ABC) y lamivudina (3TC) no ha sido es-
ciarse. Tampoco debe administrarse con IPs potenciados tudiado, aunque por la inhibición que RTV produce de la
con RTV, ni cobicistat porque aumentan considerablemen- UDP-gluconil transferasa es de esperar que aumenten los
te los niveles de SPV. No se tienen datos de interacciones niveles de ABC. Se ha administrado junto con 3TC sin mo-
entre SPV y rilpivirina, Raltegravir y TDF; tampoco con la- dificar dosis y sin consecuencias. No debe administrarse
mivudina y abacavir. No son de esperar interacciones con con EFV ni RPV, esta última aumenta su exposición 3.2 ve-
dolutegravir (DTV) por su diferente ruta metabólica. ces, con el riesgo de prolongación del QT. ATZ aumenta los
niveles de paritaprevir, DRV debe darse simultáneamente
Daclatasvir (DCV) a 3D para compartir el RTV. Lopinavir esta contraindicado
Es sustrato de CYP3A y gp-P e inhibidor de polipéptidos por aportar un exceso de RTV.
transportadores a aniones orgánicos (OATP) y de la BCRP. Raltegravir aumenta su exposición más de dos veces
Aumenta sus niveles mas de doble cuando se administra pero la combinación se ha demostrado segura en diferen-
con ATZ/RTV y con regímenes que contienen cobicistat, tes estudios y no se observan interacciones.
por lo que debe reducirse la dosis a la mitad. Con EFV re- En el ensayo Tuquoise-1, que incluye pacientes con di-
duce el AUC de DCV mas de un 30% y debe aumentarse ferentes regímenes (atazanavir or raltegravir (n=28 and
la dosis a 90 mg/día. No se recomienda administrar con n=35, respectivamente) con dos NRTIs (FTC, TDF, 3TC), en
nevirapina ni etravirina por que inducen el CYP3A4. Con 8 pacientes hubo RNA-VIH detectable al final del trata-
dolutegravir no existen interacciones y tampoco es de es- miento, pero se resuprimió sin cambios de tratamiento.
perar que ocurran con Raltegravir. No hubo efectos adversos graves.
Daclatasvir+sofosbuvir Gazoprevir.+ elbasvir

ha mostrado su eficacia y seguridad en el ALLY-2 que Es un inhibidor de la proteasa del VHC y está coformula-
incluía 203 coinfectados VIH/VHC que recibían IPs/RTV, do con elbasvir. Son sustrato del CYP3A. Gazoprevir admi-
NNRTI o inhibidores de integrasa. Los tratados con IP+RTV nistrado con ATV/RTV aumenta su AUC un 958%; con DRV/
recibieron 30 mg de DCV y los tratados con EFV o etravi- RTV un 650% y con LPV/RTV 1186%; Elbasvir, con los mis-
rina (ETV), 90 mg. Los pacientes tratados durante 8 sema- mos IPs de VIH aumenta un 376% con ATZ, 66% con DRV
nas tuvieron menor tasa de RVS y la mayoría estaban con y 271% con LPV/RTV. Por el contrario, la coadministración
171
INDICE CAPITULOS
con EFV disminuye el AUC de gazoprevir y elbasvir 84% y

54% respectivamente.
En consecuencia, los IPs y EFV no deben administrase
con gazoprevir y elbasvir.
172
INDICE CAPITULOS
na/naloxone.
Interacciones con el antiviral de acción En todos los casos se determinó C max, AUC y C min.
directa, combinación de ombitasvir y
paritaprevir-ritonavir Resultados y conclusiones
Con los fármacos evaluados ninguno de los componen-
tes de 2D modificó su exposición mas del 50%, excepto
para el paritaprevir administrado con ketoconazol que au-
Referencia original completa: Prajakta S. Badri, San- mento un 116%. Sin embargo, estudios previos de búsque-
deep Dutta, Haoyu Wang, Thomas J. Podsadecki, Akshanth da de dosis con paritaprevir, utilizando dosis de hasta 250
R. Polepally, Amit Khatri, Jiuhong Zha,Yi-Lin Chiu, Walid M. mg, se consiguieron concentraciones 250% mas altas que
Awni, Rajeev M. Menona. con la dosis actual, con buena tolerancia.
Drug Interactions with the Direct-Acting Antiviral Com- Las concentraciones de ombitasvir se modificaron muy
bination of Ombitasvir and Paritaprevir-Ritonavir. poco, la C max bajó un 12% con rosuvastatina y aumento
2015. Antimicrob Agents Chemother 60:105–114. un 26% el AUC con ketoconazol.
A la vista de estos datos puede hacerse la recomenda-
Palabras clave: Interacciones, ketoconazol, warfarina, ción de que no es necesario modificar las dosis de 2D con
omeprazol, dogoxina, escitalopran, duloxetina, metadona ninguno de los fármacos evaluados.
y buprenorfina/naloxone, paritaprevir/titonavir+dasabu- Ketokonazol aumentó su AUC un 105% y la vida media
vir. se prolongó 4 veces, por lo que la dosis máxima no debe
ser superior a 200 mg/día.
Resumen Warfarina no requiere ningún ajuste de dosis, pero en
todo caso su monitorización es preceptiva.
Objetivo Omeprazol disminuye sus concentraciones cuando se
Evaluar las potenciales interacciones de un amplio es- administra con 2D debido a que es sustrato de CYP2C19
pectro de drogas con paritaprevir/ritonavir+dasabuvir que es inducido por ritonavir. En cualquier caso las con-
(2D) en voluntarios sanos. centraciones de omeprazol son muy variables por la va-
riabilidad genotípica del CYP2C19, además de otros facto-
Diseño del estudio res. Por esto a priori no deben hacerse modificaciones de
Se trata de un estudio abierto en fase I realizado en cua- dosis, que deben considerarse en función de la respues-
tro centros diferentes de USA y Canadá. Incluye múltiples ta clínica. Lansoprazol, esomeprazol y pantoprazol deben
brazos de tratamiento. En este se presentan únicamente comportarse de la misma forma.
los datos de 2D como AAD. Digoxina incrementa sus niveles entre un 36 y 58% de-
Se evaluó seguridad y tolerabilidad mediante monito- bido a la inhibición de gp-P por paritaprevir y ritonavir. La
rización clínica, de laboratorio y ECG. Las concentraciones dosis debe reducirse entre el 30 y 50 por ciento y ajustar
plasmáticas se determinaron mediante cromatografía lí- según monitorización.
quida y espectrofotometría de masas. Los fármacos que Pravastatina y rosuvastatina debe reducir sus dosis a la
se estudiaron fueron: ketoconazol, warfarina, omeprazol, mitad, debido a que paritaprevir y ritonavir inhiben la gli-
dioxina, escitalopran, duloxetina, metadona y buprenorfi- coproteína-P (gp-P) y la proteína de resistencia del cáncer
173
INDICE CAPITULOS
de mama (PRCM), de las que ambas estatinas son sustrato,

con incrementos que van desde el 33% al 161% para rosu-
vastatina, cuya dosis no debe exceder de 20 mg/día, y del
43% al 76% para pravastatina.
Metadona y naloxona/buprenorfina no precisan ajuste
de dosis.
Escitalopran es sustrato de CYPEC19 y CYP2A4 y dismi-
nuye el AUC un 25%, mientras que la duloxetina lo hace
algo menos. En cualquier caso no es necesario ajustar la
dosis
Comentario
En la mayoría de los casos, cuando los AAD se admi-
nistran con otros fármacos es recomendable consultar las
interacciones en algún repertorio o, mejor aún, en una pá-
gina web especifica y actualizada como la de Liverpool.
174
INDICE CAPITULOS
dos subcohortes, una de115 pacientes consecutivos trata-

Interacciones con los nuevos agentes dos con BOC y TEL y otra de 146 a partir de la disponibi-
antivirales orales, libres de interferon lidad de sofosbuvir (SFV). Se excluyeron coinfectados por
en una gran cohorte del mundo real VIH y VHB y los incluidos en cualquier ensayo, así como los
que recibían otros antivirales.
Antes de comenzar el tratamiento se anotaron uno a
uno todos los principios activos y suplementos que los pa-
Referencia original completa: Christoph Höner zu Sie- cientes tomaban, si estos tenían mas de 4 componentes se
derdissen, Benjamin Maasoumy, Fiona Marra, Katja Deter- anotaba como uno solo.
ding, Kerstin Port, Michael P. Manns, Markus Cornberg, Las interacciones fueron evaluadas con la información
David Back, and Heiner Wedemeyer disponible en www.hepdruginteractions.org y en caso de
Drug–Drug Interactions With Novel All Oral Interfe- que no estuviera disponible se consultaron farmacólogos
ron-Free Antiviral Agents in a Large Real-World Cohort. expertos.
Clinical Infectious Diseases 2016;62(5):561–7 Las interacciones se asignaron a 4 categorías: 0 sin in-
formación; 1, no clínicamente significativa; 2, interacción
Palabras clave: InteraccIones, AADs, estatinas, inhibi- significativa que puede requerir ajuste de dosis y 3, coad-
dores bomba de protones, digoxina, warfarina. ministración contraindicada. Si el paciente tomaba mas de
un fármaco, la categoría mas alta fue la elegida para selec-
Resumen cionar el riesgo.
Objetivo Resultados y conclusiones.

La mayoría de los antivirales de acción directa (DDAs) Los 261 pacientes incluidos tomaban 188 drogas dife-
recientemente aprobados tienen un impacto relativamen- rentes y la media por paciente fue de 2. El 46% 1 a 3 dro-
te reducido sobre el citocromo P450, gp-P y proteína de gas; el 24% entre 4 y 6; el 9% entre 7 y 9 y 10 o mas drogas
resistencia del cáncer de mama (PRCM), en comparación el 2%. Solo el 20% no tomaba ninguna.
con boceprevir (BOC) y telaprevir (TEL). Sin embargo, el Las cuatro drogas mas frecuentes fueron; pantoprazol
riesgo real de interacciones con la medicación que los en el 18,8%; espirolactona 16,5%; levotiroxina 16.5% e hi-
pacientes toman concomitantemente aun no está claro, droclortiazida en el 10%.
sobre todo teniendo en cuenta que en el tratamiento del SFV asociado con RBV, SMP, DCV o LDV, mostraron inte-
VHC se emplea más de un AAD en combinación. racciones de categoría 2 en el 9.6%, 31%, 36,4% y 40,2%;
El objetivo de este estudio fue evaluar la importancia categoría 3 solamente en el 0,4% con SMV y DCV. Con 3D
clínica de las interacciones entre los medicamentos habi- y 2D un 57.9% de interacciones de categoría 2 y 8,4% de
tuales de los pacientes y las terapias de combinación con categoría 3.
AAD en una gran cohorte del mundo real constituida por Para TEL y BOC con IFN-Peg+RBV las interacciones de
pacientes ambulatorios con VHC. categoría 2 fueron 44.8% y 49% respectivamente y las de
categoría 3, 8.8% y 6.1%.
Diseño del estudio Los fármacos involucrados en las interacciones de gra-
Se trata de un estudio de cohortes que incluye a su vez do 2 o 3 dependen del régimen de ADD. Para 3D y 2D, los
175
INDICE CAPITULOS
inhibidores de la bomba de protones (IBPs), hormonas ti-

roideas y dihidropiridinas. Para LDV/SOF, los IBPs, dihidro-
piridinas y alfa y betabloqueantes.
Comentario
Del estudio puede inferirse que debe analizarse de for-

ma individualizada el tratamiento concomitante de cual-
quier paciente en tratamiento con AAD y que para este fin
lo mas adecuado es recurrir a páginas web como la reco-
mendada www.hepdruginteractions.org.
176
INDICE CAPITULOS
mas utilizado fue SOF/LDV (68%) y SOF/DCV (15%).

Dolutegravir no afecta la respuesta al
tratamiento del VHC con antivirales de Resultados y comentario
acción directa. No hubo diferencias en el porcentaje de RVS12 ni RVS24,
en los pacientes tratados con DTG, comparados con los de
RTG, IP o NNRTI como tercer agente antiretroviral, tampo-
co hubo diferencias en las tasas de recaída, que fue del 8%
Referencia original completa: Stefan Mauss, Patrick In- para DTG y 5% para el resto de los tratamientos en conjun-
giliz, Dietrich Hueppe. Dolutegravir does not affect outco- to.
me of HCV therapy with direct acting antiviral agents (GEC- Hubo una interrupción por cefalea y prurito y un pa-
CO). ciente falleció por un infarto de miocardio.
2016. Boston CROI. 589. Puede concluirse que DTG se comporta igual que otros
ARV en la respuesta del VHC al tratamiento con AAD y que
Palabras clave: sofosbuvir, daclatasvir, raltegravir, pari- el control de la infección VIH se mantiene en todos los pa-
taprevir, ombitasvir, dasabuvir, dolutegravir, Raltegravir, cientes.
Resumen
Objetivo
Evaluar las interacciones de dolutegravir (DTG) con los
AADs, ya que este ha sido excluido de los ensayos en fase
2 y 3 de tratamiento de la coinfección,
Diseño del estudio

Estudio prospectivo de una cohorte con 1353 pacientes
con hepatitis crónica por VHC con y sin coinfección VIH.
Se incluyeron 283 pacientes coinfectados que fueron
tratados con los siguientes regimenes: sofosbuvir (SFV) /
PegInterferon (PegIFN) / ribavirin (RBV); SFV / Daclatasvir
(DCV) ; SFV / ledipasvir (LDV) y paritaprevir / ritonavir /
ombitasvir+/-dasabuvir (3D).
Del total de pacientes, 281 estaban en tratamiento ARV
con los siguientes regímenes: DGV/NRTI en el 19% de los
casos; RAL/NRTI, 25%; IP/NRTI, 25%; NNRTI/NRTI, 18% y
otros antirretrovirales 13%.
Cuando se comparan los pacientes tratados don DTG
versus otros ARV, no existen diferencias demográficas, de
genotipos, CD4, cirrosis ni otras variables. El régimen AAD
177
INDICE CAPITULOS
Uso e implicaciones de los antiretrovira- El 97% de los pacientes recibían ARV: Inhibidores de la
les con la terapia AAD. integrada (IIN) 37%; NNRTI 27% e IPs, 19%. En la mayoría
de los casos con 2 NRTI.
Se consideraron los siguientes regímenes de AADs: SFV/
Referencia original completa: Marianne Martinello, LED, 3D (OBV/PTV/R+DSV), GZR/EBR y SOF/DCV.
Gregory J Dore, Jasmine Skurowski,et al. Con SFV/LDV se habrían producido interacciones de
Antiretroviral Use and Implications for DAA Therapy in categoría 1 en 163 pacientes con TDF y en 37 con EFV y
HIV/HCV Co-infection. B de categoría 3 en solo 16 pacientes con eviltegravir; 3D
2016. Boston, CROI. 514. habría tenido interacciones categoría 3 con 91 pacientes
tratados con NNRTI, en 15 con LPV/r y SQV y en 16 con
Palabras clave: AADs, coinfección, antirretrovirales, in- eviltegravir/cobicistat (EVG/c); GZR/EBR tendría interac-
teracciones. ciones de categoría 3 en 63 pacientes con NNRTI (exclu-
yendo RPV), en los 73 pacientes que estaban con IPs y en
Resumen 16 con EVG/c. Por ultimo, SOF/DCV con NNRTI (excepto
NVP), tendría que haberse aumentado la dosis diaria a 90
Objetivo mg. Por el contrario, con ATZ/r y EVG/c la dosis tendría que
Caracterizar la terapia antirretroviral combinada (TARC) haberse reducido a 30 mg/día.
en pacientes con VHC coinfectados con VIH y evaluar la
importancia clínica de las interacciones con antivirales de Comentario
acción directa para el VHC (AADs) en una gran cohorte del
mundo real. A la vista de los datos presentados, con las limitaciones
que tiene este estudio por su diseño, hay que decir que los
Diseño regímenes mas adecuados en esta cohorte, a la vista del
Se incluyeron pacientes mayores de 18 años de la cohor- tratamiento antiretroviral, seria SFV/LDV y SFV/DCV siem-
te australiana (CEASE-D) que incluye pacientes con infec- pre que sea posible por las circunstancias y genotipo viral,
ción VIH. Se reclutaron prospectivamente 257 pacientes de esta manera no sería necesario modificar el tratamien-
desde Julio de 2014 a diciembre de 2015 con VHC pasada to ARV en gran número de casos.
o candidatos a tratamiento. Las interacciones potenciales
fueron simuladas de acuerdo con la información de la lite-
ratura mas reciente y la herramienta de la Universidad de
Liverpool (www.hepdruginteractions.org).
Las interacciones se clasificaron en cuatro categorías: 1
no significativa; 2 potencialmente significativa que requie-
re ajuste de dosis; 3 cuando la administración está con-
traindicada y 4 cuando no existen datos disponibles. En
caso de diferentes riesgos para cada paciente, se conside-
ro siempre el mas alto.
178
INDICE CAPITULOS
La segunda fase se efectuó en 11 pacientes con infec-

Manejo de las interacciones entre ción VIH en tratamiento estable con DRV/RTV, 600 mg/12
daclatasvir y darunavir/ritonavir o horas y en 6 que estaban con LPV/RTV a dosis de 400/100
lopinavir/ritonavir mg cada 12 horas. Los 16 pacientes iniciaron 30 mg/día de
DCV con interferón pegilado y ribavirina en dosis estándar.
Referencia original completa: Gandhi Y, Adamczyk R, Las concentraciones plasmáticas de los fármacos se de-
Wang R, Stonier M, Kandoussi H, Hesney M, Liu Z, Acker- terminaron por cromatografía líquida y espectrofotome-
man P, Garimella T, Eley T Bristol-Myers Squibb Research & tría de masas.
Development, Princeton, NJ, La AUC y la C max de 30 mg de Daclatasvir con DRV/RTV
Assessment of Drug-Drug Interactions Between Dacla- o LPV /RTV fueron inferiores a las observados con 60 mg
tasvir and Darunavir/Ritonavir or Lopinavir/Ritonavir. de Daclatasvir solo. No hubo diferencias en la farmacoci-
2015, 16th International Workshop on Clinical Pharma- nética del DRV/RTV ni LPV/RTV al administrarlos junto a
cology of HIV and Hepatitis Therapy. Washington. Abstact DCV.
80. Los investigadores concluyen que, a diferencia de lo que
ocurre con atazanavir /RTV (ATZ/RTV), ni DRV/RTV ni LPV/
Palabras clave: Interacciones, Daclatasvir, Darunavir, RTV aumentan las concentraciones de DCV suficientemen-
Lopinavir. te para que tenga que administrase a mitad de dosis.
Resumen Comentario
Objetivo De los IPs actuales, DRV/RTV y LPV/RTV deben adminis-

Confirmar que no está justificado reducir la dosis de Da- trase con DCV a dosis plenas.
clatasvir (DCV), cuando se administra junto a darunavir/
ritonavir (DRV/RTV) o lopinavir/ritonavir (LPV/RTV).
Diseño
Se trata de un estudio en 28 voluntarios sanos, efectua-
do por Bristol-Myers Squibb (BMS), que son los fabrican-
tes de DCV.
En una primera fase, 28 voluntarios tomaron 60 mg de
Daclatasvir una vez al día durante 4 días; la dosis se re-
dujo a 30 mg cada 24 horas en los días 5 a 14 y la mitad
de los participantes comenzaron a tomar DRV/RTV a dosis
de 800/100 mg una vez al día, mientras que la otra mitad
tomó LPV/RTV 400/100 mg dos veces al día. Se tomaron
muestras los días 4 (DCV) y el 14 (DCV+IP).
179
INDICE CAPITULOS
para Daclatasvir, según se tratara del grupo 1 o grupo 2

Estudio abierto de interacciones entre respectivamente.
dosis múltiples de daclatasvir y mono- Las determinaciones de los fármacos se hicieron por
dosis de ciclosporina o tacrolimus en cromatografía líquida con espectrometría de masas.
sujetos sanos.
Daclatasvir no afectó a la farmacocinética de ciclospo-
rina ni de tacrolimus, y tacrolimus tampoco a la de Dacla-
Referencia original completa :M Bifano, R Adamczyk, C tasvir.
Hwang, H Kandoussi, A Marion, RJ Bertz. La administración conjunta de ciclosporina aumentó el
An Open-Label Investigation into Drug–Drug Interac- 40% el área bajo la concentración-tiempo curva de Dacla-
tionsBetween Multiple Doses of Daclatasvir and Single-Do- tasvir pero no afectó su C max.
se Cyclosporine or Tacrolimus in Healthy Subjects. Sobre la base de estas observaciones, no son de esperar
Clin Drug Investig (2015) 35:281–289. interacciones clínicamente relevantes entre daclatasvir y
ciclosporina o tacrolimus en los receptores de trasplante
Palabras clave: daclatasvir, tacrolimus, ciclosposina, in- hepático infectados con el VHC que deban ser sometidos a
teraciones, farmacocinetica. tratamiento antiviral.
Por otra parte, no son necesarios ajustes de dosis.
Resumen
Comentario
Objetivo
Investigar las interacciones entre Daclatasvir (inhibidor Daclatasvir es un AAD seguro en pacientes trasplanta-
pangenotípico NS5A del VHC con eficacia clínica en múl- dos en tratamiento inmunosupresor con ciclosporina o ta-
tiples regimenes y ciclos orina o tacrolimus en sujetos sa- crolimus.
nos.
Diseño
En el grupo 1, se incluyeron 14 sujetos sanos de edades
comprendidas entre 18-49 años y un índice de masa cor-
poral entre 18-32 kg/m2) que recibieron dosis orales úni-
cas de 400 mg de ciclosporina en los días 1 y 9, así como
60 mg de Daclatasvir una vez al día en los días 4 a 11. El
grupo 2, con 14 sujetos tanbien, recibió una sola dosis oral
de 5 mg de tacrolimus en los días 1 y 13, y 60 mg de Dacla-
tasvir una vez al día en los días 8 a19.
Las muestras de sangre para el análisis farmacocinético
se recogieron en los días 1 y 9 de la ciclosporina, en los
días 1 y 13 para tacrolimus, y en los días 8 y 9 o 12 y 13
180
INDICE CAPITULOS
Capítulo 9
Tratamiento de la hepatitis C
Genotipo 1a
Autor
Dr. José Ramón Blanco Ramos
José Ramón Blanco es Doctor en Medicina y Especialista

en Medicina Interna. Trabaja en el Departamento de En-
fermedades Infecciosas del Hospital San Pedro de Logroño
donde compagina su actividad clínica e investigadora. Es
investigador principal y/o colaborador de un gran número
de proyectos de investigación nacionales y cuanta con más
de 150 publicaciones nacionales e internacionales. Sus
áreas de interés son el envejecimiento y las comorbilida-
des y coinfecciones asociadas con la infección por el VIH.
Además, trabaja con modelos animales de daño hepático
en los que evalúa el impacto de los antagonistas de CCR5.
181
INDICE CAPITULOS
de la proteasa. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a

Ledipasvir-sofosbuvir con o sin ribavirina recibir ledipasvir-sofosbuvir (LDV/SOF) una vez al día junto
para el tratamiento de los pacientes con con ribavirina ajustada a peso durante 12 semanas, o bien
genotipo 1 del VHC y cirrosis que no LDV/SOF más placebo durante 24 semanas. El objetivo pri-
respondieron previamente a la terapia mario fue la RVS en la semana 12 (RVS12).
con inhibidores de la proteasa: estudio
aleatorizado, doble ciego, fase 2 (ensayo Resultados
SIRIUS). De 172 pacientes seleccionados, 155 fueron aleatori-
zados a recibir LDV/SOF más ribavirina (n=77) o LDV/SOF
(n=78). La características de los pacientes fueron: varón
(74%), de raza blanca (97%), con G1a (63%) y con el alelo
Referencia original completa: Bourlière M, Bronowicki IL28B no CC (94%). La tasas de RVS12 fueron del 96% para
JP, de Ledinghen V, Hézode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. los pacientes con la pauta de LDV/SOF más ribavirina, y del
Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to 97% en el grupo de LDV/SOF. Un paciente, recibiendo pla-
treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrosis cebo, interrumpió el tratamiento debido a eventos adver-
non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a sos. Los eventos adversos más frecuentes fueron astenia,
randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). dolor de cabeza, prurito y fatiga.
Lancet Infectious Diseases 2015; 15:397-404.
Conclusiones
Palabras clave: Antivirales de acción directa, Genotipo En los pacientes cirróticos compensados G1 que no ha-
1, Ledipasvir, Sofosbuvir, Ribavirina, Cirrosis bían respondido a una terapia previa frente al VHC, la ad-
ministración de LDV/SOF más ribavirina durante 12 sema-
Resumen nas, o de LDV/SOF durante 24 semanas, logró una RVS12
similar. Por este motivo, los regímenes terapéuticos más
Antecedentes cortos, que incluyen ribavirina, podrían ser útiles para el
Los pacientes VHC con cirrosis presentan un elevado tratamiento de estos pacientes.
riesgo de complicaciones y una peor respuesta virológica
sostenida (RVS) que los pacientes sin cirrosis, en especial Comentario
en aquellos pacientes que fracasaron a terapias previas.
Se evalúa la eficacia y seguridad de ledipasvir, un inhibidor Las terapias sin interferón han traído consigo múltiples
NS5A y de un inhibidor nucleótido de la polimerasa, sofos- cuestiones como ¿qué papel podría tener la ribavirina con
buvir, con y sin ribavirina. las nuevas terapias? ¿cómo podríamos acortar más la du-
ración del tratamiento del VHC?,… Este estudio responde
Métodos a algunas de estas cuestiones dado que se lograron unas
Estudio multicéntrico (20 hospitales de Francia), doble altas tasas de RVS12, mayores incluso que las observadas
ciego, que incluyó pacientes con VHC genotipo 1 y cirrosis previamente en el estudio ION-2 que también incluía pa-
compensada que no habían logrado una RVS después de cientes con cirrosis compensada. Además, el número de
haber sido tratados con interferón pegilado e inhibidores pacientes incluidos en el estudio que estamos analizando
182
INDICE CAPITULOS
fue mayor que el del ION-2, lo que permitió una mayor

precisión en los resultados.
Si bien en los pacientes con cirrosis compensada las op-
ciones terapéuticas parecen bien establecidas, no pode-
mos decir lo mismo de los pacientes con cirrosis descom-
pensada.
Una limitación a tener en cuenta en este estudio son
las características de la población, dado que la práctica
totalidad son varones de raza blanca. Por otro lado, sería
deseable que algunos de estos estudios tuvieran un mayor
período de seguimiento para ver cómo evoluciona la en-
fermedad hepática y sus posibles complicaciones (incluido
el desarrollo de carcinomas hepatocelulares).
183
INDICE CAPITULOS
zoprevir (100 mg una vez al día) y elbasvir (50 mg una vez

Grazoprevir, elbasvir, y ribavirina para al día) junto con ribavirina (ajustada a peso y dos veces al
el tratamiento del genotipo 1 del virus día) durante 12 semanas. Los pacientes eran G1 (cirróti-
de la hepatitis C crónica en aquellos cos y no cirróticos) que habían fracasado a una pauta de
pacientes que han fracasado a la terapia tratamiento previo administrado ≥4 semanas, que incluía
con interferón pegilado, ribavirina y interferón pegilado y ribavirina más boceprevir, telaprevir
un inhibidor de la proteasa de primera o simeprevir. Entre los criterios de exclusión se incluían:
generación: resultados finales a 24 hepatopatía descompensada, carcinoma hepatocelular,
semanas del estudio C-SALVAGE. coinfección VHB o VIH, trombopenia (<50.000/mL) o hi-
poalbuminemia (<3 g/dL). No se excluyeron los pacientes
con cirrosis compensada.
Referencia original completa: Buti M, Gordon SC, Zuc- Resultados

kerman E, Lawitz E, Calleja JL, Hofer H, et al. De los 79 paciente evaluados (38% G1a), la RVS a las 24
Grazoprevir, elbasvir, and ribavirin for chronic hepatitis semanas post-tratamiento (RVS24) fue del 96,2% (93,3%
C virus genotype 1 infection after failure of pegylated in- en G1a). Los 3 fracasos (2 de ellos G1a) tuvieron lugar en
terferon and ribavirin with an earlier-generation protease las primeras 8 semanas post-tratamiento, y ninguno de
inhibitor: Final 24-week results from C-SALVAGE. ellos había precisado una reducción de la dosis de ribavi-
Clin Infect Dis 2016; 62:32-6. rina.
A nivel basal, las variantes asociadas a resistencia NS3
Palabras clave: Antivirales de acción directa, Genotipo estaban presentes en el 100% de los pacientes que fraca-
1, Grazoprevir, Elbasvir, Eficacia, Respuesta viral sostenida saron y en el 41% de los que logró la RVS24. Por otro lado,
la variante NS5A estaba presente en el 67% de los pacien-
Resumen tes que fracasaron y en el 8% de los que logró la RVS24. De
cualquier modo, el éxito en la RVS24 fue del 91,7% en los
Antecedentes pacientes con variantes basales NS3 y/o NS5A. Es impor-
El estudio fase 2 C-SALVAGE (Hepatitis C-Salvage study tante destacar que la variante NS3_A156T apareció en los
for patients who failed direct-acting antiviral agents and pacientes que recidivaron pero en dos pacientes desapa-
pegilated-interferon ribavirin therapy) demostró una res- reció 2 semanas después (control analítico de reconfirma-
puesta viral sostenida (RVS) del 96,2% en la semana 12 ción del fracaso). Por el contario, la variante NS5A_Y93H,
post-tratamiento con una pauta que incluía grazoprevir que también apareció en 2 pacientes tras su recaída, per-
(inhibidor de la proteasa NS3/4a) y elbasvir (inhibidor sistió durante todo el período de seguimiento.
NS5A) junto con ribavirina en pacientes previamente tra-
tados para el virus de la hepatitis C (VHC) con genotipo 1 Conclusiones
(G1). El régimen de grazoprevir y elbasvir con ribavirina du-
rante 12 semanas logra una importante RVS24. Las varian-
Métodos tes asociadas a la resistencia basal reaparecieron tras la
C-Salvage fue un ensayo abierto, y prospectivo, con gra- recidiva de la infección. La aparición de resistencias NS5A
184
INDICE CAPITULOS
persistió durante el período de seguimiento del estudio. Si

se confirma este hallazgo, esto podría complicar el retrata-
miento de estos pacientes con regímenes que incluyeran
un inhibidor de NS5A.
Comentario
Los autores presentan datos sobre una nueva opción te-

rapéutica eficaz en la lucha contra el VHC. Uno de los pro-
blemas al que nos enfrentamos es el análisis (sensibilidad)
e interpretación de las variantes de resistencia. Por otro
lado, y aunque existen pocos fracasos con los nuevos an-
tivirales de acción directa, parece razonable disponer de
muestras basales que permitan el análisis de resistencias
(al igual que hacemos con la infección por el VIH).
Por último, si bien es cierto que los nuevos medicamen-
tos ofrecen nuevas oportunidades, también surgen nue-
vos retos. Así, a diferencia de la variante NS3_A156T que
aparece de forma transitoria, la variante NS5A_Y93H per-
siste durante todo el período de seguimiento lo que podría
tener implicaciones para el retratamiento con inhibidores
NS5A.
185
INDICE CAPITULOS
(RVS12) en los pacientes con VHC G1, no cirróticos, y sin

Efectividad de una pauta de 8 o 12 se- tratamiento previo, tratados con LDV/SOF durante 8 ó 12
manas de LDV-SOF en pacientes no ci- semanas.
rróticos previamente no tratados, con el
genotipo 1 de la hepatitis C: la experien- Métodos
cia del mundo real de la red TRIO. Los datos fueron obtenidos a través de la Plataforma de
Innovación Trío de la Salud que incluye farmacias especia-
lizadas (AcariaHealth, Allcare Plus, Aureus Salud, BioCure,
Encompass Rx, IslandCare, Pharmacare Hawai, Premier,
Referencia original completa: Curry MP, Bacon B, Die- Skyemed) y otras farmacias especializadas que recogen
terich D, Flamm SL, Guest L, Kowdley KV, et al. datos de 895 pacientes G1, no cirróticos, y sin tratamien-
Effectiveness of 8 or 12 week LDV-SOF in treatment-naï- to previo frente al VHC, que iniciaron su tratamiento con
ve patients with non-cirrhotic, genotype 1 hepatitis C: Re- LDV/SOF durante 8 ó 12 semanas entre octubre de 2014
al-world experience from the TRIO Network. y marzo de 2015. El 62% de los pacientes (553/895) fue
Program and abstracts of the 2015 Annual Meeting of tratado en centros comunitarios y el resto de centros aca-
the American Association for the Study of Liver Diseases; démicos.
November 13-17, 2015; San Francisco, California #1046.
Resultados
Palabras clave: Antivirales de acción directa, Sofosbuvir, El 29,4% fue tratado con LDV/SOF durante 8 semanas y
Ledipasvir, Efectividad, Naïve, Respuesta viral sostenida. el resto con LDV/SOF con/sin ribavirina durante 12 sema-
nas. La RVS12 fue del 95% y 96% en las pautas de 8 y 12
Resumen semanas, respectivamente (p=0,98). Cuando la RVS12 se
analizó en base al ARN basal del VHC, la eficacia fue del
Antecedentes 95% y 96% en las pautas de 8 y 12 semanas, respectiva-
Una de las actuales recomendaciones para el tratamien- mente cuando el ARN basal era <6 millones de UI. Cuando
to de la hepatitis C por genotipo 1 (G1) en pacientes no el ARN basal era >6 millones de UI la eficacia fue del 100%
cirróticos y sin terapia previa frente al VHC es la pauta de y 95% en las pautas de 8 y 12 semanas, respectivamente.
ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF) durante 12 semanas aun- De los 895 pacientes, el 69% eran G1a. A este respecto, en
que los pacientes con un ARN basal del VHC <6 millones UI los pacientes con G1a la RVS12 fue del 96% y 95% en las
pueden ser tratados durante 8 semanas. Esta propuesta pautas de 8 y 12 semanas, respectivamente. Al analizar los
se basa en análisis post hoc de los ensayos ION-1 e ION-3 predictores de respuesta a 8 semanas, sólo se observaron
(Afdhal N et al NEJM 2014; Kowdley K et al NEJM 2014). diferencias al analizar el genotipo, siendo más favorable
Sin embargo, no ha habido ninguna evaluación real que para el G1a (p=0,031). Por el contrario, no se observaron
indique que esta pauta es no inferior, ya sea en ensayos diferencias en el grado de respuesta tras 12 semanas de
clínicos o en una población en el mundo real. tratamiento, ni siquiera para el subtipo de G1. La RVS12
fue similar con independencia del grado de fibrosis (F0-
Objetivo F3). El ARN basal no influyó en la RVS12. Menos del 1% de
Evaluar la respuesta viral sostenida en la semana 12 los pacientes interrumpió el tratamiento.
186
INDICE CAPITULOS
Conclusiones
En este estudio que analiza pacientes de la vida real, no
cirróticos, G1, y sin terapia previa frente al VHC, la RVS12
fue similar con las pautas de LDV/SOF de 8 y 12 semanas.
Así mismo, las tasas de respuesta fueron similares, con in-
dependencia del grado de fibrosis y de la carga viral basal.
La tasa global de abandono fue <1%.
Comentario
Se trata de un estudio que analiza por primera vez la

eficacia en la vida real, y fuera de ensayos clínicos, de LDV/
SOF en pacientes no cirróticos, G1, y sin terapia previa
frente al VHC. Este estudio proporciona una información
útil sobre el manejo de estos pacientes ya que diferentes
guías sólo recomendaban la pauta de 8 semanas para el
tratamiento de estos pacientes cuando el ARN basal del
VHC era <6 millones de UI. Estas recomendaciones se ba-
saban en análisis post hoc llevados a cabo en los ensayos
ION 1 e ION ION 3.
Este estudio proporciona interesantes evidencias dado
que la RVS12 fue independiente, entre otras, de la dura-
ción del tratamiento (8 vs 12 semanas), del grado de fi-
brosis (exceptuando cirróticos) y de la carga viral basal del
VHC.
187
INDICE CAPITULOS
pauta NS5A o NS5B fueron excluidos. El objetivo principal

Sofosbuvir y velpatasvir para el trata- de este estudio fue la respuesta viral sostenida 12 sema-
miento del VHC genotipo 1, 2, 4, 5, y 6. nas (RVS12) después de finalizar el tratamiento.
Resultados
De los 847 pacientes que fueron seleccionados inicial-
Referencia original completa: Feld JJ, Jacobson IM, Hé- mente, 706 fueron aleatorizados (116 recibieron placebo
zode C, Asselah T, Ruane PJ, Gruener N, et al. y 624 SOF/VEL). En el grupo SOF/VEL, el 34% de los pacien-
Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, tes tenía un G1a. La mayoría de los pacientes eran varones
and 6 infection. (60%) y de raza blanca (79%). El 19% tenía cirrosis, y el 32%
N Engl J Med 2015; 373:2599-607. habían sido tratados previamente del VHC. El 69% tenía un
genotipo IL28B no-CC.
Palabras clave: Antivirales de acción directa, Genotipo La RVS12 en los pacientes que recibieron SOF/VEL fue
1, Sofosbuvir, Velpatasvir del 99% (IC del 95%, 98 a >99), que fue significativamente
superior a la prefijada del 85% (p <0,001). Ninguno de los
Resumen 116 pacientes del grupo placebo tuvo una RVS. Las tasas
de RVS fueron similares, con independencia del genotipo.
Antecedentes En el caso del G1a fue del 98% (IC del 95%, de 95 a >99). De
Disponer de un régimen de tratamiento sencillo y efi- los 121 pacientes con cirrosis, con independencia del ge-
caz en una amplia gama de pacientes con infección crónica notipo, 120 logró una RVS, 99% (IC del 95%, de 95 a >99).
por el virus de la hepatitis C (VHC) sigue siendo una nece- De los 624 pacientes que recibieron al menos una dosis de
sidad médica insatisfecha. SOF/VEL, sólo dos (<1%), ambos con G1 (1 de ellos G1a),
tuvieron una recaída virológica. Las tasas de RVS también
Métodos fue elevada en los diferentes subgrupos de pacientes (99%
Se trata de un estudio fase 3 (ASTRAL-1), doble ciego, en cirróticos y >99% en los que ya habían recibido un tra-
controlado con placebo, que incluye a pacientes sin tratamiento previo).
tamiento previo, a otros previamente tratados, así como A nivel basal, el 42% de los pacientes presentaba varian-
a cirróticos compensados con el genotipo 1 (G1) (además tes asociadas a resistencia (VAR) NS5A. De éstos, el 99%
de los genotipos 2, 4, 5, o 6). Los pacientes con VHC de G1 logró una RVS. El paciente con G1a que tuvo una recaída
(y los del 2, 4, o 6) fueron aleatorizados (5:1) a recibir el in- presentaba la VAR Q30R.
hibidor de la polimerasa sofosbuvir y el inhibidor del com- En lo que a la seguridad se refiere, 1 de los pacientes tra-
plejo NS5A velpatasvir en una combinación fija una sola tados con SOF/VEL (<1%) interrumpió el tratamiento pre-
vez al día o placebo durante 12 semanas. Debido a la baja maturamente debido a un evento adverso. Se trataba de
prevalencia del genotipo 5, estos pacientes, que no fueron una paciente G1a que sufrió una crisis de ansiedad. De los
aleatorizados, se incluyeron en el grupo sofosbuvir-velpa- 116 pacientes del grupo placebo, 2 (2%) interrumpieron
tasvir (SOF/VEL). Los pacientes del grupo placebo fueron el tratamiento. De los pacientes tratados con SOF/VEL, 15
tratados con SOF/VEL cuando finalizó el estudio. Los pa- pacientes (2%) presentó un evento adverso grave. Ningún
cientes que habían recibido con anterioridad cualquier efecto adverso grave se produjo en más de 1 paciente. Un
188
INDICE CAPITULOS
paciente del grupo SOF/VEL falleció (la causa de la muerte

no fue determinada). Ninguno de los pacientes en el gru-
po de placebo presentó un efecto adverso grave. No hubo
diferencias significativas en las tasas de eventos adversos
de cualquier tipo al comparar el grupo SOF/VEL y placebo
(78% y 77%, respectivamente). Los eventos adversos más
frecuentes fueron dolor de cabeza, fatiga, nasofaringitis y
náuseas.
Conclusiones
El tratamiento con SOF/VEL una vez al día durante 12
semanas proporciona altas tasas de RVS tanto en pacien-
tes previamente tratados como en no tratados infectados
por los genotipos 1 (así como en los genotipos 2, 4, 5, o 6),
incluyendo aquellos con cirrosis compensada.
Comentario
Hasta la fecha, los tratamientos aprobados frente al

VHC no son igual de eficaces en todos los genotipos, lo
que implica la necesidad de llevar a cabo pruebas para de-
terminar el genotipo y el subtipo que se quiere tratar. En
este sentido, sofosbuvir-velpatasvir constituye una nueva
opción terapéutica en dosis fija y única diaria, que presen-
ta unas elevadas tasas de curación en todos los genotipos,
con independencia de que hubieran recibido previamen-
te o no tratamiento, incluso en presencia de cirrosis com-
pensada. Estamos pues ante una opción de tratamiento
universal que además evitaría el uso de ribavirina. Otro
aspecto importante de esta pauta es su seguridad.
Existe otro aspecto a destacar es su eficacia en los pa-
cientes con VAR basales NS5A ya que el 99% de estos pa-
cientes logró una RVS, lo que permitiría evitar la deter-
minación de pruebas de resistencias previas al inicio del
tratamiento. No obstante, es importante tener en cuenta
que los pacientes que fracasaron a terapias previas con so-
fosbuvir o con pautas NS5A fueron excluidos del estudio.
189
INDICE CAPITULOS
1 (G1) tratados en un único centro con opción de trasplan-

Eficacia de ledipasvir/sofosbuvir y om- te.
bitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabu-
vir en pacientes veteranos de los EE.UU. Métodos
sin tratamiento previo y pretratados Entre enero y septiembre de 2015, un total de 335 ve-
con infección por el virus de la hepatitis teranos con VHC GT1 (G1a: 220) iniciaron tratamiento con
C genotipo 1. la terapia antiviral oral frente al VHC (el 90,5% de los pa-
cientes con G1a fue tratado con LDV/SOF y el 9,5% con
la otra pauta). El 62% tenía cirrosis y el 30% había sido
tratado previamente. La RBV se asoció a la pauta de LDV/
Referencia original completa: Fuchs M, Forte V, Tasso- SOF para acortar a 12 semanas la duración del tratamiento
ne D, Owens S, García C, Obolewicx B, et al. de los pacientes pretratados (n = 78), y fue bien tolerado.
Effectiveness of ledipasvir/sofosbuvir and ombitasvir/ LDV/SOF se administró durante 8 y 24 semanas en 30 y 16
paritaprevir/ ritonavir/dasabuvir in treatment-naïve and pacientes, respectivamente. El resto de los pacientes fue
–experienced U.S. Veterans with genotype 1 hepatitis C tratado durante 12 semanas. Se evaluó la respuesta viral
infection. sostenida tras 12 semanas de tratamiento (RVS12).
Abstracts of The International Liver Congress 2016 –
51st annual meeting of the European Association for the Resultados
Study of the Liver, April 13–17, 2016, Barcelona, Spain. A nivel global la RVS12 fue del 92% (por intención de
Journal of Hepatology 2016; 64, supl 2 (#SAT-216). tratar del 91%; por protocolo del 96%). Dos pacientes con
cirrosis Child-Pugh B fallecieron durante el tratamiento de-
Palabras clave: Genotipo 1, Carga viral, Ledipasvir, So- bido a eventos no relacionados con el tratamiento farma-
fosbuvir, Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, Dasabuvir cológico. En 3 pacientes se observó un rebrote viral y en
otros 3 una la recaída. Otros 3 pacientes interrumpieron
Resumen el tratamiento de forma prematura por efectos adversos.
En los tratados con OMB/PAR/RIT/DAS ± RBV, la RVS12 fue
Antecedentes del 89% (16/18) en comparación con la pauta de LDV/SOF
Las tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) tras ± RBV que logró una RVS12 del 96% (105/109). Entre los
las terapias con interferón han sido tradicionalmente más cirróticos que iniciaron la terapia, la RVS12 global fue del
bajas en los veteranos de Estados Unidos en comparación 82% (86/95) (90% y 75% para aquellos tratados con LDV/
con los no veteranos. En el momento actual los datos dis- SOF ± RBV y OMB/PAR/RIT/DAS ± RBV, respectivamente).
ponibles sobre las nuevas pautas de tratamiento oral para El fracaso virológico, de un modo global, fue mayor en
el tratamiento del VHC son limitados. Se evalúa la eficacia los pacientes con G1a, si bien no se identificaron predicto-
de la pauta de ledipasvir/sofosbuvir ± ribavirina (LDV/SOF res de fracaso (carga viral del VHC, cirrosis,…). En la Tabla 1
± RBV) administrada durante 8-24 semanas o de ombitas- se exponen los fracasos terapéuticos de los pacientes con
vir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir ± ribavirina (OMB/ G1a.
PAR/RIT/DAS ± RBV) durante 12 semanas en pacientes sin
tratamiento previo, o previamente tratados, con genotipo
190
INDICE CAPITULOS
extraer de un estudio que compara 190 pacientes G1a tra-

Global Naïve Pretratados No cirróticos Cirróticos
Intención de tados con LDV/SOF (90,5%) con sólo 20 (9,5%) tratados con
tratamiento
LDV/SOF ± RBV 19/190 16/141 3/49 0/18 3/64 OMB/PAR/RIT/DAS? Además, en otros 33 pacientes G1,
(10%) (11,3%) (6,1%) (0%) (4,7%)
OMB/PAR/RIT/DAS ± 2/20 1/16 1/4 0/4 2/5
todos ellos tratados con LDV/SOF, se desconocía el sub-
RBV (10%) (6,3%) (25%) (0%) (40%)
Por protocolo
tipo. Del mismo modo, muchos de los subgrupos de pa-
LDV/SOF ± RBV 7/178 5/130 2/49 0/18 3/64 cientes con G1a tienen un número de pacientes casi sim-
(3,9%) (3,8%) (4,1%) (0%) (4,7%)
OMB/PAR/RIT/DAS ± 2/20 1/16 1/4 0/4 2/5 bólico, lo que limita de un modo considerable las posibles
RBV (10%) (6,3%) (25%) (0%) (40%)
conclusiones (ver Tabla 1). Y todo ello, a pesar de que los
Tabla 1. Fracasos terapéuticos en pacientes con G1a (datos del póster)
pacientes tratados con LDV/SOF presentaban, a nivel glo-
bal, más cirrosis (88,9% vs 11,1%) o habían recibido más
Conclusiones
terapias previas frente al VHC (84% vs. 16%). En segundo
En esta cohorte de veteranos con VHC G1 naïve y pretra-
lugar, no se ha proporcionado información sobre las tera-
tados, los autores muestran datos sobre las elevadas tasas
pias previas (¿inhibidores de la proteasa?), la duración del
de RVS12 tanto con LDV/SOF ± RBV como con OMB/PAR/
tratamiento con/sin ribavirina en los diferentes escenarios
RIT/DAS ± RBV. Aunque menos pacientes han sido tratados
terapéuticos (con LDV/SOF podían ser de administrada du-
con OMB/PAR/RIT/DAS ± RBV, las tasas de RVS pueden ser
rante 8-24 semanas frente a las 12 semanas de la otra pau-
mayores, en especial en los cirróticos tratados con LDV/
ta analizada), si los pacientes que interrumpieron el trata-
SOF. En los pacientes tratados con LDV/SOF asociar ribavi-
miento estaban indetectables,… En tercer lugar, se señala
rina no compromete la RVS y fue coste-efectivo.
que 3 pacientes presentaron un rebote virológico y otros 3
una recidiva, pero no se señala ni cuándo, ni en qué pauta
Comentario
de tratamiento. Por último, un aspecto importante en el
éxito del tratamiento es la adhesión al tratamiento, ¿fue-
Trasladar los resultados de los ensayos clínicos a
ron iguales? En resumen, aunque se trata de un estudio
la práctica clínica habitual proporciona una valiosa
interesante, su diseño, y el número de pacientes incluidos
información a los profesionales implicados en el cuidado y
limita poder sacar conclusiones relevantes que pudieran
seguimiento de los pacientes. Esto se debe a que los ensayos
tener impacto en la práctica clínica.
incluyen una población relativamente homogénea, algo
que no sucede en la vida real. Por lo tanto, este sería un
interesante estudio, de vida real, que compara la respuesta
terapéutica con dos pautas de tratamiento. A diferencia
de otros estudio, éste tiene la peculiaridad de realizar
su análisis por intención de tratar (se aproxima más a la
realidad) y por protocolo.
A pesar de las expectativas que levanta la lectura del
título de esta comunicación, lo cierto es que este estudio
no aporta información relevante sobre la estrategia tera-
péuticas ideal en pacientes con en general, y con G1a en
particular. En primer lugar, ¿qué conclusiones podemos
191
INDICE CAPITULOS
dos con anterioridad en ensayos clínicos fase 3.

Prevalencia e impacto de las variantes Por otro lado, dado que el impacto que las VAR tienen
asociadas a resistencia NS5A asociadas en la eficacia del tratamiento depende de la metodología
sobre la eficacia de elbasvir/grazoprevir utilizada para detectar esas VAR, de las mutaciones NS5A
(EBR/GZR) en GT1a. que se incluyen en el análisis de las VAR, de los regímenes
empleados (incluyendo la duración del mismo y el uso de
ribavirina), y el tipo de población y del genotipo/subtipo
viral, los autores también evaluaron el efecto que la me-
Referencia original completa: Jacobson IM, Asante-Ap- todología y las VAR de NS5A tienen en la eficacia de las
piah E, Wong P, Black T, Howe A, Wahl J, et al. pautas de EBR/GZR.
Prevalence and Impact of Baseline NS5A Resistance-As-
sociated Variants (RAVs) on the Efficacy of Elbasvir/Gra- Métodos
zoprevir (EBR/GZR) Against GT1aInfection. Se realizó una secuenciación de las muestras basales
Program and abstracts of the 2015 Annual Meeting of (NS5A) de 355/362 y de 54/55 pacientes incluidos en en-
the American Association for the Study of Liver Diseases; sayos clínicos fase 3 que habían recibido tratamiento du-
November 13-17, 2015; San Francisco, California #LB22. rante 12 ó 16 semanas, respectivamente. La metodología
empleada para la detección de VAR fue la secuenciación
Palabras clave: Antivirales de acción directa, Elbasvir, poblacional (PopSeq) y la de próxima generación (NGS).
Grazoprevir, Variantes de Resistencia. En las de tipo PopSeq, el límite de detección de la variante
minoritaria en la población era >25%. En la de tipo NGS
Resumen se analizan diferentes niveles de sensibilidad (ST) para la
detección de la variante (desde un 1% a un 20%).
Antecedentes y objetivos Además, se utilizaron dos definiciones para las VAR; la
La administración de elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) sin de las VAR EBR (identificadas en los ensayos preclínicos o
ribavirina durante 12 semanas es muy eficaz en pacientes clínicos de EBR), y la de las VAR NS5A (variantes en cual-
con genotipo 1a (G1a). En estos pacientes, el fracaso vi- quier posición asociada con la resistencia a cualquier inhi-
rológico (FV) se produce principalmente en aquellos que bidor NS5A).
presentaban, a nivel basal, variantes asociadas a resisten-
cia (VAR) identificadas a nivel de NS5A (posiciones 28, 30, Resultados
31, 58, o 93), lo que reduce, in vitro, al menos 5 veces la Los principales hallazgos son que: NGS al 10% y PopSeq
eficacia de EBR (5xVARs). Sin embargo, los pacientes con son igual de eficientes en la identificación de pacientes que
G1a que presentaban estas variantes de resistencia a nivel presentan, a nivel basal, VAR NS5A que reducen la eficacia
basal, pero que fueron tratados durante 16 semanas, no de la EBR/GZR; que NGS al 1% identifica a más pacientes
tuvieron fracasos virológicos. con VAR que NGS >10% o que PopSeq; y que la eficacia de
En este estudio se evalúa la asociación entre la presen- EBR/GZR sigue siendo elevada entre los pacientes con VAR
cia a nivel basal de VAR y la respuesta viral sostenida en NS5A detectados al 1% pero no identificados con el 10%.
la semana 12 (RVS12) tanto en pacientes sin tratamiento En la Tabla 1 se presenta el impacto de las VAR en función
previo como en aquellos con G1a que ya habían sido trata- del método de detección.
192
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Conclusión
Técnica VAR EBR No VAR EBR a VAR EBR %VAR NS5A
observadas 12 semanas RVS12 asociadas a FV La presencia de ciertas VAR NS5A a nivel basal en los
PopSeq 5,8% 383/392 14/24 (58,3%) 10/12 (83,3%) pacientes con G1a reducen la eficacia de los regímenes
(97,7%)
NGS que contienen inhibidores de NS5A. La magnitud de esta
>10%ST 6,7% 381/389 17/28 (60,7%) 11/12 (91,7%)
(97,9%) menor eficacia se ve afectada por la metodología utilizada
>1 a <10%ST 3,1% 12/13 12/13 (92,3%) 1/12 (8,3%)
(92,3%)
y la definición de VAR. Entre los pacientes G1a tratados
>1% ST 9,8% 369/376 29/41 (70,7%) 12/12 (100%) durante 12 semanas (sin ribavirina), la eficacia de EBR/GZR
(98,1%)
se reduce si se mide con PopSeq o NGS 10%. Por el con-
Tabla 1. Impacto de las VAR en función del método de detección
trario si utilizamos un NGS 1% y una definición más amplia
de VAR NS5A, el impacto sobre la eficacia de EBR/GZR es
Por su parte, las diferencias en la definición de VAR tam-
mínimo. En lo que a los pacientes G1a se refiere, un 5%
bién se traducen en diferencias en la eficacia según las VAR
de los pacientes sin terapia previa/recaedores y un 10%
NS5A basales. Así, las VAR NS5A son aquellas que reducen
de los no respondedores presentaban VAR NS5A a nivel
la potencia in vitro de EBR, o las VAR EBR son aquellas que
basal. En estos pacientes G1a, la eficacia de la EBR/GZR
se identifican en el fallo virológico; las VAR NS5A son aque-
durante 12 semanas (sin ribavirina) fue menor que en la
llas que incluyen cualquier cambio en la posición de los
pauta de 16 semanas.
aminoácidos esenciales que se asocian con una menor po-
tencia o eficacia de los inhibidores NS5A, con independen-
Comentario
cia de su impacto en la actividad de EBR. Algunos aspectos
En los pacientes con G1a, la presencia en la proteína no
referidos a lo antes señalado se presentan en la Tabla 2.
estructural NS5A de polimorfismos en la posición 28, 30,
31, 58, o 93 se ha asociado con una menor eficacia de la
VAR EBR VAR NS5A pauta de EBR/GZR sin ribavirina, con independencia de si
Técnica Prevalencia RVS 12 %VAR NS5A Prevalencia RVS 12 %VAR
de VAR asociadas de VAR NS5A
los pacientes habían sido tratados o no con anterioridad.
a FV asociadas
a FV
Dado que la eficacia del tratamiento vendría condiciona-
PopSeq 5,8% 14/24 10/12 20,2% 72/84 12/14
(58,3%) (83,3%) (85,7%) (85,7%) da por su presencia, las opciones que se podrían plantear
NGS 6,7% 17/28 11/12 21,8% 78/91 13/14
(10%) (60,7%) (91,7%) (85,7%) (92,9%) son, por un lado, una mayor duración de la pauta (con 16
NGS 9,8% 29/41 12/12 35% 132/146 14/14
(1%) (70,7%) (100%) (90,4%) (100%) semanas la RVS12 es del 100%), o bien la realización de
Tabla 2. una secuenciación basal de NS5A que permita identificar
los polimorfismos asociados a resistencia (si se carece de
De este modo, en los pacientes G1a sin terapia previa/ ellos, con 12 semanas de tratamiento la RVS es del 99%).
recaedores con VAR NS5A, la eficacia de EBR/GZR (12 se- A esto hay que añadir que la aparición de las mutaciones
manas sin ribavirina) varía del 58% al 91%, según la me- NS5A, además de persistir, pueden afectar de un modo ne-
todología empleada. En el caso de los no respondedores gativo a la respuesta a futuros inhibidores de NS5A.
con VAR NS5A, la eficacia a 12 semanas (sin ribavirina) fue Este trabajo también incide en un importante problema,
del 29% al 76%, dependiendo de la metodología. Cuando el de la necesidad de desarrollar métodos normalizados y
el tratamiento llegó a las 16 semanas, la respuesta fue del una “definición” que permita mejorar la comprensión so-
100%, con independencia de la metodología empleada. bre las resistencias para así optimizar la terapias ante la
presencia de resistencias.
193
INDICE CAPITULOS
ausencia del polimorfismo NS3 Q80K, la historia de tera-

Simeprevir y sofosbuvir (12 y 8 sema- pia antirretroviral precia, y el polimorfismo IL28B (CC vs.
nas) en el tratamiento del genotipo 1 no-CC). El objetivo primario fue la RVS en la semana 12
del VHC en pacientes sin cirrosis: OPTI- después del tratamiento (RVS12). Se evaluó la superiori-
MIST-1, estudio fase 3, aleatorizado. dad de la terapia analizada (RVS12) a las 8 y 12 semanas de
tratamiento en comparación con un control histórico del
que se disponía la RVS.
Referencia original completa: Kwo P, Gitlin N, Nahass R, Resultados

Bernstein D, Etzkorn K, Rojter S, et al. Un total de 310 pacientes fueron incluidos en este estu-
Simeprevir plus sofosbuvir (12 and 8 weeks) in HCV ge- dio (n = 155 por rama). La RVS12 en los pacientes tratados
notype 1-infected patients without cirrhosis: OPTIMIST-1, durante 12 semanas fue del 97% (IC95% 94-100%), supe-
a phase 3, randomized Study. rior a la de control histórico (87%). Por su parte, la RVS12
Hepatology 2016. doi: 10.1002/hep.28467. en los pacientes tratados durante 8 semanas fue del 83%
(IC95% 76-89%), no siendo superior a la de control histó-
Palabras clave: Antivirales de acción directa, Genotipo rico (83%).
1, Eficacia, Respuesta viral sostenida, Simeprevir, Sofosbu- Los eventos adversos más frecuentes fueron las náu-
vir seas, la cefalea y la fatiga; en el grupo tratado 12 sema-
nas estas complicaciones fueron del 15%, 14%, y 12%, res-
Resumen pectivamente; y en los tratados 8 semanas del 9%, 17%,
y 15%, respectivamente. Ningún paciente interrumpió el
Antecedentes tratamiento debido a efectos adversos. Un paciente en el
Disponer de una terapia antiviral eficaz frente al virus grupo tratado 12 semanas (1%), y tres en el tratado 8 se-
de la hepatitis C (VHC) es esencial para lograr una adecua- manas (2%) presentaron algún efecto adversos grave, nin-
da respuesta virológica sostenida (RVS). El estudio de fase guno de ellos relacionado con el tratamiento para el VHC.
2 COSMOS comunicó, en pacientes con genotipo 1 (G1)
tratados 12/24 semanas con simeprevir más sofosbuvir Conclusiones
con/sin ribavirina, unas elevadas tasas de RVS tanto en pa- Simeprevir más sofosbuvir durante 12 semanas es una
cientes naïve como en pretratados respondedores nulos. terapia efectiva en los pacientes VHC G1, no cirróticos, in-
cluyendo aquellos con el polimorfismo Q80K.
Métodos
El ensayo OPTIMIST-1 es un estudio multicéntrico, alea- Comentario
torizado, abierto, que evalúa la eficacia y seguridad de una
pauta de 8 y 12 semanas de simeprevir más sofosbuvir en En los últimos años son muchos los estudios que han
pacientes con infección por el VHC G1 tanto naïve como demostrado con los nuevos antivirales de acción directa
pretratados sin cirrosis. Los pacientes fueron aleatoriza- RVS12 superiores al 90%. Este es el caso de la pauta de
dos (1:1) a una de las anteriores pautas de duración del 12 semanas con simeprevir más sofosbuvir cuya RVS12 es
tratamiento en base a su subtipo (G1a/b), la presencia/ similar a la descrita en otros grandes ensayos que también
194
INDICE CAPITULOS
emplean antivirales de acción directa (daclatasvir/sofos-

buvir; ledipasvir/sofosbuvir,…). Es interesante destacar
que en anteriores estudios, en los que simeprevir se admi-
nistraba en combinación con interferón pegilado y ribavi-
rina, la presencia del polimorfismo NS3 Q80K se asociaba
con una disminución de las tasas de RVS. De un modo sor-
prendente, la presencia del polimorfismo Q80K no afecta
de un modo negativo a la RVS12 de los pacientes tratados
con simeprevir y sofosbuvir durante 12 semanas. Sin em-
bargo, en el estudio OPTIMIST-2, que emplea esta misma
pauta de tratamiento en pacientes cirróticos, la RVS fue
menor en aquellos pacientes con G1a que presentaban el
polimorfismo Q80K (Lawitz E et al. J Hepatol 2015). Como
era de esperar, la presencia de polimorfismos NS5A no
tuvo impacto en la eficacia de la pauta de simeprevir y so-
fosbuvir.
Es importante señalar, que a diferencia de la pauta de 8
semanas, la pauta de 12 semanas de tratamiento se asocia
a una menor recaída viral, lo que sugiere que la duración
del tratamiento de 8 semanas es insuficiente. Otro aspec-
to a destacar de esta pauta es su seguridad.
Por último, si hubiera que plantear alguna limitación,
una de ellas sería el número de pacientes incluidos en al-
gunos subgrupos, lo que podría limitar sus conclusiones.
Otro de los problemas sería la ausencia de un grupo con-
trol. No obstante, este estudio también tiene sus fortale-
zas dado que incluye diferentes tipo de pacientes (naïve,
respondedores parciales/nulos, intolerantes al interferón,
de raza negra,…), algunos de ellos con escasa representa-
ción en ensayos clínicos.
195
INDICE CAPITULOS
o que presentaban una hepatitis colestásica fibrosante. En

Ledipasvir y sofosbuvir más ribavirina ambas cohortes, la presencia de cirrosis fue establecida
en pacientes con hepatitis C genotipo en base a la biopsia hepática, un FibroScan >12,5 kPa, un
1 o 4 y enfermedad hepática avanzada: FibroTest >0,75, o un cociente AST/plaquetas >2. Se exclu-
un estudio multicéntrico, abierto, alea- yeron los pacientes con infección VIH o VHB, o los tratados
torizado, fase 2. previamente con inhibidores NS5A. También se excluye-
ron los pacientes con un filtrado glomerular <30 mL/min.
Los pacientes de cada grupo fueron asignados aleato-
riamente (1:1) a recibir 12 ó 24 semanas de ledipasvir (90
Referencia original completa: Manns M, Samuel D, mg) y sofosbuvir (400 mg) una vez al día (coformulado),
Gane EJ, Mutimer D, McCaughan G, Buti M, et al. más ribavirina (600-1200 mg/día). El criterio de valoración
Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin in patients with principal fue la proporción de pacientes que logró una res-
genotype 1 or 4 hepatitis C virus infection and advanced puesta viral sostenida 12 semanas después del tratamien-
liver disease: a multicentre, open-label, randomised, pha- to (RVS12). Todos los pacientes que recibieron al menos
se 2 trial. una dosis del fármaco fueron incluidos en el análisis de
Lancet Infect Dis 2016. doi: 10.1016/S1473- seguridad, y todos los pacientes que recibieron al menos
3099(16)00052-9. una dosis del fármaco del estudio y que no se sometieron
a un trasplante hepático en los análisis de eficacia. Las es-
Palabras clave: Antivirales de acción directa, Genotipo timaciones de las tasas de recaída y de RVS12 se realiza-
1, Sofosbuvir, Ledipasvir, Ribavirina ron con un intervalo de confianza del 90%. Este estudio de
fase 2 exploratorio no fue diseñado para llevar a cabo una
Resumen comparación entre los grupos de tratamiento; no se llevó
a cabo ninguna prueba de hipótesis estadística.
Antecedentes
Las opciones terapéuticas son limitadas en los pacien- Resultados
tes con hepatopatía crónica VHC avanzada. Se evalúa la Entre Enero y Agosto de 2014 se seleccionaron 398 pa-
eficacia y seguridad de ledipasvir, sofosbuvir, y ribavirina cientes, de ellos, 333 pacientes que recibieron tratamien-
en pacientes con VHC de genotipo 1 o 4 y enfermedad he- to; 296 (88,9%) tenía el genotipo 1 (G1). En la cohorte A,
pática avanzada. entre los pacientes con G1 y CTP-B, la RVS12 fue del 87%
(IC 90%, 70 a 96) en los pacientes tratados 12 semanas, y
Métodos del 96% (IC 90%, 81-100) en los tratados 24 semanas; en
Se realizó un estudio fase 2 (SOLAR-2), abierto multi- los pacientes con G1 y CTP-C del 85% (IC 90%, 66-96) y del
céntrico (Europa, Canadá, Australia y Nueva Zelanda). La 78% (IC 90%, 60-91), respectivamente. En la cohorte B, los
cohorte A incluyó pacientes cirróticos Child-Turcotte-Pugh pacientes G1 lograron una RVS12 en el 93% (IC 90%, 84-98)
B (CTP-B) o CTP-C que no se habían sometido a un tras- de los pacientes sin cirrosis tratados 12 semanas; del 100%
plante hepático. La cohorte B incluyó a pacientes ya tras- (IC 90%, 93 a 100) en los pacientes sin cirrosis tratados 24
plantados que no presentaban cirrosis, que la presentaban semanas; del 100% (IC 90%, 91-100) en los CTP-A tratados
con cualquier grado de severidad (CTP-A, CTP-B, o CTP-C), 12 semanas; del 96% (IC 90%, 84 a 100) en los CTP-A tra-
196
INDICE CAPITULOS
tados 24 semanas; del 95% (IC 90%, 78-100) en los CTP-B el tratamiento. Del mismo modo, el 28% de los pacientes
tratados 12 semanas; y del 100% (IC 90%, 86-100) en los con un grado CTP-B a nivel basal logró pasar a un estadio
CTP-B tratados 24 semanas. En lo que a los CTP-C se refie- CTP-A al final del tratamiento, y el 68% de los que fueron
re, la RVS12 se logró en 1 de los dos pacientes tratados 12 CTP-C mejoraron su situación a CTP-B. Entre los pacientes
semanas; y en 4 de los 5 tratados 24 semanas. Todos los post-trasplantados, el 58% también mejoró su MELD. Del
pacientes con hepatitis colestásica fibrosante lograron una mismo modo, el 52% de los pacientes pasó de un estado
RSV12. Los autores no encontraron ninguna diferencia al CTP-B a CTP-A, y un 60% de CTP-C a CTP-B cirrosis.
analizar la RVS12 o las recaídas con las pautas de 12 o 24 El 95% de los 333 pacientes completó el estudio y sólo
semanas de tratamiento. 7 pacientes (2%) interrumpió el tratamiento de forma pre-
Entre los pacientes con G1, 12 pacientes no lograron la matura por efectos adversos. Un 22% presentó efectos ad-
RVS12: 6 por recidiva (4 habían sido tratados 12 semanas), versos graves. Entre los pacientes trasplantados, ninguno
5 por haber fallecido, y 1 por retirada del consentimien- de ellos precisó interrumpir el inmunosupresor con el que
to. En este genotipo, seis pacientes fueron sometidos a estaba siendo tratado, si bien algunos de ellos precisaron
trasplante hepático antes de lograr la RVS12 (cuatro en el de ajustes de dosis. Un total de 17 pacientes fallecieron
grupo de 12 semanas), pero todos ellos presentaban un durante el estudio; el 65% de las muertes tuvo lugar en
ARN indetectable en el momento del trasplante y conti- pacientes con cirrosis descompensada.
núo siéndolo 12 semanas después del mismo.
Empleando una sensibilidad del 1%, de los 276 pacien- Conclusiones
tes G1 de los que se disponía de muestras a nivel basal, 59 Ledipasvir-sofosbuvir y ribavirina proporcionan altas ta-
(21%) presentaban variantes asociadas a resistencia (VAR) sas de RVS12 en los pacientes con enfermedad hepática
NS5A a nivel basal que conferían una sensibilidad reduci- avanzada, incluyendo aquellos con cirrosis descompensa-
da a ledipasvir. Sólo 2 (3%) presentó una recaída tras 12 da antes o después de un trasplante de hígado.
semanas de tratamiento. De los 217 pacientes restantes
sin VAR basales, cinco (2%) presentaron recaídas (3 con la Comentario
pauta de 12 semanas). Ninguno de los 32 pacientes con
VAR NS5A que recibieron ledipasvir-sofosbuvir más riba- Se trata de un estudio que responde a dos cuestiones
virina durante 24 semanas presentó una recaída. A nivel claves. En primer lugar, si el tratamiento puede erradicar
global, de los diez pacientes que tuvieron recaída viroló- la infección en los pacientes con enfermedad avanzada
gica (9 con cirrosis descompensada), siete eran G1 y de (CTP-B, CTP-C). Los resultados de este estudio avalan la efi-
éstos, cinco G1a. Las mutaciones NS5A basales asociadas cacia y seguridad de un régimen oral en estos pacientes.
con resistencia fueron Q30, L31, y Y93, y en el momento En segundo lugar, si los pacientes que requieren un tras-
del fracaso las K24R, M28T, Q30H/K/R, L31M/V, y Y93H/C. plante hepático muestran algún beneficio con la erradica-
Durante el estudio se valoró las mejoras en la puntua- ción del virus incluso en estos estadios tan avanzados de
ción MELD y en el grado de cirrosis. El 72% de los pacien- la enfermedad. Según apunta este estudio, la erradicación
tes no trasplantados que logró una RVS12 obtuvo mejoras viral se asocia a una menor morbi-mortalidad en estos pa-
en su puntuación MELD. De echo, el 80% de los pacientes cientes. No obstante, sería preciso realizar estudios a más
que a nivel basal presentaban un MELD >15 (indicación de largo plazo con el fin de conocer el perfil de los pacientes
trasplante), redujo esta puntuación en la semana 12 tras que se beneficiaría del tratamiento previo al trasplante. En
197
INDICE CAPITULOS
relación con los pacientes en lista de trasplante, se debe

valorar de forma individual, las implicaciones que puede
tener el tratamiento del VHC dado que puede mejorar su
MELD y como tal la prioridad del trasplante. Sin lugar a du-
das será preciso realizar estudios a largo plazo que permi-
tan conocer si la erradicación del VHC es capaz de mejorar
la función hepática hasta el punto de que los pacientes se
pueden eliminar de la lista de espera.
Aunque en este estudio se incluyó un número limitado
de pacientes con cirrosis descompensada, el elevado éxito
logrado en los pacientes CTP-B podría apoyar su uso. En
el caso de los CTP-C, deberemos esperar a disponer de un
mayor número de pacientes antes de poder extraer con-
clusiones.
Por último, en base a los resultados de este estudio, ni
las VAR basales afectan a la eficacia de las pautas, ni pro-
longar el tratamiento más allá de las 12 semanas parece
asociarse con mejores resultados. Sin embargo, ¿es nece-
sario el uso de ribavirina en estos pacientes si la pauta se
prolonga 24 semanas?. ¿Pudiera ser preciso ampliar el tra-
tamiento hasta las 24 semanas en dependencia del tipo de
VAR basales?
198
INDICE CAPITULOS
Resultados
Aplicabilidad de los umbrales de ARN Un total de 501 muestras fueron analizadas por am-
del VHC para el tratamiento de 8 sema- bas técnicas. Al compararlas, los niveles de ARN del VHC
nas de los pacientes con hepatitis C cró- fueron significativamente más elevados con CAP/CTM
nica genotipo 1. que con ART (diferencia media global: +0,11 log10 UI/ml;
p <0,0001). Estas diferencias fueron en aumento confor-
me lo hacía el ARN del VHC (+0,19 log10 para un ARN >4
MUI y de +0,24 log10 para un ARN >6 MUI). Basados en los
Referencia original completa: Vermehren J, Maasoumy cortes estimados de 4 y 6 MUI, la discordancia con ambas
B, Maan R, Cloherty G, Berkowski C, Feld JJ, et al. técnicas fue del 11% y 9%, respectivamente, empleando
Applicability of HCV RNA viral load thresholds for 8-week el CAP/CTM o el ART. Desde el punto de vista clínico, se
treatments in patients with chronic hepatitis C genotype 1 evaluaron las muestras de 239 pacientes (el 38% G1a); el
infection. ARN basal fue de 6,3 ± 0,65 y de 6,0 ± 0,67 log10 según se
Clin Infect Dis 2016. Epub ahead of print. pii: ciw061 analizó con CAP/CTM o ART, respectivamente (p <0,0001).
Estas muestras tenía un ARN <4 MIU y <6 MUI en el 64%
Palabras clave: Genotipo 1, Carga viral, Diagnóstico y 78% respectivamente por CAP/CTM, y del 87% y 95%,
respectivamente mediante ART (p <0,001 para cada una).
Resumen En base a estos resultados, existía una discordancia en el
23% y 18% de las muestras, respectivamente.
Antecedentes Por último, las variabilidad intra-paciente en los cortes
Según un análisis no planificado (post hoc), las terapias estimados de 4 y 6 MUI fue del 13% y 17%, respectivamen-
libres de interferón para el tratamiento de la hepatopa- te con el CAP/CTM, y del 2% y 1%, respectivamente, con
tía crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1 el ART.
(G1) podrían acortarse a 8 semanas de duración en aque-
llos pacientes que no han sido tratados con anterioridad Conclusiones
frente al VHC, que no son cirróticos, y que tienen un ARN La selección de pacientes para una terapia de 8 sema-
basal del VHC <4 ó <6 millones MUI/ml. La aplicabilidad de nas en base a una detección única del ARN del VHC puede
estos umbrales de carga viral (CV) en la práctica clínica es no ser fiable debido a la variabilidad en la cuantificación
desconocida. Por este motivo los investigadores realizaron intra-ensayo e intra-paciente.
una comparación directa de la fiabilidad de las dos técnica
de detección del ARN del VHC, el Cobas AmpliPrep/Cobas Comentario
TaqMan (CAP/CTM) y la PCR en tiempo real (ART) .
El uso de pautas de 8 semanas con ledipasvir/sofosbu-
Métodos vir en pacientes sin tratamiento previo para el VHC ni ci-
Se analizaron las muestras basales y posteriores al tra- rrosis proviene análisis post hoc del estudio ION-3 (Kowd-
tamiento de 740 pacientes G1 mediante dos técnicas co- ley et al. N Engl J Med 2014). En este estudio, los pacientes
merciales de detección del ARN del VHC, CAP/CTM y ART . antes comentados fueron aleatorizados a la pauta antes
señalada durante 8 ó 12 semanas, y los resultados mostra-
199
INDICE CAPITULOS
ron que no existían diferencias entre ambas pautas (94% y International Liver Congress, Barcelona 2016 #SAT-241),
95%, respectivamente). Sin embargo, un análisis post-hoc bajo condiciones de vida real y en pacientes G1 naïve, sin
de los pacientes tratados durante 8 semanas mostró que cirrosis y con un ARN del VHC <6 MUI/ml, las pautas de 8
sólo aquellos pacientes con un ARN del VHC <6 MUI/ml semanas de ledipasvir/sofosbuvir lograron una RVS similar
al inicio del tratamiento presentaban una baja tasa de re- a las logradas durante 12 semanas de tratamiento.
caída. En base a estos resultados, la FDA y la EMA permi-
tieron el uso de ledipasvir/sofosbuvir durante 8 semanas
en los pacientes naïve, sin cirrosis y con un ARN del VHC
<6 MUI/ml. Con posterioridad, algunas guías de práctica
clínica apoyaron esta opción, si bien algunas de ellas seña-
laban que la misma debía emplearse con precaución (en
especial en los pacientes con fibrosis grado 3) (European
Association for Study of Liver. EASL Recommendations on
Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015).
Más recientemente, los resultados del estudio OPTI-
MIST-1 sugieren que un ARN del VHC <4 MUI/ml serviría
para fijar una pauta de simeprevir/sofosbuvir durante 8
semanas en aquellos pacientes G1 naïve y sin cirrosis. La
respuesta viral sostenida con las pautas de 8 y 12 semanas
fue similar (96%).
El problema surge cuando estos autores demuestran
la variabilidad en la concordancia de la cuantificación del
ARN del VHC intra-ensayo e intra-paciente, en especial en
aquellos pacientes con cargas más elevadas.
En resumen, aunque el acortamiento de la duración de
la terapia antiviral podría reducir de un modo sustancial
sus costes, los resultados de este estudio indican que la
selección de pacientes para ser tratados durante 8 sema-
nas no puede llevarse a cabo en base a una única medición
de nivel de ARN del VHC. Por lo tanto, por el momento, y
hasta conocer el valor de otras variables adicionales (sub-
tipo del VHC, sexo, grado de fibrosis, variantes asociadas
a resistencia NS5A,…), sería posible pensar que no de-
bieran tenerse en cuenta aquellas recomendaciones que
apoyan el uso de pautas de 8 semanas de tratamiento con
ledipasvir/sofosbuvir como una opción de tratamiento de
primera línea en los pacientes G1, naïve, no cirróticos. No
obstante, en una reciente comunicación (Buggissch et al.
200
INDICE CAPITULOS
Métodos
Datos del mundo real sobre el uso de ri- La cohorte alemana de registro es una cohorte prospec-
bavirina con ombitasvir/paritaprevir/r tiva observacional que incluye datos de la práctica clínica
con o sin dasabuvir en el VHC genotipo del mundo real de los pacientes tratados con AAD. En total
1 ó 4, registro alemán de hepatitis C. se incluyeron 8.924 pacientes de 254 centros de Alemania
(1/2/2014 al 7/12/15). La elección del régimen de trata-
miento fue a discreción de los investigadores.
Se evaluó, al inicio y al final del tratamiento, el uso y do-
Referencia original completa: Welzel TM, Buggisch P, sificación de RBV. Se incluyeron los cambios en la dosis de
Berg T, Stein K, Hettinger J, Kleine H. RBV durante la terapia. Se realizó un análisis de regresión
Real-world data on the use of ribavirin with ombitasvir/ logística para identificar las características basales de los
paritaprevir/r with or without dasabuvir in HCV genotype pacientes que requirieron modificar la dosis de RBV. Tam-
1- or 4-infected patients from the German hepatitis C re- bién se realizó un análisis de seguridad y de interrupciones
gistry. prematuras. La efectividad del tratamiento (respuesta viral
Abstracts of The International Liver Congress 2016 – sostenida) se midió a las 12 (RVS12) y 24 semanas (RVS24).
51st annual meeting of the European Association for the
Study of the Liver, April 13–17, 2016, Barcelona, Spain. Resultados
Journal of Hepatology 2016; 64, supl 2 (#SAT-276). Un total de 777 pacientes presentaba G1, de ellos, 233
eran G1a (30%). En los pacientes con G1a sin cirrosis, el
Palabras clave: Genotipo 1, Ombitasvir, Paritaprevir, Ri- 91,6% de los pacientes recibió RBV. Este porcentaje fue
tonavir, Dasabuvir menor en los pacientes G1a con cirrosis (88,4%). La dosis
de RBV (mediana) fue de 1.200 mg/d (>75 kg) y de 1.000
Resumen mg/d (<75 kg). A lo largo del tratamiento, en toda la co-
horte, un 8% de los pacientes redujo la dosis de RBV (la
Antecedentes mediana de modificación de dosis de RBV fue de 400 mg;
En Alemania, unos 400.000 pacientes presentan una in- ninguno de estos pacientes interrumpió el tratamiento de
fección crónica por el VHC. Una de las pautas aprobadas modo permanente). El cambio de dosis de RBV tuvo lugar
para el tratamiento del genotipo 1 (G1) es la de ombitasvir, entre las semana 2 y 8 de tratamiento. Así mismo, también
paritaprevir con el potenciador farmacocinético ritonavir y a nivel global, el 2,3% de los pacientes que recibió RBV (vs.
dasabuvir (OBV/PTV/r + DSV) ± ribavirina (RBV). En los es- 1% de los que no la recibió) presentó un efecto adverso
tudios pivotales, el uso de RBV se ha asociado con un ma- grave. De los que estaban con RBV, un 2,5% interrumpió
yor frecuencia de efectos adversos (ej. anemia). Por este el tratamiento (vs. 0,5% de los que no recibieron RBV). La
motivo, se hace preciso conocer el perfil de seguridad de anemización fue el principal motivo de interrupción. En los
RBV en las pautas con antivirales de acción directa (AAD). análisis multivalentes, la única variable asociada con una
En este estudio se evalúa los pacientes G1 de la cohorte modificación de la dosis de RBV fue la edad. La reducción
alemana de registro, la eficacia y seguridad de RBV en las de la dosis de RBV no tuvo ningún impacto en la RVS12/
pautas con OBV/PTV/r + DSV ± RBV. RVS24.
201
INDICE CAPITULOS
las determinaciones analíticas, están a criterio de los mé-

Cirrosis Recomendación del uso de Uso de RBV
RBV en la cohorte dicos.
Genotipo Sin lugar a dudas, es probable que la combinación de
G1a No Si 174/190 (91,6%)
G1a Si Si 38/43 (88,4%) RBV con los AAD disminuya en el futuro. No obstante, has-
Tabla 1. Frecuencia del uso de RBV en base al G1a y la presencia o no de cirrosis. ta que eso ocurra, aún debe valorarse su papel en diferen-
tes escenarios, uno de ellos sería el de los pacientes con
multirresistencia.
Conclusiones
En esta cohorte de pacientes, las pautas con RBV son
bien toleradas y se asocian con un bajo riesgo de interrup-
ción del tratamiento debido a efectos adversos.
Comentarios
A pesar de la eficacia de los nuevos AAD, en el momen-

to actual sigue presente una vieja cuestión, el papel de la
RBV en el tratamiento del VHC. Esto se debe a que RBV si-
gue siendo parte de las estrategias terapéuticas de ciertos
regímenes y poblaciones de pacientes. De un modo clá-
sico, la administración conjunta de RBV junto con pautas
optimizadas para el tratamiento de la hepatitis C ha au-
mentado la eficacia pero también la frecuencia de efectos
adversos. Por este motivo, se hacían preciso disponer de
datos de la vida real (fuera de ensayos clínicos) que eva-
luaran el uso, la seguridad y la eficacia de la RBV con los
nuevos AAD. Este estudio nos muestra cómo la RBV, no
sólo es bien tolerada, sino que se asocia con un bajo riesgo
de interrupción del tratamiento debido a efectos adver-
sos. Se podría pensar que este mejor perfil de seguridad
se debe a la menor duración de las pautas con los AAD. Sin
embargo, y tal y como señala este artículo, los cambios en
las dosificaciones de RBV tienen lugar entre las semanas 2
y 8.
A pesar de los resultados de este tipo de estudios de
vida real, a diferencia de los ensayos clínicos, tiene como
limitaciones que las pautas de tratamiento son asignadas
al azar, que la duración del tratamiento puede no haber
sido la prevista, o que el seguimiento de los pacientes, o
202
INDICE CAPITULOS
de la proteasa NS3/4A) más elbasvir (50 mg día; inhibidor

Grazoprevir más elbasvir en pacien- NS5A) o de placebo (grupo diferido), en pacientes VHC
tes sin tratamiento previo y con tera- con insuficiencia renal avanzada (grado 4-5) que pueden
pia previa con hepatitis C genotipo 1 e o no estar en un programa de diálisis. La duración del tra-
insuficiencia renal crónica 4-5 (estudio tamiento es de 12 semanas. A un subgrupo de pacientes
C-SURFER): una combinación de estu- no aleatorizados se les realizó un estudio farmacocinético
dios fase 3. detallado. El objetivo primario fue conocer la proporción
de pacientes que alcanzaban la respuesta viral sostenida
en la semana 12 (RVS12). Se compararon los resultados
con un grupo control histórico. Después de 4 semanas de
Referencia original completa: Roth D, Nelson DR, Bru- seguimiento (estudio de la semana 16), se produjo el des-
chfeld A, Liapakis A, Silva M, Monsour H Jr, et al. enmascaramiento del tratamiento y los pacientes del gru-
Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treat- po de tratamiento diferido recibieron el tratamiento con
ment-experienced patients with hepatitis C virus genoty- grazoprevir más elbasvir. Se compararon las tasas de even-
pe 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the tos adversos entre ambos grupos.
C-SURFER study): a combination phase 3 study.
Lancet 2015; 386:1537-45. Resultados
Se incluyeron 235 pacientes (111 en el grupo de trata-
Palabras clave: Antivirales de acción directa, Genotipo miento inmediato con grazoprevir y elbasvir, 113 en el gru-
1, Grazoprevir, Elbasvir, Insuficiencia renal po de tratamiento diferido, y 11 que fueron asignados a la
población de estudio farmacocinético intensivo). Respecto
Resumen a las características de esta población, la media de edad
era de 56 años, el 73% hombres, el 46% afroamericanos,
Antecedentes el 76% estaba en un programa de hemodiálisis, el 81% pre-
La hepatopatía crónica por el VHC agrava el daño renal sentaba una insuficiencia renal grado 5, el 52% tenían una
de los pacientes con enfermedad renal crónica, lo que au- infección por VHC genotipo 1a (G1a), el 73% un genoti-
menta su morbi-mortalidad. Además, en los pacientes con po IL-28B no CC, el 80% nunca había recibido tratamiento
trasplante renal incrementa el riesgo de fracaso del injerto frente al VHC, el 6% eran cirróticos, y el 34% diabéticos.
renal. Estos datos sugerirían que la curación del VHC es De los 122 pacientes que recibieron tratamiento inme-
especialmente importante en los pacientes con enferme- diato (incluían a los 11 del estudio farmacocinético), 6 fue-
dad renal crónica avanzada (grado 4-5) o en programa de ron excluidos por razones no relacionadas con el fracaso
trasplante. A pesar de ello, las opciones terapéuticas para terapéutico (todo ellos con una ARN del VHC <15 UI/mL
el tratamiento del VHC en estos pacientes son escasas. en el momento de la discontinuación). El resto (99%), lo-
gró una RVS12, un porcentaje claramente superior al del
Métodos control histórico basado en un meta-análisis de pacientes
Estudio en fase 3, aleatorizado (1:1), doble ciego, que VHC en hemodiálisis incluidos en ensayos clínicos previos
evalúa la seguridad de un régimen que incluye la admi- (45%) (p <0,001). La RVS12 fue elevada en los diferentes
nistración inmediata de grazoprevir (100 mg día; inhibidor tipos de pacientes estudiados, incluyendo los hemodiali-
203
INDICE CAPITULOS
zados y otros que históricamente se han asociado a una sencia de pacientes VIH o en diálisis peritoneal), los resul-
pobre respuesta terapéutica (afro-americanos, diabéticos, tados de este estudio sugieren, sin lugar a dudas, que esta
cirrótico o pacientes con genotipo IL-28B no CC). combinación es una valiosa opción terapéutica para este
Los efectos adversos, en su mayoría leves o moderados, grupo de pacientes ya que la curación del VHC puede con-
tuvieron lugar en un porcentaje similar de pacientes en tribuir a mejorar su situación renal.
la rama de pacientes que reciben la terapia intensiva y la
diferida, 76% y 84%, respectivamente. Los más comunes
fueron la cefalea, las náuseas y la fatiga. Los efectos ad-
versos fueron graves en el 14% de los pacientes del grupo
de tratamiento inmediato, y del 17% en los del grupo di-
ferido. Ninguno de los pacientes del grupo de tratamiento
inmediato y de la población de estudio farmacocinética
intensiva suspendió el tratamiento debido a un evento ad-
verso. Sin embargo cinco pacientes (4%) del grupo diferido
debieron hacerlo. En el trascurso del estudio fallecieron 4
pacientes, ninguno de ellos por eventos relacionados con
el tratamiento.
Conclusiones
El uso combinado de grazoprevir y elbasvir durante 12
semanas en estos pacientes fue efectivo y con una baja
tasa de eventos adversos.
Comentario
Se trata de un en estudio interesante que aborda el tra-

tamiento de los pacientes con VHC e insuficiencia renal
avanzada. Estudios previos habían sugerido que esta pau-
ta podría ser eficaz en estos pacientes ya que a diferencia
de los regímenes con sofosbuvir, se trataba de una pauta
sin nucleótidos por lo que tendrían una mayor seguridad
renal. La importancia de este estudio radica, no solo en la
eficacia de esta pauta, sino también en su seguridad. Ade-
más, la eficacia se mantuvo en aquellos pacientes cuyas
características históricamente se habían asociado con una
peor respuesta terapéutica.
A pesar de que el número de pacientes de algunos de
los subgrupos es escaso o inexistente (6% con cirrosis, au-
204
INDICE CAPITULOS
El estudio piloto, realizado en 17 centros de Estados

Ombitasvir, paritaprevir co-dosificado Unidos y Puerto Rico, incluyó 63 pacientes VIH/VHC G1 sin
con ritonavir, dasabuvir, y ribavirina tratamiento previo o con el antecedente de fracaso al tra-
para el tratamiento de la hepatitis C en tamiento con peginterferón más ribavirina. El estudio per-
pacientes coinfectados con VIH-1: ensa- mitió la inclusión de pacientes cirróticos (sólo Child-Pugh
yo aleatorio. A), con una cifra de CD4+ ≥200/mm3 o con un porcentaje
de CD4+ >14%, y con una carga viral del VIH indetectable
(ARN VIH <40 copias/mL) durante las 24 semanas previas.
Los pacientes estaban en tratamiento antirretroviral esta-
Referencia original completa: Sulkowski MS, Eron JJ, ble con un régimen que incluía atazanavir o raltegravir.
Wyles D, Trinh R, Lalezari J, Wang C, et al. El objetivo primerio fue evaluar la proporción de pacien-
Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, da- tes con una respuesta virológica sostenida (ARN VHC <25
sabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected IU/ml) 12 semanas después de finalizado el tratamiento
with HIV-1: a randomized trial. (RVS12).
JAMA 2015; 313:1223-31.
Resultados
Palabras clave: Antivirales de acción directa, Ombitas- En total se incluyeron 63 pacientes (media de edad de
vir, Paritaprevir, Ritonavir, Dasabuvir, Ribavirina, Infección 50 años, el 93% varones, el 24% de raza negra, el 19% con
VIH. fibrosis F4, el 81% IL-28B no CC, casi el 89% G1a, el 67% sin
terapia previa frente al VHC, el 16% respondedores pre-
Resumen vios nulos, y con una media de CD4+ en torno a 630/mm3).
Los pacientes coinfectados por el virus de la inmunode- La RVS12 a las 12 vs. 24 semanas de 3D y ribavirina fue del
ficiencia humana (VIH) y la hepatitis C (VHC) presentan un 94% y 91%, respectivamente (p >0,99).
mayor riesgo de progresión del daño hepático. En 5 pacientes no se logró la RVS12, 2 en el grupo tratado
durante 12 semanas. En este caso, 1 paciente experimentó
Objetivo una recaída del VHC en la semana 4 post-tratamiento (ci-
Evaluar la eficacia de la terapia antiviral de acción direc- rrótico compensado, G1a, respondedor nulo a interferón
ta oral compuesta por ombitasvir, paritaprevir coformula- pegilado) y otro fue una retirada de consentimiento (en la
do con ritonavir, dasabuvir (3D) y ribavirina (1.000 mg en semana 10 de tratamiento estaba indetectable). En el caso
<75 kg y 1.200 mg en >75 kg) en adultos VIH/VHC genotipo de los 3 pacientes del grupo de tratamiento de 24 sema-
1 (G1), algunos de los cuales eran cirróticos. nas, 1 fue una recaída en la semana 16 de tratamiento (ci-
rrótico compensado, G1a, respondedor nulo a interferón
Diseño pegilado), otros 2 pacientes presentaron una reinfección
El ensayo Turquoise-I es un estudio aleatorizado, mul- (en la semana 8 y 12 tras el tratamiento).
ticéntrico y abierto, en el que los pacientes reciben 3D El 89% de los pacientes presentó algún efecto adverso
durante 12 ó 24 semanas. Además, los pacientes fueron leve-moderado. Los efectos principales efectos adversos
estratificados por genotipo, IL-28B y el tipo de respuesta fueron: fatiga (48%), insomnio (19%), náuseas (17%), y ce-
previa al tratamiento con interferón pegilado-ribavirina. falea (16%). La principal alteración analítica fue el aumento
205
INDICE CAPITULOS
de las cifras de bilirrubina. Ningún paciente precisó del uso

de eritropoyetina o de transfusiones. En ningún caso fue
preciso interrumpir el tratamiento. Durante el tratamiento
se observó un discreto descenso en la cifra de linfocitos
CD4+, no así de su porcentaje. Ningún paciente presentó
una carga viral del VIH ≥200 copias/ mL.
Conclusiones
En los pacientes VIH/VHC, el régimen de 3D más ribavi-
rina presentó altas tasas del RVS12. La respuesta es inde-
pendiente de la duración del tratamiento (12 vs. 24 sema-
nas).
Comentarios
Hasta hace muy poco tiempo, plantearse la curación

del VHC con terapias que no incluyeran interferón pare-
cía imposible. En este estudio se presentan datos con una
terapia oral que logra unas sorprendentes tasas de RVS12
teniendo en cuanta, además, que se trataba de pacientes
VIH/VHC con variables asociadas a escasa respuesta al in-
terferón como son la raza negra, ser varón, tener el geno-
tipo IL-28B no CC o ser G1a. En esta población VIH/VHC,
una de las limitaciones para su uso serían las interacciones
farmacológicas.
Aunque en este estudio se han incluido pacientes con
cirrosis (sólo Child-Pugh A), quedaría por aclarar su res-
puesta en presencia de otras comorbilidades como la in-
suficiencia renal, o la respuesta en pacientes con una cifra
de CD4+ <200/mm3.
Un aspecto a destacar es la necesidad de una buena ad-
herencia al tratamiento ya que hubo dos fracasos. Tam-
bién preocupan los 2 casos de reinfecciones, lo que sugie-
re la necesidad de incidir en las estrategias de prevención
secundarias.
206
INDICE CAPITULOS
Capítulo 10
Tratamiento del VHC
GENOTIPO 1B
Autor
Carlos Galera Peñaranda
El Dr Carlos Galera Peñaranda se formó como médico es-

pecialista en Medicina Interna en el Hospital Universitario
Vigen de la Arrixaca de Murcia, bajo la supervisión de la
Dra Caridad Redondo, “mi maestra y amiga”. Desde el pe-
riodo de residencia dedicó gran parte de su tiempo en la
formación como especialista en la atención de pacientes
con infección por VIH, y para ello estuvo un periodo de 6
meses en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid. Según sus
palabras “Han trascurrido 26 años, pero la ilusión perma-
nece intacta.”
207
INDICE CAPITULOS
>10g/dL, plaquetas >25 x109 /L, bilirrubina total < 3mg/

Respuesta viral sostenida del 100% dL, e INR <1,8. Se permitían pacientes con fracaso a PegI-
en pacientes con VHC genotipo 1b FN/RBV, pero tratamiento previo con AAD u otros agen-
con cirrosis, tratados con ombitasvir/ tes en investigación no era permitido. Todos los pacien-
paritaprevir/r y dasabuvir durante 12 tes fueron asignados a recibir 12 semanas de tratamiento
semanas. con OBV/PTV/r y DSV. OBV/PTV/r coformulados una vez al
día(25/150/100) y DSV 250 mg dos veces al día. Los pa-
cientes fueron seguidos hasta 24 semanas de finalizar el
tratamiento.
Referencia original completa:Feld JJ, Moreno C, Trinh La eficacia fue medida por el porcentaje de pacientes
R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y et al. con RVS12. Los dos objetivos primarios del estudio fue-
Sustained virologic response of 100% in HCV genotype ron, primero la no inferioridad y segundo la superioridad,
1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritapre- en la RVS 12 de la combinación 3D respecto a la RVS 12
vir/r and dasabuvir for 12 weeks. histórica obtenida por sofosbuvir junto a PegIFN/RBV en
Journal of Hepatology 2016; 64 : 301–307 VHC 1b con cirrosis(73,2%, IC 95% 59,8-83,2%). Otros ob-
jetivos secundarios fueron el porcentaje de pacientes con
Palabras clave: Ombitasvir, paritaprevir/r, dasabuvir, fallo virológico durante el tratamiento, y el porcentaje de
hepatitis crónica por virus C, cirrosis, Turquoise III. recaídas postratamiento.
Se recogieron como efectos adversos relacionados con
Resumen el tratamiento, aquellos surgidos desde la administración
de la primera dosis del tratamiento hasta 30 dias después
Objetivo de finalizar el mismo, y se valoraron por los investigadores
Investigar la seguridad y eficacia de la combinación de su posible relación con los fármacos del estudio y su gra-
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir(3D), sin riba- vedad.
virina(RBV), durante 12 semanas, en adultos con hepatitis Se determinó el genotipo de la IL28B basalmente y se
crónica por virus C genotipo 1b, y cirrosis compensada. recogieron muestras en las semanas 2, 4, 8 y 12 para estu-
dios farmacocinéticos.
Diseño del estudio
Estudio abierto, en pacientes mayores de 18 años con Resultados
hepatitis crónica por virus C genotipo 1b, cirrosis docu- Se realizó screening en 72 pacientes y se incluyeron 60
mentada bien por biopsia hepática (METAVIR>F3 o Ishak que cumplían los criterios de inclusión/exclusión, todos
puntuación >4)o bien por elastografia de transición(Fi- ellos recibieron los fármacos del estudio. La mayoría de los
broscan >12,5 Kpa), y una puntuación de Child de 5 o 6 pacientes habían recibido tratamiento previo con PegIFN/
sin evidencia de descompensación o carcinoma hepatoce- RBV, y tenían genotipo no CC de la IL 28B. Basalmente 19
lular. Aquellos con test positivos para VHB o VIH fueron pacientes (32%) tenían marcadores de hipertensión portal
excluidos. o disfunción hepática. De los 41 pacientes incluidos como
Los criterios de laboratorio fueron una albumina >2,8 g/ cirróticos determinado por fibroscan, 20 tenían valores de
dL, aclaramiento de creatinina >30 ml/min, hemoglobina fibroscan >20 Kpa.
208
INDICE CAPITULOS
Todos los pacientes completaron las 12 semanas de trata, consistente con la inhibición de la proteína trasporta-
tamiento con 3D. 61,7% tuvieron RNA VHC por debajo del dora de aniones orgánicos 1B1 y 1B3 por paritaprevir. Un
límite de detección en la semana 2 de tratamiento, y el paciente tuvo un descenso de la Hb grado 2( Hb 9,9 g/dL).
100% desde la semana 4 hasta el final del tratamiento. El Elevación de las aminotransferasas sucedió en una pacien-
100% de los pacientes alcanzaron la RVS 12, por lo que se te de 77 años en el día 16, y se normalizó en la siguiente
cumple la no inferioridad y la superioridad respecto a la visita y durante el periodo postratamiento. Los niveles va-
respuesta histórica obtenida por sofosbuvir mas PegIFN/ lle de los componentes del 3D, fueron comparables con los
RBV en pacientes con Gt 1b cirróticos. Todas las caracterís- medidos en el ensayo clínico Turquoise II.
ticas basales clínicas que históricamente estaban asocia-
das con pobre respuesta en pacientes cirróticos(respuesta Conclusiones
nula a PegIFN/RBV y antecedente de usuarios de drogas El uso combinado de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
inyectadas),no tuvieron repercusión en la RVS 12.Tampo- y dasabuvir, durante 12 semanas en pacientes con VHC
co la tuvieron los marcadores de laboratorio indicativos genotipo 1b con cirrosis, alcanzo una RVS 12 del 100%,
de gravedad hepática, asociados con RVS 12 reducida a en pacientes previamente tratados con PegIFN/RBV y en
IFN y/o regímenes con AAD, incluida la albumina sérica, pacientes naive. El tratamiento fue bien tolerado y sin in-
recuento de plaquetas, alfafetoproteina, proteína 10 indu- terrupciones prematuras. Basado en comparaciones con
cible por IFN gamma, y valores de FibroScan. Las transa- una población similar de pacientes, la frecuencia de ane-
minasas se normalizaron a partir de la semana, y el 84,9% mia y de hiperbilirrubinemia fue más baja en este estudio
y el 74,5% tenían valores normales de ALT y AST respecti- sin RBV, que la observada en el estudio Turquoise II donde
vamente, al final del tratamiento. También mejoraron los se administró RBV. Estos resultados, sugieren que el trata-
valores de albumina, alfafetoproteina, bilirrubina total y miento con 3D durante 12 semanas es altamente eficaz en
Fibrotest. pacientes con Genotipo1b con cirrosis compensada, y que
La mayoría de los pacientes tuvieron algún efecto ad- la administración de RBV no es necesaria para maximizar
verso, aunque ninguno interrumpió el estudio. El efecto la tasa de RVS.
adverso más frecuente fue la fatiga (21,7%), la diarrea
(20%) y la cefalea (18,3%). La mayoría de los efectos ad- Comentario
versos fueron leves/moderados y solo un paciente ex- En este estudio Turquoise III, se valora la eficacia del 3D
perimentó un efecto adverso grave, que fue hipotensión en pacientes con VHC Genotipo 1b, pretratados con PegI-
aguda y sincope que preciso hospitalización en el día 2, FN/RBV o naive, con cirrosis compensada. La RVS 12 del
relacionado con la toma de nisoldipino, debido a la inhibi- 100% es excelente, y se mantiene en aquellos pacientes
ción del CYP3A4 por ritonavir que posiblemente llevo a un con marcadores tradicionales de pobre respuesta ( pretra-
incremento en los niveles de nisoldipino. El fármaco del tados, pacientes con datos de HTPortal o disfunción he-
estudio fue interrumpido del día 3 al 8º, donde se reinició pática). Los resultados obtenidos con el Turquoise II, con
y este paciente alcanzó RVS 12. 3D+Ribavirina en cirróticos, se obtienen ahora sin la ne-
Las anormalidades de laboratorio fueron infrecuentes, cesidad de RBV y por tanto con menos efectos secunda-
y no se observó ninguna grado 4.La elevación de la bili- rios, sobre todo anemia e hiperbilirrubinemia. En la parte
rrubina total fue la más común, y sucedió en 12 pacientes negativa del estudio su diseño abierto, de brazo único, sin
(20%). Fue atribuida a incremento de la bilirrubina indirec- comparador.
209
INDICE CAPITULOS
12 semanas el grupo placebo recibió la combinación du-

Sofosbuvir y velpatasvir para el VHC rante 12 semanas de forma diferida. La aleatorización se
genotipos 1,2,4,5,y,6. realizó según genotipo y presencia o no de cirrosis. Debido
a la baja prevalencia del genotipo 5, estos pacientes, que
no fueron aleatorizados, se incluyeron en el grupo sofos-
buvir-velpatasvir. Se realizó ultrasecuenciación de las re-
Referencia original completa:Feld JJ, Jacobson IM, Hé- giones NS5A y NS5B en todos los pacientes de forma basal
zode C, Asselah T, Ruane PJ, Gruener N, et al. y en todos aquellos con fallo virológico en el momento del
Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, fallo.
and 6 infection. El objetivo principal de este estudio fue la respuesta
N Engl J Med 2015; 373:2599-607. viral sostenida 12 semanas (RVS12) después de finalizar el
tratamiento. Los objetivos secundarios incluyeron la pro-
Palabras clave: Sofosbuvir, Velpatasvir, Hepatitis crónica porción de efectos adversos y las interrupciones del trata-
virus C, genotipo 1 miento por este motivo.
Resumen Resultados
De los 847 pacientes que fueron seleccionados inicial-
Objetivo mente, 706 fueron aleatorizados (116 recibieron placebo
Investigar la eficacia y seguridad de un tratamiento de y 624 sofosbuvir-velpatasvir). En el grupo sofosbuvir-vel-
12 semanas con la combinación a dosis fija de velpatasvir( patasvir, el 34% de los pacientes tenía un G1a, y el 19% te-
Inhibidor de NS5A, anteriormente GS-5816) y sofosbuvir(- nían G1b. La mayoría de los pacientes eran varones (60%)
Inhibidor de la polimerasa NS5B)para pacientes previa- y de raza blanca (79%). El 19% tenía cirrosis, y el 32% ha-
mente tratados y naive infectados por el VHC genotipos bían sido tratados previamente del VHC. El 69% tenían un
1,2,4,5 y 6. genotipo IL28B no-CC.
La RVS12 en los pacientes que recibieron sofosbuvir-vel-
Diseño patasvir fue del 99% (IC del 95%, 98 a >99), que fue signi-
Estudio fase 3 (ASTRAL-1), doble ciego, controlado con ficativamente superior a la prefijada del 85% (p <0,001).
placebo, que incluye a pacientes sin tratamiento previo, a Ninguno de los 116 pacientes del grupo placebo tuvo una
otros previamente tratados con un régimen con interferón RVS. Las tasas de RVS fueron similares, con independencia
que no habían logrado RVS ( no más de un 20%). Los pa- del genotipo. En el caso del G1b fue del 99% (IC 95% 95-
cientes que interrumpieron un tratamiento previo del VHC 100).
por efectos adversos, o que habían recibido tratamiento De los 121 pacientes con cirrosis, con independencia
con inhibidores del NS5A o NS5B fueron excluidos. Se in- del genotipo, 120 lograron una RVS, 99% (IC 95%, 95 >99).
cluyeron un 20% de cirróticos compensados. De los 624 pacientes que recibieron al menos una dosis
Los pacientes con VHC G1, 2, 4, o 6 fueron aleatorizados de sofosbuvir-velpatasvir, sólo dos (<1%), ambos con G1 (1
(5:1) a recibir una combinación fija de sofosbuvir 400 mg y varón blanco naive sin cirrosis con G1a y 1 varón negro con
velpatasvir 100 mg, en un comprimido una sola vez al día cirrosis y no respuesta a un tratamiento previo con interfe-
durante 12 semanas o un comprimido de placebo. Tras las ron y ribavirina para el G1b), tuvieron una recaída virológi-
210
INDICE CAPITULOS
ca en la semana 4 postratamiento. Otros cuatro pacientes tratados como no tratados, infectados por el genotipo 1,
no alcanzaron RVS, dos por perdida de seguimiento, uno y no hubo fallos virológicos en los genotipos 2, 4, 5, o 6,
por interrupción por un efecto adverso, y uno fallecido du- incluyendo pacientes con cirrosis compensada.
rante el seguimiento. Las tasas de RVS fueron elevadas en La RVS fue del 99% en aquellos pacientes con VAR fren-
los diferentes subgrupos (99% en cirróticos y >99% en los te a NS5A, lo que sugiere que la determinación de VAR
que ya habían recibido un tratamiento previo). pretratamiento es de poco valor en los pacientes tratados
A nivel basal, el 42% de los pacientes presentaba va- con sofosbuvir/velpatasvir.
riantes asociadas a resistencia (VAR) NS5A. De éstos, el
99% logró una RVS. El paciente con G1b que tuvo una re- Comentarios
caída presentaba la VAR Q30L en el 1,1% de la población
viral, Q30R en el 98,7%, y L31M en el 99% de la población Este estudio ASTRAL-1 estudia la eficacia y seguridad de
viral de forma basal, y en el momento del fallo virológi- la combinación de sofosbuvir, un análogo de los nucleo-
co presentaba la Q30M y la L31M en más del 99% de la sidos inhibidor de la polimerasa NS5B, junto a velpatas-
población viral, y además la Y93H en más del 99% de la vir, un nuevo inhibidor de la NS5A, que en teoría viene
población viral. VAR a los inhibidores nucleosidos de NS5B a sustituir a ledipasvir, en principio con la ventaja de ser
se detectaron basalmente en 54 de 601 pacientes (9%), pangenotípico y con mayor potencia. Los estudios ASTRAL
todos ellos tuvieron RVS. 1,2 y 3 estudian esta combinación en estos respectivos ge-
Respecto a los efectos adversos, solo uno de los pacien- notipos, si bien el ASTRAL-1 incluye también algunos pa-
tes tratados con sofosbuvir-velpatasvir (<1%) interrumpió cientes con genotipos 2, 4, 5, y 6. Los resultados obtenidos
el tratamiento por una crisis de ansiedad el día 13º de tra- en el G1b son excelentes (RVS 99%), incluidos pacientes
tamiento. De los 116 pacientes del grupo placebo, 2 (2%) pretratados con interferón, ribavirina y un Inhibidor de la
interrumpieron el tratamiento. Un total de 15 pacientes proteasa de primera generación, así como pacientes cirró-
(2%) del grupo sofosbuvir-velpatasvir tuvo 19 eventos ad- ticos compensados. Otro dato a destacar es la alta RVS en
versos graves. Ningún efecto adverso grave se produjo en pacientes con VAR basales a NS5A y NS5B, lo que lleva a
más de 1 paciente. Un paciente del grupo sofosbuvir-vel- los autores a considerar innecesaria la realización de test
patasvir falleció tras 8 dias de haber completado el trata- de resistencia pretratamiento. Los efectos adversos fue-
miento (la causa de la muerte no fue determinada). Nin- ron similares al grupo placebo, y no hubo toxicidad hema-
guno de los pacientes en el grupo de placebo presentó un tológica ni aumento de la bilirrubina. En el lado negativo,
efecto adverso grave. No hubo diferencia significativa en puntualizar que no se incluyeron pacientes que hubieran
las tasas de eventos adversos de cualquier tipo al compa- recibido un tratamiento previo con sofosbuvir o un inhibi-
rar el grupo sofosbuvir-velpatasvir y placebo (78% y 77%, dor de la NS5A.
respectivamente). Los eventos adversos más frecuentes
fueron dolor de cabeza, fatiga, nasofaringitis y náuseas.
Conclusiones
El tratamiento con una combinación fija de sofosbu-
vir-velpatasvir una vez al día durante 12 semanas propor-
ciona altas tasas de RVS tanto en pacientes previamente
211
INDICE CAPITULOS
Resultados
Comparación de la duración del Se incluyeron 4 ensayos clínicos con 1142 pacientes con
tratamiento de 8 frente 12 semanas VHC genotipo 1. Las combinaciones de AAD fueron: sime-
en pacientes con VHC Genotipo 1, previr+sofosbuvir(OPTIMIST 1, n=218), grazoprevir+elbas-
naive, no cirróticos, con antivirales de vir( C-WORTHY parte B y C, n=219), y ledipasvir+sofosbuvir
acción directa con o sin ribavirina: un (LONESTAR e ION 3, n=705). Globalmente la RVS 12 fue
metanalisis. 92,9% para 12 semanas con ribavirina, 96,2% para 12 se-
manas sin ribavirina, 92,2% para 8 semanas con ribaviri-
na y 91,6% para 8 semanas sin ribavirina. Independiente-
mente del uso de ribavirina, 12 semanas de tratamiento
Referencia original completa: Di Martino V, Cervoni JP, se asoció con tasas más elevadas de RVS (incremento de
Richou C, Weil D, Abergel A, Asselah T et al. RVS+3,62%, IC95% 0,66-6,66%, p=0,016), y lo mismo su-
Comparison of 8 vs. 12 weeks treatment durations in cedió cuando no se empleaba ribavirina (incremento del
HCV-GT1 non-cirrhotic naïve patients receiving direct-ac- 3,77% en la RVS, IC95%:0,13-7,41%, p=0,042).
ting antivirals with or without ribavirin: a meta-analysis En los pacientes tratados con RBV, la comparación de
Program and abstracts of the 2015 Annual Meeting of the la duración del tratamiento solo fue estudiada en el en-
American Association for the Study of Liver Diseases; No- sayo C-WORTHY parte B y las diferencias no fueron signi-
vember 13-17, 2015; San Francisco, California #1036. ficativas. Cuando se comparó 8 semanas con RBV frente
12 semanas sin ribavirina, se obtuvo una mejora en la RVS
Palabras clave: Antivirales de acción directa (AAD), he- del 2,87% en los tratados 12 semanas, pero la diferencia
patitis crónica C, genotipo 1, ribavirina no fue significativa, sugiriendo que RBV podía servir para
acortar la duración del tratamiento.
Resumen Se observaron algunas diferencias entre las diferentes
pautas de tratamiento: Los incrementos en la RVS obteni-
Objetivo dos con los regímenes de 12 semanas frente a los de 8 se-
El objetivo de este metanálisis fue comparar 8 frente 12 manas fueron mayores con la pauta Simeprevir/sofosbu-
semanas de duración del tratamiento con diferentes pau- vir(+11,89%), que con Grazoprevir mas elbasvir(+5,77%) o
tas de AAD, con poder suficiente para investigar el papel sofosbuvir/ledipasvir (+1,32%)
de ribavirina(RBV) en este contexto.
Conclusiones
Diseño del estudio Los pacientes con hepatitis crónica por virus C, genotipo
Se consideran todos los ensayos clínicos en fase II y III 1, que no han sido tratados previamente y no tienen cirro-
que incluyen pacientes con VHC genotipo 1, naive , no ci- sis, 12 semanas de tratamiento alcanza mejores tasas de
rróticos, y donde se comparaba la duración de tratamiento RVS que las pautas de 8 semanas. Sin embargo 8 semanas
de 8 frente 12 semanas. Se analizan todas las pautas de parece adecuado para la pauta de sofosbuvir/ledipasvir, o
AAD juntas. El metanálisis usó un modelo de efecto-fijo y para otras combinaciones asociadas con RBV. El impacto
recoge la mejora de RVS 12 ajustada a peso. de la CV basal, subtipo de genotipo 1, y la presencia de
variantes asociadas a resistencia en la RVS, esta por inves-
212
INDICE CAPITULOS
tigar en los diferentes combos de tratamiento.
Comentario
Se trata de un metanálisis presentado en el último con-

greso de la AASLD en noviembre de 2015, donde se anali-
zan más de 1100 pacientes con Genotipo 1, naive, no cirró-
ticos, tratados con 3 pautas diferentes de AAD( simeprevir/
sofosbuvir, grazoprevir/elbasvir y sofosbuvir/ledipasvir), y
en los que se analiza la tasa de RVS en los tratados 12 se-
manas frente a los que solo reciben 8 semanas de trata-
miento. También tratan de responder a la pregunta sobre
qué papel juega la ribavirina en estas combinaciones. La
respuesta es que globalmente la tasa de RVS es más eleva-
da cuando tratamos 12 semanas que ocho, y esta diferen-
cia es más acentuada en la pauta de simeprevir/sofosbuvir
y menos en la de grazoprevir/elbasvir, y todavía menor con
sofosbuvir/ledipasvir. En mi opinión esto refleja la mayor
potencia de estas últimas pautas, que permiten tasas si-
milares de RVS con 8 que con 12 semanas. La ribavirina,
confirma su papel como fármaco para acortar la duración
del tratamiento con determinadas pautas.
213
INDICE CAPITULOS
el momento del estudio). Los efectos adversos y las medi-

Respuesta Viral Sostenida del 99,7% das de laboratorio son recogidas para todos los pacientes
en 369 pacientes con VHC, genotipo que recibieron el régimen 3D según estas recomendacio-
1b, tratados con un régimen dentro nes.
de recomendaciones con Ombitasvir/ Resultados
Paritaprevir/r y Dasabuvir con o sin Entre los 369 pacientes con VHC Genotipo 1b, tratado
ribavirina. según las recomendaciones, 50% eran varones, 37% ha-
bían recibido tratamiento previo, 18% tenían cirrosis, 83%
tenían IL28B genotipo no CC, y 78% tenían CV basales
>800.000 UI/mL. La RVS la alcanzaron 368 de los 369 pa-
Referencia original completa: Jacobson IM, Dufour JF, cientes tratados (99,7%, IC95: 98,2-99,9%). Solo un pacien-
Wedemeyer H, Bernstein D, Colombo M, Romero-Gomez te tuvo una recaída postratamiento, un varón de 56 años
M,et al de raza blanca con cirrosis tratado con 3D+RBV. La mayoría
99,7% Sustained Virologic Response Rate in 369 HCV de los efectos adversos fueron de leves a moderados, y los
Genotype 1b-Infected Patients Treated with label-recom- más frecuentes fueron cefalea (24%), fatiga (22%), y aste-
mended Regimen of Ombitasvir/Paritaprevir/r and Da- nia (95). Las anormalidades grado 3 de laboratorio fueron
sabuvir with o without Ribavirin. infrecuentes para ALT (0,3%), AST (0,3%) y bilirrubina total
Am J Gastro2015; 110 supl 1: 2016 (2,2%). Ningún paciente tuvo descenso de hemoglobina
grado 3 y ningún paciente interrumpió el tratamiento pre-
Palabras clave: ombitasvir, paritaprevir/r, dasabuvir, maturamente debido a efectos adversos.
hepatitis crónica C, genotipo 1b, ribavirina.
Conclusiones
Resumen Los pacientes con VHC Genotipo 1b tratados según re-
comendaciones con 3D, con o sin RBV, alcanzaron una tasa
Objetivo muy elevada de RVS semana 12, con o sin RBV, incluyen-
Analizar la eficacia y seguridad de un régimen recomen- do aquellos considerados difíciles de tratar históricamente
dado de ombitasvir, paritaprevir/r y dasabuvir(3D), con como los pacientes respondedores nulos a PegIFN/RBV y
o sin ribavirina(RBV), en pacientes con VHC genotipo 1b, cirróticos.
naive y previamente tratados con pegIFN/RBV, usando da-
tos de tres estudios en fase III. Comentario
Diseño del estudio Se analizan en este abstract los datos agrupados de los
Pacientes con genotipo1b de los ensayos PEARL II, pacientes con hepatitis crónica por virus C, con genotipo
PEARL III y TURQUOISE II fueron incluidos en este análisis 1b, tanto naive como pretratados con PegIFN/RBV en los
post-hoc. Los regímenes recomendados según las directri- ensayos clínicos PEARL I y II y Turquoise II, siguiendo las
ces americanas y europeas para el 3D en el genotipo1b recomendaciones tanto americanas como las europeas, o
es 3D durante 12 semanas en pacientes no cirróticos, y sea, 12 semanas de tratamiento con 3D sin RBV para los
3D+RBV durante 12 semanas en pacientes con cirrosis (en no cirróticos, y 12 semanas con RBV para los cirróticos. La
214
INDICE CAPITULOS
RVS12 se da en todos los pacientes menos uno, a desta-

car la RVS en 32 /32 pacientes no cirróticos respondedores
nulos a PegIFN/RBV y los 25/25 con RVS en cirróticos con
respuesta nula al tratamiento previo con PegIFN/RBV.
Los efectos adversos fueron de leves a moderados, nin-
gún paciente tuvo que interrumpir el tratamiento de for-
ma prematura por efectos secundarios.
215
INDICE CAPITULOS
guridad se comparó con un grupo de tratamiento diferido,

Tratamiento combinado con Grazopre- que posteriormente recibió tratamiento de forma abierta.
vir-Elbasvir para pacientes naive, cirró-
ticos y no cirróticos con hepatitis cró- Los pacientes fueron reclutados de 60 centros en 9 paí-
nica por virus C, genotipos 1,4 o 6. Un ses, debían tener más de 18 años, PCR VHC >10.000 UI/
ensayo aleatorizado. mL, y fibrosis hepática estudiada por biopsia o métodos
no invasivos. Los criterios de exclusión fueron enfermedad
hepática descompensada, carcinoma hepatocelular, coin-
fección por VIH o VHB, diabetes mal controlada, tiempo
Referencia original completa: Zeuzem S, Ghalib R, Re- de protrombina prolongado no relacionado con anticoa-
ddy KR, Pockros PJ, Ari ZB, Zhao Y, et al. gulación, Hb < 9,5 g/dL, trombocitopenia <50.000, eleva-
Grazoprevir–Elbasvir Combination Therapy for Treat- ción de las aminotransferasas por encima de 10 veces el
ment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chro- límite superior de la normalidad, o hipoalbuminemia <3 g/
nic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection A Ran- dL. Tras estratificación por genotipo y presencia o ausencia
domized Trial. de cirrosis, los pacientes fueron aleatorizados 3:1 a recibir
Ann Intern Med. 2015;163:1-13 tratamiento inmediato o diferido con grazoprevir/elbasvir.
Tomaron 1 pastilla de una combinación fija de grazopre-
Palabras clave: Grazoprevir, elbasvir, hepatitis crónica vir/elbasvir(grupo inmediato de tratamiento) o un compri-
por virus C, genotipos 1,4 o 6. mido de placebo(grupo de tratamiento diferido), 1 vez al
día, sin requerimientos alimenticios, durante 12 semanas.
Resumen Los pacientes, el centro, y el patrocinador eran ciegos a
la asignación del tratamiento. Trascurridas 4 semanas tras
Objetivo completar el tratamiento, la asignación era desenmascara-
Valorar la eficacia de una combinación de 2 AAD, gra- da y los pacientes del grupo de tratamiento diferido reci-
zoprevir(inhibidor de la proteasa NS3/4A) y elbasvir( In- bían de forma abierta 12 semanas de grazoprevir-elbasvir.
hibidor NS5A), para el tratamiento de la hepatitis crónica Todos los pacientes fueron seguidos durante 24 semanas
por virus C, genotipos 1,4 o 6, en pacientes adultos que no tras finalizar la fase activa del estudio, aunque aquí solo se
habían recibido tratamiento previo frente al VHC , con o describen los resultados a 12 semanas de seguimiento del
sin cirrosis. grupo de tratamiento inmediato, y los datos de seguridad
de ambos grupos hasta 14 días de finalizar el periodo ini-
Diseño del estudio cial de tratamiento.
El estudio de tratamiento en naive C-EDGE , es un es-
tudio internacional, aleatorizado, ciego controlado con Se determinó la PCR VHC basalmente y en las semanas
placebo, de una combinación dosis fija de grazoprevir 100 4,8 y 12 del tratamiento, y en las semanas 4, 12,y 24 del
mg/elbasvir 50 mg para el tratamiento de pacientes con seguimiento. Se realizó secuenciación de las cuasiespecies
hepatitis crónica por virus C, genotipo 1,4 o 6, naive, con circulantes basalmente y en el momento del fallo
o sin cirrosis, Para valorar la eficacia se comparó con un virológico, con un límite de detección para las variantes
valor de RVS 12 semanas histórico, y para el estudio de se- del 25% de prevalencia. Se amplificaron los genes NS3 y
216
INDICE CAPITULOS
NS5A de las muestras con PCR VHC >1000 UI/mL por PCR y virológicos la RVS 12 fue del 94% en Genotipo 1 a y 99%
se compararon con secuencias de referencia de genotipos en G 1b.
salvajes 1 a, 1b, 4a, o 6a.
En el análisis virológico (en este capítulo limitado al G
El análisis de eficacia y seguridad incluyó a todos los 1b) se detectaron RAVs en 25 de 129 pacientes con geno-
pacientes que habían tomado al menos 1 comprimido del tipo 1b (19%), la RVS12 se alcanzó en 24/25(96%) de los
tratamiento en estudio. El objetivo primario fue la propor- que tenían RAVS, y en 104/104(100%) de los que no las
ción de pacientes con RNA VHC indetectable a las 12 se- tenían. Tres pacientes tenían RAVs a NS3 asociadas con un
manas de acabar el tratamiento en estudio (RVS 12) incremento de resistencia > 5 veces a grazoprevir, y todos
lograron RVS12. En 18/130 pacientes (14%) con G1b que
Resultados tenían RAVs basales a NS5A, la RVS12 fue del 94%, 17/18,
421 pacientes fueron aleatorizados, 316 al grupo de tra- y del 100%, 112/112 en los que no las tenían.
tamiento inmediato y 105 al de tratamiento diferido. La
edad media fue de 54 años (rango 20-78años),46 % muje- Grazoprevir-elbasvir fue bien tolerado sin diferencias en
res, 37% no blancos, y 91% tenían Genotipo 1(50% de ellos efectos secundarios entre los grupos de tratamiento acti-
genotipo 1 a). RNA VHC >800.000 UI/mL en el 68%. De los vo y el de placebo (36 vs 39%), y entre cirróticos y no ci-
92 pacientes con cirrosis, 26(28%) fueron diagnosticados rróticos. Los efectos adversos más frecuentes en el grupo
con biopsia. La mediana de plaquetas en los cirróticos fue activo fueron cefalea (17%), fatiga (15%) y nausea (9%),
de 124.000 cel/mm3 y la de albumina de 41 g/dL. con similar frecuencia en ambos grupos. Se interrumpió el
tratamiento en 3 pacientes con grazoprevir-elbasvir(0,9%),
De los 316 pacientes del grupo de tratamiento inme- 2 por elevación de las transaminasas y uno por ansiedad
diato, 299 alcanzaron RVS12, 95%( IC 92-97%). La RVS 12 y palpitaciones en el día 4 de tratamiento. Un paciente
fue del 92%, 144/157 en genotipo 1 a(IC86-96%); 99% , cirrótico y 3 no cirróticos tratados con grazoprevir-elbas-
129/131 en genotipo 1b(IC 95-100%); 100%, 18/18 en ge- vir(1,3%), desarrollaron elevación tardía de las transami-
notipo 4(IC82-100%); 80%. 8/10 en genotipo 6(IC 44-98%). nasas, más de 5 veces el límite superior de la normalidad,
RVS 12 se logró en 68/70, 97% de pacientes con cirrosis, y sin aumento de la bilirrubina. Dos de los cuatro suspen-
231/246, 94% de los no cirróticos. En el análisis por sub- dieron el tratamiento según protocolo, un cirrótico en la
grupos no hubo diferencias significativas en la respuesta semana 8 y otro no cirrótico en la semana 10. En ambos
al tratamiento en función del sexo, edad, raza, etnia, o ge- pacientes las transaminasas se normalizaron rápidamente
notipo de la IL28B. La RVS fue del 100% en pacientes con tras cesar el fármaco y ambos tuvieron RVS12.
PCR VHC <800.000 UI/mL, y del 92% en aquellos con nive-
les superiores. Hubo fallo virológico en 13 pacientes (4%), Conclusiones
incluidos un rebote en la semana 8 del tratamiento de un El estudio C-EDGE en pacientes naive, confirma la alta
paciente con genotipo 1 a y 12 recaídas (9 pacientes G1a, eficacia y la buena tolerabilidad al régimen con la combi-
1 con G1b y 2 con G6). Cuatro pacientes mas no lograron nación fija de grazoprevir/elbasvir, durante 12 semanas,
RVS 12(3 G1 a y 1 G 1b), dos por muerte no relacionada sin ribavirina, en pacientes con hepatitis crónica por virus
con el fármaco, uno por efectos adversos relacionados y C con genotipos 1,4 o 6, en pacientes cirróticos compen-
uno por retirada del estudio. Tras la exclusión de los fallos sados y en no cirróticos. Los datos de eficacia en el geno-
217
INDICE CAPITULOS
tipo 1, son similares a los obtenidos en el estudio en fase

2 C-WORTHY en pacientes con genotipo 1, cirróticos y no
cirróticos (97 y 98% respectivamente). Los fallos virológi-
cos fueron debidos fundamentalmente a recaídas con solo
1 paciente con rebote durante el tratamiento.
Comentario
Este estudio con la combinación a dosis fija de gra-

zoprevir-elbasvir, para el tratamiento del VHC genotipos
1,4 o 6, en pacientes naive, con o sin cirrosis, obtiene una
alta tasa de RVS en los genotipos 1 y 4, y algo menor en
el genotipo 6. Concretamente la tasa de RVS 12 en G1b
fue del 99%, y en el G1a del 92%. Estas tasas de RVS 12
son similares a las conseguidas con las combinaciones más
potentes como sofosbuvir-ledipasvir, y las combinaciones
de 2D o 3D de Abbvie, con datos de tolerancia similares.
Como dato negativo la elevación de las transaminasas en
cuatro pacientes, resuelta tras la suspensión del fármaco,
y que no repercutió en la RVS 12. En definitiva una nueva
combinación con datos muy buenos, sin interferón y sin
ribavirina.
218
INDICE CAPITULOS
1,4 o 6, naive, con o sin cirrosis.

Resultados finales de RVS24 del estudio Los criterios de exclusión fueron enfermedad hepáti-
en fase 3 C-EDGE, tratamiento con El- ca descompensada, carcinoma hepatocelular, coinfección
basvir/ Grazoprevir de la hepatitis cró- por VIH o VHB, trombocitopenia <50.000, o hipoalbumi-
nica por virus C en pacientes naive, con nemia <3 g/dL. Los pacientes fueron aleatorizados 3:1 a
genotipos 1,4 o 6. recibir tratamiento inmediato o diferido con grazoprevir/
elbasvir, tras ser estratificados por genotipo y estadio de
fibrosis investigada por biopsia o métodos no invasivos.
El objetivo primario fue la proporción de pacientes con
Referencia original completa: Zeuzem S, Ghalib R, Re- RNA VHC indetectable a las 12 semanas de acabar el tra-
ddy KR, Pockros PJ, Ari ZB, Zhao Y , et al. tamiento en estudio (RVS 12) en el grupo de tratamiento
Final RVS24 data from the phase 3 C-EDGE Treat- inmediato. La RVS en la semana 24 fue un objetivo secun-
ment-Naive Study of Elbasvir(EBR)/Grazoprevir(GZR) in dario.
patients with chronic HCV Genotype 1,4,or 6 Infection.
Abstracts of The International Liver Congress 2016 – Resultados
51st annual meeting of the European Association for the De los 421 pacientes que fueron aleatorizados y reci-
Study of the Liver, April 13–17, 2016, Barcelona, Spain. bieron al menos una dosis de los fármacos del estudio,
Journal of Hepatology 64, sup2:SAT 266 194(46%) fueron mujeres, 157(37%) no blancos, 382(91%)
tenían genotipo 1, 26(6%) tenían Genotipo 4 y 13(3%) te-
Palabras clave: Grazoprevir, elbasvir, hepatitis crónica nían genotipo 6. 92 pacientes (22%) tenían cirrosis. Dos
por virus C, genotipos 1,4 o 6. pacientes en el grupo diferido no recibieron tratamiento y
fueron excluidos del análisis de eficacia, el resto de pacien-
Resumen tes alcanzó la semana 24 de seguimiento.
Objetivo La RVS en la semana 24 se logró en el 93,6%(392/419)

Valorar la eficacia de una combinación de 2 AAD, grade los pacientes en el análisis combinado de los grupos de
zoprevir(inhibidor de la proteasa NS3/4A) y elbasvir( In- tratamiento inmediato y diferido. En la presentación del
hibidor NS5A), para el tratamiento de la hepatitis crónica poster (no en el abstract), el dato de RVS 24 fue 94,7% glo-
por virus C, genotipos 1,4 o 6, en pacientes adultos que no balmente, 92,7% en Genotipo 1 a, 98,8% en Genotipo 1b
habían recibido tratamiento previo frente al VHC , con o según un análisis por protocolo, excluidos los 5 pacientes
sin cirrosis. que interrumpieron el tratamiento por razones no relacio-
nadas con el fármaco del estudio. Según este análisis no
Diseño del estudio hubo diferencias de RVS24 por sexo, edad, raza, genotipo
El estudio de tratamiento en naive C-EDGE , es un es- IL 28B, presencia o no de cirrosis, o CV VHC basal.
tudio internacional, aleatorizado, ciego controlado con
placebo, de una combinación dosis fija de grazoprevir 100 El fracaso virológico sucedió en 21 pacientes (5%): 18
mg/elbasvir 50 mg durante 12 semanas, para el tratamien- recaídas, 17 antes de la semana 12 de seguimiento y 1 en-
to de pacientes con hepatitis crónica por virus C, genotipo tre la 12 y la 24 semana; y 3 rebotes durante el tratamien-
219
INDICE CAPITULOS
to. Cinco pacientes interrumpieron por motivos adminis- incluyen un análisis por protocolo, excluyendo 5 pacien-
trativos (2 muertes no relacionadas con el tratamiento, 1 tes con interrupciones del tratamiento no provocadas por
por retirada del consentimiento y 2 por perdida de segui- el fármaco del estudio, donde se muestran altas tasas de
miento) y uno por un efecto adverso relacionado con el respuesta en los diferentes subanálisis. Destacar que en el
fármaco. estudio de los fallos virológicos, y al analizar la repercusión
de las VARs en NS5A, la presencia de estas reducen el % de
En el análisis de resistencia, la presencia de Variantes RVS24 en el genotipo 1 a, entre un 24 y un 34% según el
asociadas a resistencia en NS5A(VARs), en las posiciones dintel de sensibilidad empleado para detectar población
28,30, 31 o 93, impacto de forma negativa en la RVS 24 del con VARs, y no influyen en el Genotipo 1b.
genotipo 1 a, en cualquiera de los dinteles empleados para
medir el porcentaje de población con VARs. Sin embargo,
no tuvieron repercusión en la RVS24 en los pacientes con
genotipo 1b.
Efectos adversos graves sucedieron en 10 (3%) y 4 pa-
cientes (4%) de los grupos activo y placebo respectiva-
mente.
Conclusiones
Un régimen de 12 semanas con la combinación de gra-
zoprevir-elbasvir, fue eficaz y bien tolerado en pacientes
naive con genotipos 1 y 4, incluyendo los que tiene cirrosis
compensada. La RVS en la semana 24 permanece elevada,
y demuestra la respuesta mantenida tras completar el tra-
tamiento.
Comentario
Este poster presentado en el Congreso Europeo en abril

de 2016, muestra los resultados finales a 24 semanas tras
haber finalizado la fase activa de 12 semanas de trata-
miento con elbasvir/grazoprevir en pacientes VHC, naive,
G1 ,4 o 6 del estudio C-EDGE. Es por tanto una prolon-
gación del artículo comentado previamente, pero con los
datos a 24 semanas, y donde se incluyen los grupos acti-
vo y diferido. En resumen, se mantiene la elevada tasa de
respuesta de este tratamiento a las 24 semanas del final
del mismo, y solo se detecta 1 paciente con recaída tardía,
entre la semana 12 y la 24 postratamiento. En el poster
220
INDICE CAPITULOS
fueron detectadas en el 4,9%(10/204) de los pacientes. El

Eficacia de Daclatasvir/Asunaprevir para Filtrado glomerular fue menor de 30 ml/min en 19(9,3%),
pacientes con Hepatitis crónica por vi- y menor de 10 ml/min en 13(6,4%) pacientes. Globalmen-
rus C genotipo 1b, complicada con insu- te, las tasas de Respuesta Viral Rápida (RVR), Respuesta al
ficiencia renal. final de tratamiento (ETR) y Respuesta Viral en la sema-
na 8 postratamiento ( RVS 8sem) fueron del 79%, 97% y
87,9%. En pacientes con filtrado glomerular < 30 ml/min.
Referencia original completa: Atsukawa M, Shimada N, incluido un paciente con Y93H en la región NS5A, fueron
Tsubota A, Abe H, Okubo T, Nakagawa A, et al. 94,7% (18/19), 100% (12/12), y 100%(9/9). Estas tasas de
Efficacy of daclatasvir/asunaprevir for patients with respuesta fueron del 100% en 6 pacientes con filtrado glo-
chronic hepatitis C 1b complicated with renal insufficiency. merular < 10 ml/min, en los cuales se inició tratamiento
Abstracts of The International Liver Congress 2016 – con diálisis.
51st annual meeting of the European Association for the No hubo efectos adversos tales como disfunción hepáti-
Study of the Liver, April 13–17, 2016, Barcelona, Spain. ca u otras características de los pacientes con insuficiencia
Journal of Hepatology 64, sup2:SAT 511 renal.
Palabras clave: Daclatasvir, Asunaprevir, hepatitis cróni- Conclusiones

ca por virus C, Genotipo1b, insuficiencia renal. La combinación de Daclatasvir/Asunaprevir para los pa-
cientes con Hepatitis crónica por virus C, fue favorable en
Resumen aquellos con insuficiencia renal, incluso pudo ser utilizada
de forma segura en los pacientes que entraron en diálisis.
Objetivo
Investigar la respuesta viral a un régimen de Daclatasvir( Comentario
Inhibidor de NS5A) y Asunaprevir(Inhibidor de la proteasa Este abstract presentado en el congreso europeo de la
NS3), que teóricamente no está influido por la función re- EASL en abril de 2016 en Barcelona, analiza la respuesta
nal, en pacientes con hepatitis crónica por virus C G1b con a un régimen compuesto por Daclatasvir/Asunaprevir, en
insuficiencia renal. pacientes con hepatitis crónica por virus C genotipo 1b e
insuficiencia renal, basándose en el supuesto de la ausen-
Diseño del estudio cia de toxicidad renal de esta combinación. Los pacientes
Estudio multicéntrico cooperativo, donde se administra incluidos forman parte de un estudio multicéntrico de 419
daclatasvir/asunaprevir a 419 pacientes. En este análisis pacientes, y solo se analizan aquellos con datos de RVS en
solo se incluyen 204 pacientes de los que se dispone de los la semana 8 (204 de 419 pacientes). Posteriormente se
datos de RVS en la semana 8 postratamiento. Se analiza la presentan los datos de los pacientes con Filtrado glomeru-
RVS semana 8 según el filtrado glomerular. lar menor de 30 y de 10 ml/min, con una tasa de respuesta
muy elevada. Son pocos pacientes, pero lo más destacado
Resultados es la buena tolerabilidad y la ausencia de toxicidad, inclui-
De los 204 pacientes, 88 varones, la edad media fue dos los pacientes que precisan iniciar tratamiento con diá-
72 años (rango 38-75). La VARs en la región del NS5A Y93 lisis.
221
INDICE CAPITULOS
miento (RVS4).
Eficacia y seguridad del tratamiento con
sofosbuvir/ledipasvir en pacientes mo- Resultados
noinfectados con VHC genotipo 1 en la De la cohorte 1778 tuvieron datos de RVS sem 4. La ma-
práctica clínica real: Resultados de la co- yoría fueron varones, 58,6 años de edad media, y una carga
horte española Hepa- C viral media de 6,62 log. La distribución por genotipos fue:
1a 29,8%, 1b 65,9%, 1 no especificado 4,1%. La mayoría de
los pacientes fueron cirróticos (F0-1: 8,3%, F2 18,1%, F3
19,8% y F4 53,9%). La RBV fue añadida según criterio mé-
Referencia original completa: Crespo J, Fernandez I, Ca- dico en el 29,7% de los regímenes de tratamiento. La du-
bezas J, Albillos A, Perello C, Garcia- Samaniego J,et al. ración del tratamiento fue: 8 semanas (4,1%), 12 semanas
Effectiveness and safety of sofosbuvir/ledipasvir treat- (73,5%), y 24 semanas (21,4%). Un 61,2% habían recibido
ment for monoinfected genotype 1 HCV patients in real-li- tratamiento previo, incluyendo un 9,8% de fallos a Inhibi-
fe clinical practice: results from spanish Hepa-C cohort. dores de la proteasa de primera generación.
Abstracts of The International Liver Congress 2016 – 51st La proporción de RVS en la semana 4 y 12 fue del 95,3%
annual meeting of the European Association for the Study y del 95,5 % respectivamente, y fue independiente del
of the Liver, April 13–17, 2016, Barcelona, Spain. Journal sexo, subtipo del genotipo, estadio de fibrosis, uso de RBV
of Hepatology 64, sup2:LBP511 y respuesta previa al tratamiento, incluyendo fallo a los
IProteasa. Las RVS12 fue del 95,6 y 95.1% en los genotipos
Palabras clave: Hepatitis crónica por virus C, sofosbuvir, 1 a y 1b. 423 de 2308 pacientes, podían haber recibido
ledipasvir, ribavirina, genotipo 1 un tratamiento de 8 semanas (Naïve, no cirróticos y RNA
VHC <6 mill UI/mL), sin embargo solo 86 pacientes fueron
Resumen tratados con una pauta de 8 semanas (el 20,3% de los que
podían haberlo hecho).
Objetivo 95,7 % de los pacientes cirróticos alcanzaron RVS12.
Analizar la eficacia y seguridad de la combinación de so- 3,7% de los pacientes tuvieron fallo virológico: 1,6% de-
fosbuvir/ledipasvir(SOF/LDV), con o sin ribavirina(RBV) en bido a efectos adversos, 1,9% por fallo virológico, y 0,3%
pacientes con hepatitis crónica por virus C genotipo 1, en por retirada voluntaria del paciente. Una cifra de Br > 2mg/
una cohorte española con datos de vida real. dL y una cifra de albumina < 3,5 g/dL, fueron predictores
de menor RVS.
Diseño del estudio Respecto a la seguridad, un 5,3% de los pacientes tuvie-
Estudio observacional, multicéntrico, colaborativo de ron efectos adversos graves, 3,7% tuvieron interrupciones
40 hospitales españoles, que incluye a 2308 de 2598 pa- tempranas del tratamiento, y un 1,6% debido a efectos
cientes tratados con SOF/LDV, que tenían genotipo 1. Se adversos. Al analizar las causas relacionadas con la apari-
excluyen los pacientes coinfectados por el VHB, VIH o con ción de efectos adversos, los hallazgos relacionados con la
carcinoma hepatocelular y los receptores de trasplante presencia de HTPortal, fueron predictores de los mismos
hepático. Se incluyen los pacientes que al menos tuvie- (Elastografía >22 KPa, presencia de varices esofágicas, al-
ron una determinación de la RVS en la semana 4 postrata- bumina < 3,5 g/dl, Plaquetas <100.000 cel/mm3 ). Entre los
222
INDICE CAPITULOS
pacientes que interrumpieron el tratamiento 10 murieron,

5 debido a su enfermedad hepática avanzada, y 5 por otras
razones (muerte súbita, arritmia ventricular, sepsis en dos
casos, y una de causa no recogida).
Conclusiones
El estudio demuestra la alta eficacia y seguridad de la
combinación de sofosbuvir/ledipasvir en el tratamiento
del VHC Genotipo 1, en condiciones de vida real. La tasa
de respuesta fue independiente del estadio de fibrosis, y
de la respuesta previa. Aunque hubo muchos pacientes
con enfermedad hepática avanzada, los efectos adversos
graves y las interrupciones del tratamiento tempranas
fueron muy bajas. La hiperbilirrubinemia( > 2mg/dL) y la
hipoalbuminemia(<3,5g/dL) fueron predictores negativos
de respuesta viral.
Comentario
Se presenta en este poster la experiencia de la cohorte

española Hepa-C, de pacientes monoinfectados por el vi-
rus de la hepatitis C, en la que participan más de 40 hos-
pitales españoles. Los datos de tratamiento con la combi-
nación de sofosbuvir/ledipasvir, que son los de la práctica
clínica diaria, son excelentes y superponibles a los publica-
dos en los ensayos clínicos ION1-3. Más aun teniendo en
cuenta que los tratamientos se han aplicado inicialmente
a pacientes con estadio de fibrosis avanzada, así un 54 %
eran pacientes con F4.
En la presentación del poster, que no en el abstract,
destacan el escaso uso de la pauta corta de 8 semanas, a
pesar de la elevada eficacia en los 86 pacientes de la co-
horte en que fue empleada, 98%. También en el poster
hacen un análisis más detallado de los efectos adversos,
y encuentran una relación significativa entre los hallazgos
asociados a HTPortal y la presencia de efectos adversos.
223
INDICE CAPITULOS
Resultados
Eficacia y seguridad de ombitasvir, (Del poster presentado)De los 1746 pacientes de la co-
paritaprevir, ritonavir y dasabuvir en horte, 1567 tuvieron datos de RVS4. La mayoría fueron
pacientes con hepatitis crónica por virus varones(53,7%),con una edad media de 59 años. 83,7%
C, genotipo1: Resultados de la Cohorte tuvieron G1b, 46,7% eran F4, de ellos un 25,5% tenían
Española de vida real. varices esofágicas. 52,7% eran naive al tratamiento, 12%
habían tenido una recaída, y 35,3% respuesta parcial a un
tratamiento previo. 91,7% fueron tratados durante 12 se-
manas y 56,4% recibieron ribavirina.
Referencia original completa: Calleja JL, Rincon D, La RVS4 y RVS12 fueron del 98 y 96,8% respectivamen-
Ruiz-Antoran B, Sacristan B, Perello C, Lens s, et al te. 46 pacientes tuvieron fallo virológico, 52,2% (24) debi-
Effectiveness and safety of ombitasvir, paritaprevir, rito- do a una interrupción temprana por efectos adversos, un
navir and dasabuvir patients with genotype 1 chronic he- 39,1%(18) por fallo virológico (13 por recaída, 4 por rebote
patitis c virus infection: results from the Spanish Real World durante el tratamiento y 1 sin respuesta durante el tra-
Cohort. Abstracts of The International Liver Congress 2016 tamiento),y 4 pacientes interrumpieron el tratamiento de
– 51st annual meeting of the European Association for the forma voluntaria. En un análisis multivariante, una menor
Study of the Liver, April 13–17, 2016, Barcelona, Spain. probabilidad de RVS se asoció a valores de albumina basal
Journal of Hepatology 64, sup2:LBP512 < 3,5 g/dL( 97,2 vs 90,5%, p< 0,01). No hubo diferencias
estadísticas de RVS en función de los subtipos del genoti-
Palabras clave: Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y da- po, edad, tipo de tratamiento y grado de fibrosis.
sabuvir, 3D, Hepatitis crónica por virus C, genotipo 1. Un 5,4 % de los pacientes (84 pacientes) tuvo un efec-
to adverso grave, llevando a una tasa de interrupción del
Objetivo 1,8%. Los efectos adversos más frecuentes fueron anemia(
Analizar la eficacia y seguridad en condiciones de vida 24 pacientes; 1,5%), rash (11 pacientes; 0,7%) e infeccio-
real, de la combinación ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, nes (8 pacientes; 0,5%).Todos los pacientes con anemia lle-
y dasabuvir( régimen 3D) con o sin ribavirina(RBV) en pa- vaban tratamiento con RBV.
cientes con hepatitis crónica por virus C genotipo 1. Se observó descompensación hepática en 8 pacientes.
Ocho pacientes murieron durante el tratamiento o el se-
Diseño del estudio guimiento, 3 de ellos fueron directamente relacionadas
Estudio observacional, multicéntrico, retrospectivo, no con el fallo hepático. Los efectos adversos fueron más fre-
aleatorizado, con recogida de datos prospectiva, nacional, cuentes en pacientes con elevada puntuación de MELD,
que incluye a los pacientes naive y pretratados monoin- (7vs 9, p<0,001), altos valores del fibroscan y mayor edad.
fectados por VHC genotipo 1, que han recibido el régimen
3D, de acuerdo con el sumario de las características del Conclusiones
producto. Se incluyen los pacientes que al menos tuvie- El régimen 3D, con o sin RBV, en pacientes con VHC
ron una determinación de la RVS en la semana 4 postrata- monoinfectados Genotipo 1, alcanzó una alta tasa de RVS
miento (RVS4). (96,8%) en la práctica clínica. Fue bien tolerado y asociado
a bajas tasas de interrupción del tratamiento. La presen-
224
INDICE CAPITULOS
cia de hipoalbuminemia (<3,5g/dL)fue un valor predictivo

negativo de RVS12. La presencia de efectos adversos fue
significativamente mayor en pacientes con enfermedad
hepática avanzada.
Comentario
Se presenta la experiencia a nivel nacional de la cohor-

te española con la combinación de 3D con o sin RBV en
monoinfectados con VHC genotipo 1. Destacar que casi el
84% eran pacientes con genotipo 1b, y la mitad tenían ci-
rrosis, y el 50% eran pretratados. A diferencia del poster
anterior, en esta combinación de 3D el uso de RBV fue del
53% frente al 29% con la combinación de SOF/LDV, de este
hecho se deriva una mayor tasa de efectos adversos, y so-
bre todo de anemia y rash, efectos secundarios caracterís-
ticos del uso de ribavirina. Se observaron 8 descompen-
saciones hepáticas, y ocho pacientes fallecieron, de ellos
3 muertes estaban directamente relacionadas con fallo
hepático. Esta proporción de fallecimientos es similar a la
de la cohorte de sofosbuvir/ledipasvir, y debe ser conse-
cuencia del estadio evolucionado de la hepatopatía en los
pacientes que hemos tratado durante el año 2015, a raíz
de la introducción de estos nuevos antivirales de acción
directa.
225
INDICE CAPITULOS
tamiento. Se realizó análisis de la Variantes Asociadas a

Elevada proporción de RVS con la com- Resistencia (VAR) basales, por amplificación de los genes
binación de ABT-439+ABT-530 durante 8 NS3 y NS5A, para detectar VAR con una sensibilidad del
semanas en pacientes no cirróticos con 15%.
infección por el VHC genotipo 1 o 2.
Resultados
Se incluyeron 34 pacientes con genotipo 1(71% 1a y
29% 1b), de ellos el 56% eran varones, todos menos uno
Referencia original completa: Poordad F, Felizarta F, de raza blanca, edad media de 54 años, 68% con genotipo
Wang S, Asatryan A, Hassanein T, Aguilar H e al. IL 28B no CC, y un 15% pretratados con PR, 71% con fibro-
High SVR rates with the combination of ABT-493 + ABT- sis F0-F1. La mediana de RNA del VHC fue de 6,5 log, y el
530 for 8 weeks in non-cirrhotic patients with HCV genoty- 38% tenían RNA VHC > 6.000.000 UI/mL.
pe 1 or 2 infection. La RVS12 fue del 97% (33/34), y no hubo fallos virológi-
Abstracts of The International Liver Congress 2016 – cos.
51st annual meeting of the European Association for the El único paciente que interrumpió el tratamiento de for-
Study of the Liver, April 13–17, 2016, Barcelona, Spain. ma prematura fue en la semana 4 por efectos adversos
Journal of Hepatology 64, sup2:SAT 157. graves de un cáncer abdominal de origen desconocido. El
paciente alcanzó la RVS4 pero falleció antes de llegar a la
Palabras clave: Hepatitis crónica por virus C, ABT-439, semana 12 postratamiento. Los efectos secundarios su-
ABT-530, SURVEYOR 1 cedieron en el 68%, pero fueron mayoritariamente leves,
principalmente fatiga y cefalea. No hubo ninguna altera-
Resumen ción de laboratorio grado 2 o superior
Se detectaron VAR en el 76 % de los pacientes con G1,
Objetivo 48% a NS3, 15% a NS5A y un 12% a ambas.
Investigar la RVS en la semana 12 postratamiento de un
régimen oral de ABT-493 y ABT-530 durante 8 semanas en Conclusiones
pacientes con VHC genotipo 1 y 2,(solo incluimos aquí los La combinación de ABT-493 y ABT-530 administrados 8
datos del G1), no cirróticos, naive y pretratados con IFN semanas, en pacientes no cirróticos con Genotipo 1 fue
pegilado/ribavirina(PR). bien tolerada, con una tasa de RVS12 del 97%, sin fallos
virológicos e independientemente de la viremia basal y de
Diseño del estudio la historia de tratamiento previo.
Se corresponde con la parte 2 de los estudios SURVEYOR
I y II, que son estudios abiertos, multicéntricos de fase 2b. Comentario
En esta parte se evalúa la eficacia y seguridad de la combi-
nación ABT-493(300 mg)+ABT-530(120 mg) una vez al dia, Tras los buenos resultados del estudio SURVEYOR I con
durante 8 semanas, en pacientes con hepatitis crónica por la combinación de ABT-493 y ABT-530, en pacientes cirró-
virus C, no cirróticos, con genotipos 1 y 2 respectivamente. ticos con genotipo 1, se presentan los datos de una se-
La eficacia se midió por la RVS en la semana 12 postra- gunda parte, en la que se administra esta combinación en
226
INDICE CAPITULOS
pacientes no cirróticos, G1 y G2 ( SURVEYOR II), pero con

una duración acortada a 8 semanas. Son solo 34 pacientes
con genotipo 1, 24 1a y 10 1b, donde la mayoría tenían
grado de fibrosis F0-F1, solo un 15% habían recibido trata-
miento con PR, aunque tenían viremias elevadas. En este
contexto, todos los pacientes menos uno responden a tra-
tamiento, y la excepción también tuvo RVS en la semana
4 solo que no llegó a la semana 12 postratamiento por un
cáncer abdominal.
Esta nueva combinación de un nuevo Inhibidor de la
proteasa y un nuevo inhibidor de NS5A, pangenotípicos,
una vez al día, bien tolerados, y con actividad frente a VARs
basales, presenta un futuro muy prometedor.
227
INDICE CAPITULOS
Capítulo 11
Tratamiento
Autores de los Genotipos 2 y 3
Dr. Antonio Rivero
Dra. Angela Camacho
Dr. Antonio Rivero Juárez
228
INDICE CAPITULOS
ÍNDICE DE CONTENIDOS
Tratamiento con combinaciones aprobadas:

Ledipasvir + Sofosbuvir (Gastroenterology 2015)
ALLY-3+ (EASL 2016)
Programa de uso compasivo europeo de Daclatasvir + So-
fosbuvir (AASLD 2015)
Meta-análisis de eficacia de combinaciones aprobadas
(EASL 2016)
Tratamiento con combinaciones no aprobadas hasta hoy

ASTRAL-2 y ASTRAL-3 (NEJM 2015)
SURVEYOR-II: genotipo 2 durante 8 semanas (EASL 2016)
SURVEYOR-II: genotipo 3 durante 8 semanas (EASL 2016)
SURVEYOR-II: genotipo 3 cirróticos durante 12 semanas
(EASL 2016)
229
INDICE CAPITULOS
< 18 kg/m2, cirrosis descompensada, electrocardiograma

Eficacia de Ledipasvir y Sofosbuvir, con alterado, uso crónico y mantenido de inmunosupresores
o sin ribavirina, durante 12 semanas en o inmunomoduladores, infección por el VIH, infección por
pacientes infectados por genotipo 3 o 6 el VHB, aclaramiento de creatinina < 60mL/min, albumina
del VHC. < 3g/dL, INR > 15 X ULN (salvo que el paciente presentara
hemofilia conocida y estuviera en tratamiento o que usase
cualquier anticoagulante que pudiese afectar los niveles
de INR), hemoglobina < 11 o 12 g/dL, bilirrubina directa
Referencia original completa: Gane EJ, Hyland RH, An > 15 X ULN excepto para los pacientes con Sindrome de
D, Svarovskaia E, Pang PS, Brainard D, Stedman CA, Gilbert, plaquetas < 50.000 mm3, ALT, AST y FA > 10 ULN.
Efficacy of Ledipasvir and Sofosbuvir, With or Without Este estudio se llevó a cabo en dos fases. En la prime-
Ribavirin, for 12 Weeks in Patients With HCV Genotype 3 ra fase se aleatorizaron pacientes naïves infectados por el
or 6 Infection. genotipo 3 a recibir 12 semanas de tratamiento con SOF/
Gastroenterology 2015; 149: 1454-1461 LDV sin (grupo 1) o con (grupo 2) RBV ajustada a peso. En
una segunda parte, se incluyeron pacientes infectados por
Palabras clave: VHC; genotipo 3; genotipo 6; Sofosbu- el genotipo 3 con fracaso previo a IFN-Peg/RBV infecta-
vir; Ledipasvir dos (grupo 3) a recibir 12 semanas de SOF (400mg)/LDV
(90mg) más RBV ajustada a peso. El cuarto grupo de pa-
Resumen cientes (genotipo 6 naïve y con experiencia al tratamiento)
recibieron 12 semanas de SOF/LDV sin RBV. El diseño del
Objetivo estudio se muestra en la figura 1. El end-point del estudio
Evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de fue carga viral indetectable del VHC en suero 12 semanas
Sofosbuvir más Ledipasvir (SOF/LDV), con o sin ribavirina después de finalizar el tratamiento (RVS12).
(RBV), durante 12 semanas en pacientes infectados por
genotipos 3 o 6 del VHC. Resultados
Se incluyeron en el estudio 126 pacientes. De ellos 101
Metodología estaban infectados por el genotipo 3 y 25 por genotipo 6.
Ensayo clínico de fase 2 abierto (parcialmente aleato- Entre los pacientes con genotipo 3, 51 eran naïve (25 in-
rizado) no controlado realizado en Nueva Zelanda. Se incluidos en el grupo 1 y 26 en el grupo 2) y 50 habían fraca-
cluyeron pacientes en el estudio 4 grupos de pacientes: i y sado a un tratamiento previo con IFN-Peg/RBV (incluidos
ii) pacientes naïve al tratamiento frente al VHC infectados en el grupo 3). Entre los pacientes con genotipo 6, solo 2
por el genotipo 3, iii) pacientes con fracaso previo al tra- habían fracasado a un tratamiento previo. La distribución
tamiento con IFN-Peg/RBV infectados por el genotipo 3, de pacientes cirróticos en cada uno de los grupos de tra-
iv) pacientes naïve o con experiencia previa al tratamien- tamiento fue: 16% grupo 1 (n = 4), 23,1% grupo 2 (n = 6),
to frente al VHC infectados por el genotipo 6. Se permitió 44% grupo 3 (n = 22), y 8% (n = 2). De los 52 pacientes con
la inclusión de hasta el 40% del global de la población de fracaso previo al tratamiento en el total de la población,
pacientes con cirrosis compensada (>12.5 kPa, Fibrotest 42 habían presentado recidivas y solo 10 eran no respon-
> 0,75 o APRI > 2). Los criterios de exclusión fueron: IMC dedores. En los pacientes incluidos en el grupo 1 (naïve
230
INDICE CAPITULOS
sin RBV) de tratamiento la tasa de RVS12 fue del 64% (IC aceptables. Al no existir datos comparativos de 24 sema-
95%: 43%-82%) frente a la del 100% (IC 95%: 87%-100%) nas de tratamiento sin RBV en este tipo de pacientes, el
alcanzada por los pacientes en la rama con RBV (grupo 2). alargar 12 semanas más al tratamiento a expensas de la
En los pacientes con genotipo 3 con fracaso previo a un administración de RBV no puede ser recomendado ni ex-
tratamiento (grupo 3), la tasa de RVS12 fue del 82% (IC trapolada de los pacientes infectados por genotipos 1 o 4.
95%: 69%-91%). En este grupo la tasa de RVS12 en pacien- Por otro lado, en pacientes genotipo 3 con fracaso previo
tes cirróticos fue del 73% (IC 95%: 50%-89%) frente al 89% al tratamiento y con cirrosis hepática, el tratamiento con
alcanzado por los pacientes sin cirrosis (IC 95%: 72%-98%). SOF/LDV/RBV parece subóptimo. Por lo tanto, y en base
Entre los pacientes con genotipo 6, 24 alcanzaron RVS12 a los resultados derivados de este estudio, deberían con-
(IC 95%: 80%-100%). El paciente que no alcanzó RVS12, templarse regímenes de tratamiento alternativos más efi-
retiró su consentimiento del estudio en la semana 8 de caces en esta población. Por último, pese a que las tasas
tratamiento con carga viral sostenida. No completó las 12 de RVS12 en pacientes con genotipo 6 son bastante altas,
semanas de tratamiento y tuvo un rebote de la carga viral. cabe recordar que el pequeño grupo de pacientes inclui-
En el momento basal se consiguió secuenciar la región do (n = 25) impide el comparar subgrupos e identificar
NS5A viral en 100 pacientes. Todos ellos presentaron al posibles factores negativos de respuesta. Es de destacar
menos una mutación de resistencia en esta región. Ocho que solo se incluyeron 2 pacientes con fracaso previo al
pacientes presentaron las mutaciones L31M e Y93H. De tratamiento en este grupo. Por ello, pese a que se pueda
ellos, solo 1 recidivó. De los 19 pacientes con fallo al tra- recomendar el tratamiento de 12 semanas con SOF/LDV
tamiento, en 17 y 18 se pudieron secuenciar las regiones en pacientes infectados por el genotipo 6, los resultados
NS5A y NS5B respectivamente. En el momento del fallo, deben de ser tomados con cautela.
ningún paciente mostró mutaciones de resistencias a ma-
yores a NS5A (Y93H). Por su parte, la mutación S28T en la
región NS5B fue encontrada en 4 pacientes en el momen-
to del fallo.
Seis pacientes presentaron efectos adversos graves du-
rante el tratamiento. De ellos, uno discontinuó el trata-
miento por efectos adversos (perforación diverticular no
relacionada con la medicación).
Comentario
Este ensayo clínico muestra que el tratamiento con

SOF/LDV durante 12 semanas en pacientes con genotipos
3 y 6 tiene unas altas tasas de RVS12. Pese al relativo bajo
número de pacientes naïves con genotipo 3 aleatorizados
en el estudio, parece que el tratamiento de 12 semanas
con SOF/LDV es insuficiente, siendo necesaria la coadmi-
nistración de RBV para obtener unas tasas de tratamiento
231
INDICE CAPITULOS
de fibrosis hepática se determinó mediante elastometría

Daclatasvir más Sofosbuvir más ribaviri- hepática transitoria, estableciéndose fibrosis avanzada un
na durante 12 o 16 semanas en pacien- valor comprendido entre 9,6-14,5 kPa, y cirrosis como un
tes con experiencia previa al tratamien- valor superior o igual a 14,6. El end-point del estudio fue
to infectados por el genotipo 3 y con respuesta viral sostenida, definida como carga viral inde-
fibrosis avanzada o cirrosis (ALLY-3+) tectable del VHC 12 semanas tras haber finalizado el tra-
tamiento.
Resultado
Referencia original completa: Hezode C, Dore G, Pianko Se incluyeron en el estudio 37 pacientes. De ellos, 18
S, et al. fueron incluidos en la rama de tratamiento de 12 semanas
Daclatasvir plus Sofosbuvir plus ribavirin for 12 or 16 (2 con fibrosis avanzada y 16 con cirrosis) y 19 pacientes
weeks in treatment-experienced patients with HCV geno- en la rama de 16 semanas (5 con fibrosis avanzada y 14
type 3 infection and advanced fibrosis or cirrhosis. con cirrosis). La media de edad global del estudio fue de
Program and abstracts of the 51st Annual Meeting of 56 años (45-73), el 77% de sexo masculino (n = 23), y to-
the European Association for the Study of the Liver; April dos eran de raza blanca. El 47% era portador del genotipo
13-17, 2016; Barcelona, Spain. SAT-129 favorable de IL28B (n = 14), el 60% con carga viral del VHC
mayor a 600.000 UI/mL. Respecto a la experiencia previa
Palabras clave: Genotipo 3; cirrosis; fibrosis avanzada; del tratamiento, 24 pacientes habían fracasado a un trata-
Daclatasvir; Sofosbuvir miento con INF-Peg/RBV (33% recidivas, 17% respondedo-
res nulos, 3% respondedores parciales, y 27% rebote viral
Resumen durante el tratamiento o efectos adversos) y 6 pacientes
con fracaso a SOF+RBV. La tasa de RVS global fue del 89%
Objetivo (33 de 37). La tasa de RVS en la rama de tratamiento de 12
Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con Da- semanas fue del 89% (16 de 18), mientras que en la rama
clatasvir (DCV) más Sofosbuvir (SOF) y ribavirina (RBV) en de 16 semanas fue del 90% (17 de 19). En pacientes con
pacientes con infección por genotipo 3 y fibrosis hepática fibrosis hepática avanzada las tasas de RVS en cada una de
avanzada o cirrosis con fracaso previo al tratamiento. las ramas fue del 100% (rama de 12 semanas: 2 de 2; rama
de 16 semanas: 5 de 5). En pacientes con cirrosis hepática
Metodología la tasa de RVS en la rama de 12 semanas fue del 88% (14
Ensayo clínico fase 2 post-autorización, aleatorizado, de 16) y en la rama de 16 semanas de tratamiento del 86%
abierto y multicéntrico. Se incluyeron pacientes naïve y (12 de 14 pacientes). Entre los 5 pacientes con fracaso pre-
con experiencia previa al tratamiento infectados por el vio a SOF + RBV, 2 recidivaron y 3 alcanzaron RVS (tasa de
genotipo 3 del VHC con fibrosis avanzada o con cirrosis RVS: 60%). No se encontraron diferencias en la respuesta
hepática. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a recibir DCV al tratamiento en los diferentes grupos de pacientes con
(120mg) + SOF (400 mg) + RBV ajustada a peso. Se per- fracaso previo a IFN-Peg/RBV.
mitió la inclusión de pacientes con fracaso previo a SO-
F+RBV, pero no a otra pauta que contuviese SOF. El grado
232
INDICE CAPITULOS
Comentario
En el ensayo clínico ALLY-3, las tasas de RVS en pacientes

cirróticos fueron del 58% en pacientes naïve y del 69% en
pacientes con fracaso previo. La duración del tratamiento
en este ensayo fue de 12 semanas. Para intentar optimizar
la duración del tratamiento en estos pacientes se diseñó
el estudio ALLY-3+, en el que se incluyó una rama de de
tratamiento con una duración de 16 semanas. En este es-
tudio las tasas de RVS son altas, sobretodo en pacientes
con fibrosis avanzada sin cirrosis. Sin embargo, parecen
subóptimas en cirróticos si se comparan con las obtenidas
en ensayos clínicos en fases iniciales del desarrollo del fár-
maco o en vida real, donde las tasas son superiores al 95%
con una duración del tratamiento de 24 semanas. Por ello,
el tratamiento con en pacientes cirróticos infectados por
el genotipo 3 del VHC el tratamiento óptimo con DCV+SOF
debe de prolongarse hasta 24 semanas. Por otro lado, pese
al relativo número de pacientes con fracaso previo a SOF
incluidos en este estudio, el rescate con SOF+DCV durante
12 y 16 semanas parece subóptimo. Por ello, otra pauta
debe de ser considerada en este grupo de pacientes.
233
INDICE CAPITULOS
pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/

Daclatasvir más Sofosbuvir con o sin ri- min y aquellas mujeres en gestación o que no usasen an-
bavirina en pacientes infectados por ge- ticonceptivos. El end-point del estudio fue respuesta viral
notipo 3: Resultados del uso compasivo sostenida, definida como carga viral indetectable del VHC
en Europa 12 semanas tras haber finalizado el tratamiento.
Resultados
En el programa de uso expansivo se incluyeron 102 pa-
Referencia original completa: Welzel TM, Petersen J, cientes infectados por genotipo 3. De ellos, 82 formaron
Ferenci P, et al parte del análisis de eficacia. Los motivos de exclusión del
Safety and Efficacy of Daclatasvir plus Sofosbuvir with análisis fueron: no valorable RVS (n = 7) o datos incomple-
or without ribavirin for the treatment of chronic HCV ge- tos no causados por muerte o discontinuación del trata-
notype 3 infection: Interim results of a multicenter Euro- miento (n = 13). De los 102 pacientes incluidos en el estu-
pean compassionate use program. dio la media de edad de 55 años(31-75), 68% hombres (n
66th AASLD, Boston 13-17 Nov 2015. = 69) , 88% de raza blanca (n = 90). El 85% de los pacientes
incluidos eran cirróticos (n = 87), con la siguiente distri-
Palabras clave: Genotipo 3; cirrosis; fibrosis avanzada; bución por grado de Child-PT: Child-PT A = 41 pacientes
Daclatasvir; Sofosbuvir (47%); Child-PT B = 34 pacientes (39%); Child-PT C = 11 pa-
cientes (13%). La mediana de MELD fue de 10 (6-22), con
Resumen 9 pacientes (10%) con un MELD superior a 15. La mediana
de bilirrubina fue de 34 umol/L (5-99), la mediana de al-
Objetivo bumina fue de 34 g/L (18-50), y la mediana de plaquetas
Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con Da- fue de 75 X 109 células/L (23-378). El 59% de los pacientes
clatasvir (DCV) más Sofosbuvir (SOF) con/sin ribavirina habían fracasado a un tratamiento previo frente al VHC (
(RBV) en pacientes con infección por genotipo 3 en el pro- n = 60), el 8% eran trasplantados hepáticos (n = 8), el 15%
grama de uso compasivo de Europa. estaba coinfectado por el VIH (n = 15), y el 5% estaba co-
infectado por el VHB (n = 5). 62 pacientes fueron tratados
Metodología con SOF+DCV mientras que 40 recibieron SOF+DCV+RBV.
Estudio de cohortes en el que se incluyeron pacientes La tasa de RVS global del estudio fue del 87% (71 de 82).
con infección crónica por el genotipo 3 del VHC sin opcio- Entre los 11 pacientes que no alcanzaron RVS, 1 tuvo un
nes terapéuticas. Todos los pacientes se recibieron DCV rebote viral durante del tratamiento, 6 recidivaron, 1 dis-
(120mg) + SOF (400 mg). El añadir o no RBV (ajustada a continuó el tratamiento por efectos adversos, y 3 pacien-
peso) así como la posibilidad de reducir el tiempo de trata- tes fallecieron durante el tratamiento. La tasa de RVS entre
miento dependió del clínico responsable. Todos los pacien- los pacientes que recibieron SOF+DCV fue del 86% (42 de
tes incluidos tenían un alto riesgo de descompensación o 49), mientras que en los pacientes que recibieron SOF+DC-
muerte en los siguientes 12 meses, o necesidad urgente V+RBV fue del 88% (29 de 33). Entre pacientes con cirrosis,
de aclaramiento viral por presencia de manifestaciones las tasa de RVS fueron del 88% (37 de 42) y del 86% (25 de
extrahepáticas u otras comorbilidades. Se excluyeron los 29) en las ramas de tratamiento con SOF+DCV y SOF+D-
234
INDICE CAPITULOS
CV+RBV, respectivamente. Respecto al grado de Child-PT,

las tasas de RVS fueron del 93,7% en Child-PT A (30 de 33),
82,7% en Child-PT B (24 de 29), y del 80% en Child-PT C
(8 de 10). Respecto al MELD, la tasa de RVS fue del 96,1%
en pacientes con MELD < 10 (25 de 26), 83,7% en pacien-
tes con MELD entre 10 y 15 (31 de 37), y del 85,7% en
pacientes con MELD superior a 15 (6 de 7). El 67% de los
pacientes incluidos presentaron efectos adversos al trata-
miento. Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga
(12%), nausea (10%) y anemia (13%; 28% en la rama de
tratamiento con RBV vs. 3% en la rama sin RBV). El 21% de
los pacientes presentaron efectos adversos graves, de los
cuales en el 4% estuvo relacionado con la medicación. El
6% de los pacientes tuvieron que discontinuar tratamiento
por efectos adversos y 3 fallecieron.
Comentario
De este estudio cabe destacar varios aspectos. En pri-

mer lugar, la terapia con DCV+SOF con o sin RBV durante
24 semanas es segura y eficaz en una población tan difícil
de manejar como la incluida en este estudio. Por último,
la duración de 24 semanas parece óptima en este grupo
de pacientes. Por ello, debe de considerarse esta pauta de
tratamiento (24 semanas) como de elección en esta pobla-
ción de pacientes, frente a la de 12 ó 16 semanas evaluadas
en los estudios ALLY-3 y ALLY-3+. Por otro lado, el añadir
RBV esta pauta de tratamiento parece que no reporta be-
neficio en términos de eficacia. Una reciente meta-análisis
(comentado en este capítulo) sugiere el mismo mensaje.
Sin embargo, como recomiendan las guías, el añadir o no
RBV debe de ser evaluado de forma individual por el clíni-
co responsable. Por último, cabe destacar el gran número
de pacientes incluidos en el acceso expandido de DCV en
Europa, mediante el cual una importante proporción de
pacientes sin opciones terapéuticas y con un gran riesgo
de muerte a corto plazo consiguieron RVS.
235
INDICE CAPITULOS
SOF+ RBV durante 12 ó 16 semanas vs. SOF + RBV durante

Meta-análisis de eficacia de las combi- 24 semanas (n = 503); iii) SOF + Daclatasvir (DCV) vs. SOF
naciones disponibles para el tratamien- + DCV + RBV (n = 162); iv) SOF + Ledipasvir (LDV) vs. SOF +
to del genotipo 3 LDV + RBV (n =169).
Resultados
En la primera comparación en la que se incluyeron 807
Referencia original completa: Ampuero J, Reddy R, Ro- pacientes, el régimen de SOF + IFN-Peg + RBV durante 12
mero-Gomez M, et al. semanas mostró una mayor tasa de RVS (92,5%; 236/255)
HCV genotype 3: meta-analysis with available treat- que el tratamiento con SOF + RBV durante 24 semanas
ment options. (75,2%; 415/552) (OR: 3,51; IC 95%: 2,08-5,92; I2 = 0%).
Program and abstracts of the 51st Annual Meeting of En la segunda comparación en la que se incluyeron 850
the European Association for the Study of the Liver; April pacientes, 24 semanas de tratamiento con SOF + RBV tuvo
13-17, 2016; Barcelona, Spain. SAT-175 una mayor tasa de RVS (85,5%; 501/586) que los pacien-
tes tratados durante 12 ó 16 semanas (70%; 185/264) (OR
Palabras clave: Genotipo 3; Sofosbuvir; Daclatasvir; Ri- 3,51; IC 95%: 1,59-7,70; I2 = 70%). Entre estos estudios si
bavirina; Interferon se encontró una moderada heterogeneidad. En la tercera
comparación se incluyeron cuatro estudios en los que se
Resumen evaluaba la adición de RBV a la terapia con SOF + DCV (n =
502). En esta comparación se observó que el añadir RBV al
Objetivo régimen de SOF + DCV no aumentó significativamente las
Comparar la eficacia de los diferentes regímenes de tra- tasas de RVS (sin RBV: 83%; 122/147 vs. Con RBV: 85,5%:
tamiento aprobados para el tratamiento de la infección 78/88; OR 1,16; IC 95% 0,44-3,08; I2 = 0%). En cambio, en
crónica por el genotipo 3 del VHC. la cuarta comparación en la que se incluyeron 169 pacien-
tes, añadir RBV al régimen de SOF + LDV aumentaba signi-
Metodología ficativamente las tasas de RVS (con RBV: 81%, 111/137 vs.
Se buscaron publicaciones científicas en MEDLINE y Sin RBV: 62,5%, 20/32; OR 3,3: IC 95% 1,35-8,33; I2 = 0%).
EMBASE así como comunicaciones de los congresos EASL
y AASLD (hasta Noviembre 2015). Se incluyeron en el aná- Comentario
lisis ensayos clínicos aleatorizados y estudios prospectivos En este meta-análisis, las mayores tasas de RVS se ob-
de cohortes en los que el tratamiento fue administrado tienen con la administración de SOF + Peg-IFN + RBV du-
en diferentes ramas de tratamiento. 14 estudios fueron fi- rante 12 semanas. Además, como notan los autores en sus
nalmente incluidos en el análisis. Se ajustó el modelo por conclusiones, ninguna combinación libre de IFN ha conse-
efectos fijos y aleatorios dependiendo de la heterogonei- guido alcanzar las cifras de RVS que ha alcanzado esta pau-
dad. Los estudios incluidos incluían la comparación de los ta. Pese a este resultado, en las guías de práctica clínica la
siguientes regímenes de tratamiento: i) Sofosbuvir (SOF) + combinación de SOF + IFN-Peg + RBV solo está recomen-
Interferon Pegilado (IFN-Peg) + ribavirina (RBV) durante 12 dada en aquellos pacientes con un fracaso previo a SOF +
semanas vs. SOF + RBV durante 24 semanas (n = 645); ii) DCV, SOF + LDV o SOF + Velpatasvir. Este puede resultar
236
INDICE CAPITULOS
sorprendente, pero es lógico dada la alta proporción de

pacientes que alcanzan RVS con combinaciones libres de
IFN y que, en el caso de fracaso, las tasas de rescate con
SOF + IFN-Peg + RBV son altas. De esta forma se puede evi-
tar los adversos de IFN en una alta proporción de pacientes
que alcanzarían RVS con combinaciones más cómodas y
con menos efectos adversos. En segundo lugar, pese a que
la combinación de SOF + RBV durante 24 semanas obtiene
una mayor tasa de RVS que en terapias más cortas (12 ó
16 semanas), esta combinación debe de ser considerada
subóptima para el tratamiento del genotipo 3. En tercer
lugar, el añadir RBV al tratamiento con SOF + DCV parece
que no aumenta las tasas de RVS. Sin embargo, los auto-
res no especifican la duración del régimen de tratamiento
ni la población diana. En el caso de pacientes sin cirrosis
hepática, la combinación de elección si se usa esta pauta
es de 12 semanas sin RBV. En cambio, en pacientes con
cirrosis hepática la duración del tratamiento debe de am-
pliarse a 24 semanas, sin que se haya observado un bene-
ficio en términos de eficacia en añadir RBV. Por último, si
se decide iniciar tratamiento con SOF + LDV, está claro que
es necesario el administrar RBV. Este resultado se puede
evidenciar en otro estudio comentado en el presente capí-
tulo (Gane et al. Gastroenterology 2015).
237
INDICE CAPITULOS
(400mg) con VPV (100mg) durante 12 (en pacientes con

Sofosbuvir y Velpatasvir para el trata- genotipo 2) ó SOF+RBV durante 12 semanas. Los pacien-
miento de los genotipos 2 y 3 del VHC tes del ASTRAL-3, fueron aleatorizados 1:1 a recibir SOF/
VPV durante 12 ó 24 semanas de SOF+RBV. Se administró
RBV dos veces al día ajustada a peso en todos los pacien-
tes incluidos en el estudio. El end-point primario del estu-
Referencia original completa: Foster GR, Afdhal N, Ro- dio fue respuesta viral sostenida, definido como carga viral
berts SK, et al. indetectable en la semana 12 tras finalizar el tratamiento.
Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 Se estableció un margen de eficacia (no inferioridad)
infection. para el análisis respecto a pacientes en tratamiento con
The New England Journal of Medicine 2015; 373: 2608- SOF+RBV, del 10% del límite inferior del intervalo de con-
2618 fianza. En caso de que límite inferior del intervalo de con-
fianza era inferior a -10%, se realizaría un análisis de supe-
Palabras clave: VHC; genotipo 2; genotipo 3; Sofosbu- rioridad.
vir; Velpatasvir
Resultados
Resumen En el ASTRAL-2 se incluyeron 269 pacientes, de los que
266 iniciaron tratamiento. De ellos 134 se incluyeron en la
Objetivo rama de SOF/VPV y 132 en la rama de SOF+RBV. En ambas
Evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de So- ramas se incluyeron un 4% (n =6) y 9% (n = 9) de pacientes
fosbuvir (SOF) y Velpatasvir (VPV) en el tratamiento de pa- de raza negra, y un 64% (n = 86) y 55% (n = 72) de hom-
cientes infectados por genotipos 2 y 3 del VHC. bres. En ambas ramas se incluyó un 14% de pacientes ci-
rróticos (n = 19). Se incluyó un 14,1% (n = 16) y un 15,1%
Metodología (n = 20) de pacientes con fracaso previo al tratamiento en
Ensayo clínico aleatorizado, fase 3, abierto, no contro- cada rama. De ellos, el 84% (n =16) y el 85% (n = 17) fueron
lado, multicéntrico internacional en el que se incluyeron recidivas. Por su parte, en el ASTRAL-3, se incluyeron en
pacientes infectados por los genotipos 2 (ASTRAL-2) y 3 el estudio 558 pacientes, de los que 552 iniciaron trata-
(ASTRAL-3) del VHC tanto naïve como con fracaso previo miento. De ellos 277 se incluyeron en la rama de SOF/VPV
al tratamiento. En ambos estudios, se permitió incluir un 12 semanas y 275 en la rama de SOF/VPV 24 semanas. En
máximo del 20% del total de pacientes con fracaso previo ambas ramas se incluyeron un 61% (n = 170) y 63% (n =
a interferón pegilado más ribavirina (IFN-Peg/RBV). Los pa- 174) de hombres. En ambas ramas se incluyó un 29% (n =
cientes discontinuaron de forma prematura el tratamien- 80) y 30% (n = 83) de pacientes con cirrosis. Se incluyó un
to por efectos adversos no fueron incluidos. Del mismo 25,6% (n = 71) y un 25,8% (n = 71) de pacientes con fraca-
modo, se permitió la inclusión en el estudio de hasta un so previo al tratamiento en cada rama. De ellos, el 72% (n
20% de pacientes con cirrosis compensada. No hubo límite =51) y el 66% (n = 47) fueron recidivas.
de edad ni de índice de masa corporal para la inclusión en En los pacientes con genotipo 2, las tasas de RVS fueron
el estudio. Los pacientes incluidos en el ASTRAL-2 fueron del 99% (IC 95%: 96-100) en los pacientes que recibieron
aleatorizados 1:1 a recibir un comprimido diario de SOF SOF/VPV, y del 94% (IC 95%: 88-97%) en los pacientes tra-
238
INDICE CAPITULOS
tados con SOF+RBV. Por lo tanto, la tasa de RVS del grupo Comentario
de SOF/VPV cumplió los criterios de superioridad a la te-
rapia con SOF+RBV, con una diferencia absoluta de 5,2% La terapia estándar en pacientes infectados por el geno-
(IC 95%: 0,2-10,3; p = 0,02). No hubo fallos virológicos en tipo 2 del VHC ha sido en los últimos meses la combinación
la rama de SOF/VPV, solo un paciente abandonó el trata- de SOF+RBV durante 12 semanas, dado que demostró una
miento en el día 1 tras inicio del tratamiento por efectos alta eficacia en los estudios FISSION y VALENCE. Este ensa-
adversos. Los efectos adversos fueron ansiedad, dolor de yo muestra la superioridad de la pauta SOF/VPV sobre la
cabeza y descenso de la capacidad de concentración. estándar, por lo tanto, debe de ser la pauta de elección en
En los pacientes con genotipo 3, la tasa de RVS fue del pacientes infectados por genotipo 2 en todos los supues-
95% (IC 95%: 92-98%) en los pacientes en la rama de SOF/ tos clínicos.
VPV y del 80% (IC 95%: 75-85%) en los pacientes tratados En cambio, la eficacia de los nuevos fármacos en pa-
con SOF+RBV. La combinación de SOF/VPV cumplió los cientes infectados por genotipo 3 no ha sido adecuada-
criterios de superioridad respecto a la pauta de SOF+RBV, mente estudiada mediante ensayos clínicos. Además, la
obteniendo una diferencia del 14,8% (IC 95%: 9,6-20; p < pauta de SOF+RBV ha demostrado ser claramente inferior
0,001). 11 pacientes (4%) en la rama de SOF/VPV tuvieron a otras pautas de tratamiento en varios ensayos clínicos,
recidiva tras finalizar el tratamiento, y en 2 se perdió el sobretodo en pacientes con fracaso previo al tratamiento
seguimiento. Entre los pacientes con SOF+RBV, 38 (14%) y con cirrosis hepática. De esta forma, en el estudio FIS-
recidivaron tras finalizar el tratamiento, en 6 se perdió el SION, esta pauta no demostró la no inferioridad frente a
seguimiento, 4 abandonaron el tratamiento por efectos la pauta de IFN-Peg/RBV. Además, esta pauta demostró
adversos, 2 retiraron el consentimiento de participación ser inferior a la pauta SOF + IFN-Peg + RBV en el estudio
en el estudio, 2 pacientes fallecieron y uno discontinuó el BOSON en pacientes con cirrosis hepática. Por lo tanto, la
tratamiento antes de alcanzar carga viral indetectable. pauta control de este ensayo clínico es claramente subóp-
En el global de pacientes tratados con SOF/VPV, la tasa tima para el tratamiento del genotipo 3. Por ello, los datos
de RVS fue del 91% en pacientes con cirrosis y del 97% de superioridad de la pauta de SOF/VPV sobre SOF+RBV
en pacientes en pacientes no cirróticos. La tasa de RVS en son esperables y no aportan nada novedoso en este senti-
pacientes con fracaso previo al tratamiento fue de 90% y do. La pauta recomendable libre de IFN para el tratamien-
del 97% en pacientes naïve. Entre pacientes naïves infec- to del paciente infectado por genotipo 3 es la combinación
tados por el genotipo 3, las tasas de RVS en pacientes con de SOF más Daclatasvir (DCV) durante 12 semanas, por lo
cirrosis fue del 93% (40 de 43) y del 98% en pacientes sin tanto esta pauta debería haber sido la pauta control ideal
cirrosis (160 de 163). En pacientes infectados por genotipo en este ensayo clínico. En el contexto actual, ambas pau-
3 con fracaso previo al tratamiento, las tasas de RVS fue- tas son recomendables como primera opción, sin que haya
ron del 91% en pacientes sin cirrosis (31 de 34) y del 89% criterio clínico para decantarse por una u otra.
en pacientes con cirrosis (33 de 37).
En el global de pacientes que recibieron SOF/VPV, el
81,9% presentaron algún efecto adverso al tratamiento
(69% en el ASTRAL-2 y 88% en el ASTRAL-3). La tasa de
efectos adversos graves fue del 1,9%.
239
INDICE CAPITULOS
Resultados
Altas tasas de respuesta viral sostenida Se incluyeron en el estudio 54 pacientes. De ellos, el
con ABT-493 + ABT-530 durante 8 61% (n = 33) era hombre, el 94% (n = 51) de raza blanca,
semanas en pacientes infectados por con una media de edad de 57 años (25-70), y una media
genotipo 1 o 2 del VHC sin cirrosis de índice de masa corporal de 26 kg/m2. Respecto al grado
hepática (SURVEYOR-II) de fibrosis basal, 44 eran F0-F1 (82%), 7 eran F2 (13%), y
3 F3 (6%). Respecto al subtipo viral, 38 pacientes (70%)
eran genotipo 2b, 8 (15%) eran genotipo 2a/c, y en 8 (15%)
no se pudo determinar el subtipo viral. En 52 pacientes
Referencia original completa: Poordad F,Felizarta F, se pudo secuenciar las mutaciones basales del virus, en-
Wang S, et al. contrándose alguna mutación para NS5A y/o NS3 en 30
High SVR rates with ABT-493 + ABT-530 for 8 weeks in de ellos (58%). La tasa de RVS fue del 98% (53 de 54 pa-
non-cirrhotic patients with HCV genotype 1 or 2 infections. cientes). El paciente sin RVS retiró su consentimiento de
Program and abstracts of the 51st Annual Meeting of participación en el estudio en la semana 6 de tratamiento
the European Association for the Study of the Liver; April con carga viral indetectable. Por lo tanto, la tasa de RVS
13-17, 2016; Barcelona, Spain.SAT-157 por intención de tratar fue del 100%. El 61% de los pacien-
tes presentó algún efecto adverso durante el tratamiento.
Palabras clave: Genotipo 2; ABT-493; ABT-530; VHC Los más frecuentes (> 10%) fueron fatiga (17%), y dolor de
cabeza (13%. No se produjeron efectos adversos graves al
Resumen tratamiento.
Objetivo Comentario
Evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento corto
de 8 semanas con ABT-493 más ABT-530 en el tratamiento Este estudio muestra que el tratamiento con ABT-493
del paciente infectado por genotipo 2. y ABT-530 administrado una vez al día durante 8 semanas
es efectivo y seguro en pacientes naïve sin cirrosis infec-
Metodología tados por el genotipo 2 del VHC. El número de pacientes
Ensayo clínico fase 2, parcialmente aleatorizado, abier- incluidos en el estudio, pese a parecer relativamente bajo,
to y multicéntrico. Se incluyeron pacientes naïve infecta- supone una muestra importante respecto a los pacientes
dos por el genotipo 2 del VHC con una carga viral del VHC infectados por genotipo 2 incluidos en los ensayos clínicos
superior a 10.000 UI/mL con ausencia de cirrosis. Todos de otras combinaciones. Los resultados justifican el desa-
los pacientes incluidos recibieron tratamiento con ABT-493 rrollo de un ensayo clínico que incluya un mayor número
(300mg) coadministrado en una sola pastilla con ABT-530 de pacientes así como la comparación con otras combina-
(120mg) una vez al día durante 8 semanas. El end-point ciones ya aprobadas para el tratamiento del genotipo 2.
del estudio fue respuesta viral sostenida, definida como
carga viral indetectable del VHC 12 semanas tras haber fi-
nalizado el tratamiento.
240
INDICE CAPITULOS
Resultados
Altas tasas de respuesta viral sostenida Se incluyeron en el estudio 29 pacientes. De ellos, el
con ABT-493 + ABT-530 durante 8 52% era hombre, el 90% de raza blanca, con una media de
semanas en pacientes infectados por edad de 47 años (27-66), y una media de índice de masa
genotipo 3 sin cirrosis hepática (Parte 2 corporal de 26 kg/m2. Respecto al grado de fibrosis basal,
del SURVEYOR-II) 20 eran F0-F1 (69%), 2 eran F2 (7%), y 7 F3 (24%). En 28
pacientes se pudo secuenciar las mutaciones basales del
virus, encontrándose alguna mutación para NS5A y/o NS3
en 13 de ellos (46%). La tasa de RVS fue del 97% (28 de 29
Referencia original completa: Muir AJ, Strasser S, Wang pacientes). El paciente sin RVS retiró su consentimiento de
S, et al. participación en el estudio en la semana 6 de tratamiento
High SVR rates with ABT-493 + ABT-530 co-administered con carga viral indetectable. Por lo tanto, la tasa de RVS
for 8 weeks in non-cirrhotic patients with HCV genotype 3 por intención de tratar fue del 100%. El 76% de los pacien-
infection. Program and abstracts of the 51st Annual Mee- tes presentó algún efecto adverso durante el tratamiento.
ting of the European Association for the Study of the Liver; Los más frecuentes (> 10%) fueron dolor de cabeza (17%),
April 13-17, 2016; Barcelona, Spain. PS098 fatiga (10%), diarrea (10%), insomnio (10%), dolor orofa-
ringeo (10%), y dolor de muelas (10%). Un paciente tuvo
Palabras clave: Genotipo 3; ABT-493; ABT-530; VHC; un aumento de la bilirrubina total grado de 2. No se pro-
dujeron efectos adversos graves al tratamiento.
Resumen
Comentario
Objetivo
Evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento corto Este estudio muestra que el tratamiento con ABT-493 y
de 8 semanas con ABT-493 más ABT-530 en el tratamiento ABT-530 administrado una vez al día durante 8 semanas es
del paciente infectado por genotipo 3. efectivo y seguro en pacientes naïve sin cirrosis infectados
por el genotipo 3 del VHC. Este estudio supone el trata-
Metodología miento más corto evaluado en pacientes infectados por el
Ensayo clínico fase 2, parcialmente aleatorizado, abier- genotipo 3 con altas tasad de RVS. Los resultados justifican
to y multicéntrico. Se incluyeron pacientes naïve infecta- el desarrollo de un ensayo clínico que incluya un mayor
dos por el genotipo 3 del VHC con una carga viral del VHC número de pacientes para evaluar con suficiencia poten-
superior a 10.000 UI/mL con ausencia de cirrosis. Todos cia la eficacia de esta pauta, que permita la recomenda-
los pacientes incluidos recibieron tratamiento con ABT-493 ción de esta combinación con suficiente evidencia clínica.
(300mg) coadministrado en una sola pastilla con ABT-530
(120mg) una vez al día durante 8 semanas. El end-point
del estudio fue respuesta viral sostenida, definida como
carga viral indetectable del VHC 12 semanas tras haber fi-
nalizado el tratamiento.
241
INDICE CAPITULOS
del límite mínimo de normalidad, plaquetas menores a 90

SURVEYOR-II: 100% de respuesta viral X 109/L, uso de compuestos de herbolario, y coinfección
sostenida con la combinación de ABT- por el VIH. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 ha recibir
493 y ABT-530 con o sin ribavirina en pa- tratamiento con ABT-493 (300mg) coadministrado en una
cientes infectados por el genotipo 3 del sola pastilla con ABT-530 (120mg) una vez al día sin (Gru-
VHC naïve y con cirrosis compensada. po 1) o con ribavirina (Grupo 2) durante doce semanas. El
end-point del estudio fue respuesta viral sostenida, defini-
da como carga viral indetectable del VHC 12 semanas tras
haber finalizado el tratamiento.
Referencia completa: Kwo PY, Wyles DL, Wang S, et al.
100% SVR12 with ABT-493 and ABT-530 with or without Resultados
ribavirin in treatmentnaive HCV genotype 3 infected pa- Se incluyeron en el estudio 48 pacientes (24 en cada
tients with cirrhosis. grupo de tratamiento). En el Grupo 1 de tratamiento, el
Program and abstracts of the 51st Annual Meeting of 54% de los pacientes eran hombres, el 96% de raza blanca,
the European Association for the Study of the Liver; April una media de edad de 55 años (36-68), y un índice de masa
13-17, 2016; Barcelona, Spain. Abstract LBO1. corporal de 27 kg/m2 (19-37). Respecto a los parámetros
analíticos, el recuento plaquetario medio fue de 140 X 109
Palabras clave: Genotipo 3; ABT-493; ABT-530; naïve; células/L (86-245) y una albúmina de 4,1 g/dL (3,1-4,4). En
cirrosis el Grupo 2 de tratamiento, el 75% de los pacientes eran
hombres, el 92% de raza blanca, una media de edad de
Resumen 57 años (30-65), y un índice de masa corporal de 27 kg/m2
(21-35). Respecto a los parámetros analíticos, el recuento
Objetivo plaquetario medio fue de 157 X 109 células/L (109-291) y
Evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento corto una albúmina de 4,1 g/dL (3,2-4,7). En cada grupo hubo
de 8 semanas con ABT-493 más ABT-530 en el tratamiento 10 y 8 pacientes con mutaciones de resistencia basales
del paciente infectado por genotipo 3. al VHC, respectivamente. La tasa global de RVS en ambos
grupos de tratamiento fue del 100%. No se produjeron
Metodología discontinuaciones por efectos adversos. Se produjeron 3
Ensayo clínico fase 2, aleatorizado, abierto y multicén- efectos adversos graves, en el Grupo 1 un paciente tuvo
trico. Se incluyeron pacientes naïve infectados por el ge- rotura de tibia (no relacionado con el estudio) y en el Gru-
notipo 3 del VHC con cirrosis hepática compensada y una po 2 un paciente con anemia (relacionado plausiblemente
carga viral del VHC superior a 10.000 UI/mL. La cirrosis he- con el uso de RBV) y un paciente con trastorno delirante
pática se definió como un CHILD-PT menor de 6 en pacien- (relacionado probablemente con el uso de los fármacos
tes con biopsia hepática sugestiva de cirrosis, un valor de con anfetamina y alcohol).
rigidez hepática superior o igual a 14,6 kPa, o un valor de
Fibrotest mayor o igual a 0,75 con un índice AST-plaquetas Comentario
superior a 2. Se excluyeron los pacientes con historia de En este estudio se muestra una alta eficacia y seguridad
descompensación hepática previa, albumina por debajo del tratamiento con ABT-493 + ABT-530 en una sola pasti-
242
INDICE CAPITULOS
lla, una vez al día, en pacientes cirróticos naïve infectados

por el genotipo 3 del VHC. Los resultados de este estudio
sugieren que el esta combinación no necesita de la coad-
ministración de RBV, reduciendo por lo tanto los efectos
adversos propios de este fármaco. Sin embargo, estos da-
tos tienen que ser comprobados en ensayos clínicos en los
que se incluya un mayor número de pacientes.
243
INDICE CAPITULOS
Capítulo 12
Tratamiento del VHC Genotipo 4
Autor
Dra. Cristina Tural
La Dra. Cristina Tural es especialista en Medicina In-

terna y desarrolla su actividad profesional en el Hospital
Universitari Germans Trias i Pujol. Es en la actualidad jefe
de sección del servicio de Medicina Interna de este cen-
tro. Está vinculada a la Unidad de VIH y a la Fundació de
la Lluita contra la Sida por su actividad asistencial en las
consultas externas y por actividad docente e investigado-
ra. Concretamente su centro de interés en investigación
es la coinfección por el VIH y el VHC. Es además profesor
asociado de Fisiopatologia y Semiologia clínica del grado
de Medicina de la Universidad Autónoma de Barcelona.
244
INDICE CAPITULOS
patasvir 100 mg y sofosbuvir 400 mg en una única tableta

Sofosbuvir y Velpatasvir para el trata- o placebo durante 12 semanas. La aleatorización se realizó
miento de la infección por los genotipos de forma estratificada en función del genotipo y el estadio
1,2,4 y 5 del VHC . Estudio ASTRAL-1 de fibrosis
Los principales criterios de inclusión fueron: Edad supe-
rior a 18 años, infección crónica por el VHC genotipos 1, 2,
4,5 y 6.
Referencia original completa: Feld JJ, Jacobson IM, Hé- Los principales criterios de exclusión fueron: Cirrosis
zode C, Asselah T, Ruane PJ, Gruener N, Abergel A,Mangia descompensada, no respuesta a tratamiento previo con
A, Lai CL, Chan HL, Mazzotta F, Moreno C, Yoshida E, Sha- interferón y ribavirina per interrupción de tratamiento se-
fran SD, Towner WJ, Tran TT, McNally J, Osinusi A, Svaro- cundaria a efectos adversos
vskaia E, Zhu Y, Brainard DM, McHutchison JG, Agarwal K,
Zeuzem S; ASTRAL-1 Investigators. Resultados
Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, Se aleatorizaron 740 pacientes de los cuales 624 reci-
and 6 Infection. bieron al menos una dosis de tratamiento. El 51% se reclu-
N Engl J Med. 2015; 373:2599-607 taron en EEUU, 46% en Europa y 3% en Japón. De estos,
el 19% eran cirróticos compensados y aproximadamente
Palabras clave: Velpatasvir, Sofosbuvir el 30% eran no respondedores a tratamiento previo con
interferón y ribavirina y/o inhibidores de las proteasas del
Resumen VHC
Principales características basales:
Objetivo En relación a los pacientes con genotipo 4 incluidos en
Evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de este estudio:
Velpatasvir (inhibidor pangenotípico de la región NS5A del 138/740 (19%) genotipo 4 del VHC
VHC) y sofosbuvir para el tratamiento de la infección cró- 116 recibieron velpatasvir+sofosbuvir y 22 placebo
nica por los genotipos 1, 2, 4,5 y 6 del VHC Resultados en genotipo 4 del VHC:
En general, el 99% de los pacientes que recibieron vel-
Diseño patasvir+sofosbuvir alcanzaron RVS. Únicamente el 2%
Estudio fase 3, doble ciego, controlado con placebo abandonó por efectos adeversos. En el genotipo 4 del VHC
la RVS fue del 100% y del 0% en el grupo placebo
Objetivos
Eficacia: proporción de pacientes con respuesta viral Conclusiones
sostenida (RVS) definida por un RNA del VHC a la semana La combinación de velpatasvir y sofosbuvir durante 12
12 después de finalizar el tratamiento<15 UI/ml semanas en una única tableta consigue elevadísimas tasas
Seguridad: Proporción de pacientes con efectos adver- de curación en los genotipos 1, 2, 4,5 y 6 y es una combi-
sos graves o interrupción de tratamiento nación segura, incluso en pacientes cirróticos y aquellos
-Tratamiento y diseño del estudio Los pacientes se alea- sin respuesta a tratamiento previo
torizaron en una relación 5:1 a recibir la combinación vel-
245
INDICE CAPITULOS
Comentario
La combinación de velpatasvir y sofosbuvir es eficaz y
segura en el genotipo 4 del VHC
246
INDICE CAPITULOS
Seguridad: proporción de pacientes con efectos adver-

Sofosbuvir y velpatasvir para el trata- sos graves o interrupción de tratamiento
miento de la infección crónica por el -Tratamiento y diseño del estudio
VHC en pacientes con cirrosis descom- Los pacientes se aleatorizaron en una relación 1:1:1 a
pensada Estudio ASTRAL-4 recibir las siguientes combinaciones:
Sofosbuvir 400 mg+velpatasvir 100 mg en una única ta-
bleta durante 12 semanas
Sofosbuvir 400 mg+velpatasvir 100 mg en una única ta-
Referencia original completa: Curry MP, O’Leary bleta con ribavirina durante 12 semanas
JG, Bzowej N, Muir AJ, Korenblat KM, Fenkel JM, Reddy Sofosbuvir 400 mg+velpatasvir 100 mg en una única ta-
KR,Lawitz E, Flamm SL, Schiano T, Teperman L, Fontana R, bleta durante 24 semanas
Schiff E, Fried M, Doehle B, An D, McNally J, Osinusi A, Bra- Los principales criterios de inclusión fueron:Edad su-
inard DM, McHutchison JG, Brown RS Jr, Charlton M; perior a 18 años, infección crónica por el VHC genotipos
ASTRAL-4 Investigators. Sofosbuvir and Velpatasvir for 1,2,4,5 y 6 , cirrosis descompensada
HCV in Patients with Los principales criterios de exclusión fueron: No res-
Decompensated Cirrhosis. puesta a tratamiento previo con, interferón y ribavirina per
N Engl J Med. 2015; 373:2618-28 interrupción de tratamiento secundaria a efectos adversos
Palabras clave: Velpatasvir, sofosbuvir, cirrosis descom- Resultados

pensada Se aletorizaron 267 pacientes (90pacientes sofosbuvir+-
velpatasvir durante 12 semanas. 87 pacientes sofosbuvir+
Resumen velpatasvir+ ribavirina durante 12 semanas y 90 sofosbu-
vir+velpatasvir durante 24 semanas). La mediana de la
Objetivo puntuación de Child-Pugh fue de 8 puntos, mientras que
Evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de la mediana de puntuación de Meld fue de 10 puntos. Más
velpatasvir (inhibidor pangenotípico de la región NS5A del de la mitad de los pacientes eran no respondedores a tra-
VHC) y sofosbuvir para el tratamiento de la infección cróni- tamiento previo.
ca por los genotipos 1, 2, 4,5 y 6 del VHC en pacientes con Principales características basales: en relación a los pa-
cirrosis descompensada cientes con genotipo 4 incluidos en este estudio
8/267 (3%) genotipo 4 del VHC
Diseño -4 pacientes recibieron sofosbuvir+velpatasvir durante
Estudio fase 3, abierto aleatorizada 12 semanas
Objetivos -2 pacientes recibieron sofosbuvir+velpatasvir+ ribaviri-
Eficacia: proporción de pacientes con respuesta viral na durante 12 semanas
sostenida (RVS) definida por un RNA del VHC a la semana -2 pacientes recibieron sofosbuvir+velpatasvir durante
12 después de finalizar el tratamiento<15 UI/ml. Cambios 24 semanas
en el Meld score a las 12 semanas de finalizar el tratamien- Resultados en genotipo 4 del VHC:
to En general, el 83 y 86% de pacientes que recibieron so-
247
INDICE CAPITULOS
fosbuvir+velpatasvir durante 12 semanas y sofosbuvir+

velpatasvir+ ribavirina durante 12 semanas o sofosbu-
vir+velpatasvir durante 24 semanas presentaron RVS. En
el 47% de los pacientes se observó mejoría en la puntua-
ción de Meld mientras que en el 42% no se observaron
cambios después de 12 semanas después de finalizado el
tratamiento. Se produjeron efectos adversos graves en el
19,12 y 18% de los pacientes en los brazos de sofosbuvir+-
velpatasvir durante 12 semanas, sofosbuvir+ velpatasvir+
ribavirina durante 12 semanas o sofosbuvir+velpatasvir
durante 24 semanas respectivamente. Los principales
efectos adversos graves fueron la encefalopatía hepática
y la sepsis. El 31% de los pacientes en el brazo que recibió
ribavirina presentaron anemia. En el genotipo 4 del VHC la
RVS fue del 100%.
Conclusiones
La combinación de velpatasvir+sofosbuvir en una única
tableta consigue elevadas tasas de curación en los pacien-
tes con cirrosis descompensada con genotipos 1, 2, 4,5 y
6. No existen diferencias en la tasa de curación en función
de la adición de ribavirina o la duración de tratamiento. La
tasa de efectos adversos graves en esta población requiere
de un control clínico exhaustivo durante el tratamiento
Comentario
La combinación de velpatasvir y sofosbuvir es eficaz y
segura en pacientes con cirrosis descompensada con ge-
notipo 4 del VHC
248
INDICE CAPITULOS
Sofosbuvir 400 mg+velpatasvir 100 mg durante 24 se-

Sofosbuvir y velpatasvir en pacientes manas
naive no cirróticos con genotipos 1-6 Los principales criterios de inclusión fueron:Edad su-
del VHC: estudio randomizado perior a 18 años, infección crónica por el VHC genotipos
1,2,3,4,5 y 6 , naive al tratamiento del VHC, ausencia de
cirrosis
Resultados
Referencia original completa: Everson GT, Towner WJ, Se aleatorizaron 154 pacientes de los cuales 14 (9%) es-
Davis MN, Wyles DL, Nahass RG, Thuluvath PJ, Etzkorn K, taban infectados por el genotipo 4 del VHC. La tasa de cu-
Hinestrosa F, Tong M, Rabinovitz M, McNally J, Brainard ración fue superior al 90%. No se objetivaron abandonos
DM, Han L, Doehle B, McHutchison JG, Morgan T, Chung per efectos adversos. Tres pacientes presentaron anoma-
RT, Tran TT. lías de laboratorio incluyendo elevación transitoria de las
Sofosbuvir With Velpatasvir in Treatment-Naive Nonci- lipasas y creatinina y hiperglucemia. Los fracasos se do-
rrhotic Patients With Genotype 1 to 6 Hepatitis C Virus In- cumentaron principalmente en el brazo de velpatasvir 25
fection: A Randomized Trial. mg.
Ann Intern Med. 2015; 163:818-26. En los pacientes con genotipo 4, la tasa de RVS fue del
100% y 82% con sofosbuvir y velpatasvir 100 y 25% res-
Palabras clave: Sofosbuvir, velpatasvir, pacientes naive pectivamente. El único paciente sin RVS fue una pérdida
de seguimiento
Resumen
Conclusiones
Objetivo La combinación de sofosbuvir y velpatasvir es eficaz y
Evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de so- segura en todos los genotipos. La eficacia de esta combi-
fosbuvir y velpatasvir en pacientes naive con genotipos del nación es ligeramente mayor con dosis de 100 mg de vel-
VHC 1-6 patasvir.
Diseño del estudio: Estudio abierto fase 2.
Objetivos Comentario
Eficacia: proporción de pacientes con respuesta viral La combinación de sofosbuvir y velpatasvir en pacien-
sostenida (RVS) definida por un RNA del VHC a la semana tes naive, no cirróticos con genotipo 4 del VHC es segura
12 después de finalizar el tratamiento<15 UI/ml y eficaz
sos graves o interrupción de tratamiento
-Tratamiento y diseño del estudio
Los pacientes se aleatorizaron, estatificados por genoti-
po del VHC a recibir las siguientes combinaciones:
Sofosbuvir 400 mg+velpatasvir 25mg durante 12 sema-
nas
249
INDICE CAPITULOS
Los principales criterios de inclusión fueron: Edad supe-

Ledipasvir y sofosbuvir en el tratamien- rior a 18 años e infección crónica por el VHC genotipos 4
to de pacientes con infección por los ge- y 5.
notipos 4 y 5 del VHC
El principal criterio de exclusión fue: cirrosis descom-
pensada.
Referencia original completa: Abergel A, Loustaud-Ratti Resultados

V, Metivier S, et al. Ledipasvir/sofosbuvir for the treatment Principales características basales: se incluyeron un to-
of patients with chronic genotype 4 or 5 HCV infection. tal de 85 pacientes (44 genotipo 4 y 41 genotipo 5). Apro-
Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of ximadamente el 50% de genotipo 4 y 5 eran pacientes
the European Association for the Study of the Liver; April cirróticos mientras que el 50% de genotipo 4 y 5 habían
22-26, 2012; Vienna, Austria. Abstract O056 recibido tratamiento previo para el VHC.
Resultados en genotipo 4 del VHC: en general, el 94%
Palabras clave: Ledipasvir, Sofosbuvir de los pacientes presentó RVS. Únicamente un paciente
presentó un efecto adverso grave y ninguno abandonó el
Resumen tratamiento por este motivo. Tres de los 5 pacientes que
fracasaron, estaban infectados por el genotipo 4 y 2 por el
Objetivo 5. Se detectaron mutaciones de resistencia en 2 pacientes
Evaluar la eficacia y Seguridad de la combinación ledi- que recidivaron.
pasvir y sofosbuvir en el tratamiento de los genotipos 4 y En relación al genotipo 4; el 93% alcanzaron la curación.
5 del VHC. La RVS en los pacientes naive, con experiencia a trata-
miento previo, no cirróticos y cirróticos fue del 96,91, 91 y
Diseño del estudio 100% respectivamente.
Estudio abierto de un único brazo de tratamiento
Objetivos
Eficacia: proporción de pacientes con respuesta viral Conclusiones
sostenida (RVS) definida por un RNA del VHC a la semana La combinación de ledipasvir/sofosbuvir es eficaz y se-
12 después de finalizar el tratamiento<15 UI/ml Perfil de gura en los genotipos 4 y 5
resistencia en los fracasos
Seguridad: proporción de pacientes con efectos adver- Comentario
sos graves o interrupción de tratamiento En los pacientes con genotipo 4, sin cirrosis hepática
-Tratamiento y diseño del estudio descompensada, existe una elevada tasa de curación con
A todos los pacientes se les administró ledipasvir/sofos- la combinación ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas
buvir (90/400 mg) en una única tableta durante 12 sema-
nas
250
INDICE CAPITULOS

Ledipasvir y sofosbuvir con ribavirina sos graves o interrupción de tratamiento
para el tratamiento de la infección por -Tratamiento y diseño del estudio
VHC en pacientes con enfermedad he- Los pacientes incluidos en este estudio se dividieron 2
pática avanzada. Estudio Solar-1 cohortes:
Cohorte A: Pre-Transplante
Grupo 1: cirrosis Child Pugh B
Grupo 2: cirrosis Child Pugh C
Cohorte A: Post-Transplante
Referencia original completa: Charlton M, Everson GT, Grupo 3: No cirrosis
Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown RS Jr, Fried MW, Te- Grupo 4: cirrosis Child Pugh A
rrault NA, O’Leary JG, Vargas HE, Kuo A, Schiff E, Sulkows- Grupo 5: cirrosis Child Pugh B
ki MS, Gilroy R, Watt KD, Brown K, Kwo P, Pungpapong S, Grupo 6: cirrosis Child Pugh C
Korenblat KM, Muir AJ, Teperman L, Fontana RJ, Denning Grupo 7: hepatitis colestásica fibrosante
J, Arterburn S, Dvory-Sobol H, Brandt-Sarif T, Pang PS, Cada uno de estos grupos se aleatorizó a recibir 12 o 24
McHutchison JG, Reddy KR, Afdhal N; semanas de tratamiento con Ledipasvir/sofosbuvir+Riba-
SOLAR-1 Investigators. Ledipasvir and Sofosbuvir Plus virina.
Ribavirin for Treatment of HCV Infection in Patients With
Advanced Liver Disease. Resultados
Gastroenterology. 2015;149:649-59. Principales características basales
Se aleatorizaron 337 pacientes (108 en la cohorte A y
Palabras clave: Ledipasvir, sofosbuvir, ribavirina, enfer- 229 en la corte B). Cinco de los pacientes incluidos tenían
medad hepática avanzada el genotipo 4 y el resto el genotipo 1a/b. La mayoría de los
pacientes cirróticos tenía un Meld entre 10 y 15.
Resumen Resultados en genotipo 4 del VHC
La tabla 1 muestra los datos de la RVS en cada uno de
Objetivo los grupos según hayan recibido ledipasvir/sofosbuvir+ri-
Evaluar la eficacia y seguridad de ledipasvir/sofosbuvir bavirina durante 12 o 24 semanas.
y ribavirina durante 12 o 24 semanas en pacientes con en-
Grupo1 Grupo2 Grupo3 Grupo4 Grupo5 Grupo6 Grupo7
fermedad hepática avanzada y genotipos 1 o 4. Semanas 12 24 12 24 12 24 12 24 12 24 12 24 12 24
RVS% 87 89 86 87 96 98 96 96 85 88 60 75 100 100
Diseño del estudio

Estudio abierto aleatorizado fase 2 La mayoría de los pacientes presentaron efectos adver-
Objetivos sos pero únicamente 13 de ellos (4%) interrumpieron el
Eficacia: proporción de pacientes con respuesta viral tratamiento por este motivo. El 15% de los pacientes re-
sostenida (RVS) definida por un RNA del VHC a la semana quirió transfusión de concentrados de hematíes o eritro-
12 después de finalizar el tratamiento<15 UI/ml Perfil de poyetina
resistencia en los fracasos Tres de los 5 pacientes con genotipo 4 presentaron RVS.
251
INDICE CAPITULOS
Un paciente del grupo 2, se perdió para el seguimiento

mientras que otro paciente del grupo 5 murió por compli-
caciones de la cirrosis a los 75 días de tratamiento.
Conclusiones
La combinación de ledipasvir/sofosbuvir+ribavirina du-
rante 12 semanas consigue una elevada tasa de curación
en aquellos pacientes con enfermedad hepática avanzada
antes y después del trasplante
Comentario
El tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir+ribavirina du-
rante 12 semanas en los pacientes con la peor función
hepática es el tratamiento adecuado, sin embargo estos
pacientes precisan de estrecha monitorización durante el
tratamiento. A pesar del bajo porcentaje de pacientes con
genotipo 4 del VHC, los resultados de este estudio pueden
extrapolarse a esta población
252
INDICE CAPITULOS

Altas tasas de curación con un esquema sos graves o interrupción de tratamiento. Fracaso de tera-
cuádruple basado en daclatasvir duran- pia antiretroviral
te 24 semanas en pacientes coinfecta- -Tratamiento y diseño del estudio
dos VIH/VHC respondedores nulos a Los pacientes recibieron terapia de inducción con pe-
tratamientos previos con genotipos 1 y ginterferon+ribavirina durante 4 semanas seguidas de tra-
4 del VHC tamiento con daclatasvir (60 mg/24 horas)+asunaprevir
(100 mg/12 horas)+peginterferon+ribavirina durante 24
semanas
Los principales criterios de Inclusión fueron: Infección
Referencia original completa: Piroth L, Paniez H, Ta- por el VIH y VHC genotipo 1 o 4, respuesta nula a trata-
buret AM, Vincent C, Rosenthal E, Lacombe K, Billaud E, miento previo con interferón, RNA del VIH <400 copias/ml,
Rey D, Zucman D, Bailly F, Bronowicki JP, Simony M, Diallo estar recibiendo tratamiento antirretroviral con raltegravir
A, Izopet J, Aboulker JP, Meyer L, Molina JM; ANRS HC30
QUADRIH Study Group. Resultados
High Cure Rate With 24 Weeks of Daclatasvir-Based Principales características basales: Se incluyeron 75 pa-
Quadruple Therapy in Treatment-Experienced, Null-Res- cientes con una mediana de CD4 de 748 células/ml; con un
ponder Patients With HIV/Hepatitis C Virus Genotype 1/4 36% de pacientes cirróticos
Coinfection: Resultados generales y en genotipo 4 del VHC: la eficacia
The ANRS HC30 QUADRIH Study. Clin Infect Dis. 2015; global fue del 96%, 96% en genotipo 1 y 97,4 en genotipo
61:817-25 4. La RVS en cirróticos fue del 93%. Un 8% de los pacientes
interrumpió el tratamiento y se detectó un 28% de efectos
Palabras clave: Daclatasvir, asunaprevir, respuesta nula adversos graves. Un paciente cirrótico con factores de in-
suficiencia hepática murió durante el tratamiento. Ningún
Resumen paciente presentó fracaso de la terapia antiretroviral
Objetivo
Evaluar la eficacia y seguridad de la terapia con pegin- Conclusiones
terferon+ribavirina+asunaprevir + daclatasvir en pacientes El tratamiento cuádruple con interferon+ribavirina+da-
con coinfección VIH/VHC respondedores nulos, que están clatasvir+asunaprevir en pacientes coinfectados VIH/VHC
en tratamiento antirretroviral con raltegravir. no respondedores consigue elevadas tasas de curación.
Diseño Comentario
Estudio abierto de un único brazo fase 2 A pesar de que se trata de una terapia eficaz y segura
Objetivos en la mayoría de los casos, en la actualidad las terapias de
Eficacia: proporción de pacientes con respuesta viral elección en los pacientes no respondedores, son las tera-
sostenida (RVS) definida por un RNA del VHC a la semana pias libres de interferón.
12 después de finalizar el tratamiento<15 UI/ml
253
INDICE CAPITULOS
grazoprevir (100mg) –elbasvir (50 mg)(una única tableta)

La combinación grazoprevir-elbasvir cada 24 horas durante 12 semanas o placebo. El brazo de
para el tratamiento de la infección cró- placebo recibió después de 4 semanas tratamiento con
nica por genotipos 1,4 y 6 del VHC en grazoprevir/elbasvir durante 12 semanas
pacientes naive cirróticos y no cirróticos Los principales criterios de Inclusión fueron: Infección
por los genotipos 1,4 y 6, sin experiencia previa a trata-
miento.
Los pacientes con cirrosis descompensada se excluye-
Referencia original completa: Zeuzem S, Ghalib R, Re- ron.
ddy KR, Pockros PJ, Ben Ari Z, Zhao Y, Brown DD, Wan S,
DiNubile MJ, Nguyen BY, Robertson MN, Wahl J, Barr E, Resultados
Butterton JR. Principales características basales: Se aleatorizaron 421
Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treat- pacientes (316 grazoprevir-elbasvir y 105 placebo). El 91%
ment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chro- de pacientes estaba infectado por el genotipo 1 del VHC
nic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Ran- mientras que únicamente el 6 y 3% de los pacientes lo
domized Trial. estaban por los genotipos 4 y 6 respectivamente. El 22%
Ann Intern Med. 2015; 163:1-13 eran cirróticos.
Resultados generales y en genotipo 4 del VHC
Palabras clave: grazoprevir, elbasvir, cirróticos La eficacia global fue del 95% (genotipo 1:>95%, geno-
tipo 6: 80%). La presencia de resistencia basal a los NS5A
Resumen se asoció a pérdida de la susceptibilidad a elbasvir. Única-
mente el 1% de los pacientes abandonaron el tratamiento
Objetivo por efectos adversos. Se produjeron dos muertes no rela-
Evaluar la eficacia de grazoprevir y elbasvir en una única cionadas con el tratamiento
tableta en pacientes naive con genotipo 1, 4 y 6. En el genotipo 4 la RVS fue del 100%.
Diseño Conclusiones
Estudio aleatorizado, ciego, controlado con placebo La combinación de grazoprevir/elbasvir en una única ta-
fase 3 bleta es una opción terapéutica adecuada en para el trata-
Objetivos miento de la infección crónica por el VHC genotipo 1,4 y 6.
Eficacia: proporción de pacientes con respuesta viral
sostenida (RVS) definida por un RNA del VHC a la semana Comentario
12 después de finalizar el tratamiento<15 UI/ml La asociación de la presencia de mutaciones de resis-
Seguridad: proporción de pacientes con efectos adver- tencia basal a los NS5A con el fracaso a la combinación
sos graves o interrupción de tratamiento de grazoprevir-elbasvir podría sugerir la necesidad del ge-
-Tratamiento y diseño del estudio notipado del VHC antes de iniciar tratamiento con estos
Los pacientes se aletorizaron en una relación 3:1, estra- agentes en la práctica clínica habitual
tificados por la presencia de cirrosis y genotipo a recibir
254
INDICE CAPITULOS
pacientes que mantienen la supresión del RNA del VIH (

Ledipasvir y sofosbuvir para el trata- <50 copias/ml) durante el tratamiento
miento de la infección por el VHC en pa- -Tratamiento y diseño del estudio
cientes coinfectados VIH/VHC. Estudio Los pacientes incluidos recibieron tratamiento con so-
ION-4 fosbuvir/ledipasvir (400 mg/90 mg) en una única tableta
durante 12 semanas. Las recidivas de tratamiento fueron
rescatadas con sofosbuvir/ledipasvir durante 24 semanas.
Los principales criterios de Inclusión fueron:
Referencia original completa: Naggie S, Cooper C, Saag Infección por el VIH con CD4 >100 células/ml y RNA del
M, Workowski K, Ruane P, Towner WJ, Marks K, Luetkeme- VIH<50 copias/ml
yer A, Baden RP, Sax PE, Gane E, Santana-Bagur J, Stamm Recibir tratamiento con tenofovir con emtricitabina y
LM, Yang JC,German P, Dvory-Sobol H, Ni L, Pang PS, efavirenz, rilpivirina o raltegravir
McHutchison JG, Stedman CA, Morales-Ramirez JO, Bräu Principales características basales: s e incluyeron el es-
N, Jayaweera D, Colson AE, Tebas P, Wong DK, DieterichD, tudio 335 pacientes (98% genotipo 1 a/b y 2% genotipo 4).
Sulkowski M; ION-4 Investigators. Ledipasvir and Sofosbu- El 20% eran cirróticos y el 55% habían recibido tratamien-
vir for HCV in Patients Coinfected with HIV-1. to previo con interferón. La mediana de CD4 era de 628
N Engl J Med. 2015; 373:705-13. células/ml. El 44, 48 y 9% recibían tratamiento con ralte-
gravir, efavirenz y rilpivirina respectivamente.
Palabras clave: Sofosbuvir, ledipasvir, coinfección VIH/
VHC Resultados
La RVS global a la semana 12 fue del 96%. A la semana
Resumen 24 post tratamiento el 100% de los pacientes con RVS a la
semana 12 presentaban un RNA del VHC <50 UI/ml. Diez
Objetivo de los pacientes que fracasaron a la terapia presentaron
Evaluar la eficacia y seguridad de ledipasvir/sofosbuvir recidivas. No hubo abandonos por efectos adversos. Todos
en una única tableta en pacientes con coinfección VIH/ los pacientes mantuvieron la supresión del RNA del VIH .
VHC genotipos 1 y 4. El 100% de los pacientes con genotipo 4 alcanzaron la
RVS
Diseño
Estudio multicéntrico de un único brazo de tratamiento Conclusiones
Objetivos El tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir en los pacien-
Eficacia: proporción de pacientes con respuesta viral tes con coinfección VIH/VHC y genotipo del VHC 1 y 4 es
sostenida (RVS) definida por un RNA del VHC a la semana una terapia segura y muy eficaz
12 después de finalizar el tratamiento<25 UI/ml. Propor-
ción de pacientes con RVS a las 24 semanas después del Comentario
tratamiento En este estudio se identifica como única factor asociado
Seguridad: proporción de pacientes con efectos adver- a fracaso al tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir, la raza
sos graves o interrupción de tratamiento. Proporción de negra.
255
INDICE CAPITULOS
Los pacientes se aleatorizaron a recibir ombitasvir/pari-

Elevada eficacia de ombitasvir/parita- taprevir/ritonavir coadministrados con ribavirina durante
previr/ritonavir co-administrados con 12 o 16 semanas.
ribavirin en pacientes cirróticos con ge- Los principales criterios de Inclusión fueron: Genotipo 4
notipo 4 (part I). Estudio AGATE-I del VHC, cirrosis compensada
Principales características basales: Se incluyeron 120
pacientes, la mitad de los cuales había fracasado a trata-
miento previo con interferón y ribavirina. El subtipo más
Referencia original completa: Asselah T, Hassanein T, frecuente fue el 4ª (58%) seguido del 4d (20%). El 31% te-
Roula ,Qaqish, Feld JJ, Hezode C, Zeuzem S, Ferenci P, Pi- nía mutaciones basales en la región NS5A.
lot-Matias T, Yu Y, Mobashery N.
High SVR rates in patients with genotype 4 chronic He- Resultados
patitis C Infection and Compensated Cirrhosis treated with La curación de la infección por el VHC se alcanzó en el
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir co-Administered With 97 y 98% de los pacientes que recibieron tratamiento du-
Ribavirin (AGATE-I). rante 12 o 16 semanas. La presencia de mutaciones basa-
EASL 2016. Barcelona les de resistencia en la región NS5A no impactó la tasa de
curación (100% y 97% de RVS en pacientes con ausencia y
Palabras clave: Ombitasvir, paritaprevir, ribavirina, ci- presencia de mutaciones basales en la región NS5A)
rrosis
Conclusiones
Resumen El tratamiento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y
ribavirina durante 12 o 16 semanas en pacientes cirróticos
Objetivo compensados tiene una eficacia. La presencia de mutacio-
Evaluar la eficacia y seguridad de ombitasvir/paritapre- nes basales en la región NS5A no está asociada a fracaso
vir/ritonavir y ribavirina durante 12 o 16 semanas en pa- terapéutico
cientes cirróticos con genotipo 4.
Comentario
Diseño Este estudio complementa los datos del estudio PEARL-I
Estudio multicéntrico abierto fase 3 que evaluaba la eficacia y seguridad de ombitasvir/pari-
taprevir/ritonavir y ribavirina en pacientes genotipo 4 no
Objetivos cirróticos. El estudio AGATE-I consta de una segunda parte
Eficacia: proporción de pacientes con respuesta viral que explora la eficacia de esta combinación en pacientes
sostenida (RVS) definida por un RNA del VHC a la semana con fracaso a sofosbuvir+ribavirina con o sin interferon en
12 después de finalizar el tratamiento<15 UI/ml. Asocia- pacientes con opciones terapéuticas limitadas; los resulta-
ción de la presencia de mutaciones de resistencia basales dos aún no están disponibles
en la región NS5A con el fracaso del esquema terapéutico
256
INDICE CAPITULOS
Los pacientes incluidos en el estudio recibieron distin-

La combinación de Ombitasvir/Parita- tas estrategias en función del estadio de fibrosis:
previr/Ritonavir y Ribavirin consigue al- Pacientes sin cirrosis: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
tas tasas de curación en pacientes egip- y ribavirina durante 12 semanas
cios con genotipo 4. Estudio AGATE-2 Pacientes con cirrosis compensada: ombitasvir/parita-
previr/ritonavir y ribavirina durante 12 semanas
Pacientes con cirrosis compensada: ombitasvir/parita-
previr/ritonavir y ribavirina durante 24 semanas
Referencia original completa: Waked I, Shiha G, Qaqish Principales características basales: Se incluyeron 160
RB, Esmat G, Yosry A, Doss W, Hassany M, Soliman R, Mo- pacientes (no cirróticos: 100 pacientes; cirróticos compen-
hey MA, Allam N, Zayed N, Setze C, Redman R, Mobashery sados 60, de los cuales 31 recibieron tratamiento durante
N. 12 semanas y 29 durante 24). El subtipo más frecuente fue
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir With Ribavirin Achie- el 4c/d (38%) seguido del 4 a (34%). Más del 50% de los
ves High Sustained Virologic Response (SVR) Rates in Egyp- pacientes había fracasado a terapias previas con interfe-
ti an Adults With Chronic HCV Genotype 4 Infection( AGA- rón
TE-II).
EASL 2016. Barcelona Resultados
La eficacia fue del 94% en no cirróticos, del 97% en ci-
Palabras clave: Ombitasvir, paritaprevir, ribavirina, ge- rróticos compensados tratados 12 semanas y del 93% de
notipo 4, pacientes egipcios. cirróticos tratados 24 semanas. La mayoría de los pacien-
tes presentaron efectos adversos pero hubo interrupcio-
Resumen nes por estos. La dosis de ribavirina se modificó en 22 pa-
cientes. Todos los pacientes que modificaron la dosis de
Objetivo ribavirina alcanzaron RVS
Evaluar la eficacia y seguridad de ombitasvir/paritapre-
vir/ritonavir y ribavirina en pacientes egipcios con o sin ci- Conclusiones
rrosis y genotipo 4. En pacientes egipcios con genotipo 4 con o sin cirrosis,
la combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ri-
Diseño bavirina és muy eficaz y segura, sin que existan diferencias
Estudio multicéntrico (5 centros en Egipto), abierto fase en la eficacia en relación al tiempo de tratamiento en los
3 pacientes cirróticos
Objetivos
Eficacia: proporción de pacientes con respuesta viral Comentario
sostenida (RVS) definida por un RNA del VHC a la semana A pesar de la inclusión de ribavirina en este esquema
12 después de finalizar el tratamiento terapéutico la modificación de dosis durante el tratamien-
Seguridad: proporción de pacientes con efectos adver- to no impacta la probabilidad de alcanzar la curación.
sos graves o interrupción de tratamiento
257
INDICE CAPITULOS
Capítulo 13
Tratamiento de la hepatitis C
Autores

Genotipo 5 y 6
Dr. Antonio Rivero
Dra. Angela Camacho
258
INDICE CAPITULOS
ÍNDICE DE CONTENIDOS:
Tratamiento del genotipo 5

Ensayo clínico abierto de SOF/LDV (Lancet Infectious
Diseases)
Tratamiento del genotipo 6

Estudio en vida real en pacientes asiáticos (EASL)
ASTRAL-1 (The New England Journal of Medicine)
C-EDGE (Ann Intern Med)
259
INDICE CAPITULOS
hepatocarcinoma, coinfección por el VIH o VHB, aclara-

Ledipasvir y Sofosbuvir en pacientes miento de creatinina inferior a 60 mL/min, albumina me-
naïve y con fracaso previo al tratamien- nor a 3 g/dL, trasplante de órgano solido, o presencia de
to infectado por genotipo 5 del VHC: en- tumor en los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio.
sayo abierto fase 2 Los pacientes fueron incluidos en el estudio desde Marzo
a Noviembre del 2014. Todos los pacientes recibieron SOF
(400mg) / LDV (90mg) en una sola pastilla, una vez al día
durante 12 semanas. La mitad de los pacientes incluidos
Referencia original completa: Abergel A, Asselah T, Me- tenían que ser naïve, y la mitad de cada grupo tenía que
tivier S, et al. tener cirrosis hepática compensada. La carga viral del VHC
Ledipasvir plus Sofosbuvir in treatment-naïve or expe- fue determinada en el día 1, y en las semanas 1, 2, 4, 8 y 12
rienced patients with Hepatitis C genotype 5 infection: an del tratamiento. El límite de detección empleado fue de 15
open-label, phase 2 study. UI/mL. La variable desenlace primaria fue respuesta viral
Lancet Infect Dis 2016; 16: 459-64 sostenida (RVS), definida como carga viral indetectable en
la semana 12 tras haber finalizado el tratamiento. La segu-
Palabras clave: Sofosbuvir; Ledipasvir; Genotipo 5; nai- ridad del tratamiento se midió hasta la semana 4 tras ha-
ve; fracaso al tratamiento ber finalizado el tratamiento. Se realizó un análisis de las
secuencias virales en el momento basal y en el momento
Resumen del fracaso (si los hubiese) para comprobar resistencias.
Objetivo Resultados
Evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de So- Se incluyeron en el estudio 41 pacientes, 21 pacientes
fosbuvir (SOF) y Ledipasvir (LDV) en pacientes con infec- naïve y 20 con fracaso previo al tratamiento. La mediana
ción crónica por el genotipo 5 del VHC. de edad de los pacientes incluidos fue de 65 años (40-79).
El 51% de los pacientes (n = 21) era de sexo masculino,
Metodología siendo la totalidad de ellos de raza blanca. Entre los pa-
Estudio abierto, no controlado, fase 2 en el que se inclu- cientes con fracaso previo al tratamiento, el 70% (n = 14)
yeron pacientes naïve y con fracaso previo al tratamiento presentaron recidiva, el 25% (n = 5) eran no respondedo-
con interferon pegilado más ribavirina (IFN-Peg/RBV) con res, y solo el 5% (n =1) habían discontinuado el tratamien-
o sin la combinación de un inhibidor de la proteasa infec- to por efectos adversos. Respecto al genotipo de IL28B, el
tados por el genotipo 5 del VHC. Se incluyeron en el estu- 46% de los pacientes (n = 19) presentaron genotipo favo-
dio pacientes mayores de edad con una carga viral del VHC rable. El 22% de los pacientes (n =9) presentaban cirrosis
superior o igual a 10.000 UI/mL. Se permitió la inclusión hepática. De ellos, 3 (14%) estaban incluidos en el grupo
en el estudio de pacientes con cirrosis hepática compensa- de pacientes naïve y 6 (30%) en el grupo de pacientes con
da, definida como un valor de rigidez hepática medida con fracaso previo al tratamiento. Durante el tratamiento, en
elastometría hepática transitoria igual o superior a 12,5 la semana 1 el 22% de los pacientes (n = 9), en la semana
kPa. Se excluyeron pacientes con un índice de masa corpo- 2 el 61% (n = 25), en la semana 4 el 93% (n = 38), y en
ral inferior a 18 Kg/m2, cirrosis hepática descompensada, las semanas 8 y 12 el 100% de los pacientes presentaron
260
INDICE CAPITULOS
carga viral indetectable. Por lo tanto, el 100% de los pa- del genotipo desfavorable de IL28B. De esta forma, la tasa
cientes alcanzaron respuesta final de tratamiento. La tasa de RVS entre pacientes con genotipo TT en este estudio
global de RVS fue del 95% (IC 95%: 83%-99%). La tasa de fue del 50% (2 de 4) y del 90% considerando el genotipo
RVS en cada uno de los grupos fue del 95%, produciéndo- como no CC (20 de 22), mientras que en pacientes con ge-
se una recidiva en cada uno de ellos antes de la semana notipo CC la tasa de RVS fue del 100%. Dado el pequeño
4 post-tratamiento. De los pacientes con fracaso, uno era número de pacientes, el estudio no permite realizar análi-
mujer, naïve sin cirrosis con genotipo TT de IL28B, y el otro sis de eficacia en diferentes subgrupos. Por lo tanto, sería
era hombre sin respuesta previa al tratamiento, con cirro- recomendable el realizar estudios específicos en este sen-
sis hepática y genotipo TT de IL28B. Solo en un paciente tido a fin de poder optimizar el tratamiento en pacientes
se pudo secuenciar el virus tras finalizar el tratamiento, no con infección por genotipo 5. Una editorial publicada en
mostrando mutaciones de resistencias a NS5A o NS5B. El relación a los resultados de este estudio aborda este tema
81% de los pacientes (n =33) presentaron algún efecto ad- (Rivero-Juarez et al. Lancet Infectious Diseases 2016).
verso al tratamiento. Los eventos adversos más frecuen-
tes al tratamiento fueron astenia (39%), dolor de cabeza
(27%), y fatiga (10%). Un paciente presentó efecto adverso
grave al tratamiento (depresión grado 3) no relacionada
con la medicación del estudio. Ningún paciente presentó
alteración en parámetros de laboratorio grado 3 o 4, y nin-
gún paciente tuvo que abandonar la terapia por efectos
adversos.
Comentario
Este estudio supone el primer estudio específico dise-
ñado para evaluar la eficacia de combinación libre de in-
terferón en pacientes con infección por el genotipo 5 del
VHC. La tasa de RVS observada en este estudio fue muy
alta tanto en pacientes naïve como con fracaso previo al
tratamiento. Además, esta tasa de tratamiento fue signi-
ficativamente superior a la observada en un meta-análisis
en el que se incluyeron pacientes tratados con IFN-Peg/
RBV. Pese a que el número de pacientes incluidos en el
estudio fue relativamente bajo (probablemente dado la
baja prevalencia de este genotipo en Europa), este estu-
dio supone la única evidencia de esta combinación de tra-
tamiento en esta población de pacientes, y debería por lo
tanto ser considerada como la primera opción de trata-
miento. Un aspecto llamativo de este estudio es que los
dos pacientes con fracaso al tratamiento eran portadores
261
INDICE CAPITULOS
análisis de RVS estratificando a los pacientes según expe-

Sofosbuvir y Ledipasvir sin ribavirina riencia previa al tratamiento y cirrosis hepática.
para el tratamiento de pacientes asiáti-
cos con infección crónica por el genoti- Resultados
po 6 del VHC: datos de vida real Se incluyeron en el estudio 63 pacientes. El 47,7% de
los pacientes (n =31) eran de sexo femenino, con una me-
dia de edad de 66,3 años (DT: 9,7), y una media de índice
de masa corporal de 23,3 Kg/m2 (DT: 3,7). El 84,6% de los
Referencia original completa: Wong R, Nguyen M, Trinh pacientes (n = 55) era naïve al tratamiento frente al VHC
H, et al. y el 15,4% (n = 10) había fracasado a un tratamiento pre-
Sofosbuvir/Ledipasvir without ribavirin in the treat- vio. El 41,5% de los pacientes (n = 27) eran cirróticos. Uno
ment of asians with chronic hepatitis C virus genotype 6 de ellos, presentaba hepatocarcinoma en el momento de
in United States: community-based real world outcomes. inclusión en el estudio. Respecto a la duración del trata-
Program and abstracts of the 51st Annual Meeting of the miento, el 7,7% de los pacientes (n = 5) se trataron durante
European Association for the Study of the Liver; April 13- 8 semanas, el 86,2% se trataron durante 12 semanas (n =
17, 2016; Barcelona, Spain. SAT-254 56), y el 6,2% de los pacientes (n =4) se trataron duran-
te 24 semanas. De los pacientes incluidos, 61 alcanzaron
Palabras clave: Sofosbuvir; Ledipasvir; Genotipo 6 respuesta final de tratamiento (96,8%). De ellos, en 50 se
pudo valorar RVS. La tasa de RVS global fue de 96% (48 de
Resumen 50). La tasa de RVS en pacientes sin cirrosis fue del 96,7%
mientras que en pacientes con cirrosis fue del 95% ( p =
Objetivo 0,77). La tasa de RVS en pacientes naïve fue del 95,4% y en
Evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de So- pacientes con fracaso previo al tratamiento fue del 100%
fosbuvir (SOF) y Ledipasvir (LDV) en pacientes con infec- (p = 0,56). Ningún paciente presentó efecto adverso grave
ción crónica por el VHC. al tratamiento ni discontinuó la terapia por efectos adver-
sos.
Metodología
Estudio de cohortes en vida real en el que se incluye-
ron pacientes naïve y con fracaso previo al tratamiento del Comentario
VHC. Todos los pacientes fueron de origen vietnamita en En este estudio en vida real, la terapia con SOF/LDV
seguimiento en Estados Unidos (California). Se incluyeron mostró una alta tasa de eficacia en pacientes infectados
pacientes con y sin cirrosis hepática. Todos los pacientes por el genotipo 6 del VHC. Hasta la fecha, el número de
recibieron tratamiento con SOF (400mg) y LDV (90mg) en pacientes infectados por el genotipo 6 del VHC tratados
un único comprimido una vez al día durante 8, 12 ó 24 se- en ensayos clínicos con SOF/LDV es de 25 alcanzando una
manas de tratamiento sin coadministración de ribavirina. tasa de RVS del 96%. Por lo tanto, este estudio representa
La variable desenlace fue alcanzar respuesta viral sosteni- la cohorte mayor de pacientes infectados por el genotipo
da (RVS), definida como carga viral indetectable del VHC 6 del VHC tratados, no solo con la combinación de SOF/
12 semanas tras completar el tratamiento. Se realizó el LDV, si no terapias libres de IFN. Los autores no encuen-
262
INDICE CAPITULOS
tran diferencias significativas en las tasas de RVS obteni-

das por diferentes grupos de pacientes (fracaso previo o
cirróticos). Sin embargo, al igual que hemos visto en pa-
cientes infectados por el genotipo 5, el número de pacien-
tes incluidos impide el realizar análisis en los que poder
optimizar la terapia. Pese a ello, la combinación de SOF/
LDV debe de considerarse la terapia preferente en pacien-
tes infectados por genotipo 5, al no tener evidencias sufi-
cientes que sustenten otra recomendación.
263
INDICE CAPITULOS
la finalización del estudio. La aleatorización se realizó por

Sofosbuvir y Velpatasvir para el trata- genotipo viral y la presencia o ausencia de cirrosis. Dada
miento de los genotipos 1, 2, 4, 5 y 6 del la baja prevalencia de genotipo 5, todos los pacientes in-
VHC cluidos en el estudio fueron incluidos en la rama de SOF/
VPV. La variable desenlace del estudio fue la proporción
de pacientes con respuesta viral sostenida, definida como
carga viral indetectable del VHC en suero 12 semanas tras
Referencia original completa: Feld JJ, Jacobson IM, He- la finalización del tratamiento.
zode C, et al.
Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 3, 4, Resultados
5, and 6 infection. Se incluyeron en le estudio un total de 706 pacientes. De
The New England Journal of Medicine 2015; 373:2599- ellos, 35 estaban infectados por el genotipo 5 y 49 por el
607 genotipo 6 del VHC. Todos los pacientes infectados por el
genotipo 5 fueron incluidos en la rama de SOF/VPV, mien-
Palabras clave: Sofosbuvir; Velpatasvir; Genotipo 5; Ge- tras que de los pacientes con genotipo 6, 41 y 8 fueron
notipo 6 incluidos en las ramas de tratamiento y placebo respec-
tivamente. La tasa de RVS fue del 97% en pacientes con
Resumen genotipo 5 (IC 95%: 85 - >99) y del 100% en pacientes con
genotipo 6 (IC 95%: 91-100). El paciente que no alcanzó
Objetivo RVS, falleció tras 8 días de iniciar el tratamiento, por causa
Evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de desconocida (posible muerte súbita). Los efectos adversos
Sofosbuvir (SOF) y Velpatasvir en pacientes con infección observados en el global de la población fueron similares
crónica por el VHC. entre los grupos del placebo y de tratamiento. Más haya
del paciente fallecido, no se reportaron efectos adversos
Metodología graves a en la rama de tratamiento.
Ensayo clínico fase 3, aleatorizado, doble ciego, con-
trolado con placebo. Se incluyeron pacientes naïve para Comentario
el tratamiento del VHC y hasta un 20% de pacientes con Este ensayo clínico muestra una gran eficacia y segu-
fracaso previo al tratamiento. Los pacientes que aban- ridad, similar al placebo, de la combinación de SOF/VPV
donaron tratamiento previo debido a efectos adversos para el tratamiento de los genotipos 5 y 6 del VHC. La tasa
no fueron elegibles para el estudio. Se incluyó hasta un de RVS fue similar a la observada en los ensayos clínicos
20% de pacientes cirróticos, definidos como un valor de de SOF + Ledipasvir realizados en estos genotipos. Por ello,
rigidez hepática medido mediante elastometría hepática ambas pautas están recomendadas para el tratamiento de
transitoria superior a 12,5 kPa. En el estudio los pacientes esto genotipos. Ambas terapias tienen la misma duración
con genotipos 5 y 6 fueron aleatorizados 5:1 a recibir un (12 semanas) y no necesitan de RBV. Por lo tanto, la elec-
comprimido diario de SOF (400mg) / VPV (100mg) o de ción de una u otra pauta de tratamiento debe tomarse en
placebo durante 12 semanas. Los pacientes incluidos en la base a posibles interacciones farmacológicas y de precio
rama de placebo, iniciaron tratamiento con SOF/VPV tras de las diferentes pautas.
264
INDICE CAPITULOS
50 mL/min. El total de pacientes con genotipo 4 ó 6 repre-

Grazoprevir y Elbasvir para el tratamien- sentó el 15% de estudio. El porcentaje máximo de cirró-
to de pacientes naïve cirróticos y no ci- ticos en el estudio fue del 20%. La variable desenlace del
rróticos con hepatitis crónica por los ge- estudio fue la proporción de pacientes con respuesta viral
notipos 1, 4 ó 6 del VHC sostenida, definida como carga viral indetectable del VHC
en suero 12 semanas tras la finalización del tratamiento.
Resultados
Referencia original completa:Zeuzem S, Ghalib R, Re- Se incluyeron en el estudio un total de 421 pacientes.
ddy R, et al. De ellos, solo 13 estaban infectados por el genotipo 6 del
Grazoprevir-Elbasvir combination therapy for treat- VHC (10 en la rama de tratamiento y 3 en la rama de pla-
ment-naive cirrhotic and noncirrhotic patients with chro- cebo). La tasa de RVS fue del 80% (IC 95%: 44%-98%). Los
nic HCV genotype 1, 4, or 6 Infection. dos pacientes que no alcanzaron RVS tuvieron recidiva. De
Ann Intern Med 2015; 163: 1-13. los 9 pacientes en los que se pudo secuenciar el virus en
el momento basal, en todos (100%) se encontraron muta-
Palabras clave: Grazoprevir; Elbasvir; Genotipo 6; ciones de resistencia a NS3 y en 3 (33%) a NS5A. La tasa de
cirrosis RVS en los pacientes con mutaciones de resistencia a NS3
fue del 78% (7 de 9). En el momento del fallo virológico,
Resumen los dos pacientes mostraron mutaciones a NS3 y uno de
ellos también a NS5A. No se reportaron efectos adversos
Objetivo graves en este grupo de pacientes.
Evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de
Grazoprevir (GZV) y Elbasvir (EBV) en pacientes con infec- Comentario
ción crónica por el VHC. Este ensayo clínico muestra una alta eficacia y seguri-
dad de la combinación de GZV/EBV para el tratamiento del
Metodología genotipo 6 del VHC. Sin embargo, estos datos deben de ser
Ensayo clínico fase 2, aleatorizado, doble ciego, contro- tomados con cautela por varios motivos. En primer lugar,
lado con placebo. Los pacientes fueron aleatorizados 3:1 el número de pacientes es bastante bajo para poder en-
a recibir la combinación de GZV ((100mg) / EBV (50mg) contrar subgrupos de pacientes en los que poder optimi-
o placebo en un comprimido una vez al día durante 12 zar la terapia. Además, solo se incluyeron pacientes naïve
semanas. Los pacientes incluidos en el grupo de placebo y ninguno con cirrosis hepática. Por ello, no existen datos
recibieron tratamiento con GZV/EBV de forma diferida. To- de esta combinación en este genotipo en pacientes más
dos los pacientes incluidos en el estudio fueron naïve al difíciles de tratar como aquellos con fracaso previo al tra-
tratamiento frente al VHC. Se incluyeron pacientes cirró- tamiento y con cirrosis hepática. Por otro lado, parece que
ticos y no cirróticos. Se excluyeron aquellos pacientes con las mutaciones de resistencia basales tienen un impacto
cirrosis descompensada, hepatocarcinoma, coinfección negativo en la RVS con esta combinación. Los autores con-
por el VIH, coinfección por el VHB, diabetes mellitus no cluyen que no se encuentran diferencias significativas. Sin
controlada, y con un aclaramiento de creatinina menor a embargo, debido al bajo número de pacientes incluidos no
265
INDICE CAPITULOS
se pueden establecer una relación en uno u otro sentido.

Por ello, las guías de tratamiento no contempla esta com-
binación como de uso preferencial en pacientes infectados
por genotipo 6.
266
INDICE CAPITULOS
Capítulo 14
Tratamiento de la hepatitis C en
situaciones especiales
Autor
Dra. María Luisa Montes Ramírez
La Dra. Montes es licenciada en Medicina por la Univer-

sidad Complutense de Madrid, especialista en Medicina
Interna y doctora en Medicina por La Universidad Autóno-
ma de Madrid. Desde 2001 trabaja en la unidad de VIH del
Hospital Universitario La Paz de Madrid. Ha participado y
participa activamente como médico e investigador clínico
en esta unidad, centrando sus principales intereses en la
coinfección VIH-VHC, tanto en el tratamiento como en el
manejo de la hepatopatía crónica y su complicaciones. Es
miembro de GESIDA e investigador principal de la cohorte
de cirrosis de GESIDA desde el año 2008.
267
INDICE CAPITULOS
una dosis de medicación de estudio. Las características

Simeprevir más sofosbuvir en pacientes basales se muestran en la tabla 1.
con hepatitis crónica C genotipo 1 y La tasa de RVS12 fue del 83% (IC 95% 76-91) y se de-
cirrosis: un estudio de fase 3. mostró la superioridad frente al control histórico: el lími-
te inferior del intervalo de confianza fue superior al 70%
(tasa de RVS12 considerada con los tratamiento previos
basados en PEG+RBV+AAD). Los resultados de eficacia por
Referencia original completa: Lawitz E, Matusow G, subgrupos de muestran en la tabla 2; no se encontraron
DeJesus E, Yoshida EM, Felizarta F, Ghalib R, Godofsky E, diferencias entre los subtipos 1 a y 1b, sólo los pacien-
Herring RW, Poleynard G, Sheikh A, Tobias H, Kugelmas M, tes con albuminemia basal inferior a 40 g/L mostraron una
Kalmeijer R, Peeters M, Lenz O, Fevery B, De La Rosa G, peor respuesta. La mutación Q80K también impactó en la
Scott J, Sinha R, Witek J. RVS12 en los pacientes infectados por genotipo 1 a. Los
Simeprevir plus sofosbuvir in patients with chronic he- polimorfismos basales en NS5A no tuvieron efecto en la
patitis C virus genotype 1 infection and cirrhosis: A Phase respuesta, tanto si se acompañaban de la mutación Q80K
3 study (OPTIMIST-2). como si no.
Hepatology. 2016 Jan 22. Se produjeron 16 fracasos al tratamiento, 3 durante el
tratamiento y 13 recidivas. En los fracasos durante el tra-
Palabras clave: Clinical trial, efficacy, safety, HCV, di- tamiento dos correspondieron a pacientes que tuvieron
rect-acting antiviral agents múltiples fallos de adherencia previos y el otro fue debido
a una discontinuación prematura por efecto adverso. Las
Resumen recidivas aparecieron mayoritariamente en las semanas 4
postratamiento y en el 79% de los casos emergieron muta-
Objetivo ciones de resistencia en NS3; por el contrario no se encon-
Estudiar la eficacia y la seguridad de sieprevir+sofosbu- tró ninguna mutación en la región de NS5B.
vir en pacientes infectados por VHC genotipo 1 con cirro- El 70% de los pacientes tuvieron efectos adversos, de
sis. grado 1-2 en el 64% de los casos. Se produjeron 3 discon-
tinuaciones de tratamiento por efecto adversos pero sólo
Diseño del estudio una relacionada con el tratamiento, un rash. No se produ-
Estudio abierto, de brazo único, de fase 3, llevado a jeron efectos adversos graves relacionados con la medica-
cabo en 35 centros de USA y Canadá. Se incluyeron pa- ción de estudio.
cientes naïve o pretratados, con cirrosis hepática diagnos- Se realizaron cuestionarios sobre calidad de vida (HR-
ticada por biopsia hepática, por Fibroscan > 12.5 kPa o por QoL) y sobre resultados percibidos por el paciente (Fati-
Fibrotest >0.75, sin descompensación pasada ni actual. gue Severity Scales, CES-D) y un cuestionario específico de
Todos los pacientes recibieron simeprevir 150 mg al día síntomas relacionados con la hepatitis C (HCV-SIQv4). Se
más sofosbuvir 400 mg al día durante 12 semanas. observó una mejoría de todos las variables desde el inicio
hasta la semana 12 postratamiento; en los pacientes que
Resultados alcanzaron la RVS12 la mejoría en la fatiga y en la calidad
Se incluyeron 103 pacientes que recibieron al menos de vida fueron clínicamente muy importantes.
268
INDICE CAPITULOS
Conclusiones Es importante destacar que este estudio es de los pri-

La combinación de simeprevir+sofosbuvir durante 12 meros en mostrar como perciben los pacientes cirróticos
semanas para el tratamiento de pacientes naïve y pretra- los efectos de la erradicación del virus en el corto plazo.
tados infectados por genotipo 1 con cirrosis compensada Se explora el impacto de la curación desde distintas pers-
fue superior a los controles históricos y bien tolerada. pectivas de salud y los resultados son muy importantes y
consistentes, el bienestar y la mejor capacidad para llevar
Comentario a delante las actividades habituales son claros beneficios
de la curación.
El estudio optimist-2 diseñado para evaluar la eficacia En definitiva y tal como reconocen los autores, el estu-
y seguridad de una combinación libre de interferón y ri- dio muestra resultados válidos, que se pueden aplicar a
bavirina basada en dos de los primeros AAD aprobados un número importante de pacientes de la vida real que se
en pacientes cirróticos, mostró en una cohorte mediana hayan bien representados en él pero su pequeño tamaño
de pacientes unos buenos resultados. Al no tener brazo en algunos subgrupos y la falta de un brazo control limitan
comparador con ribavirina no podemos saber si la tasa de una mayor generalización de los resultados.
RVS12 se podría mejorar añadiéndola, lo cual podría tener
especial interés en los subgrupos de pacientes que acu-
mulan otros factores de más difícil respuesta: pacientes Tabla 1: Características basales
pretratados, pacientes con infección por genotipo 1 a y
Cohorte de cirrosis
presencia del polimorfismo Q80K. N=103
Es interesante destacar que a pesar de incluirse pacien- Edad, mediana (RIQ)* 58 (29-69)
Sexo masculino, % 83 (81)
tes diagnosticados de cirrosis éstos se encontraban en Índice masa corporal 28.8 (18.7-42.8)
> 30 kg/m2 , (%) 41 (40)
estadios poco avanzados, con una mayoría que conserva- IL28b genotipo, %
CC 29 (28)
ban una buena cifra de plaquetas y de albuminemia. Se CT 54 (53)
TT 19 (19)
echan en falta en el estudio información sobre el estadio
Polimorfismo Q80K
Child-Pugh y la puntuación MELD para poder caracterizar 1a 72 (70)
con Q80K 34 (47)
mejora a la población incluida en el estudio. sin Q80K 38 (53)
1b 31 (30)
En cuanto a la seguridad de esta combinación es eleva- Fibroscan > 20 kPa 15/26 (58)
ARN VHC, Mean (SD), log10 IU/mL 6.8 (5-7.7)
da siendo los efectos adversos menores y de baja intensi-
Tratamiento antiviral previo, %
dad. Las discontinuaciones del tratamiento de al menos Naïve 50 (49)
Pretratados 53 (51)
un componente de los fármacos de la combinación han Plaquetas < 90.000/mm3 19 (18)
Albúmina <40 g/L 53 (51)
supuesto sólo el 3% y sólo una caso fue secundario a rash
que es el efecto adversos secundario a simeprevir más ca-
racterístico.
Las RAMs basales no parecen afectar significativamente
a la RVS12 con excepción de la Q80K como ya es sabido. En
el fracaso virológico si parece que emergen mutaciones en
la proteasa que no existían al inicio lo que podría compro-
meter el retratamiento con fármacos de la misma familia.
269
INDICE CAPITULOS
Tabla 2: Resultados de eficacia y seguridad
Cohorte de cirrosis
SVR12, n/N (%) IC 95%
N=103
Global 86 (83) 76-91
Naïve 44/50 (88) 78-98
Pretratados 42/53 (79) 67-91
SVR4 n/N (%) 89/103 (86) 79-94
Fallos intratratamiento* 3/103 (3) 1-8
Rebote viral intratratamiento Ç
2/103 (2) 0-7
Recidiva 13/99 (13) 7-21
SVR12 en presencia (G1a) Q80K 74 (25/34) 57-90
SVR12 en presencia de NS5A basal 13/13 (100) -
SVR12 con plaquetas <90.000 13/19 (63) 45-92
SVR12 con albúmina <40 g/L 47/50 (94) 86-100
Fibroscan >20 kPa 12/15 (80) 56-100
Discontinuaciones por efectos adversos 10 (17) -
Efectos adversos grado 3-4 6 (6) -
Efectos adversos graves 5 (5) -
Muertes 1 (1) -
Efectos adversos más frecuentes, (%)
Cefalea 21 (20) -
Fatiga 21 (20)
Náuseas 11 (11)
Rash 16 (16)
Prurito 14 (14)
* ARV VHC detectable al final del tratamiento. Ç ARV VHC detecta-
ble durante el tratamiento después de haber alcanzado ARV VHC
detectable.
270
INDICE CAPITULOS
ramiento de creatinina. Los pacientes que tuvieron que

Daclatasvir con sofosbuvir y ribavirina suspender el tratamiento con motivo del trasplante hepá-
para infección por VHC con cirrosis tico podían recibir una extensión adicional de 12 semanas
avanzada o recurrencia postraplante de tratamiento comenzando inmediatamente después del
hepático. trasplante. Los pacientes se siguieron durante 24 semanas
postratamiento.
Resultados
Se incluyeron 113 pacientes procedentes de 5 centros
Referencia original completa: Poordad F, Schiff ER, Vier- de EEUU, sesenta en la cohorte de pacientes con cirrosis
ling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R, McPhee F, Hughes (estadios A, B y C de Child-Pugh) y 53 en la cohorte de
EA, Noviello S, Swenson ES. pacientes con recurrencia postrasplante. En la cohorte de
Daclatasvir With Sofosbuvir and Ribavirin for HCV In- pretrasplante se incluyeron 6 pacientes con carcinoma
fection With Advanced Cirrhosis or Post-Liver Transplant hepatocelular que cumplían los criterios de Milán para el
Recurrence. trasplante. Las características basales se resumen en la ta-
Hepatology. 2016 Jan 11. bla 1.
En la cohorte de cirrosis 56 pacientes completaron las
Palabras clave: HCV therapy, liver trasplant, NS5A, 12 semanas de tratamiento y 4 recibieron un trasplante
NS5B, decompensated hepático por hepatocarcinoma; de ellos tres completaron
12 semanas de tratamiento postrasplante. En la cohorte
Resumen de recidiva postrasplante 52 completaron las 12 semanas
de tratamiento y un paciente los discontinuó al mes por
Objetivo efecto adverso (cefalea).
Evaluar de la eficacia y la seguridad de daclatasvir con La dosis media de ribavirina recibida fue de 454 mg/d
sofosbuvir y ribavirina en pacientes con infección crónica en la cohorte de cirrosis y de 480 mg en la de recidiva pos-
por VHC y cirrosis avanzada o con recurrencia de VHC tras trasplante.
el trasplante hepático. Las respuesta virológica en semana 12 fue del 83% (IC
95% 71,5-91,7) en la cohorte de cirrosis y de 94%(IC 95%
Diseño del estudio 84,3-98,8) en la de postrasplante. Las tasas de RVS12 en
Ensayo clínico abierto de fase 3, (ALLY-1) que incluyó los distintos subgrupos de pacientes se muestran en la ta-
dos cohortes paralelas: una cohorte con pacientes con ci- bla 2.
rrosis asociada a VIHC y potencial necesidad de trasplan- En los pacientes de la cohorte de cirrosis avanzada
te hepática y otra con pacientes con recurrencia de la in- la respuesta fue peor en los estadios más avanzados de
fección por VHC tras el trasplante hepático. Los pacientes Child-Pugh (CP) y cada componente de esta puntuación se
recibieron 12 semanas de tratamiento con daclatasvir (60 asoció con un una reducción de la RVS12. La función renal
mg diarios), sofosbuvir (400 mg diarios) y ribavirina, ini- deteriorada no se asoció con una peor tasa de respuestas,
cialmente 600 mg al día con potencia ajuste hasta 1000 todos los pacientes con aclaramiento de creatinina entre
mg al día, basados en los niveles de hemoglobina y el acla- 30-50 mL/min alcanzaron RVS12.
271
INDICE CAPITULOS
En la cohorte de cirrosis avanzada nueve pacientes tu- notipos, en pacientes graves, con cirrosis estadio A y B de
vieron que suspender la ribavirina, y siete de ellos alcan- CP o con recidiva postrasplante. Los pacientes con estadio
zaron RVS12. En la cohorte de postrasplante 5 pacientes la C de CP necesitan ser estudiados con otras combinaciones
discontinuaron y 4 alcanzaron RVS12. más eficaces.
La RVS12 tuvo un efecto modesto en la mejoría clínica
de los pacientes de la cohorte de cirrosis, el 60% tuvieron Comentario
una mejoría en la puntuación de CP, en 25% no cambió y El estudio ALLY-1 se diseño dentro del programa de
en el 15% empeoró. Las mejorías fueron más evidentes en desarrollo de daclatasvir en poblaciones difíciles, con el
los estadios B y C. En cuanto a la puntuación de MELD tam- propósito de definir la eficacia y la seguridad de sofos-
bién mejoró en el 47%, no cambió en el 18% y empeoró en buvir+daclatasvir con ribavirina en pacientes con cirrosis
35%. Las mejorías observadas fueron fundamentalmente en cualquier estadio CP y en pacientes con recidiva pos-
en los parámetros de síntesis hepática, no en los relativos trasplante. A pesar de incluirse pacientes infectados con
a la hipertensión portal. cualquier genotipo, el objetivo principal fue analizar la
Los trece pacientes que no alcanzaron RVS12 fué de- respuesta del genotipo 1 que es del que hay un número
bido a fracaso virológico, 12 recidivas y un paciente con suficiente de pacientes y por tanto la conclusión principal
viremia detectable al final del tratamiento. Todos los pa- debe centrarse en ese subgrupo, más concretamente del
cientes que recidivaron se han retratado con sofosbuvir+- 1-a. No es un estudio con un número muy elevado de pa-
daclatasvir+ribavirina durante 24 semanas. cientes y no tiene brazo control pero los resultados de los
Se encontraron polimorfismos asociados a resistencias estadio A y B de CP y del postrasplante son bastante ho-
(RAVs) en NS5A basales en las posiciones 28, 30, 31 ó 93 mogéneos y permiten sacar algunas conclusiones válidas
en 22 sujetos y el 82% de ellos alcanzó RVS12 frente al 90% en estos grupos de pacientes un tanto especiales.
de los que no los presentaban. Todos los pacientes que Las tasas de eficacia son elevadas y similares a las ob-
presentaron fracaso virológico tenían RAVs en NS5A, sólo servadas con otras combinaciones siendo la seguridad
en 2 fueron las mismas que tenían basalmente. unos de los resultados a destacar del estudio, a pesar de
La seguridad de la combinación fue elevada, no se pro- utilizarse ribavirina, si bien es cierto que la dosis se inició
dujo ningún efecto adverso grave relacionado con la me- a una dosis más baja y se ajustó individualmente en fun-
dicación ni ninguna muerte durante el tratamiento; sólo ción de la toxicidad observada y la función renal, lo que ha
se produjo un fallecimiento por una sepsis tras alcanzar podido contribuir a menor tasa de discontinuaciones que
SVR12. Un paciente de cada cohorte discontinuó el trata- en otros estudios. Las tasas de eficacia fueron similares
miento tras 23 y 31 días de tratamiento respectivamente y en todos los subgrupos de pacientes con distintas carac-
los dos alcanzaron RVS12. terísticas basales con excepción de los que presentaban
Sólo un paciente requirió ajuste de la dosis de la medi- estadio C de CP, lo que demuestra la buena eficacia global
cación inmunosupresora a los 58 días de tratamiento. No de la combinación.
se produjo ningún rechazo del injerto durante el estudio. La mejoría clínica de los pacientes avanzados fue mo-
desta, si bien el seguimiento es escaso para poder observar
Conclusiones cambios significativos, especialmente entre los pacientes
La combinación de daclatasvir con sofosbuvir y ribaviri- con estadio B y C de CP y lo mismo con las puntuaciones
na consigue una tasa elevada de RVS12 en diferentes ge- de MELD más elevadas.
272
INDICE CAPITULOS
Este estudio ofrece resultados en un subgrupos escaso En resumen, el estudio ALLY-1 muestras que el trata-
de pacientes, los trasplantados que tuvieron que parar el miento con sofosbuvir+daclatasvir+ ribavirina durante 12
tratamiento y reintroducirlo después del trasplante, sien- semanas es una combinación eficaz y segura en el trata-
do los resultados de RVS12 y seguridad muy buenos. Esto miento de sujetos infectados por VHC genotipo 1 con cirro-
hace que se abran cuestiones como si los pacientes con es- sis en estadios A y B de Child y en la recidiva postrasplante,
tadio C de CP pendiente de trasplante, los cuales obtienes permitiendo un manejo fácil de los inmunosupresores.
tasas muy bajas de respuesta, sería mejor tratarlos en el
postrasplante inmediato ya que se curaron todos.
Tabla 1: características basales Tabla 2: respuesta al tratamiento y seguridad
Cohorte de Cohorte Cohorte de Cohorte

cirrosis avanzada postrasplante SVR12M % (n/N) cirrosis avanzada postrasplante
N=60 N=53 N=60 N=53
Edad, mediana (RIQ)* 58 (19-75) 59 (22-82) Global 83 (50/60) 94 (50/53)
Sexo masculino, % 38 (63) 38 (72) IC 95% 71.5-91.7 84.3-98.8
Indice masa corporal Child-Pugh,
<25 kg/m2 13 (22) 10 (19) A 11/12 (92) -
25-<30 kg/m2 27 (45) 27 (51) B 30/32 (94)
> 30 kg/m2 20 (33) 16 (30) C 9/16 (56)
IL28b genotipo, Genotipo,
CC 13 (22) 13 (25) 1 82 (37/45) 95 (39/41)
CT 33 (55) 31 (58) 1a 76 (26/34) 97 (30/31)
TT 14 (23) 9 (17) 1b 100 (11/11) 90 (9/10)
Metavir estimado,* 2 80 (4/5) -
F0 - 6 (11) 3 83 (5/6) 91 (10/11)
F1 10 (19) 4 100 (4/4) -
F2 7(13) 6 0 100 (1/1)
F3 13 (25) Muertes, n 0 0
F4 16 (30) Efectos adversos graves, n (%) 10 (17) 5 (9)
Desconocido 1 (2)
Efectos adversos grado 3-4, n (%) 11 (18) 4 (8)
MELD 13 (8-27) -
Discontinuaciones de toda la medicación 1 (2) 1 (2)
Child-Pugh, por efectos adversos, n (%)
A 12 (20) -
Discontinuaciones de ribavirina por efec- 10 (17) 4 (8)
B 32 (53)
tos adversos, n (%)
C 16 (27)
Anemia, n (%) 12 (20) 10 (19)
Genotipo, %
1 45 (75) 41 (77) Hemoglobina < 9 g/dL, n (%) 5 (8) 2 (4)
1a 34 (57) 31 (58) Plaquetas < 50.000/mm , n (%)
3
4 (7) 0
1b 11 (18) 10 (19)
2 5 (8) 0
3 6 (10) 11 (21)
4 4 (7) 0
6 0 1 (2)
ARN VHC, Mean (SD), log10 IU/mL >8 x
105 UI/mL, n (%) 6.01 (0.62) 6.61 (0.71)
33 (55) 47 (89)
Naïve 24 (40) 22 (42)
Pretratados 36 (60) 31 (58)
Tratamiento Inmunosupresor
Tacrolimus - 44 (83)
Ciclosporina 6 (11)
Sirolimues 3 (6)
Ac micofenólico 10 (19)
Hemoglobina, g/dL 12.8 (8.7-16.3) 13.4 (7.9-16.6)
Creatinina, mg/dL 0.84 (0.51-1.81) 1.18 (0.63-2.23)
* Metavir estimado por Fibrotest.

273
INDICE CAPITULOS
dos hepáticos llevado a cabo en 25 centros en Francia y

Eficacia de sofosbuvir y daclatasvir en Bélgica. Se incluyeron prospectivamente todos los pacien-
pacientes con hepatitis colestásica fi- tes trasplantados hepáticos con recidiva del a infección
brosante después del trasplante hepá- por virus C tras el trasplante que recibieron tratamiento
tico. con pautas que incluyeron fármacos antivirales directos
entre octubre del 2013 y abril del 2014.
Resultados
Referencia original completa: Leroy V, Dumortier J, Coi- Se incluyeron 23 pacientes con el diagnóstico de HFC,
lly A, Sebagh M, Fougerou-Leurent C, Radenne S, Botta 8 recibieron tratamiento con SOF+RBV+Peg-IFN alfa y 15
D, Durand F, Silvain C, Lebray P, Houssel-Debry P, Kamar recibieron SOF+DCV+RBV a criterio del investigador. La do-
N, D’Alteroche L, Petrov-Sanchez V, Diallo A, Pageaux GP, sis de ribavirina también fue a criterio del investigador, 5
Duclos-Vallee JC; Agence Nationale de Recherches sur le paciente recibieron 400 mg/d, 2 pacientes recibieron 600
SIDA et les Hépatites Virales CO23 Compassionate Use of mg/d, 8 recibieron 800 mg/d y 6 pacientes 1000 mg/d. La
Protease Inhibitors in Viral C in Liver Transplantation Study duración prevista del tratamiento fue de 24 semanas, pero
Group. a criterio del investigador podían prolongarse: 1 paciente
Efficacy of Sofosbuvir and Daclatasvir in Patients With recibió 48 semanas con SOF+RBV y 3 de 36 a 48 semanas
Fibrosing Cholestatic Hepatitis C After Liver Transplanta- de SOF+DCV.
tion. Las características basales se muestran en la tabla 1, los
Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Nov; 13(11):1993- pacientes estaban infectados en su mayoría por el genoti-
2001 po 1 con similar proporción entre los subtipos. Las indica-
ciones de trasplante fueron hepatocarcinoma en el 43%
Palabras clave: Agentes antivirales directos, cirrosis, re- de los casos, cirrosis descompensada en el 35% y retras-
infección, inhibidores del NS5b plantes en el 22%. La mediana de tiempo desde el tras-
plante hasta el diagnóstico de HCF fue de 2.9 meses (IQR
Resumen 3.3-20.3). El 74% de los pacientes tenían un fibrosis F2 por
METAVIR y sólo dos 2 tuvieron cirrosis.
Objetivo Los resultados de eficacia y seguridad se muestran en la
Describir los resultados clínicos, bioquímicos y virológi- tabla 2; todos los pacientes sobrevivieron 36 semanas des-
cos de pacientes incluidos en la cohorte francesa (ANRS) pués del inicio del tratamiento. Todos los parámetros ana-
CO23 que experimentaron una hepatitis colestásica fibro- líticos de función hepática mejoraron de manera drástica
sante (HCF) después del trasplante hepático y a los que se y estadísticamente significativa. Las respuesta viral rápida
trató con pautas que incluyeron agentes antivirales direc- se alcanzó en 8 pacientes y la respuesta viral precoz en
tos. todos menos uno. Sólo un paciente recidivó en la semana
12 postratamiento, un paciente con cirrosis, con infección
Diseño del estudio por VHC genotipo 1b y coinfección por VIH.
La cohorte francesa ANRS CO23 de uso compasivo de El 65% de los pacientes experimentaron algún efecto
inhibidores de proteasa del virus en pacientes trasplanta- adverso, mayoritariamente infecciones, pero en ningún
274
INDICE CAPITULOS
caso se consideró relacionado con los fármacos antivirales tratamiento de los pacientes difíciles pero desconocemos
directos. Se observó anemia en dos de cada tres pacientes cual es la dosis óptima que deberíamos utilizar en combi-
que obligaron a reducciones en la dosis de ribavirina hasta naciones de AAD libres de IFN.
los 200 mg/d en algunos casos y suspensión de la misma A pesar de no ser un estudio comparativo, los autores
en el 22%. Seis pacientes discontinuaron el tratamiento concluyen que la duración de 24 semanas de tratamiento
prematuramente, todos ellos en el brazo de SOF+DCL+RBV. parece la óptima en este grupo de pacientes cuando se
Las dosis de tacrolimus y ciclosporina requirieron ajus- tratan con combinaciones de AAD con o sin ribavirina.
tes en 585 y 64% de los pacientes respectivamente pero Los datos de seguridad al combinar sofosbuvir y dacla-
fueron mínimas modificaciones y no se produjeron casos tasvir con tacrolimus o ciclosporina demuestran que son
de infra ni sobredosificación. necesarios muy pocos ajustes de dosis y es fácil del mane-
jo clínico de estos fármacos en combinación.
Conclusiones Los resultados de este estudio permiten concluir que las
Este estudio muestra que los regímenes de antivirales combinaciones basadas en sofosbuvir + daclatasvir con o
directos basados en sofosbuvir con o sin daclatasvir mejo- sin ribavirina durante 24 semanas podrían ser de elección
ran de manera drástica la situación clínica de los pacientes en pacientes con HCF, quedando superadas las terapias
que presentan HCF postrasplante hepático y permite al- con IFN. Son necesarios estudios que exploren el papel de
canzar la respuesta viral sostenida en la mayoría de ellos. la ribavirina y la dosis de la misma en el tratamiento de
pacientes con hepatopatía avanzada.
Comentario
El presente estudio tiene gran valor ya que recoge la ex-
periencia de uso de AAD en vida real, mediante el acceso
por uso compasivo, de paciente que desarrollaron un HCF
en el postransplante temprano. Son datos de gran impor-
tancia pues es muy difícil reunir un número significativo
de pacientes con estas características y más difícil aún po-
der tener datos de pautas distintas de AAD en poblaciones
similares. Estas poblaciones fueron poco seleccionadas
incluyeron pacientes muy graves y se incluyeron sujetos
coinfectados por VIH.
Los resultados son excelentes con sólo una recidiva y la
seguridad también fue muy buena siendo los efectos ad-
versos graves infecciones, consecuencia de la hepatopatía
tan avanzada en la que se encontraban los pacientes. Es
interesante destacar que la ribavirina a pesar de pautarse
en dosis muy bajas desde el principio tuvo que ser reduci-
da en el 61% de los casos y suspendida en el 22%, aún en-
contrándose en combinaciones libres de interferón. Esto
nos lleva a pensar que la ribavirina es importante en el
275
INDICE CAPITULOS
Tabla 1: características basales Tabla 2: resultados de eficacia y seguridad
SOF+RBV+PEG-IFN SOF+DCV+RBV SOF+RB-

SOF+DCV+RBV
alfa (n=8) (n=15) Respuesta virológica (%) V+PEG-IFN alfa
(n=15)
Edad, mediana (RIQ)* 54 (48-59) 51 (48-60) (n=8)
Sexo masculino, % 88 80 Indetectable HCV RNA at week 4 3 (38) 3 (21)
MELD, * 22 (16-28) 30 (16-40) Indetectable HCV RNA at week 12 8 (100) 14 (93)
Edad del donante, * 51 (43-59) 55 (46-67) Indetectable HCV RNA at week 4 postto 7 (88) 15 (100)
Infección por VIH, % 1 (13) 3 (20) Indetectable HCV RNA at week 12 postto 7 (88) 15 (100)
Rechazo agudo, % 3 (38) 4 (27) Seguridad (%)
Tratamiento inmunosupresor, %
Tacrolimus 3 (38) 8 (53) Pacientes con cualquier EAG 5 (53) 10 (67)
Ciclosporina 5 (53) 6 (40) EAG relacionados con SOF o DCV 0 0
Everolimus 0 (0) 1 (7) Discontinuaciones prematuras tratamiento 0 6
MMF 4 (50) 4 (33)
SOF 0 1
Genotipo, %
DCV - 0
1 2 (25) 2 (13)
1a 2 (38) 3 (20) Peg-IFN 0 -
1b 2 (25) 6 (40) RBV 1(13) 5(33)
3ª 0 2 (13) Uso de EPO 4 (50) 8 (53)
4a 1 (13) 2 (14)
Anemia < 9gr/dL 5 (63) 11 (73)
ARN VHC, log UI/mL, * 6.9 (6.3-7.5) 6.9 (6.4-7.6)
Trasfusión 4 (50) 8 (53)
PEG+RBV 5 (62) 7 (47) Neutropenia <500 cel/mm 3
1 (13) 3 (20)
PEG+RBV+IP 3 (38) 4 (27) Trombopenia <20.000 cel/mm 3
0 3 (20)
Tiempo tto tras el trasplante, * 11 (5.3-24.6) 4.9 (3.2-12.8) Insuficiencia renal Aclaramiento <30 ml/m 1 (13) 0
Ascitis, % 4 (51) 4 (40) Rechazo agudo 0 0
Encefalopatia,% 0 1 (7)
Hemoglobina, g/dL 12.2 (10.9-13.3) 9.2 (9-12.5)
Plaquetas, cel/L 130 (82-218) 100 (79-158)
Bilirrubina total, mg/dL 5.1 (1.5-9.7) 7.5 (3.6-11.8)
INR 1.2 (1.1-1.3) 1 (1-1.1)
Albúmina, g/dL 2.4 (1.7-3.2) 3.6 (2.9-3.8)
ALT (UI/L) 132 (101-172) 131 (49-188)
AST (UI/L) 209 (145-371) 226 (83-306)
GGT (UI/L) 287 (152-500) 816 (499-1603)
FA (UI/L) 210 (181-648) 415 (184-528)
276
INDICE CAPITULOS
po desfavorable de IL28b. Un tercio de los pacientes pre-

Respuesta viral sostenida del 100% en sentaban marcadores subrogados de hipertensión portal.
pacientes cirróticos infectados por VHC (Tabla 1)
genotipo 1b tratados con ombitasvir/ Todos los pacientes completaron las 12 semanas de tra-
paritaprevir/r y dasabuvir durante 12 tamiento, todos los pacientes alcanzaron la respuesta vi-
semanas. rológica sostenida en semanas 12 y 24 postratamiento. No
se produjo ninguna interrupción de tratamiento por efec-
tos adversos. Ninguno de los factores predictores clásicos
de mala respuesta tuvieron impacto los resultados de este
Referencia original completa: Feld J, Moreno C, Trinh R, estudio. Las concentraciones de albúmina aumentaron y
Tam E, Bourgeois S , Horsmans Y, Elkhashab M, Bernstein disminuyeron las concentraciones de bilirrubina y alfa-fe-
DE , Younes Z, Reindollar RW, Larsen L, Fu B, Howieson K, to proteína así como la puntuación de Fibrotest al finalizar
Polepally AR , Andreas Pangerl A, Shulman NS, Poordad F. el seguimiento.
Sustained virologic response of 100% in HCV genotype Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga, dia-
1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritapre- rrea y cefalea. Sólo se registró un efecto adverso grave,
vir/r and dasabuvir for 12 weeks. un hipotensión sintomática que requirió ingreso en un pa-
Journal of Hepatology 2016; 64: 301–307. ciente que tomaba tres medicamentos hipotensores ba-
salmente cuyas dosis no fueron ajustadas de acuerdo a lo
Palabras clave: Cirrosis; antivirales directos; 3D; TUR- recomendado por la interacción con ritonavir.
QUOISE-III. La alteración analítica más frecuente durante el estudio
fue la elevación de bilirrubina (20%), la fracción de bilirru-
Resumen bina indirecta debido a la inhibición de la proteína traspor-
tadora de aniones orgánicos 1B1 and 1B3 ejercida por pa-
Objetivo ritaprevir. Sólo se registro un caso de hemoglobina inferior
Analizar los resultados de eficacia y seguridad de ombi- a 10 gr/dL en un sujeto con un valor basal de 11,3 gr/dL.
tasvir/paritaprevir/r y dasabuvir sin ribavirina durante 12 Se realizó un estudio farmacocinético de todos los fár-
semanas en pacientes con VHC genotipo 1b con cirrosis macos administrados y los resultados se compararon con
compensada. los niveles alcanzados en los sujetos del estudio Turquoise
II (infectados por genotipo 1 que recibieron 12 ó 24 sema-
Diseño del estudio nas ombitasvir/paritaprevir/r y dasabuvir con ribavirina).
Estudio multicéntrico, internacional abierto de brazo Los niveles alcanzados en ambos estudios fueron compa-
único de fase IIIb; todos los pacientes recibieron ombitas- rables.
vir/paritaprevir/r y dasabuvir durante 12 semanas con se-
guimiento 24 semanas postratamiento. Conclusiones
La combinación de ombitasvir/paritaprevir/r y dasabu-
Resultados vir durante 12 semanas consigue tasas de RVS12 del 100%
Se incluyeron 60 pacientes con predomino de varones, en pacientes infectados con VHC genotipo 1b, naïve y pre-
pretratados con interferón pegilado y ribavirina y genoti- tratados con PegIFN/RBV, con cirrosis compensada. La ad-
277
INDICE CAPITULOS
ministración de ribavirina no es necesaria para optimizar

la respuesta y por el contrario se consigue mejor toleran-
cia y menos efectos adversos.
Comentario
El estudio TURQUOISE III es el primer estudio realizado
con una terapia libre de interferón y ribavirina en pacien-
tes con VIHC genotipo 1b con cirrosis compensada en la
que se demuestra la curación de todos los sujetos inclui-
dos. No es un estudio comparativo ya que los resultados
de los estudios previos de fase III mostraron excelentes
resultados sin RBV en este subgrupo de pacientes. El ob-
jetivo principal fue generar datos de seguridad y eficacia.
Hay que destacar que se alcanzaron los criterios de no
inferioridad y superioridad definidos a priori. Se diseño
como un estudio de no inferioridad; al ser un estudio de
brazo único la variable principal del estudio se definió
como alcanzar la no inferioridad con respecto al mejor con-
trol histórico alcanzado en este grupo de pacientes hasta
el momento: sofosbuvir + PegIFN/RBV durante 12 sema-
nas RVS12 73.2% (IC 95%, 59.8–83.2%). La no inferioridad
se definió como alcanzar una tasa de RVS cuyo extremo
inferior del intervalo de confianza al 95% estuviese por
encima del 83.2% menos 10.5% (72.7%) y la superioridad
si se superaba el 83.2%.
En cuanto a la seguridad también se compararon las
tasa de efectos adversos con las observadas en los estu-
dios de fase III (Turquoise II) y fueron todas más bajas.
Cuando se comparar los resultados de este estudio con
otras combinaciones de AAD con RBV en pacientes con
cirrosis (SOF+LED+RBV, SOF+DCV+RBV, SOF+SIM+RBV) se
observan menores tasas de efectos adversos lo que subra-
ya la toxicidad de la RBV en esta población y la importancia
de no utilizarla si es posible. La combinación 3D permite
alcanzar excelentes tasas de eficacia y seguridad por lo
que debe ser considerada pauta preferente en los pacien-
tes cirróticos con genotipo 1b.
278
INDICE CAPITULOS
Tabla 1: características basales Tabla 2: respuesta al tratamiento y efectos adversos
OMB/PRV/r+DSV OMB/PRV/r+DSV
Respuesta virológica (%)
n=60 n=60
Edad, años* 60.5 (26.0-78.0) Indetectable HCV RNA at week 4 60 (100)
Sexo masculino, % 37 (61.7) Indetectable HCV RNA at week 12 60 (100)
IMC, * 27.0 (18.0-42.3) Indetectable HCV RNA at week 4 postto 60 (100)
IL28B no CC,% 50 (83.3) Indetectable HCV RNA at week 12 postto 60 (100)
UDVP,% 20 (33.3) Seguridad (%)
Raza blanca, % 52 (86.7)
Pacientes con cualquier EAG 46 (76.7)
Cirrosis, %
Por biopsia 19 (31.7) EAG 1 (1.7)
Por fibroscan 41 (68.3) EA que afectan a >10%
Fibroscan, Kpa (N= 41) Diarrea 13 (21.7)
Mediana (RIQ) Fatiga 12 (20)
19.0 (12.5-67.8)
>20 Kpa Cefalea 11 (18.3)
20 (48.8)
ARN VHC, log UI/mL, * 6.8 (3.8-7.5) Discontinuaciones prematuras tratamiento 0
PegIFN/RBV experienced,% 33 (55.0) Hemoglobina

No respondedor 18 (30.0) Grado 2 (<10-8 g/dl) 1 (1.7)
Relapser/breakthorugh 5 (8.3) Grado 3 (<8-6.5 g/dl) 0
Otrosç 10 (16.6) Bilirrubina total
Varices esofágicas, % 7 (11.7) Grado 2 (>1.5-3 x ULN) 12 (20)
Grado 3 (>3-10 x ULN) 0
Fibrotest, * 0.89 (0.27-0.99)
ALT
Plaquetas, cel/L* 132 (54-514) Grade 3 (>5-20 x ULN) 1 (1.7)
<90.000 13 (21.7)
AST
Bilirrubina total, mg/dL* 0.8 (0.3-2.5) Grade 3 (>5-20 x ULN) 0
>1.5 9 (15.0)
INR* 1.1 (0.9-1.3)
Albúmina, g/dL* 4.0 (2.8-4.5)
< 3.5 10 (16.7)
* mediana (RIQ); ç intolerancia o información insuficiente
279
INDICE CAPITULOS
SIRIUS.
Ledipasvir-sofosbuvir con o sin ribaviri- La cirrosis se determinó en la inclusión mediante: biop-
na para tratar pacientes infectados por sia hepática, FibroScan o Fibrorest y APRI compatibles con
VHC genotipo 1 y cirrosis compensada: el diagnóstico de cirrosis hepática.
un análisis integrado de seguridad y efi-
cacia. Resultados
Las características basales se resumen en la tabla 1. A
destacar la elevada proporción de pacientes pretratados
con pautas que incluyeron un inhibidor de proteasa (47%)
Referencia original completa:Reddy KR, Bourlière M, y lo avanzado de la hepatopatía, presentando la mitad
Sulkowski M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, Lawitz E, Mar- de los pacientes un resultado de Fibroscan superior a 20
cellin P, Welzel TM, Hyland R, Ding X, Yang J, Knox S, Pang Kpa. La distribución de los tratamiento recibidos fue muy
P, Dvory-Sobol H, Subramanian GM, Symonds W, McHut- similar en el grupo de pacientes naïve pero no en el de
chison JG, Mangia A, Gane E, Mizokami M, Pol S, Afdhal N. los pacientes pretratados, donde fueron mayoritarias las
Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 pautas de SOF+LED+RVB 12 semanas (45%) y SOF+LED 24
hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: An semanas (28%).
integrated safety and efficacy analysis. Los resultados principales de eficacia se muestran en la
Hepatology. 2015 Jul;62(1):79-86. Erratum in: Hepato- tabla 2. La tasa global de RVS12 fue del 96% (IC 95%: 94-
logy. 2015 Nov;62(5):1646. 98). Las respuesta fueron similares en la mayoría de los
subgrupos de pacientes. Sólo destacar que los pacientes
Palabras clave: Agentes antivirales directos, cirrosis, so- experimentados que recibieron SOF+LED 12 semanas tu-
fosbuvir, ledipasvir vieron una tasa de RVS12 del 90% frente al 96-100% al-
canzado en los que se añadió RBV o se extendió el trata-
Resumen miento a 24 semanas; entre los pacientes pretratados con
cifra basal de plaquetas <75000 cel/mm3 (n=38) la tasa de
Objetivo RVS12 fue del 82%, no obstante el número tan reducido
Definir mejor la seguridad y la eficacia de sofosbuvir de sujetos con estas características no permite generalizar
(SOF)- ledipasvir (LDV) en pacientes con cirrosis compen- esta observación.
sada así como la duración óptima del tratamiento y el be- En cuanto a las resistencias basales el 91% (IC 95% 84-
neficio potencial de añadir ribavirina (RBV). 96) de los pacientes que presentaron variantes asociadas a
resistencia (RAVs) alcanzaron SVR12 frente al 98% (IC 95%
Diseño del estudio 96-99) de los que no las tenían. Esta diferencia se disminu-
Análisis integrado post-hoc de los resultados de los yó si se añadía RBV al régimen.
ensayos clínicos de fase II y III de SOF-LDV+RBV 12 ó 24 En cuanto a los fracasos virológicos 20 pacientes no al-
semanas en pacientes infectados por VHC genotipo 1 que canzaron RVS12 pero sólo 18 fueron recidivas. La mayoría
presentaban una cirrosis compensada. Se analizaron los de las recidivas (15 de 18) se produjeron en las ramas de
datos de eficacia y seguridad de los estudio ELECTRON, 12 semanas sin apenas diferencias entre los que recibie-
ELECTRON-2, LONESTAR, ION-1, ION-2, GS-334-0113 y ron o no ribavirina.
280
INDICE CAPITULOS
La tasa de efectos adversos muy más elevada en los bra- no pero no se muestran las características basales en fun-
zos que incluyeron ribavirina (84%-93% vs 64%-86%) y en ción de los tratamiento recibidos, lo que hace imposible
las duraciones de 24 semanas frente a las de 12 semanas. comparar los resultados de las distintas pautas entre si.
Se produjeron dos discontinuaciones de tratamiento, una Globalmente las tasas de RVS fueron muy elevadas con un
por efecto adverso grave, una trombosis mesentérica en proporción muy baja de fracasos virológicos.
la séptima semana de tratamiento, la otra por intoleran- El estudio sugiere que los pacientes con plaquetas más
cia gastrointestinal en la semana 8. Las alteraciones de la- bajas podrían responder peor, entendiéndose esto como
boratorio grado 3-4 fueron similares en los dos grupos de un marcador de sujetos con una hepatopatía más avanza-
tratamiento, sólo anemia grado 3 ocurrió más en los qu da, siendo este efecto aún más marcado en los pacientes
recibieron ribavirina. no respondedores a terapias previas; no obstante, debe-
mos destacar que es un análisis referido a sólo 38 pacien-
Conclusiones tes de los 513 analizados.
El uso de ledipasvir-sofosbuvir es seguro y eficaz para el Los resultados presentados con respecto al impacto de
tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo 1 en pacien- las mutaciones de resistencia basales a ledipasvir en NS5A
tes con cirrosis compensada, consiguiéndose tasas muy en función de la duración del tratamiento y del uso o no
elevadas de RVS incluso en pacientes con factores predic- de ribavirina debemos tomarlos con cautela ya que no es-
tores clásicos de mala respuesta. El beneficio de añadir ri- tán ajustados por ninguna otra variable más, las tasas de
bavirina o extender el tratamiento a 24 semanas podría RVS12 son elevadas en global pero es difícil concluir con
añadir un beneficio a pacientes no respondedores previos seguridad nada más.
y/o con plaquetas < 75000 mm3. Este estudio es por tanto un estudio que fundamen-
talmente ofrece información sobre seguridad de ledipas-
Comentario vir-sofosbuvir en pacientes con cirrosis compensada e
El estudio de Reddy y col. Tiene como objetivo analizar infección por genotipo 1 y tasas globales de RVS12 muy
de manera conjunta un número más elevado de pacientes elevadas, por encima del 90%.
con hepatitis C crónica genotipo 1, con cirrosis compensa-
da, tratados con la combinación fija de ledipasvir-sofosbu-
vir. Para ello se reunieron los resultados de todos los pa-
cientes con estas características incluidos en los estudios
de fase II y III y se agruparon en función de la duración y la
adicción o no de ribavirina a la combinación. Es importan-
te tener en cuenta las limitaciones de este tipo de análisis
post hoc en los que no se ha calculado un tamaño mues-
tral para encontrarse diferencias entre las distintos tipos
de tratamiento y en el que las características basales de los
pacientes pueden no estar bien balanceadas al no haber
sido aleatorizados conjuntamente.
El estudio muestra los resultados agrupando a los pa-
cientes en función de si han sido tratados previamente o
281
INDICE CAPITULOS
Tabla 1: características basales Tabla 2: respuesta al tratamiento
Naïve Pretratados Naïve Pretratados

N=161 N=352 N= 161 N = 352
Edad, años* 58 (35-77) 57 (23-77) Global 157 (98) 336 (95)
Sexo masculino, % 101 (63) 241 (68) Por duración de tratamiento
Raza negra, % 13 (8) 13 (4) 12 semanas 89/92 (97) 216/230 (94)
24 semanas 68/69 (99) 120/122 (98)
IL28B CC,% 57 (35) 52 (15)
Por tratamiento
Pretratados con IP, % - 240 (68)
Sin RBV 77/80 (96) 162/171 (95)
Tratamiento recibidido, % Con RBV 80/81 (99) 174/181 (96)
SOF-LED 12 sem 47 (29) 71 (20)
Por duración y tratamiento
SOF-LED+RBV 12 sem 45 (28) 159 (45)
SOF-LED 12 sem 45/47 (96) 64/71 (90)
SOF-LED 24 sem 33 (20) 100 (28)
SOF-LED+RBV 12 sem 44/45 (98) 152/159 (96)
SOF-LED+RBV 12 sem 36 (22) 22 (6)
SOF-LED 24 sem 32/33 (97) 98/100 (98)
SOF-LED+RBV 12 sem 36/36 (100) 22/22 (100)
ARN VHC, log UI/mL ç 6.4 + 0.6 6.5 + 0.5
Genotipo 1a 84/86 (98) 209/220 (95)
Diagnóstico cirrosis, %
Genotipo 1b 72/74 (97) 124/129 (96)
Biospsia 72 (45) 169 (48)
FibroScan 65 (40) 160 (45) IL28b
FibroTest+APRI 24 (15) 23 (7) CC 56/57 (98) 51/52 (98)
No-CC 101/104 (97) 285/300 (95)
Plaquetas < 75.000/mm3, % 10 (6) 28 (8)
Fracaso a tratamiento con IP - 230/240 (96)
Albúmina < 3.5 g/dL, % 21 (13) 42 (12)
Albúmina
* mediana (RIQ), ç media + DS < 3.5 20/21 (95) 41/42 (98)
> 3.5 137/140 (98) 295/310 (95)
Plaquetas
< 75.000/mm3 9/10 (90) 23/28 (82)
> 75.000/mm3 137/140 (98) 313/324 (97)
282
INDICE CAPITULOS
B y C de Child-Pugh y la cohorte B que incluía pacientes

Ledipasvir y sofosbuvir más ribavirina postrasplantados con fibrosis F0-F3, con cirrosis estadio A
para el tratamiento de la infección por de Child-Pugh, con cirrosis estadio B de Child-Pugh, con
VHC en pacientes con enfermedad he- cirrosis estadio C de Child-Pugh y con hepatitis fibrosante
pática avanzada. colestásica. La aleatorización fue centralizada en una pro-
porción 1:1 a recibir 12 o 24 semanas de tratamiento con
ledipasvir 90 mg y sofosbuvir 400 mg en una combinación
a dosis fijas una vez al día más ribavirina. La dosis de ri-
bavirina fue ajustada a peso en los pacientes sin cirrosis y
Referencia original completa: Charlton M, Everson GT, 600 mg/d en los grupos de pacientes con cirrosis de cual-
Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown RS Jr, Fried MW, Te- quier estadio.
rrault NA, O’Leary JG, Vargas HE, Kuo A, Schiff E, Sulkows-
ki MS, Gilroy R, Watt KD, Brown K, Kwo P, Pungpapong S, Resultados
Korenblat KM, Muir AJ, Teperman L, Fontana RJ, Denning Se incluyeron 337 pacientes de 29 centros Estados Uni-
J, Arterburn S, Dvory-Sobol H, Brandt-Sarif T, Pang PS, dos, 332 infectados por genotipo 1 y 5 infectados por ge-
McHutchison JG, Reddy KR, Afdhal N; SOLAR-1 Investiga- notipo 4. Las características basales se resumen en la tabla
tors. 1. De los pacientes incluidos en la cohorte A siete precisa-
Ledipasvir and Sofosbuvir Plus Ribavirin for Treatment ron un trasplante hepático, 4 durante el tratamiento y 3
of HCV Infection in Patients With Advanced Liver Disease. después de finalizado el tratamiento.
Gastroenterology. 2015 Sep;149(3):649-59.
Resultado de eficacia (figura 1): En la cohorte A (no tras-
Palabras clave: Infección por virus de la hepatitis C, ci- plantados) la tasa de RVS12 fue de 87% en el grupo de 12
rrosis descompensada, trasplante hepático, hepatitis fi- semanas de tratamiento y del 89% en el grupo de 24 sema-
brosante colestásica. nas. La mayoría de los pacientes experimentaron mejoría
en las puntuaciones de MELD y CP y el grupo de pacientes
Resumen con cirrosis estadio B de Child-Pugh tuvieron una mejoría
significativa en los niveles de albúmina, y bilirrubina total
Objetivo desde el inicio a la semana 4 postratamiento. En la cohor-
Determinar la eficacia y la segurida de ledipasvir-so- te B (postrasplantados) la tasa de RVS12 fue del 96 y 98%
fosbuvir con ribavirina en pacientes infectados por virus pacientes en los pacientes sin cirrosis y del 86 y 88% en
C, genotipos 1 ó 4, naïve o previamente tratados, y con los pacientes con cirrosis estadio B de Child-Pugh. El grupo
enfermedad hepática avanzada incluyendo pacientes que de pacientes con cirrosis estadio C tuvo un tasa de RVS12
han recibidio un trasplante hepático. inferiores 60% para el tratamiento de 12 semanas y 75%
24 para el de 24 pero el tamaño tan pequeño de la mues-
Diseño del estudio tra hace imposible sacar conclusiones claras al respecto. El
Ensay clínico abierto, multicéntrico alteatorizado de fase grupo de pacientes con hepatitis colestásica fibrosante se
2. Los pacientes se incluyeron en dos cohortes, la cohorte curaron todos.
A que incluía 2 grupos de pacientes con cirrosis estadios De los 5 pacientes con infección por genotipo 4 tres al-
283
INDICE CAPITULOS
canzaron RVS12, uno resultó pérdida de seguimiento tras por genotipo 1; de ellos sólo 3 (7%) recidivaron. En los pa-
RVS4 y otro murió por complicaciones de la cirrosis en el cientes sin mutaciones de resistencias basales la tasa de
día 75 del tratamiento. recidiva fue del 4%. De los pacientes con resistencia basa-
les en NS5A que recibieron sofosbuvir+ledipasvir+ribaviri-
Resultados de seguridad: las tasa de efectos adversos na durante 24 semanas ninguno recidivó. En el momento
fueron elevadas dadas las características de la población del fallo virológico se encontraron mutaciones de resis-
incluida en el estudio. Entre el 97-100% de los pacientes tencias en el 85% de los pacientes: M28T, Q30H/R, H58D
sufrieron algún efecto adverso; los efectos adversos gra- y Y93H/C. No se observó ningún caso con mutaciones de
ves aparecieron entre el 10 y 50% de los pacientes siendo resistencia a sofosbuvir (S282T) ni pre ni postratamiento.
los grupos de pacientes con cirrosis más avanzada y dura-
ciones más largas de tratamiento los que presentaron las Conclusiones
tasas más elevadas. Se produjeron 13 discontinuaciones La combinación de sofosbuvir-ledipasvir + ribavirina du-
de tratamiento por efectos adversos; las sepsis (n=2), el rante 12 semanas es tan eficaz y segura como la de 24 se-
fracaso renal agudo (n=2), la disnea (n=2) y las hemorra- manas para pacientes con enfermedad hepática avanzada
gias gastrointestinales (n=2) acontecieron en más de un tanto pre como postrasplante hepático.
paciente.
Se produjeron 13 muertes durante el estudio, 4 durante Comentario
el tratamiento, 6 tras la discontinuación del tratamiento El estudio SOLAR-1 se diseñó para completar la infor-
pero dentro de los primeros 30 días y 3 después de los 30 mación de seguridad y eficacia de la combinación ledipas-
días de finalizar. La causa principal de muerte fue el shock vir-sofosbuvir+ribavirina en pacientes con enfermedad
séptico acompañado de fracaso multiorgánico. hepática avanzada y pacientes peritrasplante. Al ser un
Los efectos adversos de laboratorio más frecuentes estudio de fase 2 incluyó un número de pacientes no muy
en todos los grupos fueron la anemia, la linfopenia y la elevado, que al distribuirse en 7 grupos hizo tener poco
elevación de la bilirrubina y la glucosa. Por cohortes los poder estadístico en algunos de los grupos para las com-
pacientes de la cohorte A tuvieron más alteraciones en la paraciones. No obstante, dada la escasez de datos en esta
bilirrubina y en la cohorte B más reducciones en las cifras población tan delicada cualquier información es bienveni-
de hemoglobina < 10 g/dL (25-80%) que obligó a más re- da y útil para los clínicos.
ducciones (40-100%) de dosis y más indicaciones de EPO y El estudio demuestra de una manera clara que ledipas-
/o transfusiones (12-50%). vir-sofosbuvir+ribavirina durante 12 semanas es suficiente
Se produjeron tres rechazos agudos en los pacientes para alcanzar unas tasas de eficacia muy elevada. Sólo en
trasplantados pero ninguno de los tres se relacionó con la el subgrupo de pacientes postrasplantados con cirrosis es-
medicación de estudio. No hubo interacciones significati- tadio C de CP queda la duda de si 24 semanas podrían ser
vas con los fármacos inmunosupresores y la medicación algo más eficaces. Por otro, aunque el estudio no incluyó
de estudio. un brazo sin ribavirina, el añadirla a ledipasvir-sofosbuvir
durante sólo 12 semanas no parece afectar de manera sig-
Resultados virológicos: se realizó estudio de resisten- nificativa a la tolerancia y a la seguridad de la combina-
cias basales en 311 pacientes y se encontraron variantes ción. Las discontinuaciones por efectos adversos, si bien
de resistencia en región NS5A en el 14% de los infectados fueron superiores a las encontradas en los estudios con
284
INDICE CAPITULOS
pacientes menos avanzados, fueron escasas.

La mortalidad que se observa en el estudio parece debi-
da a lo avanzado de la hepatopatía de los pacientes inclui-
dos. Pero para poder confirmar con seguridad este hecho
serían necesarios estudios de cohortes de pacientes avan-
zados que reciben o no tratamiento antiviral con agentes
directos.
En cuanto a las interacciones medicamentosas con los
fármacos inmunosupresores utilizados en el postrasplante
parece que esta combinación es segura y apenas se preci-
san ajuste de dosis aunque si una estrecha monitorización
de sus niveles tras la erradicación del virus C.
El estudio permite concluir de nuevo que tratar a los
pacientes en fases menos avanzadas de la enfermedad
permite obtener tasas más altas de curación con escasos
efectos adversos y reducciones significativas de morbimor-
talidad de causa hepática. La pregunta de si estos mismos
beneficios se obtendrán en sujetos tratados en estadios B
y C de CP permanece abierta.
285
INDICE CAPITULOS
Tabla 1: Características basales
COHORTE A PRETRASPLANTE COHORTE B POSTRASPLANTE
CTP B CTP C F0-F3 CTP A CTP B CTP C CFH

12s 24s 12s 24s 12s 24s 12s 24s 12s 24s 12s 24s 12s 24s
n=30 n=29 n=23 n=26 n=55 n=56 n=26 n=25 n=26 n=26 n=5 n=4 n=4 n=2
Edad, años* 60 58 58 59 59 58 60 61 61 61 58 61 62 58
Varones, % 22(73) 18(62) 14(61) 18(69) 45(82) 46(82) 19(73) 22(88) 22(85) 23(88) 5 4 4 2
Raza blan- 29(97) 26(90) 21(91) 24(92) 50(91) 49(88) 21(81) 20(80) 21(81) 24(92) 4(80) 4 4 2
ca,%
Genotipo
1a 19(63) 22/76) 15(65) 18(69) 40(73) 40(71) 17(65) 17(68) 20(77) 18(69) 4(80) 3(75) 3(75) 2
1b 10(33) 7 (24) 6 (26) 8 (31) 14(25) 16(29) 9(35) 8 (32) 6(23) 7 (27) 1(20) 1(25) 1(25) 0
4 1 (3) 0 2 (9) 0 1 (2) 0 0 0 0 1 (4) 0 0 0 0
RNA VHC, UI/ 5.9 5.8 5.6 5.8 6.5 6.4 6.2 6.7 6.3 6.2 6.4 6.3 6.5 7.1
mL +DS + 0.7 + 0.8 + 0.6 + 0.7 + 0.6 + 0.9 + 0.9 + 0.9 + 0.6 + 0.7 + 0.4 + 0.4 + 1.2 +0.9
IL28b CC, % 4(13) 5 (17) 6(26) 7(27) 11(20) 10(18) 7 (27) 1(4) 3 (12) 5 (19) 2(40) 1(25) 0 0
Pretratados, 22(73) 19(66) 11(48) 18(69) 39(71) 48(86) 22(85) 24(96) 22(85) 22(85) 4(80) 4 4 1(50)
% 10(45) 10(53) 8 (73) 17(94) 26(67) 39(81) 15(68) 18(75) 8 (36) 4 (18) 4 3(75) 4 1
PEG/R 9 (41) 9(47) 2 (18) 0 9 (23) 5 (10) 3 (14) 4 (17) 2 (9) 1 (5) 0 1(25) 0 0
IP+PEG/R
Respuesta %
Nula/parcial 15(68) 14(74) 7 (64) 13(72) 23(59) 33(69) 14(64) 19(79) 15(68) 16(73) 3(75) 3(75) 4 1
Recidiva/ 7(32) 5(26) 4 (36) 5 (28) 16(41) 15(31) 8 (36) 5 (21) 7 (32) 6 (27) 1(25) 1(25) 0 0
rebote
Plaquetas 88 73 81 71 143 152 106 112 93 97 106 65 90 69
103,*
eFGR, ml/ 98 81 77 78 61 71 59 68 68 56 67 62 90 69
min*
Child-Pugh
A 0 1 (3) 0 0 - - 25(96) 22(88) 0 2 (8) 0 0 - -
B 27(90) 27(93) 7 (30) 4 (15) - - 1 (4) 3 (12) 24(92) 24(92) 2(40) 1(25) - -
C 3 (10) 1 (3) 16(70) 22(85) - - 0 0 2 (8) 0 3(60) 3(75) - -
MELD
<10 6 (20) 8 (28) 0 0 - - 15(58) 13(52) 8 (31) 5 (19) 1(20) 0 - -
10-15 21(70) 16(55) 16(70) 13(50) - - 10(38) 10(40) 14(54) 19(73) 3(60) 2(50) - -
16-20 3 (10) 5(17) 7(30) 12(46) - - 1 (4) 2 (8) 2 (8) 2 (8) 1(20) 1(25) - -
21-25 0 0 0 1 (4) - - 0 0 2 (8) 0 0 1(25) - -
Tiempo des- - - - - 2.9 2.8 8.8 6.6 5.1 6.3 5.2 5.7 1.1 0.3
de TX, años*
* mediana (RIQ
286
INDICE CAPITULOS
Gráfico 1
287
INDICE CAPITULOS
tas superior a 30.000 cel/mm3 y con un aclaramiento de

Ledipasvir y velpastavir para pacientes creatinina superior a 50 ml/min (calculado por la ecuación
infectados por VHC con cirrosis desde Cockcroft–Gault).
compensada. No se incluyeron pacientes trasplantados ni pacientes
pretratados con NS5A ni NS5B. Los pacientes en lista de
trasplante sólo se incluyeron si se preveía que el trasplan-
te sería al menos 12 semanas después del inicio de la me-
Referencia original completa: M.P. Curry, J.G. O’Leary, dicación del estudio.
N. Bzowej, A.J. Muir, K.M. Korenblat, J.M. Fenkel, K.R. Re-
ddy, E. Lawitz, S.L. Flamm, T. Schiano, L. Teperman, R. Fon- Resultados
tana, E. Schiff, M. Fried, B. Doehle, D. An, J. McNally, A. Se incluyeron 267 pacientes de los 438 evaluados inicial-
Osinusi, D.M. Brainard, J.G. McHutchison, R.S. Brown, Jr., mente. Las características basales se recogen en la tabla 1.
and M. Charlton, for the ASTRAL-4 Investigators*. La mayoría fueron pacientes infectados por genotipo 1a,
Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with De- con un MELD inferior a 15 y con una buena función renal.
compensated Cirrhosis. Todos los pacientes presentaban un estadio B de CPT en la
N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2618-28 evaluación inicial pero 10% cambiaron a estadio A o C en
el momento del inicio del tratamiento.
Palabras clave: Sofosbuvir, velpatasvir, cirrosis descom- Los resultados de eficacia se muestran en la tabla 2; la
pensada tasa de RVS osciló entre 83% en el brazo de sofosbuvir-vel-
patasvir sin ribavirina y 94% en el brazo de sofosbuvir-vel-
Resumen patasvir con ribavirina. El genotipo 3 obtuvo las tasas más
bajas de RVS12 siendo sólo del 50% en el brazo de sofos-
Objetivo buvir-velpatasvir sin ribavirina 12 semanas. Los pacien-
Analizar la eficacia y la seguridad de la combinación a tes infectados por genotipos 2, 4 y 6 alcanzaron todos la
dosis fija de sofosbuvir-velpatasvir con o sin ribavirina 12 RVS12, excepto uno infectado por genotipo 2 que falleció
semanas o sofosbuvir-velpatasvir 24 semanas en pacien- a los 28 días de tratamiento por fracaso hepático.
tes infectados por VHC genotipos 1-6 y cirrosis descom- De los 22 pacientes con fracaso virológico todos tuvie-
pensada. ron recidiva excepto 2 (infectados por genotipo 3) que
tuvieron un rebote intratamiento. Uno de ellos, asignado
Diseño del estudio al brazo de sofosbuvir-velpatasvir+ribavirina 12 semanas,
Estudio, multicéntrico, abierto, aleatorizado 1:1:1 a re- tuvo niveles indetectables en sangre de los fármacos del
cibir sofosbuvir-velpatasvir 400/100 mg con o sin ribavirina estudio, lo que indica falta de adherencia. Se contabiliza-
12 semanas o sofosbuvir-velpatasvir 24 semanas. La dosis ron como fracasos virológicos 4 pacientes que fueron pér-
de ribavirina se ajustó al peso (1000 mg/dia en pacientes didas de seguimiento y 7 que fallecieron antes de la sema-
<75 kg y 1200 mg/dia en pacientes ≥75 kg). La aleatoriza- na 12 postratamiento.
ción se estratificó por genotipos. En la semana 12 postratamiento la puntuación de CPT
Los pacientes incluidos debían estar en un estadio B7- en mejoró en el 47% de los pacientes, en el 42% no cam-
B9 de Child- Pugh-Turcotte (CPT), con una cifra de plaque- bió y empeoró en el 11%. En los pacientes con puntuación
288
INDICE CAPITULOS
basal de MELD <15, el 51% mejoró, el 22% no cambió y de las tres estrategias de tratamiento es mejor ya que no
el 27% empeoró. Los pacientes con puntuación basal >15 tiene potencia estadística para ello. De hecho, el objetivo
mejoraron en una mayor proporción, el 81%. principal del estudio es demostrar superioridad frente a
De los 22 pacientes con fracaso virológico 8 tenían va- la tasa de aclaramiento espontáneo del virus que se esti-
riantes asociadas a resistencia basales en NS5A y 19 en ma es un 1%. Por tanto, las conclusiones del estudio son
el momento del fracaso. La mutación más prevalente en que cualquiera de las tres pautas es superior a la curación
NS5A fue la Y93H. Las variantes asociadas a resistencia en espontánea y que es una pauta segura en pacientes con
NS5B basales fueron muy infrecuentes (8/251) y no condi- cirrosis descompensada. Aunque la tasa de respuesta del
cionaron fracaso en ningún paciente. brazo de sofosbuvir-velpatasvir 12 semanas es inferior a
En cuanto a la seguridad, más del 80% de los pacientes la de los otros dos brazos no se puede extrapolar de este
presentaron algún efecto adversos durante el tratamien- estudio que esta diferencia sea significativa.
to, siendo el 91% en el grupo de pacientes que tomó ri- Otro aspecto importante a tener en cuenta es que a pe-
bavirina; en ellos fueron más elevadas las tasa de anemia, sar de ser un estudio diseñado para todos los genotipo, la
hiperbilirrubinemia, disnea y tos. Se produjeron 9 discon- inclusión de un número suficiente de pacientes sólo afectó
tinuaciones del tratamiento por efectos adversos (sólo un al genotipo 1-a, los genotipo 1b y 3 tiene sólo 15 pacientes
caso de hipotensión se relacionó con la medicación del espor cada brazo y por tanto los resultados en estos subgru-
tudio) y 9 pacientes fallecieron durante el tiempo del estu- pos de pacientes deben ser interpretados con cautela. Los
dio; las proporciones fueron similares entre los tres brazos autores destacan la baja tasa de respuesta obtenida en los
de tratamiento. Todos los fallecimientos se atribuyeron a sujetos infectados por genotipo 3 tratados sin ribavirina,
lo avanzado de la enfermedad hepática o a eventos no re- un 50% frente al 85% al añadirla; es fundamental tener
lacionados con la medicación del estudio. más datos con la combinación sofosbuvir-velpatasvir+riba-
virina antes de concluir que puede ser una combinación
Conclusiones alternativa a las ya existentes en este genotipo.
Los pacientes infectados por VHC naïve y pretratados, La seguridad fue elevada en los tres brazos, si bien los
con cirrosis descompensada, tratados con sofosbuvir- pacientes que recibieron ribavirina tuvieron algunos efec-
velpatasvir con o sin ribavirina alcanzaron una tasas tos adversos más en relación con la misma que no condi-
elevadas de RVS12. En los pacientes infectados por cionaron discontinuaciones del tratamiento.
genotipo 3 los resultados fueron inferiores al resto de La mejoría significativa de la función hepática fue vista
genotipos y la adicción de ribavirina supuso una mejoría en los pacientes con MELD >15 pero este grupo de pacien-
significativa en la eficacia del tratamiento. tes fue muy pequeño; es necesario un número mayor de
pacientes y un seguimiento más prolongado para confir-
Comentario mar estos hallazgos.
El estudio ASTRAL-4 es un ensayo clínico de registro
(fase 3) de la combinación de sofosbuvir-velpatasvir en
paciente infectados por cualquier genotipo que presentan
una cirrosis descompensada, incluyéndose pacientes en
lista de espera de trasplante hepático. Aunque es un es-
tudio de tres brazos no está diseñado para comparar cual
289
INDICE CAPITULOS
Tabla 1: características basales
Sofosbuvir-Velpatasvir Sofosbuvir-Velpatasvir Sofosbuvir-Velpatasvir

12 semanas + RBV 12 semanas 24 semanas
N=90 N=87 N=90
Edad, media (rango) 58 (42-73) 58 (40-71) 58 (46-72)
Sexo masculino % 57 (63) 66 (76) 63 (70)
IMC 31 (17-56) 30 (20-55) 30 (18-50)
Raza blanca % 88 91 90
Genotipo %
1a 50 (56) 54 (62) 55 (61)
1b 18 (20) 14 (16) 16 (18)
2 4 (4) 4 (5) 4(4)
3 14(16) 13(15) 12 (13)
4 4 (4) 4 (5) 4 (4)
ARN VHC log UI/mL, 6 + 0.5 5.8 + 0.6 5.9 + 0.6

> 800.000 UI/mL (%) 59 (66) 45 (52) 45 (50)
ILB28 no CC % 78 75 78
Tratamiento previo % 64 54 47
PEG+RBV 16 26 17
PEG+RBV+IP 83 74 83
CPT puntuación %
<6 3 7 8
7 40 26 23
8 34 47 38
9 21 15 24
10 1 5 7
MELD puntuación %
<10 40 33 29
10-15 56 62 66
> 16 4 5 6
Ascitis %
Ninguna 18 25 17
Leve o moderada 80 70 82
Grave 2 5 1
FG estimado, ml/min 89 (15-169) 90 (50-167) 90 (43-198)
290
INDICE CAPITULOS
Tabla 2: Resultados de eficacia y seguridad
Sofosbuvir-velpatasvir Sofosbuvir-velpatasvir Sofosbuvir-velpatasvir

12 semanas + RBV 12 semanas 24 semanas
N=90 N=87 N=90
n/total (%) IC 95% n/total (%) IC 95% n/total (%) IC 95%
RVS,
1-6 75/90 (83) 74-90 82/87 (94) 87-98 77/90 (86) 77-92
1a 44/50 (88) 76-96 51/54 (94) 85-99 51/55 (93) 82-98
1b 16/18 (89) 65-99 14/14 (100) 77-100 14/16 (88) 62-98
2 4/4 (100) 40-100 4/4 (100) 40-100 3/4 (75) 19-99
3 7/14 (50) 23-77 11/13 (85) 55-98 6/12 (50) 21-79
4 4/4 (100) 40-100 2/2 (100) 16-100 2/2 (100) 16-100
Fallo virológico
1-6 11/90 (12) 3/97 (3) 8/90 (9)
1a 3/50 (6) 1/54 (2) 2/55 (4)
1b 1/18 (11) 0 1/16 (6)
3 6/14 (43) 2/13 (15) 5/12 (42)
Otros desenlaces:
Muerte 3/90 (3) 2/87 (2) 2/90 (2)

Pérdida 1/90 (1) 0 3/90 (3)
291
INDICE CAPITULOS
grazoprevir/elbasvir durante 12 semanas o a tomar place-

Tratamiento con Grazoprevir-Elbasvir bo durante 12 semanas. Cuatro semanas después de la fi-
combinados en pacientes infectados nalización del tratamiento se abría el ciego y los pacientes
por VHC genotipos 1,4 ó 6 naïve con y que habían recibido placebo iniciaban (grupo diferido) el
sin cirrosis hepática. tratamiento con grazoprevir/elbasvir durante 12 semanas.
Resultados
Se incluyeron 421 pacientes (90% de los evaluados ini-
Referencia original completa: Stefan Zeuzem, Reem cialmente) 316 se aleatorizaron al brazo de tratamiento
Ghalib, K. Rajender Reddy, Paul J. Pockros, Ziv Ben Ari, Yue inmediato y 105 al de tratamiento diferido. Las caracte-
Zhao, Deborah D. Brown, Shuyan Wan, Mark J. DiNubi- rísticas basales se muestran en la tabla 1. La mayoría de
le, Bach-Yen Nguyen, Michael N. Robertson, Janice Wahl, los pacientes con genotipo 4 procedían de Francia y los de
Eliav Barr and Joan R. Butterton. genotipo 6 de Taiwan.
Grazoprevir–Elbasvir Combination Therapy for Treat- Los resultados principales de eficacia se muestran en la
ment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chro- tabla 2, La tasa global de RVS12 fue del 95% (IC 95%: 92-
nic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection 97) en el grupo de tratamiento inmediato. Los pacientes
A Randomized Trial. con cirrosis hepáticas alcanzaron RVS12 97% (IC 95%; 90-
Ann Intern Med. 2015;163:1-13. 100). El análisis de subgrupos sólo identificó una variable
asociada a una mejor respuesta virológica, la viremia basal
Palabras clave: Grazoprevir-Elbasvir, treatment naïve, VHC < 800.000 UI/mL.
genotype 1, 4, 6. El análisis de las resistencias mostró que los pacientes
infectados por G1a que basalmente presentaron variantes
Resumen de resistencia para NS5A que condicionaban una pérdi-
da de sensibilidad mayor o igual a 5 tuvieron una tasa de
Objetivo RVS12 de sólo el 22%. También se observó una mayor pro-
Analizar los resultados de eficacia y seguridad de gra- porción de fallos virológicos en los pacientes infectados
zoprevir-elbasvir sin ribavirina durante 12 semanas en pa- por G1a con viremia basal > 800.000 UI/ml y presencia de
cientes infectados por VHC genotipo 1,4 ó 6 naïve al trata- variantes de resistencia para NS5A basales, RVS 67% (IC
miento con y sin cirrosis. 95%; 48-82). Se encontraron un número pequeño de pa-
cientes infectados por genotipo 1 con variantes asociadas
Diseño del estudio a resistencias en NS5A y NS3, 6% (16), en ellos la tasa de
Estudio multicéntrico, internacional, doble ciego, con- RVS12 fue del 75%. Todos los pacientes que tuvieron una
trolado con placebo, de grupos paralelos, de fase III; to- recaída postratamiento mostraron variantes asociadas a
dos los pacientes recibieron grazoprevir/elbasvir durante resistencia en NS5A (M28V/A/G, Q30H/L/R, L31F, Y93H) y
12 semanas con seguimiento 24 semanas postratamiento. más de la mitad en NS3 (Q80K, D168A) o en ambas regio-
Los pacientes se aleatorizaron, estratificados por presen- nes.
cia de cirrosis y por genotipo de forma centralizada a ini- En cuanto a la seguridad el tratamiento fue bien tole-
ciar inmediatamente el tratamiento con la combinación de rado y no se encontraron diferencias significativas en la
292
INDICE CAPITULOS
tasa de EAs entre grazoprevir/elbasvir y placebo ni tampo- con estas características basales (6%) no justifica la nece-
co en los pacientes con cirrosis. La tasa global de efectos sidad de realizar estudio de resistencias basales en los pa-
adversos fue del 36% y la de efectos adversos graves del cientes con genotipo 1a pero si es fundamental hacerlo
3%; Se produjeron tres discontinuaciones del tratamiento tras el fracaso.
por efectos adversos, dos casos por elevaciones de tran- Los pacientes infectados por genotipo 1b y 4 encontraran
saminasas (uno de ellos con cirrosis) y uno por cuadro de en esta combinación de pastillas única una excelente tasa
ansiedad grave. Todos los efectos adversos revirtieron tras de respuesta virológica sin necesidad de añadir ribavirina
la retirada de la medicación y en dos pacientes se alcanzó incluso en pacientes con cirrosis compensada.
RVS12 a pesar de no completar las 12 semanas de trata- El escaso número de pacientes con infección por geno-
miento. Se recogieron dos fallecimientos durante el estu- tipo 6 no hace posible valorar la eficacia y seguridad reales
dio, uno de ellos en un cirrótico, ninguno relacionado con en esta población y por tanto los resultados del C-EDGE
la medicación de estudio. deben ser tenidos en cuenta sólo para los genotipos 1 y 4.
Conclusiones Es interesante destacar la seguridad de la pauta elbas-

La combinación de grazoprevir/elbasvir durante 12 se- vir/grazoprevir y lo sólido de estos resultados al poder
manas consigue tasas globales de RVS12 del 95% en pa- compararse con un brazo de 106 pacientes que recibieron
cientes infectados con VHC genotipos 1,4 naïve. placebo en las primeras 12 semanas; si bien se debe ob-
servar a los pacientes que muestren elevaciones de tran-
Comentario saminasas durante el tratamiento y suspenderlo si los ni-
El estudio C-EDGE es el ensayo clínico de registro para la veles superan las 5 veces el valor de la normalidad.
combinación de grazoprevir/elbavir sin ribavirina durante
12 semanas en el tratamiento de pacientes infectos por
VHC genotipos 1,4 no tratados previamente. Los pacientes
cirróticos incluidos que supusieron el 20% obtuvieron las
mismas tasas de eficacia y seguridad que los pacientes sin
cirrosis. Es importante destacar que los pacientes con ci-
rrosis presentaban una funcionalidad hepática conservada
y poca expresión clínica de hipertensión portal (media de
plaquetas y hemoglobina).
Es la primera combinación coformulada de inhibidor de
NS3 de segunda generación y de NS5A y demuestra una
clara mejor tolerancia que los inhibidores de la NS3 co-
mercializados hasta el momento, con una mejor tasa de
eficacia, incluso en los pacientes con genotipo 1a. No obs-
tante, se sigue poniendo de manifiesto la mayor dificultad
de curar a los pacientes con viremias altas y genotipo 1a,
especialmente cuando existen variantes asociadas a resis-
tencia en NS5A basales. La baja proporción de pacientes
293
INDICE CAPITULOS
Tabla 1: características basales Tabla 2: respuesta al tratamiento y efectos adversos
Tratamiento inmediato Tratamiento diferido Tratamiento inmediato

N=316 N=105 N= 316
Edad, años* 54 (20-78) 55 (22-76) Global 95 (92-97)
Sexo masculino, % 171 (54) 56 (53) Genotipo 1a 92 (86-96)
IMC, mean (SD) 26.2 (5) 27 (5.8) Genotipo 1b 99 (95-100)
IL28B no CC,% 208 (66) 37 (35) Genotipo 4 100 (82-100)
UDVP,% 20 (33.3) Genotipo 6 80 (44-98)
Raza blanca, % 52 (86.7) Pérdidas de seguimiento/discontinuaciones 4
Genotipo, % diferente a fracaso virologico
1a 157 (50) 54 (51) Rebote viral intratamiento 1 (genotipo 1a)
1b 131 (42) 40 (38) Recidiva
4 18 (6) 8 (8) Genotipo 1a 9
6 10(3) 3 (3) Genotipo 1b 1
Estadio fibrosis, % Genotipo 4 0
METAVIR F4 (cirrosis) 70 (22) 22 (21) Genotipo 6 2
METAVIR F3 36 (11) 14 (13)
METAVIR F0-F2 210 (67) 69 (66)
ARN VHC, log UI/mL, %
< 800.000 94 (30) 39 (37)
> 800.000 222(70) 66 (63)
Laboratorio, mean (SD)
Hemoglobina, g/L 142 (14) 142 (12)
Albúmina, g/L 4.3 (0.4) 4.3 (0.3)
ALT 77 (62) 75 (64)
AST 66 (48) 62 (50)
Bilirrubina, mg/dL 0.5 (0.3) 0.6 (0.4)
Plaquetas, 109 cel/L* 190 (65) 194 (61)
* mediana (RIQ); intolerancia o información insuficiente
294
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Capítulo 15
Tratamiento de la hepatitis C en
Autores pacientes coinfectados por VIH
Dr. Antonio Rivero
Dra. Angela Camacho
295
INDICE CAPITULOS
ÍNDICE DE CONTENIDOS
Bloque 1: Estudios epidemiológicos Bloque 4: Miscelánea

-Dimensión de la infección crónica del VHC en pacientes -HLA-B18 como factor de riesgo de la progresión de la
coinfectados por el VIH en en la época del tratamiento li- fibrosis hepática a corto plazo en pacientes coinfectados
bre de Interferon: una visión de Andalucía por el VIH/VHC con ausencia o mínima fibrosis.
-Reinfecciones del virus de la Hepatitis C tras alcanzar
respuesta viral sostenida en pacientes infectados por el
VIH
-Aumento de la incidencia de cáncer en pacientes co-
infectados por el VIH y el VHC: ¿Impacto adicional de la
infección por el VHC?
Bloque 2: Ensayos clínicos

- TURQUOISE-I Parte 1b: Ombitasvir/paritaprevir/r + da-
sabuvir + RBV para la coinfección por el VHC/VIH
-Ledipasvir más Sofosbuvir para el tratamiento de la in-
fección por el VHC en pacientes coinfectados por el VIH:
Estudio ION-4
-Daclatasvir más Sofosbuvir para el tratamiento de la
infección por el VHC en pacientes infectados por el VIH:
Estudio ALLY-2
-Sofosbuvir más Velpatasvir durante 12 semanas en pa-
cientes coinfectados por el VHC y el VIH: Estudio ASTRAL-5
-Estudio de las interacciones de Sofosbuvir más Velpa-
tasvir con los fármacos del tratamiento antiretroviral po-
tenciados
Bloque 3: Tratamiento en vida real

-Ledipasvir y Sofosbuvir para el tratamiento de pacien-
tes con fracaso previo a NS3/N4A infectados por genotipo
1 del VHC y coinfectados por el VIH: Resultados finales del
estudio ARNS HC31 SOFRRIH
-Dasabuvir más Ombitasvir/Paritaprevir potenciado con
ritonavir en combinación con o sin ribavirina en pacientes
coinfectados por el VIH/VHC: datos de vida real del uso
compasivo en Italia
296
INDICE CAPITULOS
ble del VHC en suero en el momento de la evaluación, y

Dimensión de la infección crónica del ii) no estar en tratamiento frente al VHC en el momento
VHC en pacientes coinfectados por el de inclusión en el estudio. Por ello, no se incluyeron en el
VIH en en la época del tratamiento libre estudio pacientes con RVS o aclaramiento espontaneo del
de Interferon: una visión de Andalucía VHC. Se realizó un análisis descriptivo de la población, en-
focando el análisis según las principales variables clínicas
en el manejo de la infección por el VIH: grado de fibrosis,
genotipo viral, y experiencia previa al tratamiento del VHC.
Referencia original completa: Rivero-Juarez A, Gutie-
rrez-Valencia A, castaño M, et al. Dimension of chronic Resultados
hepatitis C virus in HIV-infected patients in the interfe- Tras la primera fase del estudio, se identificaron 15.663
ron-free era: an overview from south Spain pacientes infectados por el VIH en seguimiento activo en
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015; 34 (11): 2247-55. Andalucía. Esto supone una prevalencia de infección por
el VIH en Andalucía de 1,8 casos por cada 1.000 habitan-
Palabras clave: VHC; VIH; epidemiología; infección cró- tes. Para la segunda fase, 4 hospitales fueron excluidos del
nica; cirrosis estudio debido a que presentaban en seguimiento menos
de 100 pacientes infectados por el VIH (n = 270). Por lo
Resumen tanto, la población diana del estudio fue de 15.393 pacien-
tes infectados por el VIH. De los 17 pacientes a los que se
Objetivo les propuso participar en la segunda fase del estudio, 13
Determinar la situación del la infección crónica por el aceptaron. Por ello, la población final del estudio fue de
VHC en pacientes infectados por el VIH. 13.506 pacientes (87,4% de la población diana). De esta
población, se detectó infección activa por el VHC en 2711
Diseño pacientes (20,5%), de los que 150 estaban en tratamiento
Estudio transversal prospectivo realizado en dos fases. en el momento del estudio y, por lo tanto fueron excluidos
La primera fase consiste en una encuesta epidemiológica del análisis. Por ello, la población final del estudio fue de
realizada en los 21 hospitales que atienden pacientes in- 2561 pacientes coinfectados por el VIH/VHC.
fectados por el VIH en Andalucía con el principal objetivo La media de edad de la población fue de 49 años (IQR:
de determinar la población diana total. Una vez terminada 45-52), la mayoría hombres (n = 2118; 82,7%), y ADVP
la primera fase, se seleccionaron aquellos hospitales con como práctica de riesgo para la infección por el VIH y VHC
una población de pacientes infectados por el VIH en se- (n = 2248; 87,7%). Respecto a la situación de la infección
guimiento superior a 100. El objetivo de la segunda fase por el VIH, el 96,2% de los pacientes estaban en tratamien-
fue el identificar los pacientes infectados por el VIH con to antiretroviral (n = 2468), el 92,5% de ellos con carga viral
infección crónica activa por el VHC. Para ello se realizó el indetectable (n = 2370), y con una mediana de CD4 de 486
registro de datos clínicos, demográficos y epidemiológicos células/mL (IQR: 308-697). Solo el 13,2% de los pacientes
en una base de datos. La población objeto de estudio tuvo (n = 339) presentaban un recuento de CD4 inferior a 200
que cumplir los siguientes criterios de inclusión: i) infec- células/mL. Respecto a la infección por el VHC, la distribu-
ción activa por el VHC, definida como carga viral detecta- ción por genotipos virales fue: genotipo 1 en el 58,1% (n
297
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= 1490), genotipo 2 en el 1,1% (n = 28), genotipo 3 en el la morbimortalidad asociada a dicha infección. Para ello,
16,1% (n = 413) y genotipo 4 en el 22,1% (n = 565). En 65 era necesario la implementación de recursos extraordina-
pacientes no se disponía del genotipo viral (2,6%). Respec- rios para poder manejar esta situación. Pocos meses tras
to al grado de fibrosis, la distribución de los pacientes fue: la publicación de este artículo, se aprobó el Plan Nacional
636 con grado de fibrosis F0-F1 (24,8%), 716 con grado de Estratégico para el abordaje del VHC en España. Este Plan
fibrosis F2 (27,9%), 428 con grado de fibrosis F3 (16,7%), recoge puntos prioritarios respecto al diagnóstico, mane-
y 538 cirróticos (21%). En 243 pacientes no se recogió el jo clínico, terapéutico y preventivo con el principal objeti-
grado de fibrosis (9,6%). El 68,05% de los pacientes era vo de reducir la prevalencia de esta infección. Aunque las
naïve al tratamiento frente al VHC (n = 1743). El 29,01% perspectivas de la aplicación son buenas, es de gran rele-
de los pacientes presentaba al menos un fracaso previo al vancia el conocer su aplicación real en cohortes como ésta
tratamiento frente al VHC con IFN-Peg/RBV (n = 743). De a fin de poder detectar de manera precoz puntos mejora-
ellos, el 60,7% (n = 451) era no respondedor. El 2,94% de bles dentro del Plan. Datos del impacto del Plan en esta
los pacientes (n = 75) había fracasado a un régimen con cohorte se esperan para los próximos meses.
Telaprevir o Boceprevir, de los que el 61,3% era no respon-
dedor (n = 46).
Respecto a la distribución por genotipos y grado de fi-
brosis, en los pacientes naïve fue: genotipo 1 (n = 1007):
28,3% F0-F1, 31,7% F2, 13,5% F3, y 18,1% F4; genotipo 2 (n
= 22): 36,4% F0-F1, 27,3% F2, 18,2% F3, y 4,5% F4; genoti-
po 3 (n = 269): 24,5% F0-F1, 21,5% F2, 19,7% F3, 18,5% F4;
genotipo 4 (n = 384): 29,9% F0-F1, 32,3% F2, 15,3% F3, y
10,6% F4. En los pacientes con fracaso previo al tratamien-
to la distribución fue: genotipo 1 (n = 483): 18,2% F0-F1,
24,1% F2, 20,7% F3, y 30,1% F4; genotipo 2 (n = 6): 0% F0-
F1, 0% F2, 16,6% F3, y 50% F4; genotipo 3 (n = 144): 15,8%
F0-F1, 17,2% F2, 19,3% F3, 35,1% F4; genotipo 4 (n = 181):
16,5% F0-F1, 29,2% F2, 19,8% F3, y 25,9% F4.
Comentario
Este estudio que incluye una larga población de pacien-
tes infectados por el VIH muestra que el 22,3% de estos
pacientes está pendiente de recibir tratamiento frente al
VHC. Además, identifica un alto porcentaje de pacientes
con cirrosis y fibrosis hepática avanzada, población priori-
taria para recibir tratamiento. Por todo ello, es necesario la
implementación precoz de la terapia frente al VHC en una
alta proporción de pacientes, con el objetivo de reducir
298
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la PCR fueron secuenciados bidireccionalmente mediante

Reinfecciones del virus de la Hepatitis C técnicas de electroforesis por capilaridad. Para determi-
tras alcanzar respuesta viral sostenida nar la relación genética entre las cadenas virales basales
en pacientes infectados por el VIH y del momento de la reinfección, se construyeron árboles
filogenéticos, comparando las secuencias mediante ali-
neamiento con 10 cadenas de genotipo 1a, así como otras
cadenas representativas de todos los genotipos virales de
Referencia original completa: Pineda JA, Nuñez-Torres pacientes españoles registradas en GenBank. El análisis
R, Tellez F, et al. estadístico consistió en un análisis descriptivo.
Hepatitis C virus reinfection after sustained virological
response in HIV-infected patients with chronic hepatitis C. Resultados
J Infection 2015; 71 (5): 571-7. Se incluyeron en el estudio 252 pacientes que recibie-
ron tratamiento frente al VHC durante el periodo del estu-
Palabras clave: VIH; VHC; reinfección; Respuesta viral dio. De ellos, 111 alcanzaron RVS (44%). Sin embargo, de
sostenida; uso de drogas por vía parenteral ellos se incluyeron en el estudio 84 pacientes con disponi-
bilidad de muestras anuales en el seguimiento. De los 27
Resumen pacientes no incluidos, 25 (93%) fueron usuarios de drogas
por vía parenteral y 1 continuaba consumiendo heroína y
Objetivo cocaína fumada. Todos los pacientes incluidos eran cau-
Determinar la incidencia de reinfecciones por el virus cásicos. El 81% eran varones, la mediana de edad fue de
de la hepatitis C (VHC) después de alcanzar respuesta viral 44 años (IQR: 39-47), el 86% presentaron como práctica
(RVS) sostenida tras tratamiento de la infección crónica en de riesgo para el VHC el uso de drogas por vía parenteral.
pacientes infectados por el VIH. Respecto a la infección por el VIH, el 87% presentaba car-
ga viral indetectable en el momento de la inclusión en el
Diseño estudio, con un recuento mediano de células CD4+ de 455
De una cohorte de pacientes coinfectados por el VIH/ células/uL (IQR: 315-721). La distribución por genotipos
VHC se seleccionaron aquellos que habían alcanzado RVS. del VHC fue: 34 genotipo 1 (40%), 1 genotipo 2 (1%), 39
De estos pacientes se seleccionaron aquellos con mues- genotipo 3 (46%), y 10 genotipo 4 (12%). La mayor parte
tras de suero anuales disponible tras alcanzar RVS. En de los pacientes presentaban genotipo favorable de IL28B
aquellos pacientes con carga viral detectable del VHC tras (n = 28; 41%), alcanzando la mayoría RVS tras un régimen
alcanzar RVS, se definió reinfección si el genotipo viral era de interferon pegilado más ribavirina (n = 73; 88%).
diferente al encontrado en la muestra anterior a alcanzar El tiempo medio de seguimiento fue de 34 meses (IQR:
RVS. En caso de que el genotipo fuese el mismo, se realizó 12-146). Durante el seguimiento, 15 de los 72 pacientes
un análisis filogenético de las muestras virales para con- con uso previo de drogas por vía parenteral (15%) usaba
firmar o descartar la reinfección. Las muestras positivas metadona, y reportaban el uso de cocaína y/o heroína in-
fueron analizadas mediante amplificación de la región del halada y/o fumada. Algunos de estos pacientes consumían
core del virus mediante Nested-PCR y, en el caso del ge- estas sustancias de forma esporádica mediante vía paren-
notipo 3a, mediante seminested-PCR. Los productos de teral. El resto de los 53 pacientes que habían consumido
299
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drogas por vía parenteral, no reportaron el uso de estas de drogas) la tasa de reinfecciones es alta. El iniciar o no
sustancias durante el seguimiento. tratamiento frente al VHC con el uso de nuevos fármacos
Cuatro pacientes (4,76%; IC 95%: [1,31-11,74%]) pre- en pacientes que han adquirido la infección por uso de
sentaron carga viral detectable del VHC durante el segui- drogas por vía parenteral ha sido un tema controvertido.
miento. El genotipo viral fue diferente al basal en 3 pa- Varios estudios han especulado sobre la pertinencia o no
cientes. Todos ellos fueron consumidores de drogas por de tratar a este grupo de pacientes dada su teórica alta
vía parenteral, estando uno de ellos en uso activo de me- tasa de reinfecciones. Sin embargo, los resultados de este
tadona, y que durante el seguimiento consumían drogas estudio muestran que la tasa de reinfecciones en la pobla-
de forma intermitente por vía parenteral. El paciente res- ción global fue de cero. Además, en esta población la tasa
tante presentaba presentaba como práctica de riesgo rela- de éxito en el abandono de esta práctica de riesgo es muy
ciones sexuales sin protección con otros hombres. El geno- alta (57 de los 72 pacientes). Por ello, la implementación
tipo viral en el momento basal y en la posible reinfección del tratamiento frente al VHC en esta población no debe-
fue 1a. Este paciente paciente, a los 80 meses de alcanzar ría verse limitada por el riesgo de reinfecciones. Por otro
RVS presentaba astenia e ictericia. En este momento, pre- lado, 1 de las 4 reinfecciones observadas en este estudio
sentaba una pareja sexual estable, también infectada por presentó como práctica de riesgo relaciones sexuales con
el VHC (genotipo 1a). El análisis filogenético mostró una hombres. Pese a que el número de pacientes que adqui-
estrecha relación genética entre el virus del paciente en el rieron la infección por el VHC por esta vía es bajo en este
momento de la reinfección y el de la pareja (0,007), más estudio, otros trabajos y series de casos presentados en
que con el virus del paciente en el momento basal (0,015). Europa y en España, muestran que las tasas de reinfec-
Este hecho fue considerado como altamente sugestivo de ciones en esta población son elevadas. Es por ello que la
reinfección. vigilancia epidemiológica en esta población de riesgo es
La incidencia de reinfección del VHC en esta población de extrema importancia.
de pacientes infectados por el VIH/VHC fue de 1,21 (IC Por último, los resultados de este estudio nos muestran
95%: 0,3-3,09) casos por cada 100 pacientes/año. Solo la importancia de la realización de una determinación de
uno de los casos de reinfecciones fue sintomático y fue la viremia del VHC en pacientes infectados por el VIH con
tratado con interferon pegilado más ribavirina durante 12 RVS, sobretodo en aquellos pacientes con prácticas de
semanas alcanzando RVS. En el resto de pacientes la in- riesgo.
fección evolucionó a forma crónica. Entre los 11 pacientes
que usaban heroína y/o cocaína durante el seguimiento 3
presentaron reinfección, lo que supuso una incidencia en
esta población de 8,72 casos (IC 95%: 4,8-23,7) por cada
100 pacientes-año.
Comentario
Este interesante estudio muestras una baja tasa de re-
infecciones por el VHC en pacientes infectados por el VIH
con RVS tras una hepatitis crónica. Sin embargo, entre
aquellos pacientes con practica de riesgo activa (consumo
300
INDICE CAPITULOS
Resultados
Aumento de la incidencia de cáncer en Se incluyeron en el estudio 2318 pacientes infectados
pacientes coinfectados por el VIH y el por el VIH (1461 pacientes monoinfectados por el VIH y
VHC: ¿Impacto adicional de la infección 857 coinfectados por el VIH/VHC). De ellos, 185 pacien-
por el VHC? tes fueron diagnosticados de cáncer durante el periodo
del estudio (7,9%). Los pacientes diagnosticados de cáncer
tenían una edad media de 44 años (DE: 11 años), el 81%
de sexo masculino, el 59,5% estaban en tratamiento anti-
Referencia original completa: Mena A, Meijide H, Ro- retroviral, el 51,4% con carga viral indetectable del VIH y
driguez-Osorio I, et al. un recuento de células CD4+ de 240 células/mL (IQR: 130-
Increasing incidence of cáncer in persons living with HIV 380). El 75,1% de los pacientes había tenido un evento de-
coinfected with HCV: an additional impact of HCV infec- finitorio de SIDA en el pasado con un recuento nadir de
tion?. CD4+ de 134 células/mL (IQR: 56-270). De estos pacientes,
EASL, Barcelona 13-17 Abril 2016. FRI-155 117 estaban monoinfectados por el VIH y 68 estaban co-
infectados por el VIH/VHC. La incidencia de cáncer en pa-
Palabras clave: VIH; VHC; cáncer relacionado con SIDA; cientes monoinfectados por el VIH fue de 8% y en pacien-
incidencia; cáncer no relacionado con SIDA tes coinfectados del 7,9%. En pacientes monoinfectados
el cáncer más frecuente fue Linfoma no Hodgkin (32,7%),
Resumen sarcoma de Kaposi (25,7%) y cáncer de pulmón (16,8%).
En pacientes coinfectados el cáncer más frecuente fueron
Objetivo hepatocarcinoma (27,1%), cáncer de pulmón (23,7%) y
Comparar la incidencia de cáncer en pacientes coinfec- linfoma no Hodgkin (18,6%). Los 17 casos de hepatocarci-
tados por el VIH/VHC y pacientes monoinfectados por el noma fueron diagnosticados en pacientes coinfectados. La
VIH. incidencia de CSIDA fue de 4,5 por cada 1000 pacientes/
año en pacientes monoinfectados y de 1,3 por cada 1000
Diseño pacientes/año en pacientes coinfectados. Por su parte, la
Estudio longitudinal retrospectivo en el que se inclu- incidencia de CNSIDA fue de 3,8 por cada 1000 pacientes/
yeron todos los pacientes infectados por el VIH diagnos- año en pacientes monoinfectados y de 4,2 por cada 1000
ticados de cáncer en el periodo 1993-2014. Se recogieron pacientes/año. El tiempo de desarrollo de CSIDA desde el
variables clínicas, epidemiológicas y virológicas de los pa- momento de diagnóstico de la infección por el VIH fue de 1
cientes incluidos en el estudio. Los cáncer fueron clasifi- año en pacientes monoinfectados y de 10 años en pacien-
cados como definitorios de SIDA (CSIDA) y no definitorios tes coinfectados. Por su parte, el tiempo de desarrollo de
de SIDA (CNSIDA). Los pacientes fueron seguidos hasta la CNSIDA desde el momento de diagnóstico de la infección
última visita clínica del estudio, evento, muerte o pérdi- por el VIH fue de 7 años en pacientes monoinfectados por
da de seguimiento. Se calculó la incidencia de cáncer y se el VIH y de 14 años en pacientes coinfectados. La mortali-
comparó entre los pacientes según coinfección o no por el dad anual en pacientes diagnosticados de cáncer fue del
VHC. Muerte antes del desarrollo de cáncer fue considera- 44,4% en monoinfectados y del 52,9% en coinfectados. La
do en el análisis como riesgo competitivo. incidencia de cáncer en los últimos 5 años (periodo 2009-
301
INDICE CAPITULOS
2014) fue superior en pacientes coinfectados que en pa-

cientes monoinfectados (21% vs. 9.8%).
Comentario
Este estudio muestra que en los últimos años se ha pro-
ducido un aumento de la incidencia de cáncer en pacien-
tes coinfectados comparado con la observada en pacien-
tes monoinfectados. Este resultado pone de manifiesto el
papel oncogénico que el VHC puede tener, sobretodo en
pacientes infectados por el VIH. Es por ello que los pacien-
tes infectados por el VHC con coinfección por el VIH deben
ser considerados prioritarios a recibir tratamiento, inde-
pendientemente del grado de fibrosis que presenten, a fin
de reducir el riesgo de enfermedades extrahepáticas.
302
INDICE CAPITULOS
parte 2 estudio abierto de fase 3). En este trabajo se pre-

TURQUOISE-I Parte 1b: Ombitasvir/pa- senta la parte 1b, en la que se aleatorizaron pacientes que
ritaprevir/r + dasabuvir + RBV para la recibían una pauta de TAR estable una vez al día con DRV
coinfección por el VHC/VIH a mantener una dosis de 800 mg de DRV 1vD o cambiar a
600 mg de DRV 2vD. Todos los pacientes recibieron OBV/
PTV/r 25/150/100 mg una vez al día y DSV 250 mg dos ve-
Referencia original completa: Wyles D, Saag M, Trinh R, et ces al día mas RBV segun peso, durante 12 semanas. Los
al. TURQUOISE-I Part 1b: Ombitasvir/Paritaprevir/r + Da- pacientes del grupo de DRV 1vD suspendieron el compo-
sabuvir + RBV for HCV/HIV Co-Infection nente ritonavir de su pauta contra el VIH cuando empeza-
Presented as P#16-320 at the 23rd Annual Conference on ron el tratamiento con OBV/PTV/r + DSV + RBV. Los pacien-
Retroviruses and Opportunistic Infections, February 22– tes que cambiaron al grupo de DRV 2vD suspendieron el
25, 2016, Boston, Massachusetts ritonavir matutino de su pauta contra el VIH cuando em-
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015; 34 (11): 2247-55. pezaron el tratamiento con OBV/PTV/r + DSV + RBV, pero
mantuvieron la dosis nocturna de ritonavir. Se tomaron
Palabras clave: VHC; VIH; ombitasvir/paritaprevir/r; da- muestras para farmacocinética intensiva en el día anterior
sabuvir; darunavir a comenzar el tratamiento y en la visita de semana 4 en
tratamiento.
Resumen
Se incluyeron en el estudio pacientes sin tratamiento pre-
Objetivo vio frente al VHC o que habían recibido interferón, con un
recuento de CD4+ ≥ 200 células/mm3 o ≥ 14 %, en TAR
En la parte 1b del estudio M14-004 (TURQUOISE-I) se eva- basado en DRV/ una vez al día y con supresión del ARN del
lúan la seguridad y la eficacia de OBV/PTV/r + DSV + RBV VIH-1. Fueron excluidos del estudiopacientes que habían
en pacientes coinfectados por el VHC GT1/VIH-1 que reci- recibido AAD previo, con signos clínicos de descompensa-
ben una pauta de TAR estable una vez al día que contiene ción hepática, con seroalbúmina < 2,8 g/dl, con plaquetas
darunavir (DRV) y se aleatorizan a mantener la pauta una < 60.000 células/mm3 con mutaciones asociadas a resis-
vez al día (1vD) o pasar a dos veces al día (2vD) durante tencia a DRV.
el tratamiento para la infección por VHC. Adicionalmen- Los criterios de valoración principales fueron, la respues-
te, otro objetivo del estudio es evaluar la farmacocinética ta virológica sostenida (RVS; ARN del VHC < 25 UI/ml) en
de DRV 1vD o 2vD administrado conjuntamente con OBV/ la semana 4 posterior al fin del tratamiento (RVS4) y en
PTV/r + DSV + RBV en pacientes con coinfección por el VHC la semana 12 posterior al tratamiento (RVS12). Se definió
GT1/VIH-1 fracaso virológico frente al VHC como recaída durante el
tratamiento o recidiva después de la finalización del trata-
miento. Se evaluó la farmacocinética intensiva el día -1 y
Diseño la semana 4. Asimismo, se notificaron los acontecimientos
adversos (AA) y las alteraciones analíticas. En los análisis
El TURQUOISE-I es un estudio abierto de fase 2/3 que se estadísticos se incluyó la población por intención de tratar
divide en 3 partes (1a y 1b estudio abierto de fase 2, y (ITT), definida como todos los pacientes que recibieron al
303
INDICE CAPITULOS
menos 1 dosis de los fármacos del estudio de este mismo estudio, ver capítulo 9)
Además, los episodios de viremia intermitente del VIH-
Resultados 1 fueron infrecuentes, manteniendo el control del VIH y
no se observó ninguna relación entre la disminución de la
De los 22 pacientes incluidos, 12 pacientes continuaron Cvalle de DRV y la viremia intermitente. Con los resultados
con DRV 1vD y 10 pasaron a la pauta de DRV 2vD. El 90 y de este estudio se despejan las posibles dudas abiertas del
50%, respectivamente de los pacientes de cada grupo eran uso de OBV/PTV/r + DSV +/- RBV para el tratamiento de
G1a. Se logró una RVS12 (ITT) en el 100 % de los pacientes infección por VHC de GT1 en pacientes con co-infección
(22/22). La administración conjunta de DRV y OBV/PTV/r + VIH/VHC cuando están concomitantemente tratados con
DSV + RBV tuvo un efecto mínimo en las exposiciones a la TAR basados en DRV.
Cmáx y el área bajo la curva (AUC) de DRV; las concentra- En la parte 2 de TURQUOISE-I (estudio abierto en fase 3),
ciones valle de DRV fueron un 36 % y 27 % menores con se sigue evaluando la eficacia y seguridad de OBV/PTV/r
DRV 1vD y 2vD, respectivamente. No se observó relación +/- DSV +/- RBV, en aproximadamente 240 pacientes co-
entre la concentraciones valle de DRV y la viremia inter- infectados por el VHC GT1 o GT4 y el VIH-1 en un ensayo
mitente del VIH-1, de hecho la mayoría de los pacientes multicéntrico internacional aleatorizado de múltiples ra-
mantuvieron la supresión del ARN del VIH-1 en plasma. mas. (NCT01939197)
Solo 2 y 3 pacientes de los grupos de DRV 1vD y 2vD, res-
pectivamente, presentaron “blips” (≥ 40 y < 200 copias/
ml) durante el tratamiento y uno a final del mismo, siendo
el valor más alto registrado de 79 copias/ml. La seguridad
y tolerabilidad fue semejante a la observada en los ensa-
yos clínicos con pacientes con mono-infección por VHC. El
91 % (20/22) de los pacientes experimentaron AA y la ma-
yoría de los AA notificados fueron leves. No se notificaron
AA graves relacionados con el tratamiento de estudio, ni
AA que obligasen a suspenderlo, ni tampoco se registraron
alteraciones analíticas de la función hepática durante el
tratamiento. A cinco pacientes se les modificó la dosis de
RBV por disminución de la hemoglobina sérica, solo 1 de
ellos presentaba cifras <8g/dl.
Comentario
En este estudio de fase 2, se consigue una RVS12 en el 100
% de los pacientes coinfectados por el VHC GT1/VIH-1 que
reciben un TAR estable que contenía DRV tanto en dosifi-
cación 1vD como 2vD. El tratamiento fue bien tolerado y la
mayoría de los AA notificados fueron leves, en línea a lo ya
visto con pacientes en TAR basado en RAL o ATV (parte1a
304
INDICE CAPITULOS
una carga viral del VIH en plasma inferior a 50 copias/mL y

Ledipasvir más Sofosbuvir para el trata- con un recuento de CD4+ superior a 100 células/mm3. Los
miento de la infección por el VHC en pa- fármacos antiretrovirales permitidos fueron emtricitabina
cientes coinfectados por el VIH (FTC) y tenofovir dispropil fumarato (TDF) combinados con
efavirenz (EFV), raltegravir (RAL) o rilpivirina (RPV). La va-
riable desenlace primaria fue respuesta viral sostenida en
semana, definida como carga viral plasmática del VHC in-
Referencia original completa: Naggie S, Cooper C, Saag detectable 12 semanas tras la finalización del tratamiento.
M, et al. Las variables desenlace primaria de seguridad fueron efec-
Ledipasvir and Sofosbuvir for HCV in patients coinfected to adverso e incidencia de discontinuación del tratamiento
with HIV-1. por efectos adversos, mantenimiento de la carga viral del
The New England Journal of Medicine 2015; 373(8): VIH indetectable a lo largo del tratamiento, y cambios en
705-13. la creatinina sérica. Se realizó un análisis farmacocinético
para evaluar posibles interacciones entre el tratamiento
Palabras clave: VIH; VHC; Sofosbuvir; Ledipasvir; 12 se- antiretroviral y los fármacos experimentales.
manas.
Resultados
Resumen Se incluyeron en el estudio 335 pacientes coinfectados
por el VIH/VHC. La edad media de la población fue de 52
Objetivo años (IQR: 48-58), el 82% (n = 276) era de sexo masculino,
Evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de el 34% de raza negra (n = 115), el índice de masa corporal
Ledipasvir y Sofosbuvir (LDV/SOF) para el tratamiento de medio fue de 27 (IQR: 24-30), el 24% era portador del ge-
la hepatitis C en pacientes infectados por el VIH en trata- notipo favorable de IL28B (n = 81), y la media de la carga
miento antiretroviral. viral basal del VHC fue de 6,9 log UI/mL (IQR: 6.3-7.2). De
los pacientes incluidos, 250 estaban coinfectados por el
Diseño genotipo1a (75%), 77 por el genotipo 1b (23%), y 8 por el
Ensayo clínico fase 3 multicéntrico abierto, no contro- genotipo 4 (2%). Respecto a la experiencia previa frente
lado, de una sola rama en el que se incluyeron pacientes al tratamiento del VHC, 185 pacientes (55%) habían fra-
coinfectados por el VIH-1 y por genotipos 1 ó 4 del VHC. casado previamente a un tratamiento frente al VHC con
Todos los pacientes recibieron LDV+SOF una vez al día en interferon pegilado más ribavirina y 150 eran naïve (45%).
una sola pastilla durante 12 semanas. Se incluyeron en el Respecto al grado de fibrosis, cabe destacar que se inclu-
estudio tanto pacientes naïve como pacientes con fracaso yeron un 20% de pacientes cirróticos (n = 67). La mediana
previo a un tratamiento del VHC, con un recuento de pla- de CD4+ fue de 628 células/uL (IQR: 469-823). La distri-
quetas superior a 50.000 células/mm3, valor de hemoglo- bución de los regímenes de tratamiento antiretroviral fue:
bina basal superior a 10 mg/dL, y con un aclaramiento de 48% con EFV+TDF+FTC (n = 160), 44% con RAL+TDF+FTC (n
la creatinina superior a 60 mL/min. Se admitió la inclusión = 146), y el 9% con RPV+TDF+FTC (n = 29).
de hasta un 20% de pacientes cirróticos. Solo se incluyeron La tasa global de RVS fue del 96% (322 de 336. La tasa de
en el estudio pacientes en tratamiento antiretroviral con RVS fue similar entre los pacientes naïve (95%; 142/150)
305
INDICE CAPITULOS
y los pacientes con experiencia previa de tratamiento Comentario

(97%; 179/185), así como entre pacientes cirróticos (94%; Los resultados parciales de este estudio fueron comen-
63/67) y pacientes sin cirrosis (96%; 258/268). De los 13 tados en el libro Infección por el VIH y VHC 2015 por parte
pacientes que no alcanzaron RVS: 10 recidivaron tras fina- de los mismos autores. Sin embargo, dado que se han pu-
lizar el tratamiento, 2 tuvieron un rebote viral durante el blicado los resultados finales del estudio y el alto impacto
tratamiento (por falta de adherencia según los investiga- que este régimen de tratamiento tiene en el manejo de
dores), y otro paciente falleció por una endocarditis/sep- los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, conside-
sis. Tras análisis multivariante solo la raza negra se asoció ramos que resulta de gran interés comentarlo. Los resul-
independientemente con una menor tasa de respuesta al tados derivados de este ensayo clínico, que incluyó a un
tratamiento respecto a pacientes de otras razas. En el aná- gran número de pacientes coinfectados por el VIH/VHC,
lisis farmacocinético, no se evidenciaron diferencias en las demuestran que la combinación de LDV+SOF a dosis fija
concentraciones de LDV ni SOF entre los diferentes trata- una vez al día tiene es segura y presenta una alta eficacia
mientos antiretrovirales, entre pacientes de raza negra y administrado durante 12 semanas. Un aspecto importante
de otra raza, así como en pacientes con recidiva y aquellos de este estudio es que las tasas de RVS obtenidas por po-
con RVS. El análisis de resistencia del VHC mostró que en blaciones históricamente peor respondedoras (cirróticos
el momento basal 67 pacientes presentaban resistencia a con fracaso previo al tratamiento frente al VHC y genotipo
NS5A, alcanzando el 92% de ellos RVS. Entre los 12 pacien- 1a) fue similar a la obtenida por pacientes naïve sin cirrosis
tes que no alcanzaron RVS, en 10 se observó mutación de y genotipo 1b, siendo innecesario la ampliación del tiem-
resistencia para la NS5A del VHC. Ninguna mutación para po de tratamiento o la coadministración de ribavirina en
NS5B (S282T) se encontró en ningún paciente en el mo- estos casos. Al comparar las tasas de RVS obtenidas en pa-
mento basal ni en el momento del fallo virológico. cientes monoinfectados (estudio ION-I) en los que se em-
El 77% (n = 257) presentó algún efecto adverso durante pleó la misma combinación, no se encuentran diferencias
el tratamiento. De estos, el 4% presentó efectos adversos significativas con la obtenida en este ensayo. Por lo tanto,
grado 3-4 y el 2% efectos adversos graves (incluyéndose la coinfección por el VIH no supone ningún obstáculo a la
dos hepatocarcinomas y 2 pacientes con trombosis por- hora de alcanzar RVS cuando se emplea esta combinación.
tal). Ningún paciente tuvo que discontinuar el tratamiento Sin embargo, siguen sin evaluarse en ensayos clínicos tera-
por efectos adversos. Los efectos adversos más recuentes pias más cortas de 12 semanas en pacientes coinfectados
fueron dolor de cabeza (25%), fatiga (21%), diarrea (11%), por el VIH/VHC. No obstante, la rentabilidad de esta tera-
nausea (10%), artralgia (7%), e infecciones del tracto respi- pia actualmente puede ser discutible.
ratorio superior (5%). La cifra de CD4+ fue estable durante
todo el tratamiento y en ningún paciente se produjo rebo-
te viral del VIH. En 4 pacientes se produjo un aumento de
la creatinina sérica superior a 0,4 mg/dL durante el trata-
miento, teniendo que reducir la dosis de TDF en uno de
ellos y en otro suspender el empleo de TDF.
306
INDICE CAPITULOS
genotipo 1. Se permitió la inclusión de hasta un 50% de pa-

Daclatasvir más Sofosbuvir para el tra- cientes con cirrosis compensada. Se incluyeron pacientes
tamiento de la infección por el VHC en infectados por el VIH-1 tanto en tratamiento antiretroviral
pacientes infectados por el VIH como sin tratamiento. Los pacientes en tratamiento tenían
que presentar carga viral del VIH menor a 50 copias/mL y
un recuento de CD4+ superior a 100 células/mm3, mien-
tras que los pacientes sin tratamiento tenían que tener un
Referencia original completa: Wyles DL, Ruane P, recuento de CD4+ superior a 350 células/mm3. Se permitió
Sulkowski M, et al. el empleo de cualquier régimen de tratamiento antiretro-
Daclatasvir plus Sofosbuvir for HCV in Patients Coin- viral menos la coadministración de un no análogo de los
fected with HIV-1. The New England Journal of Medicine nucleosidos (ITINAN)(salvo rilpivirina) en combinación con
2015; ;373 (8):714-25. un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir.
La dosis estándar de DCV fue de 60mg, 30mg en el caso de
Palabras clave: VIH; VHC; Sofosbuvir; Daclatasvir; 12 se- uso de IP potenciado y de 90mg en el caso de uso de ITI-
manas; 8 semanas NAN (salvo rilpivirina). El ajuste de dosis de 30mg de DCV
cuando se co-administraba con un IP potenciado, se basa
Resumen en la extrapolación de datos de interacciones farmacoci-
néticas de Atazanavir con DCV. Durante el estudio se com-
Objetivo probó que la dosis adecuada de DCV cuando se administra
Evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de Da- con Darunavir o Lopinavir potenciado es de 60mg. La va-
clatasvir y Sofosbuvir (DCV+SOF) una vez al día durante 8 ó riable desenlace primaria del estudio fue respuesta viral
12 semanas en el tratamiento de la hepatitis C en pacien- sostenida, definida como carga viral plasmática del VHC
tes coinfectados por el VIH. indetectable en la semana 12 tras finalizar el tratamiento.
Diseño Resultados
Ensayo clínico fase 3 aleatorizado, abierto, no contro- Se incluyeron en el estudio 203 pacientes. En el grupo
lado con placebo. Se incluyeron en el estudio pacientes de tratamiento 1, 101 pacientes se incluyeron en la rama
coinfectados por el VIH y el VHC aleatorizados a dos ra- de tratamiento de 12 semanas (grupo 1), 50 en la rama
mas de tratamiento (Figura 1). En la primera rama de tra- de 8 semanas de tratamiento (grupo 2), mientras que en
tamiento, se aleatorizaron pacientes naïve al tratamiento el grupo 3 se incluyeron 52 pacientes (pacientes con fra-
frente al VHC 2:1 a recibir DCV+SOF durante 12 (grupo 1) caso previo al tratamiento). La distribución de genotipos
u 8 semanas (grupo 2). En la segunda rama de tratamiento por grupo de tratamiento fue: grupo 1) genotipo 1a 70%
se incluyeron pacientes con fracaso previo al tratamiento (n =71), genotipo 1b 12% (n = 12), genotipo 2 11% (n =
con interferon pegilado más ribavirina (incluyendo com- 11), genotipo 3 6% (n = 6) y solo un paciente con genotipo
binaciones con fármacos de acción directa) a recibir tra- 4; grupo 2): genotipo 1a 70% (n =35), genotipo 1b 12% (n
tamiento con DCV+SOF durante 12 semanas (grupo 3). Se = 6), genotipo 2 12% (n = 6), genotipo 3 6% (n = 3) y nin-
incluyeron pacientes con cualquier genotipo del VHC, con gún paciente con genotipo 4; grupo 3): genotipo 1a 63%
un máximo del 20% de pacientes con genotipo diferente al (n =33), genotipo 1b 21% (n = 11), genotipo 2 4% (n = 2),
307
INDICE CAPITULOS
genotipo 3 8% (n = 4) y un 4% de pacientes con genotipo 4 se confirman en el estudio.

(n = 2). El porcentaje de cirróticos incluido en cada grupo El 69% de los pacientes presentó algún efecto adverso.
fue del 9% (n = 9), 10% (n =5), y 29% (n =15) en los grupos Durante el estudio se produjeron 2 muertes (2 fallos car-
1, 2 y 3 respectivamente. La gran mayoría de los pacien- diacos no relacionado con la medicación de estudio según
tes incluidos estaba en tratamiento antiretroviral (grupo los investigadores), y 4 casos de efectos adversos graves
1: 99%, grupo 2: 96%, grupo 3: 98%), con carga viral inde- (priapismo, dolor torácico, embolismo pulmonar y sínco-
tectable (grupo 1: 94%, grupo 2: 94%, grupo 3: 96%), y con pe). Ningún paciente tuvo que discontinuar la medicación
una mediana de recuento de CD4+ superior a 500 células/ debido a efectos adversos.
mL. La proporción de pacientes con IPs como parte del tra-
tamiento antiretroviral (dosis subóptima de DCV en el caso Comentario
de Darunavir y Lopinavir) fue de: grupo 1): Atazanavir 19% A igual que ocurre con el estudio ION-4, los resultados
(n = 19), Darunavir 19% (n = 19), y Lopinavir 9% (n = 9); parciales de este estudio se presentaron en el CROI del
grupo 2): Atazanavir 10% (n = 5), Darunavir 44% (n = 21), año 2015. De igual modo, los autores consideramos muy
y Lopinavir 6% (n = 3); grupo 3): Atazanavir 24 (n = 12), relevante el comentar los resultados finales de este estu-
Darunavir: 22% (n = 11), y ninguno con Lopinavir. dio. En primer lugar, el tratamiento con DCV+SOF una vez
La tasa global entre los pacientes tratados durante 12 al día durante 12 semanas demuestra una alta eficacia y
semanas fue del 97% (grupo 1: 98/101) y del 98% (grupo seguridad en pacientes coinfectados por el VIH tanto en
3: 51/52). La tasa de RVS global en los pacientes tratados pacientes naïve como con fracaso previo al tratamiento
durante 8 semanas fue del 76% (grupo 2: 38/50). Cuando del VHCC, incluyendo fármacos de acción directa. En cam-
se analizaron solo los pacientes con genotipo 1 las tasas bio, el tratamiento durante 8 semanas en pacientes naïve
de RVS en los diferentes grupos de tratamiento fue: grupo se confirma subóptimo. A diferencia de lo comunicado en
1) 96.4% (IC 95%: 89,8%-99.2%); grupo 2): 75.6% (IC 95%: los resultados parciales, en este estudio no se evidencian
59,7%-87.6%); grupo 3): 97.7% (IC 95%: 88%-99.9%). Entre diferencias significativas en las tasas de RVS en los grupos
pacientes con genotipo diferente al 1 la tasa de RVS fue del de Darunavir ni Lopinavir por lo que los autores concluyen
100% en pacientes tratados durante 12 semanas (grupos 1 que los niveles del fármaco no han influido en la eficacia
y 3) y del 76% en pacientes incluidos en la rama de trata- del mismo. Pese a ello, hay dos puntos clave que sugieren
miento de 8 semanas (grupo 2). Mediante análisis bivaria- lo contrario. En primer lugar, pacientes con cargas virales
do realizado en los pacientes tratados durante 8 semanas, bajas (< 2 millones de UI/mL) la combinación de DCV+SOF
solo una carga viral del VHC superior a 2 millones de co- muestra una gran eficacia (100%). Y en segundo lugar, las
pias/mL se asoció con una menor tasa de RVS superior a 2 tasas de recidivas son significativamente superiores en los
millones de copias/mL (62% vs. 100%). Todos los fracasos pacientes con Darunavir que en los pacientes con otros re-
al tratamiento se produjeron por recidivas tras finalización gímenes de tratamiento antiretroviral. Este punto sugie-
del tratamiento. La tasa de recidivas en cada grupo de tra- re que, con una correcta dosificación de DCV, esta terapia
tamiento fue: grupo 1) 1 recidiva; grupo 2): 10 recidivas; podría mostrar una alta eficacia. Por ello, hasta que este
grupo 3): 1 recidiva. Del total de recidivas producidas en punto no sea evaluado correctamente, DCV+SOF debe de
el estudio, 9 estaban en tratamiento con Darunavir. Solo 3 ser empleado durante 12 semanas y dosificando correc-
pacientes con recidivas presentaron resistencia a basal a tamente según el régimen de tratamiento antiretroviral,
DCV. Se reportaron 2 sospechas de reinfecciones, pero no sobre todo con IPs.
308
INDICE CAPITULOS
Resultados
Sofosbuvir más Velpatasvir durante 12 Se incluyeron en el estudio 106 pacientes. La media de
semanas en pacientes coinfectados por edad fue de 54 años (IQR: 25-72), el 86% de los pacientes
el VHC y el VIH: Estudio ASTRAL-5 eran varones, y el 45% de raza negra. Diecinueve pacientes
eran cirróticos (18%), 31 habían fracasado a un tratamien-
to previo con IFN-Peg/RBV o IFN-Peg/RBV+IP (29%), y 24
eran portadores del genotipo favorable de IL28B (23%).
Referencia original Completa: Wyles D, Brau N, Kottilil Respecto al genotipo viral, 66 estaban infectados por el
S, et al. genotipo 1a (62%), 12 por el genotipo 1b (11%), 11 por
Sofosbuvir/Velapatasvir for 12 weeks in patientes coin- el genotipo 2 (10%), 12 por genotipo 3 (11%), y 5 por ge-
fected with HCV and HIV-1: The ASTRAL-5 Study. notipo 4 (5%). La media de CD4+ fue de 598 células/mm3
EASL. Barcelona, 13-17 de Abril 2016. Abstract (rango: 183-1513). El 86% de los pacientes (n = 91) tenía
como pareja de análogos TDF/FTC, mientras que el 14% (n
Resumen = 15) tenía ABC/3tC. Como tercer fármaco, el 47% (n= 50)
estaba con un inhibidor de la proteasa, el 34% (n = 36) con
Objetivo un inhibidor de la integrasa, y el 12% (n = 13) con rilpiviri-
Evaluar la seguridad y eficacia de Sofosbuvir más Velpa- na. El 7% restante de los pacientes (n = 7) presentaba una
tasvir (SOF/VEL) en pacientes coinfectados por el VIH. combinación de 4 fármacos.
La tasa global de RVS12 fue del 95% (99 de 104 pacien-
Diseño tes). Dos pacientes recidivaron, en dos se perdió el segui-
Ensayo clínico fase 3 abierto, no controlado de una sola miento y uno retiró el consentimiento informado del estu-
rama de tratamiento. Se incluyeron pacientes infectados dio. Las tasas de RVS12 en pacientes con genotipo 1a fue
por el VIH infectados por genotipos 1-6 del VHC tanto del 95% (62 de 65 pacientes), del 92% en pacientes con
naïve como con fracaso previo al tratamiento. Todos los genotipo 1b (11 de 12), del 100% en pacientes con geno-
pacientes incluidos tenían que estar en tratamiento anti- tipo 2 (11 de 11), del 92% en genotipo 3 (11 de 12), y del
retroviral estable desde al menos 8 semanas, con un re- 100% en pacientes con genotipo 4 (4 de 4). En pacientes
cuento de linfocitos CD4+ mayor a 100 células/mm3, y con sin cirrosis la tasa de RVS12 fue del 94% (80 de 85) mien-
carga viral del VIH indetectable (definido como menor a tras que en pacientes cirróticos fue del 100% (19 de 19).
50 copies/mL). Los regímenes de tratamiento permitidos Respecto a la experiencia previa al tratamiento del VHC, la
fueron la combinación de cualquier inhibidor de la trans- tasa de RVS12 fue del 93· en pacientes naïve (71 de 75) y
criptasa inversa no análogo de los nucleósidos, inhibidor del 97% en pacientes con fracaso previo (28 de 29). La tasa
de la integrasa, o inhibidor de la proteasa potenciado con de RVS12 en pacientes con mutaciones de resistencias ba-
ritonavir o cobicistat con TDF/FTC o ABC/3tC. Se admitió sales a NS5A fue del 100% (12 de 12).
hasta un 30% de pacientes cirróticos. El end-point prima- El 71% de los pacientes presentaron algún efecto adver-
rio del estudio fue el mantener la carga viral del VHC nega- so durante el estudio (n =75). De ellos, el 8% (n = 9) pre-
tiva 12 semanas tras la finalización del tratamiento (defini- sentaron efectos adversos grado 3-4 y el 2% (n = 2) efectos
do como RVS12). adversos graves. En 2 pacientes se retiró el tratamiento
debido a efectos adversos. Ningún paciente falleció ni se
309
INDICE CAPITULOS
produjeron rebotes virales del VIH. El aclaramiento de

creatinina no sufrió cambios clínicamente relevantes en
los pacientes del estudio.
Comentario
En este ensayo clínico la tasa de RVS12 en pacientes in-
fectados por el VIH que recibieron SOF/VEL durante 12 se-
manas fue del 95%. Esta tasa es muy similar a la observada
en los ensayos clínicos realizados en pacientes monoinfec-
tados. Esta combinación se mostró segura y eficaz en to-
das las situaciones evaluadas (tratamiento previo, cirrosis
y genotipo del VHC). Además, como se había concluido
tras la realización de estudios farmacocinéticos (ver apar-
tado en este capítulo) las interacciones observadas entre
Velpatasvir y los fármacos antiretrovirales no tuvieron sig-
nificación clínica. Esta combinación (no aprobada por la
FDA ni la EMEA durante la redacción de este libro) mejora
aun más las perspectivas de eficacia y seguridad del trata-
miento del VHC en pacientes infectados por el VIH en un
futuro próximo.
310
INDICE CAPITULOS
recibió Darunavir (DRV) 800mg + RTV 100mg + FTC 200mg

Estudio de las interacciones de Sofosbu- + TDF 300mg. El grupo 5 de tratamiento recibió lopinavir
vir más Velpatasvir con los fármacos del (LPV) 800mg coadministrado en el mismo comprimido con
tratamiento antiretroviral potenciados RTV 100mg combinados con FTC 200mg + TDF 300mg. Se
realizó un análisis farmacocinético bidireccional en el que
se recogieron las muestras tras 24 horas de la administra-
ción de los fármacos. Los datos se expresaron mediante
Referencia original completa: Mogalian E, Stamm L, AUCtau y Cmax. Se analizó la interacción entre los fármacos
Osinusi A, et al. con el método de razón de medias geométricas (GMR), es-
Drug interaction studies between Sofosbuvir/Velpatas- tablecendiendose el valor de referencia en 1 con un inter-
vir and boosted HIV ARV regimens. Conference on Retrovi- valo de confianza del 90%. Se establecieron los límites de
ruses and Opportunistic Infections (CROI). February 22-25, las alteraciones farmacológicas en el 70-143% respecto al
2016. Boston (MA, USA). Comunication O-100. valor de referencia. Adicionalmente se recogió la aparición
de efectos adversos y se monitorizaron alteraciones clíni-
Palabras clave: Sofosbuvir; Velpatasvir; VIH; tratamien- cas y analíticas en los voluntarios sanos.
to antiretroviral; ritonavir; cobicistat
Resultados
Resumen Se incluyeron 24 voluntarios sanos en el grupo 1, grupo
2, grupo 3 y grupo 5 de tratamiento, mientras que en el
Objetivos grupo 4 se incluyeron 30 voluntarios sanos. Los niveles de
Evaluar las interacciones de la combinación de Sofosbuvir no se vieron alterados significativamente tras
Velpatasvir más Sofosbuvir con fármacos antiretrovirales la administración de los fármacos antiretrovirales en todos
potenciados. los grupos de tratamiento evaluados, sin mostrar además
cambios analíticos significativos. En el mismo sentido, los
Diseño niveles de Velpatasvir no se vieron alterados por la admi-
Estudio longitudinal prospectivo abierto, aleatorizado nistración de los fármacos antiretrovirales en los grupos 1,
realizado en voluntarios sanos. Se incluyeron voluntarios 2, 3, y 5. En cambio, en el grupo de ATV se observó un au-
sanos aleatorizados que recibieron Sofosbuvir en combi- mento en la concentración de Velpatasvir en la Ctau y la AUC-
nación con Velpatasvir aleatorizados a uno de los cinco tau
normal (GMR = 4; IC 90%: 3,5%-4,5%). Sin embargo, los
grupos de tratamiento antiretroviral. El grupo 1 recibió autores interpretan estos resultados como la no necesidad
eviltegravir (EVG) 150mg + cobicistat (COBI) 150mg + em- de realizar ajustes de dosis de Velpatasvir en pacientes con
tricitabina (FTC) 200mg + tenofovir alafenamida fumarato ATV basados en estudios clínicos de seguridad y eficacia
(TAF) 10mg en un solo comprimido. El grupo 2 de trata- en fase 3. Cuando se analizó el efecto de Sofosbuvir más
miento recibió EVG 150mg + COBI 150mg + FTC 200mg + Velpatasvir en los fármacos antiretrovirales no se obser-
TAF 300mg en un solo comprimido. El grupo 3 de trata- varon diferencias en la concentración de estos fármacos.
miento recibió Atazanavir (ATV) 300mg potenciado con En cambio, los niveles de COBI fueron significativamente
ritonavir (RTV) 100mg en combinación con FTC 200mg y superiores (Ctau). No obstante, los autores concluyen que
tenofovir fumarato de disoproxilo (TDF) 300mg. El grupo 4 este aumento no es clínicamente relevante.
311
INDICE CAPITULOS
Comentario
Este estudio realizado en voluntarios sanos muestra
que la combinación de Velpatasvir y Sofosbuvir no tiene
interacciones significativas con fármacos antiretrovirales
potenciados con COB o RTV y viceversa. Por lo tanto, estos
datos, unidos a los realizados en voluntarios sanos en los
que se evalúan otros fármacos antiretrovirales no poten-
ciados, apoyan la administración de Velpatasvir más Sofos-
buvir con FTC, TDF, TAF, rilpivirina, dolutegravir, EVG, ral-
tegravir, ATV, DRV, LPV, RTV y COBI Pese a que los autores
concluyen que la interacción observada en en los niveles
de Velpatasvir cuando se administra con ATV y en los nive-
les de COBI cuando se administra Velpatasvir más Sofos-
buvir no son clínicamente relevantes, son necesarios los
datos finales de eficacia y seguridad del estudio ASTRAL-5.
312
INDICE CAPITULOS
incluyese los siguientes fármacos: tenofovir, emtricitabina,

Ledipasvir y Sofosbuvir para el trata- lamivudina, raltegravir, efavirenz, rilpivirina o enfuvirtide.
miento de pacientes con fracaso previo La variable desenlace primaria y secundaria del estudio
a NS3/N4A infectados por genotipo 1 fue alcanzar respuesta viral sostenida (RVS) 12, 4 y 24 se-
del VHC y coinfectados por el VIH: Re- manas tras terminar tratamiento (SVR12, SVR4, SVR24).
sultados finales del estudio ARNS HC31 Se recogieron variables de seguridad del tratamiento, in-
SOFRRIH cluyendo parámetros analíticos, virológicos y de función
renal.
Resultados
Referencia original completa: Rosenthal E, Fouge- Se incluyeron en el estudio 68 pacientes. Todos los pa-
rou-Leurent C, Renault A, et al Ledipasvir/Sofosbuvir in cientes presentaban carga viral indetectable del VIH con
NS3/4A protease inhibitor experienced subject with HCV un recuento mediano de CD4+ de 629 células/mm3. 27 pa-
genotype 1 and HIV coinfection. Final Results of the ARNS cientes presentaban cirrosis hepática (39,7%), 56 estaban
HC31 SOFTRIH Study. coinfectados por el genotipo 1a (82,3%), 23 pacientes ha-
EASL, Barcelona 13-17 de Abril 2016. SAT-149 . bían recibido más de 3 tratamientos previos frente al VHC
(33,8%). 53 pacientes habían fracasado a un tratamiento
Palabras clave: Ledipasvir; Sofosbuvir; VIH; genotipo 1; previo con NS3/4A, mientras que 15 restantes habían dis-
fracaso a NS3/4A continuado el tratamiento por efectos adversos. En 65 pa-
cientes pudo ser evaluado RVS12, obteniendo un tasa de
Resumen respuesta del 100%. Entre los 58 pacientes en los que se
pudo evaluar RVS24, el 100% mantenía la carga viral inde-
Objetivo tectable del VHC en este punto. Los efectos adversos más
Evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento con Le- frecuentes fueron fatiga (19,1%), hipertensión (17,6%), y
dipasvir más Sofosbuvir (LDV/SOF) en pacientes coinfecta- dolor de cabeza (11,8%). No se detectó ningún caso de
dos por el VIH y genotipo 1 del VHC con fracaso previo a un bradiarritmia. La creatinina sérica no se modificó signifi-
tratamiento basado en un inhibidor de NS3/4A. cativamente en ningún paciente incluido en el estudio. En
cambio, proteinuria moderada se observó en el 47,1% de
Diseño los casos, hipofosfatemia en el 30,9%, descenso del bicar-
Estudio longitudinal prospectivo realizado en Francia bonato sanguíneo en el 23,5%, e hipokalemia en el 10,3%.
que incluyó pacientes coinfectados por el VIH y genotipo En dos pacientes se produjo un rebote de la carga viral del
1 del VHC con fracaso previo a un tratamiento basado en VIH durante el periodo de tratamiento. En ningún pacien-
un inhibidor de NS3/4A en combinación con interferon pe- te tuvo que ser discontinuado el tratamiento por efectos
gilado más ribavirina o con retirada de éste régimen por adversos.
efectos adversos. Todos los pacientes recibieron LDV/SOF
(90mg/400mg) una vez al día durante 12 semanas, o du- Comentario
rante 24 semanas en el caso de pacientes cirróticos. Solo La principal limitación del estudio ION-4 es el relativo
se incluyeron pacientes con tratamiento antiretroviral que pequeño número de pacientes incluidos con fracaso pre-
313
INDICE CAPITULOS
vio al tratamiento con un inhibidor de NS3/4A en combi-

nación con interferon pegilado más ribavirina. Este estu-
dio en vida real pretende abordar esa carencia evaluando
específicamente esta población, mostrando unas tasas de
RVS12 muy altas. Este estudio, junto a los resultados ob-
tenidos en el estudio ION-4, muestran que la combinación
de LDV/SOF durante 12 semanas es segura y altamente
eficaz en pacientes coinfectados por el VIH. En el mismo
sentido, otro estudio presentado en este congreso en el
que se evaluó la eficacia en vida real de la combinación
de LDV/SOF durante 8, 12 ó 24 semanas con/sin RBV en
140 pacientes coinfectados (Dieterich D et al. SAT-134) se
alcanzó una tasa global de RVS12 del 98%. Por otro lado,
aunque el número de pacientes es limitado, la prolonga-
ción del tratamiento durante 24 semanas, sin necesidad
de añadir RBV, parece ser suficiente en pacientes cirróti-
cos como así se había observado en ensayos clínicos.
314
INDICE CAPITULOS
Resultados
Dasabuvir más Ombitasvir/Paritapre- Se incluyeron en el estudio 214 pacientes, de los que en
vir potenciado con ritonavir en combi- 204 se podía valorar respuesta final de tratamiento, en 202
nación con o sin ribavirina en pacientes RVS en semana 4, y en 193 RVS12. En el 59,6% de los pa-
coinfectados por el VIH/VHC: datos de cientes, se tuvo que modificar el tratamiento antiretroviral
vida real del uso compasivo en Italia debido a potenciales interacciones con los fármacos del
tratamiento frente al VHC. Cinco pacientes iniciaron el tra-
tamiento frente al VHC con carga viral detectable del VIH.
El 72% de los pacientes tenía más de 50 años, el 73,8% de
Referencia original Completa: Teti E, Ricciardi A, Anti- los pacientes eran varones, y el 98,6% era de raza blanca.
nori A, et al. En la semana 4 de tratamiento 172 pacientes (84,1%) pre-
Dasabuvir and Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir with sentaba carga viral indetectable del VHC. Al final del trata-
or without ribavirin in patients with HIV-HCV coinfection: miento el 99% de los pacientes tenían carga viral indetec-
real life interim analysis of an Italian multicentre compas- table del VHC (202/204). En uno de los pacientes que no
sionate use program. alcanzó respuesta final de tratamiento, la terapia tuvo que
EASL Barcelona 13-17 Abril 2016. SAT-147 ser suspendida por efectos adversos. El otro paciente fue
pérdida de seguimiento. La tasa de RVS12 fue del 97,4%
Palabras clave: VIH; Ombitasvir; Dasabuvir; Paritapre- (188 de 193). No se produjo ningún efecto adverso grave
vir; vida real durante el estudio. En 12 pacientes se produjo rebote viral
del VIH durante el tratamiento.
Resumen
Comentario
Objetivo Este estudio en vida real, la combinación de 3D mues-
Evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de Da- tra una alta eficacia y seguridad en pacientes coinfectados
sabuvir más Ombitasvir/Paritaprevir potenciado con rito- por el VIH. Cabe destacar el gran número de pacientes tra-
navir (3D) con o sin ribavirina (RVB) en pacientes coinfectados con el uso compasivo de esta combinación en Ita-
tados por el VIH/VHC. lia, equiparable al reportado a otros pasivos durante este
programa. Estas tasas son muy similares a las reportadas
Diseño en ensayos clínicos realizados en pacientes coinfectados y
Estudio longitudinal prospectivo en el que se incluye- monoinfectados. Por otro lado, el perfil de interacciones
ron pacientes infectados por el VIH y genotipo 1 del VHC farmacológicas de estos fármacos es amplio, sobretodo
tratados durante 12 semanas con 3D. La combinación o no con fármacos antiretrovirales para el tratamiento de la in-
con RBV se decidió en base al subtipo viral. Los pacientes fección por el VIH. En este sentido, una alta proporción de
fueron incluidos desde Marzo del 2014 en 27 hospitales pacientes tuvo que cambiar el tratamiento antiretroviral
italianos. La variable desenlace primaria del estudio fue antes de iniciar tratamiento con esta combinación. Sin em-
alcanzar carga viral indetectable del VHC tras 12 semanas bargo, en la mayoría de los mismos se pudo controlar la
finalizado el tratamiento (RVS12). replicación viral con otra combinación de antivirales. Ade-
más, en ninguno de los pacientes se produjo un fallo viro-
315
INDICE CAPITULOS
lógico del VIH. Dado el amplio arsenal terapéutico dispo-

nible en la actualidad para afrontar el tratamiento frente
al VIH, la modificación de la pauta de tratamiento en estos
pacientes no debe de ser un problema a la hora de iniciar
tratamiento frente al VHC con esta combinación. Por úl-
timo, cabe destacar que este análisis está realizado en el
contexto de un uso compasivo, por lo que los pacientes
tratados son en su mayoría cirróticos descompensados.
316
INDICE CAPITULOS
realizó con INNO-LIPA, mediante la amplificación de los

HLA-B18 como factor de riesgo de la pro- exones dos y cuatro de HLA-B. Solo aquellos alelos con una
gresión de la fibrosis hepática a corto frecuencia mayor al 5% fueron incluidos en el análisis. La
plazo en pacientes coinfectados por el variable desenlace primaria del estudio fue la proporción
VIH/VHC con ausencia o mínima fibrosis de pacientes que progresaron el grado de fibrosis hepática
en al menos 1 grado. La variable desenlace secundaria fue
la proporción de pacientes con grado de fibrosis hepática
F0-F1 que progresaron el grado de fibrosis a F3-F4.
Referencia original completa: Frias M, Rivero-Juarez A, Los pacientes se censuraron del análisis si: i) alcanzaban
Cuenca-Lopez F, et al. la variable desenlace primaria, ii) iniciaban tratamiento
HLA-B18 as a risk factor of short-term progression to frente al VHC, iii) perdida de seguimiento, o iv) final del
severe liver fibrosis in HIV/HCV co-infected patients with estudio. Las tablas de supervivencia fueron representadas
absent or minimal fibrosis. mediante curvas Kaplan-Meier, comparando las tablas de
CROI 2016 supervivencia en las variables mediante log-rank. Se reali-
zó un modelo de regresión de Cox para identificar aquellas
Palabras clave: VIH; VHC; fibrosis; HLA; cirrosis variables independientemente asociadas con la variable
desenlace.
Resumen
Resultados
Objetivo Ciento cuatro pacientes cumplieron los criterios de inclu-
El objetivo de este estudio fue evaluar la influencia de sión y constituyeron la población del estudio. La mediana
las moléculas HLA-B en la progresión de la fibrosis hepáti- de edad fue 48 años (IQR: 44-53), el 85,6% fueron hombres
ca en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC. (n = 89). El 89,4% de los pacientes estaba en tratamiento
antiretroviral, el 70,2% de los pacientes tenía carga viral
Diseño indetectable del VIH, con un recuento mediano de CD4+
Estudio longitudinal retrospectivo que incluyó pacien- de 413 células/mm3 (IQR: 283-597). La distribución de los
tes con infección crónica por el VHC y coinfectados por el pacientes por grado de fibrosis hepática fue: 62 pacien-
VIH. Los criterios de inclusión fueron: i) infección activa tes F0-F1 (59,6%), 22 pacientes F2 (21,2%), 20 pacientes
por el VHC en el momento basal y durante todo el segui- F3 (19,2%). Los HLA-B incluidos en el análisis fueron, B07,
miento, ii) al menos dos determinaciones de elastometría B08, B14, B15, B18, B35, B40, B44, B49, B51, B51 y B57. La
hepática transitoria separadas por un mínimo de 12 me- mediana de seguimiento en el estudio fue de 54,5 meses
ses, iii) más de 12 meses de seguimiento sin recibir trata- (IQR: 26,2-77 meses). 45 pacientes (43,3%)progresaron el
miento frente al VHC. Los criterios de exclusión fueron: i) grado de fibrosis hepática al menos 1 grado. La mediana
tratamiento previo frente al VHC o durante los primeros de tiempo al evento fue de 29,5 meses (IQR: 11,7-40). En-
12 meses de seguimiento del estudio, ii) cirrosis hepáti- tre los pacientes 22 pacientes F2, 13 (59,1%) progresaron
ca. Los puntos de corte de rigidez hepática para definir el el grado de fibrosis, con una mediana de tiempo al evento
grado de fibrosis fueron: <6.5 kPa (F0-F1), 6.5-9.4 kPa (F2), de 26 meses (IQR: 13,5-53,5). Entre los 20 pacientes F3,
9.5-14.5 kPa (F3), y ≥14.6 kPa (F4). El tipaje de HLA-B se el 40% aumentaron el grado de fibrosis hepática con una
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INDICE CAPITULOS
mediana de tiempo al evento de 33,5 meses (IQR: 16,5- Comentario

62). El porcentaje de pacientes F0-F2 que progresaron el Este estudio muestra un potente marcador predictivo
grado de fibrosis a F3-F4 fue del 27,9%, con una media- de la progresión de la fibrosis hepática en pacientes coin-
na de tiempo al evento de 30,5 meses (IQR: 16,5-51). En fectados por el VIH/VHC sin tratamiento frente al VHC du-
el análisis univariante, el único factor de riesgo asociado rante un largo periodo de seguimiento. Los resultados de
con la progresión de la fibrosis hepática fue la presencia este estudio tienen una importante implicación clínica. Las
de HLA-B18. De esta forma, el 73,3% de los pacientes con guías Nacionales e Internacionales de tratamiento frente
HLA-B18 progresaron el grado de fibrosis hepática frente al VHC conforman unos grupos de pacientes de forma que
al 38,2% de los pacientes sin HLA-B18 (p = 0,011). Además, los pacientes con grado de fibrosis F3-F4 componen el gru-
los pacientes con HLA-B18 progresaron de forma más rápi- po prioritario para recibir tratamiento frente al VHC debi-
da que los pacientes sin HLA-B18 (tiempo medio al even- do al mayor beneficio inmediato de su implementación.
to: 25 meses vs. 34,5 meses). Además, mediante análisis Por otro lado, la mayor parte de los pacientes infectados
de tablas de supervivencia, la proporción de pacientes li- por el VHC en la actualidad presentan un grado de fibrosis
bres de progresión hepática durante 3 años de seguimien- F0-F2 y serán, en los próximos meses, la gran parte de la
to según HLA-B18 fue: 1 año: HLA-B18 negativo = 96% vs. población diana de tratamiento del VHC. No existen crite-
HLA-B18 positivo = 66%; 2 años: HLA-B18 negativo = 84% rios de priorización del tratamiento en esta población. Los
vs. HLA-B18 positivo = 57%; 3 años: HLA-B18 negativo = datos de este trabajo muestran un posible criterio, basado
75% vs. HLA-B18 positivo = 28%. Entre los pacientes con en análisis genético, con el que poder priorizar el trata-
grado de fibrosis F0-F2, aquellos con HLA-B18 progresa- miento del VHC en estos pacientes.
ron mas a F3-F4 que los pacientes sin HLA-B18 (69,2% vs.
28,2%; p = 0,009). Además, estos pacientes tuvieron un
menor tiempo a F3-F4 que los pacientes sin HLA-B18 (18
meses vs. 37 meses). Además, mediante análisis de ta-
blas de supervivencia, la proporción de pacientes F0-F2
libres de progresión a F3-F4 durante 3 años de seguimien-
to según HLA-B18 fue: 1 año: HLA-B18 negativo = 100%
vs. HLA-B18 positivo = 69%; 2 años: HLA-B18 negativo =
89% vs. HLA-B18 positivo = 49%; 3 años: HLA-B18 nega-
tivo = 87% vs. HLA-B18 positivo = 39%. Mediante modelo
multivariante de Cox, solo la presencia de HLA-B18 fue un
factor de riesgo para la progresión de la fibrosis hepática
(RR: 5,59; IC95%: 2,58-12,13), ajustado por otras variables
como carga viral basal del VHC, criterio de SIDA previo,
sexo y edad.
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INDICE CAPITULOS
319
INDICE CAPITULOS
Infecciones por VIH y VHC - Ebook 2016 AUTORES
Aguirrebengoa Ibarguren, Koldo
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital de Cruces.

Bizkaia
Trabaja como Especialista en Enfermedades Infecciosas en el Hospital

Universitario Cruces de Bilbao. Está implicado en la asistencia, docencia
e investigación en el área de la infección por VIH y sus complicaciones.
320
INDICE CAPITULOS
Rubio García, Rafael
Hospital Universitario 12 Octubre
Doctor en Medicina por la Universidad de Alcalá de Henares. Desa-

rrolla su actividad asistencial, docente e investigadora en la Unidad de
Infección VIH y el Hospital de Día en el Hospital Universitario 12 de Oc-
tubre. Profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad
Complutense de Madrid. Presidente de GESIDA en los años 2000-2001.
Autor de múltiples publicaciones en revistas científicas, libros y congre-
sos médicos.
321
INDICE CAPITULOS
Asensi, Víctor
Profesor Titular de Medicina
Unidad de Enfermedades Infecciosas-VIH
Universidad de Oviedo
Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA)
El Dr. Victor Asensi es Profesor Titular de Medicina de la Universidad de

Oviedo y desarrolla su actividad asistencial, docente e investigadora en
la Unidad de Enfermedades Infecciosas-VIH de Hospital Universitario Cen-
tral de Asturias. Ha dirigido 8 Tesis Doctorales, ha publicado 14 capítulos
de libros y más de 100 trabajos en revistas científicas internacionales y ha
sido investigador principal en proyectos de investigación competitivos en
el área de las Enfermedades Infecciosas Inmunología y Genética.
322
INDICE CAPITULOS
Téllez Molina, María Jesús

Unidad VIH
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Maria Jesús Téllez es Doctor en Medicina. Trabaja como Médico Adjunto del
Servicio de Medicina Interna/ Unidad VIH del Hospital Clínico San Carlos de
Madrid y pertenece al Instituto de Investigación del mismo Hospital (idissc).
Está implicada en asistencia, docencia e investigación en la infección por VIH y
sus complicaciones, las hepatitis virales, la tuberculosis y las infecciones pro-
tésicas. Profesora Asociada en la Facultad de Medicina de la Universidad Com-
plutense de 2005 a 2015.
323
INDICE CAPITULOS
Portilla Sogorb, Joaquín

Unidad de Enfermedades Infecciosas
Hospital General Universitario de Alicante
Doctor en Medicina por la Universidad de Alicante y Profesor Asociado

del Departamento de Medicina Clínica de la Universidad Miguel Hernán-
dez. Dirige el Servicio de Medicina Interna del Infecciosas del Hospital Ge-
neral Universitario de Alicante y el grupo de investigación en enfermeda-
des infecciosas del mismo Hospital. Ha sido investigador en 18 proyectos
de investigación con financiación competitiva y dirigido 10 tesis doctora-
les. Es coordinador del grupo clínico asociado de la Red de Investigación
en Sida y ha publicado más de 180 artículos científicos en revistas médicas
en el campo de la infección por VIH y de las hepatitis virales.
324
INDICE CAPITULOS
Mínguez Gallego, Carlos

Servicios Médicos.
Centro Penitenciario Castellón-2
Dr. Carlos Mínguez es Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad

de Valencia y Especialista en Medicina Interna. Ha obtenido un Máster
en Seguimiento Fármaco-terapéutico del paciente con VIH/SIDA, y otro
Máster en Enfermedades Infecciosas y Salud Internacional. Desarrolla su
actividad profesional en los Servicios Médicos del Centro Penitenciario
Castellón-2
325
INDICE CAPITULOS
García García, Federico

Servicio de Microbiología.
Complejo Hospitalario Universitario de Granada, Centro San Cecilio-PTS.
Instituto de Investigación Biosanitaria Granada
Federico García es miembro del Comité Científico de CoRIS, (La Cohorte

VIH de la Red Nacional de SIDA desde el año 2006, liderando el WorkPac-
kage de transmision de resistencias y de epidemiología molecular de VIH.
Junto a su grupo, ha contribuido al conocimiento de la resistencia del VIH
en España. Desde 2015 preside el Grupo de Estudio de Hepatitis (GEHEP)
de SEIMC. Es miembro del comité ejecutivo de la Sociedad Europea de Re-
sistencia a Antivirales (ESAR).
326
INDICE CAPITULOS
Hernández- Quero, José

Servicio de Enfermedades Infecciosas,
Hospital Universitario San Cecilio.
Granada
El Dr. José Hernández- Quero es Profesor Titular de la Facultad de Me-

dicina de Granada. Desarrolla su actividad docente, asistencial e investi-
gadora como Jefe de Servicio y Director de la Unidad Clínica de Gestión
de Enfermedades Infecciosas y Microbiología del Complejo Hospitalario
de Granada.
327
INDICE CAPITULOS
Blanco Ramos, José Ramón

Departamento de Enfermedades Infecciosas
Hospital San Pedro - CIBIR
Logroño (La Rioja)
José Ramón Blanco es Doctor en Medicina y Especialista en Medicina

Interna. Trabaja en el Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hos-
pital San Pedro de Logroño donde compagina su actividad clínica e inves-
tigadora. Es investigador principal y/o colaborador de un gran número de
proyectos de investigación nacionales y cuanta con más de 150 publicacio-
nes nacionales e internacionales. Sus áreas de interés son el envejecimien-
to y las comorbilidades y coinfecciones asociadas con la infección por el
VIH. Además, trabaja con modelos animales de daño hepático en los que
evalúa el impacto de los antagonistas de CCR5.
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INDICE CAPITULOS
Galera Peñaranda, Carlos

Unidad VIH. Servicio de M Interna
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Murcia
El Dr Carlos Galera Peñaranda se formó como médico especialista en Me-

dicina Interna en el Hospital Universitario Vigen de la Arrixaca de Murcia,
bajo la supervisión de la Dra Caridad Redondo, “mi maestra y amiga”.
Desde el periodo de residencia dedicó gran parte de su tiempo en la
formación como especialista en la atención de pacientes con infección
por VIH, y para ello estuvo un periodo de 6 meses en el Hospital Ramón
y Cajal de Madrid. Según sus palabras “Han trascurrido 26 años, pero la
ilusión permanece intacta.”
329
INDICE CAPITULOS
Camacho Espejo, Angela María

Córdoba
Ángela Camacho es Doctor en Medicina. Trabaja como Médico del

Servicio de Enfermedades Infecciosa del Hospital Universitario Reina Sofía
de Córdoba y pertenece al Instituto Maimónides de Investigación Biomédica
de Córdoba (IMIBIC) del que es Investigadora Principal dentro del Grupo de
Investigación de Enfermedades Infecciosas. Está implicada en la asistencia,
docencia e investigación en el área de la infección por VIH y sus complica-
ciones y de las hepatitis virales. Es autora de un centenar de publicaciones
en revistas científicas internacionales y de mas de 30 capítulos de libros en
el campo de la infección VIH/Hepatitis víricas.
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Rivero Román, Antonio

Córdoba

Antonio Rivero Román trabaja como Jefe De Sección Enfermedades
Infecciosas del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba. Es Profesor
Departamento de Medicina de la Universidad de Córdoba. Es Investigador
Responsable del Grupo de Investigación Enfermedades Infecciosas del Ins-
tituto Maimónides de Investigación Biomédica (IMIBIC). Es Autor de más
de 300 publicacio-nes internacionales y Coordinador/Editor de más de 30
libros en el campo de la infección VIH/Hepatitis víricas. En la actualidad es
Presidente de GESIDA.
331
INDICE CAPITULOS
Rivero Juárez, Antonio

Córdoba

Antonio Rivero-Juárez es Investigador del Instituto Maimonides de Investi-
gación Biomédica de Córdoba (IMIBIC). Doctor en Biomedicina por la Universidad
de Córdoba, con mención Internacional y recibiendo el Premio extraordinario de
Tesis Doctoral. Realiza su trabajo de investigación en el campo de la infección por
el VIH y coinfección por virus hepatotropos. En los últimos 5 años, ha sido autor
de mas de 60 artículos científicos en el campo de las enfermedades infecciosas
y hepatología, acumulando un factor de impacto de mas de 300 puntos. Autor
de 2 patentes de innovación para la optimización del tratamiento del virus de la
Hepatitis C. Ha ejercido como investigador colaborador asesor externo de la Food
and Drugs Administration (FDA) de Estados Unidos y del Hospital de Saint Louis de
París. Además, es miembro del Panel evaluador permanente de mas de 10 revistas
científicas internacionales en el campo de las enfermedades infecciosas, destacan-
do The Lancet Infectious Diseases.
332
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Tural Llacher, Cristina

Jefe de sección de Medina Interna
Unitat Clínica de VIH
Fundació de la LLuita contra la Sida
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Badalona
La Dra. Cristina Tural es especialista en Medicina Interna y desarrolla su

actividad profesional en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Es
en la actualidad jefe de sección del servicio de Medicina Interna de este
centro. Está vinculada a la Unidad de VIH y a la Fundació de la Lluita contra
la Sida por su actividad asistencial en las consultas externas y por actividad
docente e investigadora. Concretamente su centro de interés en investiga-
ción es la coinfección por el VIH y el VHC. Es además profesor asociado de
Fisiopatologia y Semiologia clínica del grado de Medicina de la Universidad
Autónoma de Barcelona.
333
INDICE CAPITULOS
Montes Ramírez, María Luisa

Unidad de VIH.
Servicio de Medicina Interna.
Hospital Universitario La Paz
La Dra. Montes es licenciada en Medicina por la Universidad Complu-

tense de Madrid, especialista en Medicina Interna y doctora en Medicina
por La Universidad Autónoma de Madrid. Desde 2001 trabaja en la uni-
dad de VIH del Hospital Universitario La Paz de Madrid. Ha participado y
participa activamente como médico e investigador clínico en esta unidad,
centrando sus principales intereses en la coinfección VIH-VHC, tanto en el
tratamiento como en el manejo de la hepatopatía crónica y su complica-
ciones. Es miembro de GESIDA e investigador principal de la cohorte de
cirrosis de GESIDA desde el año 2008.
334
INDICE CAPITULOS
V I H
V H C
CON EL PATROCINIO DE
335
INDICE CAPITULOS

Ebook 2016

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INFECCIONES POR VIH Y VHC

© Antonio Rivero Román y Antonio Rivero Juárez

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta

Aguirrebengoa Ibarguren Koldo Montes Ramírez María Luisa

CAPITULO 2.- Ángela Camacho Espejo, Antonio Rivero Juárez

CAPITULO 3.- Cristina Tural Llacher

Uso de anillo vaginal de dapivirina en la prevención de la infección VIH-1 en la mujer.

Porcentaje y predictores de evolución en controladores de élite y de viremia-VIH-1.

Impacto de la infección VIH en el resultado del tratamiento de la tuberculosis en Europa.

Vacunación de hepatitis B y A en adultos infectados VIH: Una revisión.

Inicio de la terapia antirretroviral en pacientes con infección VIH asintomática.

Tratamiento de intensificación en adultos con meningitis tuberculosa

Dexametasona en la meningitis criptocócica asociada al VIH

Exposición actual y acumulada a antirretrovirales potencialmente nefrotóxicos y desarrollo de enfermedad renal

Elvitegravir (EVG)/Cobicistat (COBI)/Emtricitabine (FTC)/Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) es superior a Ataza-

Riesgo de ACV isquémico persistentemente elevado en mujeres infectadas con VIH

Controladores post-tratamiento: papel en la investigación de la cura del VIH

Diversidad de reservorios del VIH-1 en las subpoblaciones de células T CD4+

Anticuerpos neutralizantes para la erradicación del VIH

Seroprevalencia de anticuerpos de la hepatitis C en inmigrantes y refugiados procedentes de países con endemici-

Reinfección y aclaramiento espontáneo de la reinfección por el virus de la hepatitis C- Estudio InC3.

Sofosbuvir/Velpatasvir 12 semanas en comparación a Sofosbuvir/ Ribavirina 24 semanas para el tratamiento de

Efecto de las Variantes asociadas a Resistencia Basales en la RVS al régimen 3D+RBV

Resistencias a Daclatasvir/Sofosbuvir en diferentes genotipos de VHC en vida real

Sofosbuvir/Velpatasvir en combinación con ribavirina durante 24 semanas es efectivo para el retratamiento de

Evaluación de las interacciones entre daclatasvir y metadona y buprenorfina-naloxona.

Interacciones de los antivirales de acción directa en infectados por VIH.

Interacciones con el antiviral de acción directa, combinación de ombitasvir y paritaprevir-ritonavir

Uso e implicaciones de los antiretrovirales con la terapia AAD.

Manejo de las interacciones entre daclatasvir y darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir

Sofosbuvir y velpatasvir para el tratamiento del VHC genotipo 1, 2, 4, 5, y 6.

Sofosbuvir y velpatasvir para el VHC genotipos 1,2,4,5,y,6.

Meta-análisis de eficacia de las combinaciones disponibles para el tratamiento del genotipo 3

Sofosbuvir y Velpatasvir para el tratamiento de los genotipos 2 y 3 del VHC

Elevada eficacia de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir co-administrados con ribavirin en pacientes cirróticos con

La combinación de Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir y Ribavirin consigue altas tasas de curación en pacientes

Sofosbuvir y Velpatasvir para el tratamiento de los genotipos 1, 2, 4, 5 y 6 del VHC

Investigador del Instituto Maimonides de Investigación

nales que atienden a pacientes infectados por estos virus,

Y hemos optado por un formato electrónico de la obra ya

Queremos agradecer a todos los autores su entusiasmo

Por último, en nombre de todos los autores de esta

Antonio Rivero y Antonio Rivero-Juárez

Diseño del estudio

Diseño del estudio

Un 99.4% de las pacientes realizó al menos una visita de Comentario

Diseño del estudio

Referencia original completa: Engelhard EAN, Smit C, Resultados

Se incluyeron 475 pacientes en la denominada HIV

(90/204 en cE y 139/271 cV, con una incidencia de 6/100 Comentarios

Adaptado de León A. AIDS-2016

tes de la población general sin comorbilidades.

de 115.817 por 1000 pacientes/año, se registraron 1388

Porcentajes de mortalidad (MR), Ratios de porcentajes de mortalidad (MRR)

Adaptado de Legarth et al. JAIDS-2016

Población No VIH (N: 3192) M Supervivencia: 34.2 años.

La mediana de supervivencia entre los pacientes con 50

población VIH, lo que puede originar algunas debilidades

Resultados La incidencia acumulada de cáncer a los 65 y 75 años

En las persona con infección VIH hay una disminución

Adaptado de Silverberg MJ et al. Ann Intern Med 2015; 163: 505-518

En un meta-análisis recientemente publicado, con la

de ECV en el grupo de pacientes que interrumpía el TAR.