LAS CELULAS DENDRITICAS

LAURA ANDREA VELEZ SUAREZ

UNIVERSIDAD ANTONIO NARIÑO

MEDICINA VETERINARIA

BOGOTA, D.C

2019
 INTRODUCCION

Las células dendríticas también conocidas como células foliculares dendroides son células
presentadoras de antígeno y juegan un papel clave en el inicio y en la regulación de la
respuesta inmunitaria adquirida por ser la más potente como presentadora de antígenos a los
linfocitos T además estas células son mucho más potentes que células presentadoras de
antígeno que los macrófagos o los linfocitos B.

Estas células se han denominado así porque su citoplasma presenta prolongaciones o

ramificaciones (dendrum es árbol en griego); en los últimos años el conocimiento sobre las
células dendríticas (DC) ha crecido de modo sustancial, así como su relevancia en los
mecanismos de inmunidad. Se han descrito diferentes subpoblaciones que expresan
diferentes marcadores de superficie además producen diferentes tipos de citoquinas e inducen
diferentes tipos de respuestas.
 LAS CELULAS DENDRITICAS

ORIGEN Y UBICACION

Las células dendríticas derivan de la célula madre de la medula ósea, migran por el torrente
circulatorio en la sangre y van a colonizar casi todos los órganos excepto en el cerebro, algunas
partes del ojo y los testículos. Son muy importantes en los nódulos linfáticos, piel, y superficies
mucosas, donde es más probable el encuentro con los microorganismos invasores.

Están ubicadas en estado inmaduro como centinela en todos los sistemas del organismo

Las células dendríticas pueden tener dos orígenes: el mieloide y el linfoide. Los precursores
mieloides de las células dendríticas son: células de fenotipo CD34+ localizadas en la médula
ósea o los monocitos de sangre periférica. Los precursores linfoides de estas células se
encuentran en el timo.

ESTRUCTURA

Las DC tienen una morfología variable dependiendo de su estado de activación, sin embargo,
presentan un pequeño cuerpo celular con muchas prolongaciones citoplasmáticas largas
conocidas como dendritas en las cuales expresan diferentes moléculas para el reconocimiento
de todo tipo de antígenos.

POBLACIONES DE CELULAS DENDRITICAS

Existen varias subpoblaciones de DC las cuales difieren en origen, localización y función. SE

dividen en dos grandes poblaciones DC mieloides (MDC) y DC plasmacitoides (PDC).

Las MDC son las DC tisulares derivadas de los monocitos sanguíneos. Las PDC, se encuentran
en la sangre y en los órganos linfoides y derivan de los precursores linfoides. Cuando se
exponen a los virus, las PDC secretan grandes cantidades de interferones de tipo I (interferón-A
e IFN-B). Su número aumenta durante la infección y es posible que las PDC sirvan como un
sistema de alerta temprano en las infecciones virales, ya que se activan rápidamente por el
ADN microbiano.

Las MDC generan dos subpoblaciones: las células de Langerhans (localizadas en epidermis y
mucosas) y las DC intersticiales (en órganos como corazón, pulmón, tracto gastrointestinal y
riñón), ambas derivadas de monocitos.

Las MDS son potentes presentadoras de antígenos capaces de activar linfocitos vírgenes e
iniciar la inmunidad adaptativa. En cambio, las DC plasmocitoides no son capaces de llevar a
cabo la activación de linfocitos vírgenes, sin embargo, son un componente esencial de la
inmunidad innata, debido a su capacidad de producir citocinas, de modo principal interferón-α
(IFN-α), la cual participa en la activación de células NK.
LAS CELULAS DE LANGERHANS

Son células de vida media larga (18 meses) ubicadas en la epidermis. donde atrapan y procesan
antígenos que penetran en la piel desde el exterior. Estas influyen en el desarrollo de las
respuestas inmunes cutáneas, como la hipersensibilidad retardada y la dermatitis alérgica por
contacto.

Tienen marcadores de superficie específicos, actividad de ATPasa en la membrana y como

particularidad distintiva presentan gránulos de Birbeck, que están involucrados en el
procesamiento antigénico. Las células de Langerhans migran vía sangre o linfa aferente, a las
áreas T del bazo o ganglios linfáticos. Allí forman uniones estables con linfocitos T durante la
respuesta inmune primaria. Algunas de estas células pueden expresar CD95L (CD178) y así
estimular la apoptosis de los linfocitos T.

En los animales domésticos se han caracterizado las DC mieloides en cerdos, bóvidos, caballos,
pollos y perros, mientras que las células de Langerhans se han descrito en cerdos, bóvidos,
caballos, perros y gatos. Las DC plasmacitoides se han identificado en cerdos.

LAS CELULAS DENDRITICAS FOLICULARES

Son las DC especializadas localizadas en los folículos linfoides. Las DC foliculares presentan
antígenos a los linfocitos B de dos maneras diferentes. En un animal no sensibilizado (es decir,
un animal que no ha estado expuesto previamente al antígeno), la presentación de antígeno es
un proceso pasivo, y las DC simplemente proporcionan una superficie en la cual pueda este ser
presentado. En los animales que han estado previamente expuestos al antígeno y que, por
tanto, tienen anticuerpos, estos se combinan con el antígeno para formar complejos antígeno-
anticuerpo (denominados también inmunocomplejos).

Las FDCs pueden retener el antígeno por largos períodos en forma de complejos inmunes,
actuando de forma directa en la activación de linfocitos B, seleccionando los de alta afinidad
por el antígeno y/o promoviendo el paso de IgM a IgG, jugando un papel fundamental en el
mantenimiento de la respuesta inmune humoral.

Los subtipos más indiferenciados de FDCs predominan en la zona oscura, y los más
diferenciados se encuentran en la zona clara basal. Los linfocitos B al tomar contacto con el
antígeno específico en los folículos linfoides primarios, dan lugar a centroblastos que migran al
interior del folículo, formando la zona oscura del centro germinal y dan origen de modo
continuo a centrocitos sin capacidad de división, que migran a la región basal, donde
interactúan con las células dendríticas foliculares y Linfocitos T. Los centrocitos con alta
afinidad por el antígeno expresado por la CFD, serán en forma positiva seleccionados, pasando
a la zona apical más clara donde podrán diferenciarse en linfocitos B de memoria, o formadores
de anticuerpos, dependiendo de la señal estimuladora que recibe de las células dendríticas
foliculares.
 MADURACION DE LAS CELULAS DENDRITICAS

Aunque se han caracterizado diferentes poblaciones de DC, la división más importante se basa
en su estado de maduración. Así, las DC inmaduras son células captadoras de antígeno
sumamente especializadas y eficientes. Durante su maduración, las DC sufren una
reorganización celular y se convierten en unas especializadas y eficientes células presentadoras
de antígeno.

CÉLULAS DENDRÍTICAS INMADURAS (MDC)

Al generarse las MDC migran desde la médula ósea por la sangre hasta la linfa, hacia los
nódulos linfáticos o los tejidos, donde se diferencian a células dendríticas inmaduras con una
alta capacidad fagocítica. Allí actúan como «centinelas» cuyo papel es capturar a los
microorganismos extraños. Por su corta vida media, se pueden considerar como células
captadoras de antígeno «desechables». Si no encuentran antígenos, mueren en unos pocos
días. Si encuentran antígenos, se activan y maduran rápidamente.

Las DC inmaduras se especializan en capturar antígenos mediante la fagocitosis, la pinocitosis

(inclusión de gotas de líquido), y por la interacción de varios receptores celulares de superficie.
También capturan cuerpos celulares apoptóticos. Además, cuando ingieren bacterias,
generalmente las pueden destruir.

Las DC tienen muchos receptores de superficie diferentes que las ayudan a realizar sus
funciones. Estos incluyen receptores de citoquinas, como IL-1R y el receptor del factor de
necrosis tumoral (TNFR), receptores de quimioquinas, lectinas de tipo-C, receptores Fc (FcGR y
FcER), receptores de manosa (CD206), receptores de proteínas del choque térmico, y
receptores tipo Toll (TLR).
La maduración de las DC está inducida y regulada por otros factores además del antígeno, uno
de los más importantes. En el caso de un tejido dañado y/o inflamado se secretan una gran
variedad de factores que inducen la maduración de las DC. Dentro de estos factores se
encuentran citocinas (IL-1, TNF-α), defensinas (derivadas de neutrófilos), productos de
mastocitos, moléculas de separan sulfato que se une al receptor TLR4 en DC inmaduras, todos
estos factores inducen la maduración de DC inmaduras.

CELULAS DENDRITICAS MADURAS

Después de capturar y procesar el antígeno las DC inmaduras lo transportan a los lugares

donde puede ser reconocido por los linfocitos T. las DC activadas migran hacia los órganos
linfoides a través de un gradiente de concentración de quimocinas (principalmente CCL20 y
CCL19) y la expresión de ciertos receptores en las DC, inducidos por el antígeno. La infección o
el daño tisular también promueven la migración de las DC portadoras de antígeno a los nódulos
linfáticos o al bazo. Una vez que entran en un órgano linfoide, las DC maduran.

Durante la maduración se lleva a cabo el procesamiento del antígeno para expresar péptidos
unidos a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad I. Esta unión depende de la
naturaleza del antígeno, los de origen proteico se unen a MHC I o II, y los de naturaleza lipídica
se unen a CD1. El reconocimiento de estos complejos (antígeno-MHC) dan lugar a la activación
de los linfocitos T vírgenes específicos para el antígeno.

Las DC maduras secretan la quimioquina CCL22, que atrae a los linfocitos T, que se acumulan
en grupos alrededor de la DC. Las DC envuelven en una red de dendritas a los linfocitos T que
examinan a las DC maduras en busca de la presencia de fragmentos de antígenos. Los linfocitos
T se unirán a esos fragmentos solo si coinciden sus receptores de antígeno.

La acción final de una DC maduras es estimular a los linfocitos para que realicen sus funciones
efectoras y el antígeno sea eliminado. Para lograr este objetivo, las DC dirigen la respuesta de
anticuerpos o celular a través de la producción de citocinas

Si bien la función más importante de las DC es atrapar, procesar, y presentar el antígeno a las
células del sistema inmune, también deben ser capaces de destruir cualquier patógeno que
encuentren. Así estas pueden eliminar microorganismos invasores desarrollando la explosión
respiratoria.
 RUTAS DE PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS

La ruta por la cual será presentado el antígeno asociado a las moléculas presentadoras de
antígenos depende de las características del antígeno.

Existe tres vías de procesamiento y presentación representadas por los tipos de moléculas a los
que se asocia el antígeno.

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS EXÓGENOS POR LA VÍA DEL MCH-II

La presentación de antígenos exógenos está controlada por las moléculas del CMH de clase II.
Aunque muchas células pueden fagocitar partículas extrañas, solo aquellas que expresan
antígenos unidos a moléculas del CMH de clase II pueden inducir una respuesta inmune. Las
células presentadoras de antígeno más eficaces son las DC maduras CMH II+.

los lisosomas de las DC tienen una actividad proteolítica limitada y degradan los antígenos
interiorizados lentamente. Por consiguiente, estos antígenos podrían persistir durante mucho
tiempo dentro de las DC. Las moléculas de clase II del CMH pueden ligar fragmentos de estas
moléculas ingeridas y presentarlos a los linfocitos T. Los linfocitos Th reconocen y responden a
los fragmentos de antígenos extraños solo si están unidos a moléculas del CMH de clase II. Si
un antígeno se presenta a los linfocitos T sin estar unido a una molécula de CMH II, aquellos se
inactivan o mueren, lo que ocasionará tolerancia.

El procesamiento de antígenos exógenos ocurre en varios pasos. Primero, el antígeno debe ser
fagocitado e incorporado al fagosoma, el cual se fusiona con los lisosomas, que contienen
proteasas. Estas descomponen los péptidos ingeridos en varios fragmentos de longitud
variable. Los endosomas que contienen estos fragmentos peptídicos se fusionan con otros
endosomas que portan las moléculas del CMH de clase II recién sintetizadas.

Las cadenas recién sintetizadas del CMH de clase II se transportan al retículo endoplásmico,
donde se ensamblan en un gran complejo junto con un péptido denominado la cadena
invariante (Ii). Este complejo se traslada a un endosoma, donde se digieren las moléculas de la
cadena invariante, dejando un pequeño péptido denominado «péptido Ii asociado a clase II»
(CLIP), que permanece asociado a la molécula del CMH. La cadena CLIP ocupa el sitio de unión
antígeno de la molécula de CMH. Cuando los lisosomas que contienen antígeno se fusionan
con los endosomas que contienen CMH, los péptidos antigénicos se intercambian por la cadena
CLIP. El surco o hendidura de unión antígeno del CMH puede alojar un péptido lineal de 12-14
aminoácidos, con una conformación extendida que se proyecta fuera de ambos extremos del
sitio de unión. Las cadenas laterales del péptido se unen en los «bolsillos» de las paredes del
sitio de unión. La presencia de las cadenas CLIP evita que los endosomas que contienen las
moléculas del CMH II se transporten prematuramente a la superficie celular. Así, a diferencia
de la mayoría de las proteínas transmembrana que son expresadas minutos después de su
ensamblaje, las moléculas del CMH de clase II son retenidas varias horas en el interior de las
células hasta que son necesarias. Una vez que el fragmento antigénico y la molécula del CMH
se combinan, las vesículas fusionadas se desplazan hacia la superficie celular. Cuando alcanzan
esta, la vesícula se fusiona con la membrana celular y el complejo péptido-CMH es presentado
en la superficie de la célula.

Para que se desarrollen la mayoría de las respuestas inmunes los linfocitos Th deben ser
estimulados por complejos antígeno-CMH, las moléculas del CMH de clase II determinan si un
animal puede responder o no a un antígeno. Las moléculas de clase II pueden ligar algunos,
pero no todos, los péptidos que se forman durante el procesamiento del antígeno y, en efecto,
seleccionan aquellos antígenos que van a ser presentados a los linfocitos T.
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS ENDÓGENOS POR LA VÍA DEL MHC-I

La expresión de moléculas de MHC-I está presente en todas las células nucleadas, quienes en
forma constante están presentando antígenos propios en su superficie. Este es un mecanismo
de control que utilizan las células que con frecuencia están siendo monitoreadas por linfocitos
T citotóxicos CD8+ o células asesinas naturales (NK) en busca de antígenos no propios. En las
moléculas de MHC-I se asocian péptidos provenientes de proteínas sintetizadas por la célula.
Cuando una célula es infectada por patógenos intracelulares como son los virus, éstos
empiezan a replicarse utilizando la maquinaria celular (ribosomas) y es allí donde entran en
contacto con las moléculas de MHC-I.

Las moléculas de MHC-I están formadas por dos cadenas polipeptídicas, unidas de forma no
covalente. Una cadena alfa o cadena pesada (44-47 kD) y una subunidad de 12 kD denominada
β2-microglobilina (β2m). La cadena alfa está formada por tres segmentos (α1, α2 y α3), el
plegamiento de los segmentos α1 y α2 forman la hendidura de unión para el péptido y el
segmento α3 se pliega para formar un dominio Ig; este segmento contiene un sitio de unión
para el correceptor CD8 de los linfocitos T.

El procesamiento de péptidos endógenos es muy diferente del procesamiento de péptidos

exógenos. Las células vivas fragmentan y reciclan proteínas constantemente. Por consiguiente,
se eliminan las proteínas anormales los péptidos reguladores no se acumulan, y los
aminoácidos quedan disponibles para otros fines. Como primer paso, las lisinas de las
moléculas de proteína a reciclar se fijan a la ubiquitina, un polipéptido de 76 aminoácidos que
se encuentra en todas las células eucariotas. Generalmente se agrega una cadena de al menos
cuatro moléculas de ubiquitina a cada proteína diana, como las cuentas de un collar, y las
proteínas ubiquitinadas quedan marcadas para ser destruidas. Las cadenas de ubiquitina son
reconocidas por un gran complejo enzimático denominado proteosoma (complejos
moleculares tubulares grandes compuestos por un cilindro interno que contiene la actividad
proteasa y dos anillos externos que regulan qué proteínas pueden entrar al complejo y ser
destruidas). Solo las proteínas ubiquitinadas pueden unirse a los anillos externos. Estos anillos
desdoblan la proteína, liberan la ubiquitina para su reutilización, y pasan la cadena peptídica al
cilindro interior donde se divide en fragmentos de entre 8 y 15 aminoácidos de longitud (como
en una picadora de carne). La actividad de los proteosomas está regulada por citoquinas, como
el IFN-G, y por las caspasas.

La mayoría de estos péptidos fragmentados se reciclan en nuevas proteínas. Sin embargo,

aproximadamente en una de entre un millón de moléculas, los péptidos se protegen de una
mayor degradación por su unión a proteínas transportadoras. Se han identificado dos proteínas
transportadoras, TAP1 y TAP2, ambas codificadas por genes localizados dentro del CMH. TAP1 y
TAP2 seleccionan los péptidos y los transportan desde el citoplasma a los endosomas. Aquí los
péptidos son atacados por una aminopeptidasa que los acorta un aminoácido cada vez hasta
que son completamente degradados, a no ser que un intermediario, un péptido de 9
aminoácidos encaje con gran precisión en el surco de unión de una molécula de clase I del
CMH libre. En este caso, finaliza la degradación y los complejos péptido-CMH se trasportan a la
superficie celular, vía el aparato de Golgi, donde son expuestos durante muchas horas.

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS LIPÍDICOS POR LA VÍA CD1

La identificación de la vía de presentación de antígenos a través del CD1, representa un

mecanismo por el cual los linfocitos T pueden reconocer de manera específica antígenos
lipídicos o glicolípidos.

La estructura de las moléculas CD1 está formada por una cadena pesada y se asocia de manera
no covalente con una cadena ligera de β2m. El polipéptido de la cadena pesada está formado
por tres segmentos (α1, α2 y α3), contiene además un péptido señal que le ayuda a
permanecer en la membrana del RE. La hendidura de unión al antígeno es formada por las
subunidades α1 y α2 orientada hacia el lumen del RE. Es seguido por el dominio α3 que
termina en una cadena de 6 a 10 aminoácidos, quienes forman una protuberancia del lado del
citoplasma. El CD1 tiene una estructura muy parecida a las moléculas de MHC-I.

La asociación de las moléculas de CD1 al antígeno tiene lugar en los diferentes compartimentos
o estadios de la ruta endocítica. La ruta completa para la asociación de los lípidos a las
diferentes moléculas de CD1 (a, b, c, b y e) aún no se conoce con exactitud.

Se ha propuesto que los lípidos son unidos a las moléculas de CD1d en el RE, tal vez mediado
por la proteína transportadora de triglicéridos microsomales. Después, el complejo es
trasladado hacia la membrana celular y reciclado por endocitosis. El endosoma tardío se
fusiona con los lisosomas y es donde se da el intercambio de lípidos. El tráfico del complejo
CD1 asociado al lípido, desde RE hacia la membrana celular y de modo posterior reciclados
para fusionarse con el lisosoma, es mediado por un grupo de proteínas adaptadoras conocidas
como AP1, AP2, AP3 y AP4

PRESENTACIÓN CRUZADA

Aunque es habitual que las dos vías de procesamiento de antígenos permanezcan

completamente separadas, en ciertas circunstancias los antígenos exógenos pueden entrar en
el citoplasma, unirse a la vía de los antígenos endógenos y ser presentados en las moléculas de
clase I del CMH. Así, en las células presentadoras de antígeno, como los macrófagos y las DC,
los antígenos víricos que han entrado por endocitosis podrían no ser degradados en los
lisosomas, sino transportados desde los fagosomas al citoplasma, donde serían degradados por
los proteosomas y se procesarían como antígenos endógenos. Así, estos antígenos se
quedarían asociados a las moléculas del CMH de clase I y serían reconocidos por los linfocitos T
citotóxicos. Esto podría ser muy importante en la inmunidad frente a virus ya que implicaría
que los antígenos de viriones muertos serían capaces de iniciar una respuesta de linfocitos T
citotóxicos (v. cap. 16). En general, sin embargo, las células que ingieren un antígeno a través
de la fagocitosis lo presentan a los linfocitos T por la vía asociada al CMH II.