Quim. Nova, Vol. 28, No.

4, 727-731, 2005

Sulfadiazina sulfadiazina Resumen y plata en escala semi-MICRO: práctica experimental IN DRUG RESUMEN

educación
Oro Lanchote Donizete Borges, Gino Del Ponte, Alberto Neto Federman e Ivone Carvalho *
. Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto de la Universidad de Sao Paulo, Av Zeferino Vaz, s / n,
14040-903 Ribeirão Preto - SP

Recibido el 28/7/04; Acepté el 29/10/04; publicado en la web en 28/02/05

Síntesis de sulfadiazina y la escala sulfadiazina de plata en semi-micro, la práctica IN AN EXPERIMENTAL DRUG síntesis. La síntesis total de
sulfadiazina y sulfadiazina de plata a partir de materiales de partida fácilmente disponibles se adaptó a escala semi-micro laboratorio y es el
propuesto un experimento en cursos de grado para la síntesis de drogas.

Palabras clave: Drogas de síntesis; medicamentos sulfonamida; sulfadiazina.

INTRODUCCIÓN

El descubrimiento de la actividad antibacteriana de las sulfonamidas se hizo oficial

en 1935 con la publicación del artículo "Una contribución a la quimioterapia de las
infecciones bacterianas" 1,2 en el que se describe la actividad biológica de p sulfamidocrisoidina
(Prontosil rubrum ®,
1) por el patólogo y bacteriólogo alemán Gerhardt Domagk. Esta sustancia se
sintetizó en 1932 por Mietsch y Klarer (Bayer), a base de colorantes textiles
química clásica, específicamente para ser probado como antibacteriano 1. El
crédito para este descubrimiento dio Domagk el Premio Nobel de Medicina en
1939 3.

En 1940 llegaron los medicamentos con sulfa con núcleo de pirimidina, entre
ellos sulfadiazina ( 6) 1.9. Los fármacos sulfa de pirimidina se utilizan en la lucha contra
las infecciones causadas por cocos y colibacilos. La sal de plata de sulfadiazina ( 7) introducido
en la práctica médica actual por Fox et al 10 en 1968, ahora es un medicamento tópico
Desde este tiempo se han surgido otras sustancias antimicrobianas, algunos útil para el tratamiento de quemaduras y úlceras varicosas, proporcionando una
sintéticamente obtenido y aislado a partir de otros microorganismos tales como curación más rápida.
penicilina, descubierta por Fleming en
1928 y mostró que la acción antibacteriana pronunciada 4. Desde finales de los 40 antibióticos tendido a sustituir a las sulfonamidas en la
Forneau y empleados 5, el análisis de metabolitos en sangre y la orina de quimioterapia debido a su menor toxicidad y espectro de acción mejorado 1.
los pacientes tratados con Prontosil ®, detectado la presencia de sulfanilamida
(sustancia conocida desde 1908) 6.
Se concluyó en este estudio que la parte activa de la molécula era sulfanilamida
y que diversas quimioterapia antibacteriana hasta ahora conocido, solamente
actuado debido a la presencia de la farmacóforo sulfonamida, que se explicará
adicionalmente mecanismo de acción y en relación con la inhibición de la
diidropteroato enzima sintasa bacteriana.

En 1938 llegó el primer heterocíclico sulfa como sulfapiridina ( 2) y sulfatiazol ( 3)

presentar actividad antibacteriana de amplio espectro superioridad terapéutica 1. Debido
a que son relativamente tóxicos, algunos investigadores dirigieron su
investigación para la búsqueda de otro antibacteriano no sulfonamida, lo que lleva
a la obtención de nitrofurantoína ( 4) y nitrofurazona ( 5) 1.7, derivados de furfural de
nitro-sustituido, entonces abandonaron para uso sistémico, en menor eficacia
combinada con una toxicidad que resultó mucho mayor que la encontrada en los
antibióticos y sulfa 8. Después de la observación de que ciertas bacterias resistencia adquirida
causada por antibióticos, sulfonamidas revivió el interés y la investigación de nuevos
derivados de sulfonamida, estimulados por la facilidad de obtener, y bajo costo.

* e-mail: carronal@usp.br Actualmente, algunos fármacos sulfa se utilizan en combinación,

728 Borges et al. Quim. nuevo

como por ejemplo. sulfametoxazol ( 8) y trimetoprima ( 9) ( Bactrim ®) para

mejorar sus efectos. Además, nuevos fármacos sulfa han sido muy
prometedores como agentes antitumorales 11.

Un objetivo principal del curso experimental de Síntesis de drogas es enseñar la

obtención de sustancias terapéuticas que se utilizan comúnmente en unos pocos
pasos, con la posibilidad de interrupciones temporales sin pérdidas cualitativas o
cuantitativas de degradación de los intermedios y del producto final, la disponibilidad
de reactivos y la idoneidad horario semanal promedio de 10 (5 + 5) h.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Las clases fueron planificadas con el fin de proporcionar a los estudiantes

con los (i) de sedimentación técnicas y conceptos básicos de las disciplinas
(requisitos previos) de Experimental Química Orgánica, Química Analítica y
cuantitativa y cualitativa Química Farmacéutica; (II) de manipulación de
laboratorio de materiales escala semi-micro y uso clásico de reactivos y una
mayor disponibilidad y (iii) el seguimiento de toda la trayectoria del desarrollo de
fármacos que implica la síntesis, aislamiento, purificación, caracterización de
intermedios clave y el producto final, análisis farmacéutico y la estandarización
de los métodos oficiales de la farmacopea. En esta disciplina, todos los
resultados fueron interpretados y discutidos en clase.

Por las razones expuestas anteriormente, los experimentos se llevaron a cabo a

escala semi-micro a la sulfadiazina y preparaciones de sulfadiazina de plata 12-16, desde
su síntesis implica varios tipos de reacciones orgánicas, tales como la condensación,
la acetilación, la protección y desprotección de grupos funcionales y sulfocloración 17-21. Por
lo tanto, se consideró que el estudiante tenía una formación adecuada y se le dio la
oportunidad de adquirir una visión general de la metodología de síntesis en múltiples
etapas.
Como parte de aprendizaje, los estudiantes fueron evaluados al final del curso
mediante la presentación de seminarios sobre cuestiones relacionadas con los métodos
sintéticos, técnicas de purificación, espectrofotométrico y análisis cromatográfico, así
como informes.
El proceso principal para la obtención de la sulfadiazina método general
implicado (Figura 1) la síntesis de las sulfonamidas, o condensación de 4-
benzenossulfonila (acetilamino) ( 10) y 2aminopirimidina ( 11). Hay algunas
modificaciones de la metodología descrita en la literatura que están relacionados
con disolventes, reactivos, la temperatura y tiempo de reacción para los procesos
de laboratorio e industriales 9.12 a 21.
Basándose en estos datos, una metodología adecuada y relativamente simple
fue desarrollado para la preparación de 6 y 7 Las drogas en el curso de la síntesis.
La ruta sintética se ilustra en la Figura 1.
anilina ( 12) Comercial se usó como material de partida y se convierte en
una primera etapa, el derivado correspondiente acetanilida ( 13) a la protección
amino agrupación. Varios tipos de reacción de acilación de aminas aromáticas
describen en libros Experimental Organic Chemistry 17-20 Se ensayaron y
compararon como en la fase acuosa no catalizada o catalizada por bases
inorgánicas "Schotten-Baumann"; La acetilación con ácido acético a reflujo (el
primer método de acilación conocido todavía importante desde el punto de vista
industrial); acetilación Classic con anhídrido acético catalizada por ácido
sulfúrico excesiva o concentrado o ácido ortofosfórico, etc. 17.22.
La acetilación fría en medio acuoso con anhídrido acético y acetato de sodio como
base de Es el procedimiento de elección debido a las ventajas de rendimiento (70-90%)
y pureza 13 obtenida 17.19. El reactivo de impurezas oscuro 12 Ellos fueron retirados por
una disociación
Figura 1. Síntesis de sulfadiazina ( 6) y sulfadiazina de plata ( 7)
lución en forma de clorhidrato y el tratamiento con carbón activo (véase la parte
experimental).
compuesto 13 Se trató con ácido clorosulfónico para dar el intermedio clave de
la síntesis de sulfonamidas, el compuesto común
10. Para importancia industrial de las sulfonamidas, la reacción de
sulfocloración 13 Ha sido bien investigado y descrito en la literatura 14-21. El mejor
resultado se obtiene a partir de la difusión
13 se secó y fusionado al matraz de reacción, seguido de la solidificación y la
introducción de ácido clorosulfónico. La liberación de vapores tóxicos de HCl fue
impedido por su solución acuosa burbujeo NaOH.
a pesar de 10 ser descrito como sal inestable en los experimentos fue
observadou que este puede ser secado en un desecador y se almacena en un
congelador durante períodos prolongados sin descomposición apreciable. Su
almacenamiento es interesante, ya que es el intermedio clave para la síntesis de
varios otros fármacos sulfa tales como sulfanilamida, sulfaguanidina, sulfapiridina,
sulfatiazol, sulfametoxazol etc. 12-21.
El método clásico para la síntesis de sulfonamidas diferentes implica la
condensación de 10 funcionalizado con diversas aminas. En el caso de sulfadiazina,
el derivado amino correspondiente es 2aminopirimidina ( 11). Esta amina se puede
preparar por diversos procedimientos, por ejemplo., La reacción de alcohol de
propargilo y clorhidrato de guanidina 23 o dicianoamida 24 en solución acuosa ácida;
tetraalcoxipropano hidrólisis para formar malonaldehído, seguido de condensación
con clorhidrato de guanidina 25 cloropirimidinas de reducción 26 y varios otros métodos 9.
Entre los diversos métodos de prueba, el más conveniente fue la condensación
Traube 27,28, entre tetrametoxipropano ( 14) y la sal de guanidina ( 15) en solución ácida,
basado en el protocolo descrito por Kobayashi 29 debido a su facilidad de manejo. La
sal de nitrato de guanidina se describe como el reactivo que proporciona un alto
rendimiento 15 sin embargo, se utilizó la sal de carbonato por su disponibilidad
comercial y la seguridad en el laboratorio 30 ( La Figura 1).
Vol. 28, No. 4 Síntesis de sulfadiazina de plata y sulfadiazina
La reacción de condensación 10 y 11 se llevó a cabo inicialmente en
presencia de NaOH acuoso, sin embargo, el bajo rendimiento del producto dio
lugar a una adaptación de las técnicas desarrolladas por Roblin, Jr. et al 9 y Sittig 31. La catálogo de Normas Internacionales (medida con muestras auténticas),
reacción realizada en presencia de piridina anhidra dio acetilsulfadiazina bruto ( 16).
Debido a las dificultades implicadas en la purificación, este se usó directamente
en la etapa posterior de hidrólisis alcalina para eliminar el grupo protector N acetilo
y obtener 6 ( 20-40%, 2 etapas) 9.
Para Sulfadiazina para obtener calidad farmacéutica pura, esto se recristalizó
varias veces hasta que la pureza fue de acuerdo con las pruebas oficiales de
monografías de la farmacopea, utilizando sulfadiazina referencia Aldrich 32,33.
sulfadiazina de plata ( 7) Se obtuvo por reacción simple entre 6
y nitrato de plata 34. Debido a su casi completa insolubilidad, debe ser preparado
con sulfadiazina de antemano purificado al menos una vez recristalizado en
acetonitrilo / agua.
EXPERIMENTAL
Tetrametoxipropano (Aldrich), carbonato de guanidina (Sardi), anilina
(VETEC), ácido clorosulfónico (Aldrich), etc. Ellos se obtuvieron
comercialmente y se utilizaron sin purificación. Piridina (Merck) se secó sobre
KOH sólido y se destiló a presión atmosférica. La sal de guanidina se puede
preparar también, aunque en rendimiento moderado por pirólisis de tiocianato
de amonio seco 30.35.
Los espectros de vibración en la región del infrarrojo se registraron en
Perkin-Elmer 1420 espectrofotómetro en pastillas de KBr. El dispositivo fue
calibrado usando la banda estándar de poliestireno transmitancia película a
1601 cm- 1. Los espectros de RMN se realizaron con hidrógeno Bruker AC-80
Espectrómetro utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno.
El análisis por cromatografía de gases se realizó en Hewlett Packard 5890
cromatógrafo de gases-II-5 HP columna (5% de siloxano polímero reticulado), 30 mx 0,25
μ n. Condiciones de análisis de disolvente acetato de etilo, la temperatura inicial de la
columna 80 ° C 210 ° C y última calefacción rampa 6 min. Temperatura: C inyector 220 °
y el detector 305 ° C.
Se midieron los puntos de fusión no corregidos en aparato de tipo Kofler 703A
Thermolyne, termómetro -10 a 300 ° C, medida utilizando ácido benzoico Merck PA
(punto de fusión: 122,6-123,1 ° C) 36.
síntesis
Preparación de 2-aminopirimidina ( 11) a través de la condensación Traube
En un matraz de 100 ml, inmerso en un baño de hielo, se añadió solución
de H 2 SO 4 50% v / v (43 ml), carbonato de guanidina ( 15) ( 2,7 g, 15 mmol),
tetrametoxipropano ( 14) ( 6,6 ml, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 10 h y se basificó lentamente con NaOH sólido
inicialmente
y al final de la neutralización con solución acuosa de NaOH 3,040% hasta obtener
un pH de 9,0, con enfriamiento en hielo para evitar el calentamiento. Este paso es
muy crítica, el calentamiento de la mezcla durante la neutralización puede causar
pardeamiento (marrón) y disminuir el rendimiento, con formación de polímeros. El
producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y la fase orgánica se secó con
Na 2 SO 4 anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente. Después de secar en un
desecador el compuesto 11 70-88% se obtuvo como cristales de color amarillo o
naranja. . Pf: 123-126 ° C (lit. 9 125-127 ° C); CG: 4,75 min tiempo de retención de
90% de pureza; CCD: Rf = 0,29, eluyendo con n-hexano / acetato de etilo 7: 3; IR
(KBr, cm- 1): ν máx 3360 y 3180 (NH), 1650 (NH), 1570 y 1550 (C = C, anillo
heteroaromático), 1475 (C = N), 805 (hetero CH
729
aromático), RMN (80 MHz, CDCl 3): δ H 5,5-6,0 (br s, 2 H, NH 2)
6,6 (t, 1H, H-5), 8,3 (d, 2 H, H-4 y H-6). Los espectros corresponden al
DBSS No. 3558 37.
acetanilida Preparación ( 13) reacción de acetilación
En un matraz de 125 ml Erlenmeyer que contiene H 2 Se añadió O (50 ml) de
HCl concentrado (2,17 ml, 22 mmol), anilina ( 12)
(2,37 ml, 22 mmol) y la mezcla se agitó hasta la disolución completa de la anilina.
Se añadió carbón activado (0,1 g) y la mezcla se calentó durante 10 min a 50-60 °
C y se filtró en caliente. El filtrado se enfrió en un baño de hielo, y la solución
enfriada, se añadió anhídrido acético (3,03 ml, 32 mmol) en una sola porción (la
adición gradual puede disminuir de rendimiento). La mezcla se agitó y luego se
añadió trihidrato de acetato de sodio (3,9 g, 29 mmol en 12 ml de H _ 2 O) en una
sola porción. Después de agitación vigorosa para la formación de sólido (agitación
manual), la mezcla se mantiene durante 30-45 min en baño de hielo, se filtró a
vacío, se lavó con una pequeña cantidad de H 2 El agua con hielo y se secaron al
aire. compuesto 13 Se obtuvo con un rendimiento de 70-90% como incoloro e
inodoro. Pf. 113-116 ° C (lit. 16-18,38 113-115 ° C); GC: 15,7 min tiempo de retención
de 86% de pureza, CCD: Rf =
0,29 con eluyente: n-hexano / acetato de etilo 7: 3; IR (KBr, cm- 1):
ν máx 3300 y 3180 (NH); 1660 (C = O); 1600 (C = C, anillo aromático); 1320 (CH);
1260 (CH y CN); RMN (80 MHz, CDCl 3): δ H 2,1 (s, 3H, CH 3); 7,0-7,6 ​(m, 5H, Ar-H);
8.3 (bs, 1H, NH). Los espectros son coherentes con el catálogo de normas
internacionales 37,
DBSS n 0 729. Los cristales obtenidos se secaron en aire o en un horno a 60 ° C. La
recristalización solamente se requiere cuando se utilizó la anilina bruta y se omitió el
tratamiento con carbón activo. La recristalización acetanilida se realizó en un volumen
mínimo de metanol / agua una y diez de ebullición, se filtró, se enfrió en un baño de
hielo y se filtró al vacío.
Preparación de 4- benzenossulfonila (acetilamino) ( 10)
reacción sulfocloración
En campana de extracción, eran acetanilida climatizada ( 13) ( 2,0 g
15 mmol) en un matraz de 50 ml (baño de silicona) hasta que se funde
completamente y el sólido (aproximadamente 130 ° C). El matraz se hizo girar
lentamente para formar una película delgada a un máximo de la mitad de la altura
de la pared del balón, se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido clorosulfónico
(5,2 ml, 78 mmol) (compuesto muy corrosivo y fumante) en una porción, y el
sistema se conecta inmediatamente a un condensador de reflujo, previamente
unido a un sistema de salida de gas HCl (Figura 2 ). Los vapores de ácido fueron
absorbidos en solución 2 M de hidróxido sódico y la solución alcalina se neutraliza
antes de su eliminación. La mezcla se agitó magnéticamente durante 15 min a
temperatura ambiente, se calentó a 60 ° C durante 15 minutos y se vertió con
precaución (hidrólisis exotérmica!) Sobre hielo (36 g) contenida en un vaso de
precipitados de 250 ml, aún en la cabina de seguridad, lavar el matraz con agua
con hielo. Después de filtración a vacío el sólido y el secado de aire formado,
cloruro de 10 Se aisló como un cristal incoloro inestable, sino que se almacena
adecuadamente en un congelador con un rendimiento del 70-80% y olor
característico desagradable. Pf:. 139 148 ° C (° C lit.161-163 17 143-148 0 C 16,18). El
punto de fusión puede ser alterado por la variación de la velocidad de
calentamiento. IR (KBr, cm- 1): ν máx 3300 y 3260 (NH); 3180 y 3100 (CH aromático);
2700 (CH alifático); 1680 (C = O); 1580 (C = C acromático), 1530 y 1560 (CN);
1370 y 1170 (SO 2 Cl); 1000, 1030, 860 (aromáticos def.); Espectro de conformidad
con la norma internacional, DBSS n 0 6119 37. RMN (80 MHz, DMSO-d 6): δ H 2,2 (s, 3H,
CH 3); 7,7 (s, 4H, Ar-H); 10,0 (s ancho, 1H).
730 Borges et al.
La Figura 2. Los aparatos utilizados para sulfocloración reacción
acetilsulfadiazina Preparación de ( 16)
En un matraz de 50 ml se le añadió 2-aminopirimidina ( 11)
(0,94 g, 10 mmol), piridina anhidra (3,0 ml) y cloruro de p
acetamidobenzenossulfonila ( 10) ( 2,34 g, 10 mmol). Este sistema se conectó a un
condensador de reflujo con tubo de desecante y, después de agitación magnética
durante 4 horas a 55 ° C, la mezcla se concentró a vacío para eliminar la piridina (baño
a aproximadamente 4050 ° C). Este producto bruto (marrón, viscoso) se usó
directamente en la reacción de hidrólisis y la eliminación del grupo protector debido a
la dificultad de la purificación 9.
Preparación de sulfadiazina ( 6) reacción de sin protección
El producto en bruto 16 obtenido en la reacción anterior se trató con solución
de NaOH (2 M, 25 ml). El matraz se conectó a un condensador de reflujo y se
calienta durante 2 horas a 100 ° C. Después de este período la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se neutralizó con HCl concentrado a pH de
aproximadamente 6,0 (crítico: sulfadiazina es anfótero y puede ser soluble, ya sea
en bases exceso tales como ácidos). La mezcla se enfrió en un baño de hielo hasta
precipitación completa del producto, se filtró bajo vacío, se lavó con un pequeño
volumen de agua fría y se secó en un horno a 50 ° C. La mezcla de producto se
recristalizó en acetonitrilo / agua (2: 1) hirviendo (para cada g de sulfadiazina se
utilizó aproximadamente 80 ml de disolvente) y el sólido se filtró y se secó a 50 ° C.
sulfadiazina ( 6) Se obtuvo con un rendimiento de alrededor del 20-40%, de la
condensación de 10 y 11 ( 2 pasos) como cristales incoloros;. Pf:. 253-265 ° C (lit.
253-257 ° C 32,33,38). IR (KBr, cm- 1):
ν máx 3400 y 3350 (NH); 1650 (ángulo CNH); 1580 (C = C anillo de pirimidina);
1320 (SO 2); 1260 (CN CH pirimidina y anilina). El espectro obtenido es como se
describe en la literatura por Sinisterra y colaboredores 39; RMN (80 MHz,
DMSO-d 6): δ H 5,9 (sa, 2H, NH 2); 6,6 (d, 2H, orto al grupo amino libre); 7,0 (t, 1H,
H-5 del anillo de pirimidina), 7,6 (d, 2H, orto el grupo sulfonamido), 8,5 (d, 2H,
H-4 y H-6 del anillo de pirimidina), 11,2 (br s, 1H, NH).
Preparación de sulfadiazina de plata ( 7)
sulfadiazina ( 6) ( 200 mg, 0,80 mmol) se suspendió en agua (10 ml), se calentó a 60
° C, se trató con AgNO 3 ( 1 M, 0,84 ml, correspondientes a 0,84 mmol) y se agitó
magnéticamente durante 10 min a 60 ° C. La mezcla se enfrió en hielo y la sal de plata
formado se filtra, se lava con agua fría y se secó durante 1 hora a 100 ° C en el
invernadero. El producto 7 Se obtuvo en un rendimiento del 70-90%, en forma de
cristales de color amarillo pálido que oscurecieron rápidamente cuando se exponen a la
luz. Pf $> $ 300 ° C (lit. 32.38> 300 ° C); IR (KBr, cm- 1): ν máx
3390 y 3348 (NH); 1628 (Angular NH); 1580 (C = C, pirimidina); 1418 (VIb.
Característica de sales sulfadiazina) 39 1324 y 1233 (CN amina aromática y SO 2); 1130
y 1080 (S = O). La presencia de bandas a 1418, 1130 y 1080 cm- 1 Se caracteriza
el compuesto como una sal de sulfadiazina 39.40. La presencia de plata en la
molécula se evidencia por pequeña muestra mineralización del compuesto
Quim. nuevo
con ácido nítrico concentrado. Después de la adición de gotas de ácido clorhídrico
diluido o cloruro de sodio, hubo formación de precipitado blanco de cloruro de plata 41.
CONCLUSIONES
Los experimentos secuenciales realizadas por los estudiantes fueron
satisfactorios y siempre que la sulfadiazina de plata de drogas ( 7) pureza de calidad
farmacéutica. actividades interdisciplinares que implican la síntesis orgánica, el
análisis espectroscópico, cromatografía y control de calidad, contribuyeron al
proceso de enseñanza-aprendizaje desarrollado en el curso de Síntesis Drogas. El
trabajo llevado a cabo en escala semi-micro, con el uso de la metodología clásica,
reactivos comercialmente disponibles y la posibilidad de interrupción semanal se
llevó a cabo con entusiasmo por los estudiantes. Al final del curso, en el momento de
presentación de los seminarios, que fueron capaces de relacionar adecuadamente
los conceptos teóricos y prácticos y mostraron un gran interés en la discusión de los
métodos utilizados, comparando críticamente sus resultados con los otros grupos.
Referencias
1. Hardman JG; Limbird LE; Goodman y Gilman: La
Bases farmacológicas de la terapéutica, versión en CD-ROM, 9 la Ed, McGraw-Hill. Nueva
York, 1996; Mitscher, LA En de Principios de Química Médica Foye; Williams, DA; Lemke,
TL, eds.; 5ª edición, Lippincott Williams y Wilkins :. Baltimore, 2002 Sec. 34.
2. Domagk, G.; Dtsch. Med. Wochenschr. 1935 61, 250.
3. www.nobel.se/medicine/laureates/1939, los que se accede en diciembre de 2003.
4. Fleming, A.; Brit. J. Exper. Path. 1929 10 22; Wainwright, M.; Prospecto.
Biol. Med. 2002 45, 529.
5. Forneau, E.; Tréfouël, J.; Nitti, F.; Bovet, D.; Compt. Rend. Seanc. Soc.
Biol. 1936 122, 652; Buttle, GAH; Gris, WH; Stephenson, D.; lanceta
1936 1 1286.
6. Gelmo, P.; J. Prakt. Chem. 1908 77, 369.
7. Julian Ortiz, JVD; Galvez, J.; Collado-Munoz, C.; García-Domenech,
R.; Gimeno-Cardona, C.; J. Med. Chem. 1999 42, 3308.
8. Negro, M.; Rabin, L.; Schatz, N.; Ann. Intern. Med. 1980 92, 62.
9. Roblin, Jr., RO; Winnek PS; J. Am. Chem. Soc. 1940 62, 1999; roblin
Jr., RO; Williams JH; Winnek PS; Inglés, JP; J. Am. Chem. Soc.
1940 62, 2002.
10. Fox, CL; Arch. Surg. 1968 96 184; Fox, CL; Rappole, BW; Stanford,
W.; Surg. Gynecol. Obst. Int. Abstr. Surg. 1969 128, 1021.
11. Owa, T.; Nagasu, T.; Experto. Opin. Ther. Pathol. 2000 10 1725.
12. Kleamann, VA; Engel, J.; Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthese, Patente,
Arwendungen, G. Thieme Verlag: Sttutgart 1978.
13. Lednicer, D., Mitscher, LA; La Química Orgánica de Síntesis Drogas.,
Wiley Interscience / John Wiley: Nueva York, 1990 vols.1-4.
14. Stewart, J.; J. Chem. Soc. 1922 121, 2558.
15. Crespo, CM; Síntesis de Drogas industrial. obtencion industrial,
Analisis y farmacología de los medicamentos Dossat Editorial: Madrid,
1957, p. 288-298.
16. Giral, F.; Productos Químicos y Farmacéuticos, Compuestos Isociclicos
aromático, Editorial Atlante: México, 1956, vol. 2.
17. Furniss, BS; Hannaford AJ; Rogers, V.; Smith PWG; Tatchell, A.
R.; Libro de texto de Vogel, de Practical Organic Chemistry, 4 la ed Longmann :. Londres, 1979.
18. Goncalves, D.; Pared, E.; Almeida, RR; Experimental Organic Chemistry,
McGraw-Hill: Río de Janeiro, 1988.
19. Mano, EB; Seabra, AP; prácticas de química orgánica, Edart: St.
Paul, 1976.
20. Wilkins, R.; Lowe, VC; J. Chem. Educ. 1979 56 488.
21. Moore, JA; LA Dalrymple; Rodig, OR; Experimental Methods in
Química Orgánica, 3 la Ed, Saunders College. Filadelfia, 1983.
22. Schotten C.; Ber. Dtsch. Chem. Gess. 1884 17 2544; Baumann E.;
Ber.Dtsch. Chem. Gess. 1886 19 3218.
23. Sugino, S.; Jpn. patente 7485, 1954; Chem. Abstr. 1957 50 4236h.
24. Kozello, IA; Kinnelevskii, VI; Gasheva, AY; Med. Prom. SSSR 1960
14, 42. Chem. Abstr. 1960 55, 3593c.
25. Tsukamoto T.; Takabe, S.; Jpn. patente 533, 1959; Chem. Abstr. 1959 54,
6770b.
Vol. 28, No. 4 Síntesis de sulfadiazina de plata y sulfadiazina
26. Behnish, R.; Henecka, H.; La patente alemana, 870.558, 1953; Chem. Abstr.
1953 48, P2123b.
27. Katritzky, AR; Yousaf, SI; Can J. Chem. 1986 64 2087.
28. Traube, W.; Ber. Dtsch. Chem. Gess. 1893 26 2551; Traube, W.; Justus
Ann de Liebig. Chem. 1923 432, 266.
29. Kobayashi, E.; Yakagaku Zasshi 1962 82, 445. Chem. Abstr. 1962 58,
4552b.
30. Davis, TL; Clarke, HT; Phillips, A.; Org. Synth. 1941 Coll. I, 302;
Davis, TI; Clarke, HT; Phillips, A.; Org. Synth. 1973 Coll. V, 589.
31. Sittig, M.; Fabricación de productos farmacéuticos Enciclopedia, 2 ND ed., Noyes /
William Andrew Publishing, Park Ridge New Jersey, 1988, vol. 2, p. 1441.
32. Farmacopea de los Estados Unidos del Brasil, 2 la ed., Industria Gráfica
Siqueira: Sao Paulo, 1959, vol. 2, p. 24, 756.
33. Farmacopea de Estados Unidos y el Formulario Nacional y., Estados Unidos
Farmacopea Editorial, Washington, DC, en 1995, USP23 / NF18, en la versión en CD-ROM.
34. Bult, A.; Klasen, HB; Arch.Pharm. 1980 313, 1016; Cai, E.; Kaoxue
tongbao 1981 16 27; Mastrolorenzo, A.; Scozzafava, A.; Supuran, CT;
Eur. J. Pharm. Sci. 2000 11 99.
731
35. Federman Neto, A.; An. Assoc. Bras. Quim. 2000 49, 107.
36. Perrin, DD; Armarego, WLF; Purification of Laboratory Chemicals,
3 la Ed, Pergamon Press :. Nueva York, 1988, p. 94.
37. Saito, T.; Hayamizu, K.; Yanagisawa. M.; Yamamoto, S.; Wasada, N.; Someno, K.; Kinugasa,
S.; Tanabe, K.; Tamura, T.; Tanabe, K, .. Hiraishi,
J.; NIST - Instituto Nacional de Estándares, AIST - Instituto de Ciencia Industrial Avanzada y
Tecnología, DBSS - Sistema Base Integrada de Datos espectrales para compuestos orgánicos, disponible
en Internet: www.aist.go.jp/ RIODB / DBSS / menu-e.html.
38. Farmacopea Británica, 4 la Ed, La Oficina inmóvil -. TSO editor,
Londres, 1999, vol. 1, p. 844.
39. Sinisterra, RD; Najjar, R.; Oliveira, LFC; Spectrosc. Lett. 1993 26
305; Spectrosc. Lett. 1993 26 1813.
40. Topacli, C.; Topacli, A.; J. Mol. Struct. 2003 654, 153.
41. Federman Neto, A.; Freitas, SCS; Daltin Jr., C.; Vichenewski, W.; Bonilha JBS; Borges, ADL; Acta
Scient. 2002 24 1591.