Farmacologia ilustrada

AINEs
São um grupo de fármacos quimicamente heterogêneo que se diferenciam na sua atividade antipirética,
analgésica e anti-inflamatória. Atuam, principalmente, inibindo as enzimas COX que catalisam o primeiro
estágio da biossíntese de prostanoides. Isso leva à redução da síntese de prostaglandinas, com efeitos
desejados e indesejados.
A FDA exigiu a atualização do rótulo dos AINEs tradicionais e do celecoxibe incluindo: 1) advertência do
risco potencial de graves eventos cardiovasculares trombóticos, infarto do miocárdio e derrame, que
podem ser fatais; além disso, uma advertência que o risco aumenta com a duração do uso e que estão
mais sujeitos os pacientes com doença cardiovascular ou fatores de risco; 2) advertência que o uso é
contraindicado no combate à dor perioperatória nas cirurgias de colocação de pontes de safena e 3) o
aviso que aumenta o risco de eventos GI graves, incluindo sangramento, ulcerações e perfuração do
estômago ou intestinos, que podem ser fatais. Estes eventos podem ocorrer a qualquer tempo durante o
uso e sem sintomas de advertência. Pacientes idosos têm risco maior de eventos GI graves. O ácido
acetilsalicílico, contudo, provou ser benéfico em pacientes para a prevenção de eventos cardiovasculares
primários ou secundários e é mais comumente usado para esta finalidade do que para controle da dor.

A) Ácido acetilsalicílico e outros derivados do ácido acetil salicílico

É o protótipo dos AINEs tradicionais e foi aprovado pelo FDA em 1939. É o derivado do ácido salicílico
mais comumente usado e é o fármaco com o qual todos os outros anti-inflamatórios são comparados.
Mecanismo de ação: o AAS é um ácido orgânico fraco, único entre os AINEs capaz de acetilar
irreversivelmente e inativar a COX. É rapidamente desacetilado no organismo pelas esterases, produzindo
salicitato, que possui efeitos anti-inflamatórios, antipiréticos e analgésicos. Os dois primeiros são devidos,
principalmente, ao bloqueio da síntese das prostaglandinas no centro temrorregulador do hipotálamo e
nos sítios-alvo da periferia. Além disso, reduzindo a síntese das prostaglandinas, os salicilatos evitam a
sensibilização dos nociceptores a estímulos mecânicos e químicos. O AAS também pode deprimir o
estímulo doloroso em sítios subcorticais (no tálamo e hipotálamo).
Ações: Os AINEs, inclusive o AAS, realizam três ações terapêuticas principais: reduzem a inflamação (ação
anti-inflamatória), a dor (analgesia) e a febre (antipirético). Entretanto, nem todos os AINEs são
igualmente potentes em cada uma dessas ações.

 Ação anti-inflamatória: Como o AAS inibe a atividade da ciclo-oxigenase, ele diminui a formação de
prostaglandinas e, assim, modula os aspectos da inflamação nos quais elas agem como mediadores. O
AAS inibe a inflamação na artrite, mas não evita o progresso da doença nem induz sua remissão.

 Ação analgésica: Acredita-se que a prostaglandina E2 sensibilize as terminações nervosas à ação da

bradicinina, histamina e outros mediadores químicos liberados localmente pelo processo inflamatório.
Assim, reduzindo a síntese de prostaglandina E2, o AAS e outros AINEs reprimem a sensação de dor.
Os salicilatos são utilizados principalmente no tratamento da dor de intensidade leve a moderada
originada de distúrbios músculo-esqueléticos e não os originados das vísceras. A associação de opioides
e AINEs é eficaz no tratamento da dor causada pelo câncer.
 Ação antipirética: A febre ocorre quando o "ponto de referência" do centro termorregulador
hipotalâmico anterior é elevado. Isso pode ser causado pela síntese da PGE2, que é estimulada quando
agentes endógenos produtores de febre (pirógeno), como a citocina, são liberados pelos leucócitos
ativados pela infecção, por hipersensibilidade, câncer ou inflamação. Os salicilatos diminuem a
temperatura corporal em pacientes febris impedindo a síntese e a liberação da PGE2. O AAS e outros
AINEs regulam o "termostato" para o normal, baixando rapidamente a temperatura corporal de
pacientes febris aumentando a dissipação do calor como resultado da vasodilatação periférica e da
sudoração. O AAS não possui efeito sobre a temperatura normal do organismo.

 Ação respiratória: em doses terapêuticas o AAS aumenta a ventilação alveolar (os salicilatos
desacoplam a fosforilação oxidativa, o que eleva o CO2 e aumenta a respiração). Doses mais elevadas
agem diretamente sobre o centro respiratório no bulbo, resultando em hiperventilação e alcalose
respiratória que, em geral, é adequadamente compensada pelos rins. EM níveis tóxicos, ocorre
paralisia respiratória central, e se estabelece a acidose respiratória devido à produção contínua de
CO2.

 Efeitos gastrintestinais: normalmente, a prostaciclina (PGI2) inibe a secreção de ácido gástrico, e a

PGE2 e a PGF2alfa estimulam a síntese de muco protetor no estômago e no intestino delgado. Na
presença de AAS, esses prostanoides não são formados, resultando no aumento da secreção ácida e
na diminuição da proteção da mucosa. Isso pode causar lesão epigástrica, ulceração, hemorragia e
anemia por deficiência de ferro. Em doses de 1 a 4,5g/dia, o AAS pode causar a perda de 2 a 8mL de
sangue diariamente nas fezes. Preparações tamponadas e as com revestimento entérico contribuem
pouco para lidar com esse problema. Fármacos usados para a prevenção de úlceras gástricas e/ou
duodenais incluem o derivado da prostaglandina E1, misoprostol, os inibidores de bomba de próton.
Os IBPs também podem ser usados no tratamento de úlcera induzida pelos AINEs e são especialmente
apropriados se o paciente precisa de tratamento continuado com AINEs. Os anti-histamínicos aliviam
a dispepsia devida aos AINEs, mas eles mascaram graves queixas GI e podem não ser tão eficazes
quanto os iBPs na cicatrização e prevenção da formação de úlcera.

 Efeitos sobre as plaquetas: O TXA2 aumenta a aglutinação das plaquetas, e a prostaglandina E2 a

reduz. Doses baixas (81 a 325mg diários) de AAS podem inibir irreversivelmente a produção de
tromboxano nas plaquetas pela acetilação da ciclo-oxigenase. Como as plaquetas não possuem núcleo,
elas não podem sintetizar novas enzimas, e a falta de tromboxano persiste durante toda a vida da
plaqueta (3 a 7 dias). Como resultado da diminuição de TXA2, a aglutinação plaquetária (o primeiro
estágio da formação do trombo) é reduzida, produzindo um efeito antiplaquetário com aumento do
tempo de sangramento. Finalmente o AAS também inibe a ciclo-oxigenase nas células endoteliais,
resultando em menor formação de PGl2; contudo, as células endoteliais possuem núcleo capaz de
ressintetizar nova ciclo-oxigenase.

 Ação sobre os rins: Os inibidores da ciclo-oxigenase impedem a síntese de PGE2 e PGl2 -

prostaglandinas responsáveis pela manutenção do fluxo sanguíneo renal, particularmente na presença
de vasoconstritores circulantes. A diminuição da síntese de prostaglandinas pode resultar na retenção
de sódio e água, podendo causar edema e hiperpotassemia em alguns pacientes. Pode ocorrer nefrite
intersticial com a utilização de todos os AINEs.
Uso terapêutico:

 Anti-inflamatório, antipirético e analgésico: Os derivados do ácido salicílico são utilizados no

tratamento de gota, febre reumática, osteoartrite e artrite reumatoide. Estes fármacos também são
usados para tratar condições comuns que requerem analgesia (cefaleia, artralgia e mialgia).

 Aplicações externas: O ácido salicílico é utilizado topicamente no tratamento de acne, calosidades,

calos ósseos e verrugas. O metilsalicilato ("óleo de gaultéria") é utilizado externamente como um
contrairritante cutâneo em linimentos.

 Aplicações cardiovasculares: O AAS é usado para inibir a aglutinação plaquetária. Doses baixas são
empregadas profilaticamente para 1) reduzir o risco de ataques isquêmicos transitórios (AIT) e
acidente vascular encefálico (AVE) ou morte naqueles que tiveram um ou vários episódios de AIT ou
AVE; 2) reduzir o risco de morte naqueles que tiveram um infarto do miocárdio agudo; 3) reduzir o
risco de infarto do miocárdio não fatal e recorrente e/ou reduzir a morte em pacientes com infarto do
miocárdio prévio ou angina pectoris instável; 4) reduzir o risco de infarto do miocárdio e morte súbita
em pacientes com angni a pectoris estável crônica e 5) reduzir o risco cardiovascular em pacientes
submetidos a certos procedimentos de revascularização.

Farmacocinética:

 Administração e distribuição. Após a administração via oral, os salicilatos não ionizados são
absorvidos passiva e parcialmente no estômago e principalmente no intestino delgado anterior (a
dissolução dos comprimidos é favorecida pelo pH mais elevado do intestino). A absorção retal dos
salicilatos é lenta e irregular. Os salicilatos devem ser evitados em crianças e adolescentes (menos de
20 anos) com infecções virais como varicela (catapora) ou gripe para evitar a síndrome de Reye. Os
salicilatos (exceto o diflunisal) atravessam a barreira hematencefálica e a placentária e são absorvidos
pela pele intacta (especialmente o salicilato de metila).

 Dosagem: Os salicilatos apresentam atividade analgésica em dosagens baixas; somente em altas

dosagens esses fármacos apresentam atividade anti-inflamatória. Por exemplo, dois comprimidos de
325 mg de ácido acetilsalicílico administrados quatro vezes ao dia produzem analgesia, ao passo que
1 2 a 20 comprimidos diários produzem analgesia e atividade anti-inflamatória. Para a profilaxia do
infarto do miocárdio por longo período, a dose é de 81 a 1 62 mg/dia; para pacientes com artrite
reumatoide ou osteoartrite, a dose inicial é de 3 g/dia; a profilaxia do AVE é feita com 50 a 325 mg/dia;
em um paciente sob infarto agudo de miocárdio, a dose é de 1 62 a 325 mg de AAS sem revestimento
entérico, mastigado e deglutido imediatamente.

 Destino: Na dose de 650 mg/dia, o ácido acetilsalicílico é hidrolisado em salicilato e ácido acético
pelas esterases dos tecidos e do sangue. O salicilato é convertido pelo fígado em conjugados
hidrossolúveis que são rapidamente eliminados pelos rins, resultando na eliminação com cinética de
primeira ordem e meia-vida sérica de 3,5 horas. Em dosagens anti-inflamatórias (mais de 4 g/dia), a via
metabólica hepática se torna saturada, sendo observada cinética de ordem zero, com o fármaco
apresentando meia-vida de 1 5 horas ou mais. A saturação das enzimas hepáticas requer tratamento
de vários dias a uma semana. Sendo um ácido orgânico, o salicilato é secretado na urina e pode
interferir na excreção do ácido úrico - especificando, doses baixas de ácido acetilsalicílico diminuem a
secreção de ácido úrico, e doses altas aumentam. Por isso, o AAS deve ser evitado em pacientes com
 gota. A função hepática e a renal devem ser monitoradas periodicamente nos pacientes crônicos de
altas doses de AAS e o tratamento deve ser evitado em pacientes com doença renal crônica.

Efeitos adversos:

 Gastrintestinais: Os efeitos GI mais comuns dos salicilatos são irritação epigástrica, náuseas e êmese.
O sangramento GI microscópico é quase universal nos pacientes tratados com salicilatos. (Nota: o AAS
é um ácido. No pH estomacal, ele não está carregado; como consequência, ele atravessa rapidamente
as células mucosas onde se ioniza [carregando-se negativamente] e é aprisionado, potencialmente
causando lesões diretas às células. O AAS deve ser administrado acompanhado de alimentos e grande
volume de líquido para reduzir a dispepsia. Adicionalmente, o misoprostol ou um iBP pode ser
administrado ao mesmo tempo.)

 Sangue: A acetilação irreversível da ciclo-oxigenase das plaquetas reduz o nível do TXA2 plaquetário,
o que resulta na inibição da agregação plaquetária e no prolongamento do tempo de sangramento.
Por esse motivo, o AAS não deve ser administrado por pelo menos uma semana antes de uma cirurgia.
Quando são administrados salicilatos, é necessário diminuir a dosagem de anticoagulantes e é preciso
monitorar cuidadosamente e aconselhar os pacientes.

 Respiração: Em doses tóxicas, os salicilatos causam depressão respiratória e uma combinação de

acidose respiratória e metabólica não compensada.

 Processos metabólicos: Altas doses de salicilatos desacoplam a fosforilação oxidativa. A energia

normalmente utilizada para a produção de ATP é dissipada em forma de calor, o que explica a
hipertermia causada pelos salicilatos quando ingeridos em quantidade tóxica.

 Hipersensibilidade: Aproximadamente 15% dos pacientes tratados com AAS apresentam reações de
hipersensibilidade. Os sintomas da alergia verdadeira incluem urticária, broncoconstrição e
angioedema. O choque anafilático fatal é raro.

 Síndrome de Reye: O AAS e outros salicilatos administrados durante infecções virais aumentam a
incidência da síndrome de Reye, que é uma hepatite fulminante com edema cerebral frequentemente
fatal. Ela é observada especialmente em crianças que, por isso, devem receber paracetamol e não ácido
acetilsalicílico quando esse tipo de medicação é necessário para reduzir a febre. O ibuprofeno também
é apropriado.

 Interações farmacológicas: A administração concomitante de salicilatos com várias classes de

fármacos pode produzir efeitos indesejáveis. Como o AAS está presente em inúmeros medicamentos
de venda livre, os pacientes devem ser aconselhados a ler o rótulo para verificar o conteúdo de AAS e
evitar as dosagens excessivas. Os salicilatos se ligam 80 a 90% às proteínas plasmáticas (albumina) e
podem ser deslocados desses locais, resultando em aumento da concentração de salicilato livre;
alternativamente, o AAS pode deslocar outros fármacos ligados às proteínas plasmáticas, como
varfarina, fenitoína ou ácido valproico, resultando em aumento da concentração desses outros
fármacos. O uso crônico de AAS deve ser evitado em pacientes que recebem probenecida ou
sulfinpirazona, porque esses fármacos causam aumento na excreção renal de ácido úrico ao passo que
o AAS (menos de 2 g/dia) diminui a depuração desse ácido. O uso simultâneo de cetorolaco e AAS é
contraindicado, pois aumenta o risco de sangramento GI e a inibição da aglutinação das plaquetas.
  Na gestação: O AAS é classificado pelo FDA na categoria de gestação C durante o primeiro e segundo
trimestres e na categoria D durante o terceiro trimestre. Como os salicilatos são excretados no leite, o
AAS deve ser evitado durante a gestação e amamentação.

 Toxicidade: A intoxicação por salicilatos pode ser leve ou grave. A forma leve é chamada de
salicilismo, sendo caracterizada por náuseas, êmese, hiperventilação acentuada, cefaleia, confusão
mental, tontura e zumbidos (zunidos e ruídos auriculares). Quando são administradas doses elevadas
de salicilatos, pode ocorrer intoxicação grave. Os sintomas listados são seguidos de inquietação,
delírios, alucinações, convulsões, coma, acidose respiratória e metabólica e morte por insuficiência
respiratória. As crianças são particularmente suscetíveis à intoxicação por salicilatos. A ingestão de
quantidades como 10g de ácido acetilsalicílico (ou 5 mL de metilsalicilato, sendo o último utilizado
como contrairritante em linimentos) pode causar a morte em crianças. O tratamento do salicilismo
deve incluir a mensuração da concentração sérica de salicilato e do pH, a fim de determinar o melhor
tratamento. Nos casos leves, em geral, o tratamento sintomático é suficiente. A elevação do pH da
urina favorece a eliminação do salicilato. Em casos graves, as medidas obrigatórias incluem a
administração IV de líquido, a diálise (hemodiálise ou diálise peritoneal) e a mensuração frequente e
correção do equilíbrio.

B) Derivados do ácido propiônico

O ibuprofeno foi o primeiro fármaco dessa classe disponível nos EUA, seguindo-se naproxeno,
fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno e oxaproznia. Todos esses fármacos possuem atividade anti-
inflamatória, analgésica e antipirética; além disso, eles podem alterar a função das plaquetas e prolongar
o tempo de sangramento. Eles conquistaram grande aceitação no tratamento crônico da artrite
reumatoide e osteoartrite, pois seus efeitos GI geralmente são menos intensos do que os do AAS. Esses
fármacos são inibidores reversíveis da ciclo-oxigenase e, assim, como o AAS, inibem a síntese de
prostaglandinas, mas não a de leucotrienos. Todos esses fármacos são bem absorvidos quando
administrados por via oral, ligando-se quase que totalmente à albumina plasmática. (Nota: a oxaprozina
apresenta a maior meia-vida, sendo administrada uma vez ao dia). Eles sofrem biotransformação hepática
e são excretados pelos rins. Os efeitos adversos mais comuns são GI, variando desde dispepsia até
sangramento. Também foram registrados efeitos adversos envolvendo o SNC, como cefaleia, zumbidos e
tontura. O ibuprofeno é usado por via IV para fechar o ducto arterioso patente, pois parece ter menos
efeitos adversos do que a indometacina IV.
C) Derivados do ácido acético
Esse grupo inclui a indometacina, o sulindaco e o etodolaco. Todos têm atividade anti-inflamatória,
analgésica e antipirética. Eles atuam por inibição reversível da ciclo-oxigenase. Geralmente eles não são
utilizados como antitérmicos. Apesar da sua potência como anti-inflamatório, a toxicidade da
indometacina limita seu uso ao tratamento da artrite gotosa aguda, para o fechamento do dueto arterioso
patente em neonatos, da espondilite anquilosante e da osteoartrite do quadril. O sulindaco é um pró-
fármaco inativo intimamente relacionado à indometacina. Embora esse fármaco seja menos potente do
que a indometacina, ele é de utilidade no tratamento da artrite reumatoide, da espondilite anquilosante,
da osteoartrite e da gota aguda. As reações adversas causadas pelo sulindaco são semelhantes às dos
outros AINEs, incluindo indometacina, mas menos graves. O etodolaco tem efeitos semelhantes àqueles
dos outros AINEs. Os problemas gastrintestinais são menos comuns.
 D) Derivados do oxicam
O piroxicam e o meloxicam são utilizados no tratamento da artrite reumatoide, da espondilite
anquilosante e da osteoartrite. Eles apresentam meias-vidas longas, o que permite a administração uma
vez ao dia; o fármaco original e os metabólitos são excretados pelos rins na urina. Distúrbios GI são
encontrados em cerca de 20°/o dos pacientes tratados com piroxicam. O meloxicam inibe a COX-1 e a
COX-2, com ligação preferencial a COX-2 e, em doses baixas a moderadas, provoca menos irritação
gastrintestinal do que o piroxicam. Todavia, em doses altas, o meloxicam é um AINE não seletivo, inibindo
tanto a COX-1 quanto a COX-2. A excreção do meloxicam é realizada principalmente na forma de
metabólitos e ocorre em igual proporção na urina e nas fezes.
E) Fenamatos
O ácido mefenâmico e o meclofenamato não apresentam vantagens sobre os outros AINEs, como anti-
inflamatórios. Seus efeitos adversos, como diarreia, podem ser graves e eles estão associados à
inflamação do intestino. Foram relatados casos de anemia hemolítica.
F) Ácido heteroarila acético
O diclofenaco e a tolmetina estão para o uso prolongado no tratamento de artrite reumatoide,
osteoartrite e espondilite anquilosante. O diclofenaco é mais potente do que a indometacina ou o
naproxeno. Também está disponível uma preparação oftalmológica. O diclofenaco se acumula no líquido
sinovial e sua principal via de excreção e dos metabólitos são os rins. A tolmetina é um anti-inflamatório,
antipirético e analgésico eficaz com meia-vida de 5 horas. Ela se liga 99% às proteínas plasmáticas e os
metabólitos são encontrados na urina. A toxicidade destes dois fármacos é semelhante à dos demais
AINEs. O cetorolaco é um potente analgésico, mas tem efeitos anti-inflamatórios moderados. Ele está
disponível para administração via oral, para uso IM na dor pós-cirúrgica e para uso tópico contra a
conjuntivite alérgica. O cetorolaco sofre biotransformação hepática; o fármaco e seus metabólitos são
eliminados pela urina. O cetorolaco é indicado para alívio da dor moderada a intensa por até 5 dias após
a primeira dose ter sido administrada por via IV ou IM no consultório ou no hospital. Este fármaco deve
ser evitado em pacientes pediátricos. Em pacientes com dor leve e naqueles com condições crônicas, a
dosagem não deve exceder 40 mg/dia. O cetorolaco pode causar úlcera péptica fatal, bem como
sangramento GI e/ou perfuração do estômago ou dos intestinos.
G) Nabumetona
A nabumetona é indicada no tratamento da artrite reumatoide e osteoartrite e está associada com baixa
incidência de efeitos adversos. A nabumetona é biotransformada no fígado ao metabólito ativo, que
apresenta atividade anti-inflamatória, antipirética e analgésica. O metabólito ativo é biotransformado no
fígado a metabólitos inativos com subsequente eliminação renal. Deve-se ter cautela no uso deste
fármaco em pacientes com insuficiência hepática. Além disso, a dosagem deve ser ajustada nos pacientes
com depuração de creatinina abaixo de 50 mUmin.
H) Calecoxibe
O celecoxibe é significativamente mais seletivo para inibir a COX-2 do que a COX-1. Esta seletividade
contra a COX-2 lhe confere uma vantagem terapêutica sobre os inibidores não seletivos da COX,
permitindo um manejo mais adequado das inflamações crônicas. De fato, nas concentrações alcançadas
in vivo, o celecoxibe não bloqueia a COX-1. Ao contrário da inibição da COX-1 pelo ácido acetilsalicílico
(que é rápida e irreversível), a inibição da COX-2 depende de tempo e é reversível. O celecoxibe está
aprovado para o tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, dor aguda a moderada e como auxiliar
no tratamento de pacientes com polipose adenomatosa familiar para reduzir o número de pólipos
adenomatosos colorretais. Ao contrário do AAS, ele não inibe a agregação plaquetária e não aumenta o
tempo de sangramento. O celecoxibe tem eficácia similar aos AINEs no tratamento da dor e no risco de
eventos cardiovasculares. Quando usado sem o emprego concomitante do AAS, ele está menos associado
com sangramento GI e dispepsia; contudo, esta vantagem se perde quando o AAS é associado ao
tratamento com celecoxibe. Nos pacientes com risco alto de úlceras (isto é, com história de úlcera
péptica), o uso de iBP junto com o celecoxibe e o AAS pode ser necessário para evitar úlceras gástricas.
Farmacocinética: O celecoxibe é facilmente absorvido, alcançando o pico de concentração em cerca de
três horas. Ele é extensamente biotransformado no fígado pelo citocromo P450 (CIP2C9), sendo excretado
nas fezes e na urina. Sua meia-vida é de cerca de 11 horas e normalmente é administrado uma vez ao dia,
mas a dose pode ser dividida e administrada em duas dosificações por dia. A dosagem diária recomendada
deve ser reduzida à metade nos pacientes com insuficiência hepática moderada, e o celecoxibe deve ser
evitado em pacientes com doença hepática ou renal grave.
Efeitos adversos: Cefaleia, dispepsia, diarreia e dor abdominal são os efeitos adversos mais comuns. O
celecoxibe é contraindicado para pacientes alérgicos a sulfonamidas. (Nota: se houver história de alergia
à sulfonamida, é recomendado o uso de um AINE não seletivo associado a um inibidor da bomba de
prótons.) Como ocorre com os outros AINEs, pode acontecer toxicidade renal. O celecoxibe deve ser
evitado em pacientes portadores de insuficiência renal crônica, doença cardíaca grave, hipovolemia e/ou
insuficiência hepática. Os pacientes que apresentaram reações anafilactoides ao AAS ou a AINEs não
seletivos correm o risco de apresentar efeitos semelhantes quando confrontados com celecoxibe. Os
inibidores do CIP2C9, como o fluconazol, a fluvastatina e o zafirlucaste, podem aumentar os níveis
plasmáticos de celecoxibe. O celecoxibe possui a propriedade de inibir o CIP2D6 e, assim, pode levar à
elevação dos níveis de alguns bloqueadores (propranolol), antidepressivos (amitriptilina) e neurolépticos
(risperidona).

Paracetamol (acetaminofeno)
O paracetamol inibe a síntese das prostaglandinas no SNC. Isso explica suas propriedades antipiréticas e
analgésicas. Ele exerce menor efeito sobre a ciclo-oxigenase nos tecidos periféricos, o que contribui para
sua fraca atividade anti-inflamatória. O paracetamol não afeta a função plaquetária ou aumenta o tempo
de coagulação. O paracetamol não é considerado um AINE.

Usos terapêuticos: O paracetamol é um substituto adequado para os efeitos analgésicos e antipiréticos

do AAS nos pacientes com problemas gástricos, nos quais o prolongamento do tempo de sangramento é
desvantajoso, ou naqueles que não necessitam da ação anti-inflamatória do AAS. O paracetamol é o
analgésico/antipirético de escolha em crianças com infecções virais ou varicela (lembre-se de que o AAS
aumenta o risco de síndrome de Reye). Ele não antagoniza os fármacos uricosúricos probenecida ou
sulfinpirazona e, dessa forma, pode ser utilizado em pacientes portadores de gota que estejam sendo
tratados com esses fármacos.

Farmacocinética: O paracetamol é rapidamente absorvido no TGI. Nas células luminais dos intestinos e
nos hepatócitos, ocorre significativa biotransformação de primeira passagem. Em circunstâncias normais,
o paracetamol é conjugado no fígado formando metabólitos glicuronizados ou sulfatados inativos. Uma
parte é hidroxilada para formar N-acetil-benzoiminoquinona (N-acetil-p-benzoquinoneimina ou NAPQI) -
um metabólito altamente reativo e potencialmente perigoso que reage com os grupos sulfidrila e causa
lesão hepática. Em dosagens normais de paracetamol, a N-acetil-benzoiminoquinona reage com grupos
sulfidrila da glutationa, formando uma substância não tóxica. O paracetamol e seus metabólitos são
excretados na urina.
Efeitos adversos: Em dosagens terapêuticas normais, o paracetamol é praticamente livre de qualquer
efeito adverso significativo. Raramente podem acontecer eritema cutâneo e reações alérgicas mínimas.
Podem ocorrer mínimas alterações na contagem de leucócitos, mas geralmente são transitórias. Necrose
tubular renal é uma complicação rara no tratamento prolongado com altas doses. Em dosagens altas de
paracetamol, a glutationa disponível no fígado se esgota, e a N-acetil-benzoiminoquinona reage com os
grupos sulfidrila das proteínas hepáticas, formando ligações covalentes. Pode ocorrer necrose hepática,
uma condição muito grave e potencialmente fatal. Estão sob risco maior de hepatotoxicidade induzida
pelo paracetamol os pacientes com doença hepática, hepatite viral ou história de alcoolismo. Também
pode ocorrer necrose tubular renal. (Nota: a administração de N-acetilcisteína, que contém grupos
sulfidrila aos quais o metabólito tóxico pode ligar-se, pode salvar a vida do paciente quando realizada
dentro de 10 horas da dosagem excessiva.) O paracetamol deve ser evitado em pacientes com grave
insuficiência hepática. É recomendado monitorar as enzimas hepáticas periodicamente nos pacientes que
são tratados com dosagens elevadas de paracetamol.

Agentes antirreumáticos modificadores da doença

Fármacos denominados antirreumáticos modificadores da doença (ARMDs), são utilizados no tratamento

da artrite reumatoide (AR) e mostraram desacelerar o curso da doença, induzir sua remissão e prevenir
destruição adicional de articulações e dos tecidos envolvidos. Quando um paciente é diagnosticado com
AR, o American College of Reumatology dos EUA recomenda iniciar o tratamento com ARMDs dentro de
3 meses do diagnóstico (além de AINEs, doses baixas de corticosteroides, tratamento físico e
ocupacional). O tratamento com ARMDs é iniciado rapidamente para interromper a progressão da doença
nos estágios iniciais.

A) Escolha do fármaco
Nenhum ARMD é eficaz e seguro para todos os pacientes, sendo necessário, algumas vezes, testar vários
fármacos diferentes. A maioria dos especialistas inicia o tratamento ARMD com um dos fármacos
tradicionais, como metotrexato ou hidroxicloroquina. Esses fármacos são eficazes e geralmente bem
tolerados, com efeitos adversos bem conhecidos. A resposta inadequada aos fármacos tradicionais pode
ser seguida pelo uso de ARMDs mais modernos, como leflunomida, anacinra ou inibidores de FNT
(adalimumabe, etanercepte, golimumabe, certolizumabe e infliximabe). Tratamentos associados são
seguros e eficazes. Na maioria dos casos, o metotrexato é associado com algum dos outros ARMDs. Em
pacientes que não respondem à associação com metotrexato mais inibidores de FNT ou outras
combinações, pode-se testar o tratamento com rituximabe ou abatacepte. A maioria destes fármacos é
contraindicado para gestantes.

B) Metotrexato
O metotrexato, utilizado isoladamente ou associado, tornou-se a base do tratamento de pacientes com
AR ou psoriática. Em radiografias, verifica-se que o metotrexato retarda o aparecimento de novas erosões
no interior das articulações envolvidas. A resposta ao metotrexato ocorre dentro de 3 a 6 semanas do
início do tratamento. Ele é um imunossupressor, e isso pode explicar sua eficácia no tratamento da artrite,
uma doença autoimune. Outro ARMD pode ser acrescentado ao metotrexato se a resposta é nula ou
parcial à dose máxima de metotrexato. As dosagens de metotrexato necessárias para esse tratamento
são muito menores do que as necessárias na quimioterapia contra o câncer e são administradas uma vez
por semana, minimizando, assim, os efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comuns observados no
tratamento da AR com metotrexato são ulcerações das mucosas e náuseas. Na administração crônica,
podem ocorrer citopenias (particularmente diminuição na contagem de leucócitos), cirrose hepática e
síndrome do tipo pneumonia aguda. (Nota: administração de uma dose de ácido folínico por dia após a
administração de metotrexato reduz a gravidade dos efeitos adversos.) Contrariando as expectativas
iniciais, foram observados mínimos efeitos adversos inesperados após mais de 20 anos de
acompanhamento, mas a monitoração periódica por sinais de infecção, hemograma completo e dosagem
das enzimas hepáticas são recomendados.

C) Leflunomida
A leflunomida é um fármaco imunomodulador que causa, preferencialmente, o aprisionamento dos
linfócitos autoimunes pela ação da di-hidro-orotato-desidrogenase (DIODI). Os linfócitos ativados,
proliferando, exigem síntese constante de DNA. Pirimidinas e purinas são os componentes do DNA, e a
DIODI é necessária para a síntese de pirimidinas. Após a biotransformação, a leflunomida torna-se um
inibidor reversível da DIODI. A leflunomida foi aprovada para o tratamento da AR. Ela não só reduz a dor
e a inflamação associadas à doença, mas também parece retardar a progressão da lesão estrutural
inibindo a produção de osteoclastos. A leflunomida pode ser utilizada como monoterapia ou acrescentada
ao metotrexato no tratamento combinado.

Farmacocinética: A leflunomida é bem absorvida após administração via oral. Ela se liga extensamente à
albumina (mais de 90%) e possui meia-vida de 14 a 18 dias. (Nota: devido à sua longa meia-vida, são
necessárias dosagens de carga e são necessários protocolos de eliminação em casos de toxicidade.) A
leflunomida é rapidamente convertida em um metabólito ativo. Os metabólitos são excretados na urina
e nas fezes. O metabólito ativo sofre ciclo entero-hepático.

Efeitos adversos: Os mais comuns são cefaleia, diarreia e náuseas. Outros efeitos adversos são perda de
massa corpórea, reações alérgicas, que incluem síndrome do tipo gripe, urticária, alopecia e
hipopotassemia. A leflunomida é teratogênica em animais de laboratório e, assim, está contraindicada
durante a gravidez e em mulheres na idade reprodutiva. Ela deve ser utilizada com cautela em pacientes
com doença hepática, já que ela é eliminada por via biliar e renal. As variáveis monitoradas incluem sinais
de infecção, hemograma completo e dosagem de enzimas hepáticas.

D) Hidroxicloroquina
Esse fármaco também é utilizado no tratamento da malária. Ele é usado na AR precoce e leve, em geral
associado ao metotrexato. Usado isolado, o hidroxicloroquina não retarda a lesão articular. Seu
mecanismo de ação pode incluir a inibição da fosfolipase A2 e da aglutinação plaquetária, estabilização
de membrana, efeitos no sistema imune e atividade antioxidante. O hidroxicloroquina pode causar
toxicidade ocular, incluindo lesão irreversível na retina, bem como depósitos nas córneas. Pode causar
distúrbios do SNC e do TGI, coloração da pele e eerupções. Ela pode causar toxicidade renal.

E) Sulfasalazina
A sulfasalazina também é usada na AR precoce e leve associada com hidroxicloroquina e metotrexato. O
início da atividade demora de 1 a 3 meses e está associada com leucopenia. Seu mecanismo de ação no
tratamento da AR não está estabelecido.

F) D-penicilamina
A D-penicilamina, um análogo do aminoácido cisteína, reduz a velocidade de progressão da destruição
óssea e da AR. Este fármaco é usado como complementar ao tratamento com AINE/glicocorticoide, mas
seu uso em pacientes sob tratamento com ARMO é evitado devido aos graves efeitos adversos (p. ex.,
discrasia sanguinea e insuficiência renal). O tratamento prolongado com penicilamina provoca efeitos
adversos graves, desde problemas dermatológicos até nefrite e anemia aplástica. (Nota: a D-penicilamina
é utilizada como fármaco quelante no tratamento do envenenamento por metais pesados. Ela também é
benéfica no tratamento da cistinúria.)
 G) Sais de ouro
Os compostos de ouro, como os outros fármacos desse grupo, não reparam a lesão já existente. Eles só
evitam a progressão da lesão. A preparação de ouro disponível atualmente é auranofino para uso oral.
Este fármaco é captado pelos macrófagos e suprimirá a fagocitose e a atividade lisossomal. Esse
mecanismo retarda a progressão da destruição óssea e articular, e os efeitos benéficos podem ser
observados em 3 a 6 meses. Os compostos de ouro são pouco usados pelos reumatologistas, devido à
necessidade de monitoração meticulosa da sua toxicidade grave (p. ex., mielossupressão) e o custo da
monitoração.

H) Azatioprina
Como fármaco imunossupressor, a azatioprina é usada por via oral ou parenteral na profilaxia da rejeição
de transplante renal e também é útil no tratamento das condições autoimunes, como AR, lupo-nefrite e
artrite psoriática. O fármaco é um análogo das purinas endógenas adenina, guanina e hipoxantina. O
fármaco é biotransformado a 6-mercaptopurina pelo fígado. A azatioprina pode ser associada ao MS,
AINES e/ou com baixas dosagens de glicocorticoides no tratamento da AR. Associações com outros
ARMDs não foram estudadas. Aos pacientes que têm atividade da tiopurina S-metiltransferase baixa ou
ausente, recomenda-se ajustar a dosagem. Deve ser monitorada continuamente a contagem das células
sanguíneas e a função hepática nos pacientes tratados com azatioprina. Pacientes de AR tratados
previamente com fármacos alquilantes, como ciclofosfamida, clorambucila ou melfalano, podem ter risco
proibitivo de neoplasias se tratados com azatioprina. Devido ao potencial mutagênico da azatioprina, ele
deve ser evitado durante a gestação e aleitamento.

I) Ciclofosfamida
A ciclofosfamida é um fármaco alquilante bifuncional relacionado com a mecloretamina (mostarda
nitrogenada) e algumas vezes é usada para o tratamento da AR (uso extra-bula). A ciclofosfamida produz
efeitos citotóxicos nas células B e T e suprime seletivamente a atividade dos linfócitos B. Foi descrita
diminuição de secreção das imunoglobulinas nos pacientes tratados com dosagens baixas de
ciclofosfamida contra doenças autoimunes. Como com outros imunossupressores, o uso da
ciclofosfamida na AR modula a resposta imune, aliviando assim as condições da doença. O fármaco é
citotóxico contra vários tecidos, incluindo rins e coração. O efeito imunossupressor da ciclofosfamida
também aumenta o risco de infecção ou sangramentos. Este fármaco é teratogênico e deve ser evitado
durante a gestação e o aleitamento. Os efeitos adversos comuns incluem distúrbios do TGI, alopecia e
infertilidade.

J) Glicocorticoides
Os glicocorticoides são fármacos anti-inflamatórios potentes usados comumente em pacientes com AR
para dar cobertura até que o ARMD seja eficaz. Doses de até 10mg de prednisona são usadas, em geral.
Redução e/ou interrupção da dosificação é necessária periodicamente para evitar os efeitos adversos
associados com o uso prolongado.

Tratamentos biológicos na artrite reumatoide

A interleucina-1 e o fator de necrose tumoral a (FNT-a) são citocinas pró-inflamatórias envolvidas na

patogênese da artrite reumatoide. Quando secretados pelos macrófagos sinoviais, a IL 1 e o FNT-a
estimulam a proliferação e a síntese de colagenase de células sinoviais e assim degradam a cartilagem,
estimulam a reabsorção óssea e inibem a síntese de proteoglicanos. Os inibidores de FNT (etanercepte,
adalimumabe, infliximabe, golimumabe e certolzimumabe) diminuem os sinais e sintomas da AR,
diminuem a progressão da lesão estrutural e melhoram a função física. A resposta clínica pode ser
observada dentro de duas semanas de tratamento. Se um paciente não tem sucesso com um inibidor de
FNT pode ser apropriado tentar com outro inibidor de FNT. Muitos especialistas propõem que um fármaco
inibidor de FNT mais metotrexato seja considerado o tratamento-padrão para pacientes com AR ou
psoriática. Os inibidores do FNT, sem dúvida, podem ser administrados com qualquer dos outros ARMO,
com exceção do anacinra, um antagonista de receptor IL 1. Pacientes que recebem inibidor de FNT estão
sob risco de infecções (tuberculose e sepse), infecções por fungos oportunistas e pancitopenia. Vacinas
vivas não devem ser administradas durante o tratamento com inibidor de FNT. Raramente podem ocorrer
distúrbios de desmielinização e supressão da medula óssea.
Antes de iniciar o tratamento, é recomendada uma cuidadosa pesquisa de tuberculose latente usando
radiografia torácica e/ou teste de derivado proteico purificado. Estes fármacos devem ser usados com
muita cautela nos pacientes com insuficiência cardíaca, pois eles podem causar e piorar uma insuficiência
cardíaca preexistente. Foi observado aumento do risco de linfoma e de outros cânceres com o uso de
inibidores do FNT-a. Entretanto, o risco de câncer associado com este tratamento tem sido difícil de
comprovar, pois a incidência é muito pequena e, em geral, está sendo administrado junto com outros
medicamentos.
A falta de resposta a um bloqueador de FNT não exclui a resposta a outro. Como com os ARMDs, a decisão
de continuar ou interromper um agente biológico pode ser feita até três meses após o início do
tratamento.

A) Etanercepte
O etanercepte é uma proteína de fusão do receptor humano, solúvel e recombinante, obtida por
engenharia genética que se liga ao FNT-a, bloqueando sua interação com receptores de FNT na superfície
celular. Este fármaco é aprovado para uso em pacientes com AR moderada a grave, só ou associado com
metotrexato. Ele também está aprovado para uso em pacientes com AR juvenil poliarticular, artrite
psoriática, espondilite anquilosante e psoríase. A associação do etanercepte com o metotrexato é mais
eficaz do que qualquer um dos dois isoladamente em retardar a progressão da doença, melhorar a função
e alcançar a remissão. Na interrupção do tratamento com etanercepte, os sintomas de artrite geralmente
retornam dentro de um mês.

Farmacocinética: O etanercepte é administrado por via SC duas vezes por semana. O tempo para alcançar
a máxima concentração sérica após uma única injeção é de aproximadamente 72 horas. Sua meia-vida
média é de 115 horas.

Efeitos adversos: O etanercepte é bem tolerado, não tendo sido relatadas toxicidade ou formação de
anticorpos. No entanto, ele pode produzir inflamação no local de injeção.

B) lnfliximabe
O infliximabe é um anticorpo imunoglobulina GK monoclonal quimérico composto de regiões humana e
murina. O anticorpo se liga especificamente ao FNT-a humano e inibe a ligação com seus receptores. O
uso de infliximabe associado ao metotrexato está aprovado para pacientes que tem respostas
inadequadas a monoterapia com metotrexato. Não é indicado como monoterapia, porque permite o
desenvolvimento de anticorpos contra inflximabe reduzindo a eficácia. Indicações adicionais incluem
psoríase de placa, artrite psoriática, colite ulcerativa, espondilite anquilosante e doença de Crohn, para
doenças fistulantes e não fistulantes. (Nota: são encontrados níveis aumentados de FNT-a em amostras
fecais de pacientes com doença de Crohn).

Farmacocinética: O inflximabe é infundido por via IV durante, pelo menos, duas horas. Ele distribui no
compartimento vascular e tem meia-vida de 9 dias e meio. A biotransformação e a eliminação ainda não
foram descritas.

Efeitos adversos: Têm ocorrido reações à infusão, como febre, calafrios, prurido e urticária. Também
foram relatadas infecções levando à pneumonia, à celulite e a outras condições (como ativação de
tuberculose latente). Têm ocorrido leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia. Ainda não
foi estabelecido se o tratamento com infliximabe causa predisposição ao linfoma, uma condição que
ocorre com os fármacos imunossupressores ou que alteram a imunidade. (Nota: o tratamento com
infliximabe predispõe a infecções que podem ameaçar a sobrevivência.)

C) Adalimumabe
O adalimumabe é um anticorpo monoclonal recombinante que se liga ao FNT-a humano, interferindo,
dessa forma, na atividade endógena do FNT-a bloqueando sua ligação aos receptores de superfície. O uso
do adalimumabe resulta na diminuição da concentração de MMP1 (colagenase), MMP3 (estromelisina 1),
proteína reativa C e marcadores de renovação de cartilagem e sinóvia que acompanham a melhora na
doença. Este fármaco é indicado no tratamento da AR moderada a grave, seja como monoterápico ou
associado ao metotrexato. Ele também é indicado contra a artrite psoriática, a espondilite anquilosante
e a doença de Crohn.

Farmacocinética: O adalimumabe é administrado por via SC semanalmente ou em semanas alternadas. A

biodisponibilidade média absoluta é de 64°/o e a concentração no líquido sinovial pode alcançar de 31 a
96% da concentração sérica.

Efeitos adversos: Ele pode causar cefaleia, náuseas, agranulocitose, eritema, reações no local da injeção
ou aumento do risco de infecções (i.e., infecções do trato urinário, infecções do trato respiratório superior
e sinusite).

D) Golimumabe
O golimumabe neutraliza a atividade biológica do FNT-a ligando-se a ele e bloqueando sua interação com
os receptores da superfície celular. O golimumabe se fixa às formas bicativas solúvel e à transmembrana
do FNT-a humano e, por isso, observa-se uma redução significativa nas respostas pró-inflamatória e
autoimune.

Farmacocinética: Esse fármaco é administrado por via SC uma vez ao mês em associação com
metotrexato ou outro ARMO não biológico.

Efeitos adversos: O golimumabe pode aumentar as enzimas hepáticas. Como outros inibidores do FNT,
este fármaco pode aumentar o risco de malignidades e infecções graves, incluindo tuberculose e infecções
oportunistas. As reações comuns no local de injeção incluem eritema, prurido e queimadura.

E) Certulizumabe pegol
Este é um inibidor do FNT-a singular que contém um fragmento Fab de um anticorpo humanizado e é um
neutralizador potente das ações biológicas do FNT-a. O certulizumabe pegol não contém região com
fragmento cristalizável (Fc) e, assim, não fixa complemento nem causa citotoxicidade anticorpo
dependente mediada por células. O certulizumabe é combinado com polietilenoglicol e é administrado,
em geral, a cada 2 semanas em associação com metotrexato. Os efeitos adversos são similares aos dos
outros inibidores de FNT.

F) Anacinra
A interleucina 1 (IL-1) é induzida por um estímulo inflamatório e intermedeia uma variedade de respostas
imunes, incluindo degradação da cartilagem e estímulo da reabsorção óssea. A anacinra é um antagonista
dos receptores de IL-1 porque se liga ao receptor da IL-1, impedindo a ação da IL-1.
O tratamento com anacinra leva à redução dos sinais e sintomas da AR ativa, moderada a grave, em
pacientes adultos que não responderam a um ou mais ARMDs. O fármaco pode ser utilizado só ou
associado com ARMDs (exceto os inibidores de FNT). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais
de infecção (tuberculose e infecções oportunisticas não foram relatadas para este fármaco) e contagem
de neutrófilos, pois este fármaco está associado com neutropenia. Ele deve ser administrado por via SC
uma vez ao dia se a função renal está normal, e em dias alternados nos pacientes com insuficiência renal
moderada a grave.

G) Abatacepte
Os linfócitos T necessitam de duas interações para ser ativados: 1) as células apresentadoras de antígeno
(isto é, macrófagos ou células 8) devem interagir com o receptor na célula T e 2) a proteína CD80/CD86
na célula apresentadora de antígeno deve interagir com a proteína CD28 na célula T. O resultado são
linfócitos T ativados responsáveis pela liberação de citocinas pró-inflamatórias e manutenção da
inflamação na AR. Contudo, os linfócitosT têm uma outra proteína, a CTLA4, que pode se ligar à proteína
CD80/86 presente na célula apresentadora de antígeno; de fato, a CTLA4 tem maior afinidade pela
CD80/86 do que a CD28. A ligação da CTLA4 à CD80/86 resulta em desativação do linfócito T. O abatacepte
é uma proteína recombinante de fusão, solúvel, feita do domínio extracelular do CTLA4 humano e
compete com o CD28 pela ligação na proteína CD80/CD86 prevenindo a ativação completa da célula T.
Este fármaco é indicado para reduzir sinais e sintomas, induzindo resposta clínica, retardando a
progressão da lesão estrutural e melhorando a função física em pacientes adultos com AR moderada a
grave que apresentaram resposta inadequada aos ARMO, como o metotrexato ou aos inibidores de FNT.
O abatacepte pode ser usado só ou com ARMDs, mas não com os inibidores de FNT ou anacinra.

Farmacocinética: A dose recomendada é baseada na massa corpórea e administrada em infusão IV

durante 30 minutos nas semanas 2 e 4 após a primeira infusão e cada 4 semanas a partir de então, com
monitoração das reações à infusão. A meia-vida terminal nos pacientes com AR que receberam múltiplas
doses de 10mg/kg é de 1 3 dias (variando entre 8 e 25 dias).

Efeitos adversos: Os efeitos adversos mais comuns incluem cefaleia, infecções respiratórias superiores,
nasofaringite e náuseas. O uso concomitante com inibidores de FNT e anacinra não são recomendados
devido ao aumento do risco de infecções graves.

H) Rituximabe
Os linfócitos 8 são derivados da medula óssea e necessários para a eficácia da resposta imune. Contudo,
na AR, as células 8 podem perpetuar o processo inflamatório na sinóvia por: 1) ativar os linfócitos T; 2)
produzir autoanticorpos, como antiCCP (antianticorpo peptídeo citrulinado cíclico), e fator reumatoide e
3) produzindo citocinas pró-inflamatórias, como o FNT-a e IL 1. O rituximabe é um anticorpo monoclonal
murino/humano quimérico obtido por engenharia genética, direcionado contra o antígeno CD20
encontrado na superfície de linfócitos 8 normais e malignos, provocando esgotamento das células 8. Este
fármaco associado com metotrexato é indicado para reduzir sinais e sintomas da artrite reumatoide
moderada a grave, em pacientes adultos que tiveram resposta inadequada a um ou mais inibidores de
FNT. O rituximabe reduz a erosão articular e o estreitamento dos espaços articulares nestes pacientes.

Farmacocinética: O rituximabe é administrado como duas infusões IV de 1 .000 mg separadas por 2

semanas. Para diminuir a intensidade das reações de infusão, a metilprednisolona (100 mg, IV) ou seu
equivalente é administrado 30 minutos antes de cada infusão. A meia-vida de eliminação terminal, média,
após a segunda dosificação é de 19 dias.

Efeitos adversos: Reações de infusão (isto é, urticária, hipotensão e angioedema) são a queixa mais
comum com este fármaco e ocorrem geralmente durante a primeira infusão. A infusão pode ser
interrompida e o paciente tratado com vasopressores, anti-histamínicos e líquidos. Se a infusão deve
prosseguir, então a velocidade deve ser reduzida em 50°/o depois que os sintomas se resolveram
completamente.
 Fármacos empregados no tratamento da gota

A gota é um distúrbio metabólico caracterizado por altos níveis de ácido úricono sangue. A hiperuricemia
pode causar deposição de cristais de urato de sódio nos tecidos, especialmente nas articulações e nos
rins. A hiperuricemia nem sempre leva à gota, mas a gota sempre é precedida pela hiperuricemia. Em
humanos, o urato de sódio é o produto final da biotransformação das purinas. A deposição dos cristais
de urato inicia um processo inflamatório envolvendo a infiltração de granulócitos que realizam a
fagocitose desses cristais de urato. Esse processo gera metabólitos oxigenados, que lesam os tecidos,
resultando na liberação de enzimas lisossômicas que induzem uma resposta inflamatória. Além disso, há
um aumento da produção de lactato nos tecidos sinoviais. A diminuição do pH local resultante acelera a
deposição de cristais de urato. A causa da hiperuricemia é a superprodução de ácido úrico em relação à
capacidade de excreção pelo paciente. A maioria das estratégias terapêuticas contra a gota envolve a
redução do nível de ácido úrico abaixo do ponto de saturação (abaixo de 6 mg/dL), impedindo, assim, a
deposição dos cristais de urato. Isso pode ser obtido dos seguintes modos: 1) interferindo na síntese do
ácido úrico com alopurinol; 2) aumentando a excreção do ácido úrico com probenecida ou sulfinpirazona;
3) inibindo a entrada de leucócitos na articulação afetada através de colchicina a ou 4) administrando
AINEs.

A) Tratamento da gota aguda

Os ataques agudos de gota podem resultar de várias condições, incluindo consumo excessivo de álcool,
dieta rica em purinas e doença renal. Os ataques agudos são tratados com indometacina, a fim de diminuir
o deslocamento dos granulócitos para a área afetada; além da indometacina, outros AINEs também são
eficazes para reduzir dor e inflamação. (Nota: o ácido acetilsalicílico está contraindicado, pois ele compete
com o ácido úrico pelo mecanismo de secreção de ácido orgânico no túbulo proximal do rim.) A dosagem
inicial do AINE deve ser o dobro nas primeiras 24 a 48 horas e então reduzido lentamente durante os dias
seguintes (mantendo o intervalo entre as dosificações, específico de cada AINE). A administração intra-
articular de glicocorticoide (quando só uma ou duas articulações estão afetadas) também é apropriada
nas condições agudas. Os pacientes são candidatos ao tratamento profilático quando tem mais de dois
ataques por ano, o primeiro ataque é grave ou complicado com cálculos renais, os níveis séricos de urato
são maiores do que 10mg/dL ou, ainda, quando a excreção urinária de urato excede 1 .000 mg em 24
horas.

B) Tratamento da gota crônica

A gota crônica pode ser causada por: 1) um defeito genético, como o que resulta no aumento da síntese
de purinas; 2) deficiência renal; 3) síndrome de Lesch-Nyhan ou 4) produção excessiva de ácido úrico
associada à quimioterapia contra o câncer. As estratégias de tratamento contra a gota crônica incluem o
uso de fármacos uricosúricos que aumentam a excreção de ácido úrico, reduzindo, assim, sua
concentração plasmática, e o uso de alopurinol, que é um inibidor seletivo dos estágios terminais da
biossíntese do ácido úrico. Os uricosúricos são os fármacos de primeira linha para os pacientes que
apresentam gota associada à excreção reduzida de ácido úrico na urina. O alopurinol é preferido nos
pacientes com síntese excessiva de ácido úrico, com história prévia de cálculos de ácido úrico ou
portadores de insuficiência renal.

C) Colchicina
A colchicina, um alcaloide vegetal, tem sido usada no tratamento dos ataques agudos e nos casos crônicos
de gota. Ela não é um fármaco uricosúrico nem analgésico, embora alivie a dor nos ataques agudos de
gota. A colchicina não evita a progressão da gota para artrite gotosa aguda, mas apresenta efeitos
supressores, profiláticos, que reduzem a frequência dos ataques agudos e aliviam a dor.
Mecanismo de ação: A colchicina se liga à tubulina, uma proteína microtubular, causando
despolimerização. Isso desorganiza as funções celulares, como a mobilidade dos granulócitos, reduzindo,
assim, sua migração para a área afetada. Além disso, a colchicina bloqueia a divisão celular ligando-se aos
fusos mitóticos. A colchicina também inibe a síntese e a liberação de leucotrienos.

Usos terapêuticos: A atividade anti-inflamatória da colchicina é específica contra a gota, normalmente

aliviando a dor da gota aguda dentro de 12 horas. (Nota: a colchicina deve ser administrada dentro de 24
a 48 horas do início do ataque para ser eficaz.) Os AINES substituíram amplamente a colchicina no
tratamento dos ataques de gota aguda. Atualmente, a colchicina é utilizada na profilaxia de ataques
recorrentes e previne o ataque em mais de 80% dos pacientes.

Farmacocinética: A colchicina é administrada por via oral, sendo rápida a absorção no TGI. Ela também
está disponível em associação à probenecida (ver a seguir). A colchicina é reciclada na bile e é excretada
de forma inalterada nas fezes ou na urina. Seu uso deve ser evitado em pacientes com depuração de
creatinina de menos de 10mUmin.

Efeitos adversos: O tratamento com colchicina pode causar náuseas, êmese, dor abdominal e diarreia. A
administração crônica pode levar a miopatia, neutropenia, anemia aplástica e alopecia. O fármaco não
deve ser usado durante a gestação, devendo ser empregado com cautela em pacientes com doenças
hepáticas, renais ou cardiovasculares. São necessários ajustes de dosagem em pacientes que usam
inibidores da CIP3A4 como a claritromicina, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, telitromicni a e
inibidores de proteases. A dose fatal registrada é de apenas 7 a 10 mg (a dose máxima na profilaxia da
crise de gota é de 1 ,2 mg em 24 horas e 1 ,8 mg no tratamento). Para pacientes com insuficiência renal
grave, a dosagem deve ser diminuída.

D) Alopurinol
O alopurinol é um análogo da purina. Ele reduz a produção de ácido úrico inibindo competitivamente os
dois últimos estágios da biossíntese do ácido úrico que são catalisados pela xantina-oxidase. (Nota: o ácido
úrico é menos hidrossolúvel do que seus precursores. Quando a xantina-oxidase é inibida, os derivados
da purina circulante [xantina e hipoxantina] se tornam mais solúveis e, assim, menos suscetíveis à
precipitação.)

Usos terapêuticos: O alopurinol é eficaz no tratamento da hiperuricemia primária da gota e da

hiperuricemia secundária de outras condições, como as associadas a algumas patologias malignas
(aquelas nas quais são produzidas grandes quantidades de purinas, particularmente após o tratamento
com antineoplásicos) ou em doenças renais. Este fármaco pode ser usado nos pacientes com depuração
de creatinina é menor do que 50 mUmin, em cujo caso a dosagem deve ser diminuída.

Farmacocinética: O alopurinol é completamente absorvido após a administração oral. O principal

metabólito é a aloxantina (oxipurinol), o qual também é inibidor da xantina-oxidase com meia-vida de
15 a 18 horas. A meia-vida do alopurinol é de 2 horas. Assim, uma única dose diária mantém a inibição
eficiente da xantina-oxidase. O fármaco e seu metabólito ativo são excretados nas fezes e na urina.

Efeitos adversos: O alopurinol é bem tolerado pela maioria dos pacientes. As reações adversas mais
comuns são reações de hipersensibilidade, especialmente eritemas cutâneos, ocorrendo em cerca de 3%
dos pacientes. Essas reações podem ocorrer mesmo após meses ou anos de administração crônica
obrigando a interrupção do tratamento com alopurinol. Como os ataques agudos de gota podem ocorrer
mais frequentemente durante as primeiras semanas de tratamento, colchicina e AINEs devem ser
administrados ao mesmo tempo. São comuns efeitos adversos GI, como náuseas e diarreia. O alopurinol
interfere na biotransformação da 6-mercaptopurina, do imunossupressor azatioprina a e da teofilina,
exigindo a redução da dosagem desses fármacos.
 E) Febuxostate
O febuxostate é um novo inibidor da xantina-oxidase. Embora não seja estruturalmente relacionado ao
alopurinol, tem as mesmas indicações que ele. Aplicam-se as mesmas interações com 6-mercaptopurina,
azatioprina e teofilina. O perfil de efeitos adversos é similar ao do alopurinol.

F) Agentes uricosúricos: probenecida e sulfinpirazona

Os fármacos uricosúricos são ácidos orgânicos fracos que promovem a eliminação renal do ácido úrico
por meio da inibição do trocador urato-ânion no túbulo proximal que intermedeia a reabsorção do urato.
A probenecida, um inibidor geral da secreção tubular de ácidos orgânicos, e a sulfinpirazona, um derivado
da fenilbutazona, são os dois uricosúricos mais utilizados. Em dosagens terapêuticas, eles bloqueiam a
reabsorção de ácido úrico no túbulo proximal. (Nota: em dosagens baixas, eles bloqueiam a secreção de
ácido úrico no túbulo proximal.) Esses fármacos apresentam poucos efeitos adversos, embora a irritação
gástrica possa forçar a interrupção do tratamento com sulfinpirazona. A probenecida bloqueia a secreção
tubular de penicilina, sendo utilizada algumas vezes para aumentar os níveis de alguns antibióticos. Ela
também inibe a secreção de naproxeno, cetoprofeno e indometacina. A probenecida deve ser evitada se
a depuração de creatinina do paciente for menor do que 50 mUmin. A sulfinpirazona é contraindicada em
pacientes com depressão da medula óssea, sendo recomendada monitoração da contagem sanguínea
completa durante seu emprego. Nos EUA, a sulfinpirazona é usada raramente.