INTRODUCCIÓN

El inicio de la urticaria a las pocas horas de tomar un nuevo medicamento se

reconoce fácilmente como una posible hipersensibilidad al medicamento. Sin
embargo, muchas presentaciones clínicas de hipersensibilidad a medicamentos son
más complejas o tienen lugar en el contexto de una enfermedad y / o
polifarmacoterapia. El paciente en cuidados intensivos que desarrolla una erupción
mientras recibe múltiples medicamentos o el paciente ambulatorio con
enfermedades crónicas complejas que desarrolla un síntoma nuevo e inexplicable
mientras toma muchos medicamentos, ilustra dos presentaciones comunes de
alergia a medicamentos.

Las principales preguntas que surgen en tales situaciones incluyen las siguientes:

● ​¿El evento adverso está relacionado con un medicamento?

● ​Si es así, ¿qué droga es responsable?
● ​¿La reacción se debe a una respuesta inmune al medicamento (es decir,
alergia verdadera al medicamento) o a otro mecanismo, como la pseudoalergia?
(Ver ​'Pseudoalergia a medicamentos' a​ continuación).
● ​Si la reacción es una alergia a medicamentos, ¿cuál es el mecanismo
probable?
● ​¿Cómo se puede continuar la terapia necesaria para el problema médico
subyacente?

Aquí se presentará un enfoque sistemático para la evaluación de pacientes con

sospecha de alergia a medicamentos, particularmente aquellos que reciben
múltiples medicamentos simultáneamente. La evaluación de pacientes con síntomas
específicos o hallazgos de laboratorio que pueden representar alergia a
medicamentos se discute por separado. (Ver ​"Acercamiento al paciente con lesiones
cutáneas maculares" y ​"Erupciones farmacológicas" y ​"Fiebre y erupción cutánea en
el paciente inmunocompetente" y ​"Fiebre y erupción cutánea en pacientes
infectados por VIH"​ y ​"Acercamiento al paciente con eosinofilia inexplicada"​ .

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

"Hipersensibilidad a medicamentos" es un término general que incluye reacciones a

medicamentos alérgicos y seudoalérgicos, que son un subconjunto de reacciones
farmacológicas idiosincrásicas.

Alergia a medicamentos : una alergia a medicamentos es una reacción adversa a

medicamentos causada por una reacción inmunológica provocada por un
medicamento. Existen diferentes sistemas de clasificación para la alergia a los
medicamentos, que se revisan brevemente aquí y se analizan en detalle en otra
parte. (Ver ​"Hipersensibilidad a medicamentos: clasificación y características
clínicas"​ y ​"Alergia a medicamentos: patogénesis"​ ).

Clasificación : las reacciones inmunológicas a los medicamentos se dividen en

cuatro categorías según el sistema Gell y Coombs ( ​tabla 1​ ):

● ​Tipo I: inicio inmediato y causado por la activación mediada por

inmunoglobulina (Ig) E de mastocitos y basófilos

● ​Tipo II: inicio retrasado y causado por la destrucción celular de anticuerpos

(generalmente mediada por IgG)

● ​Tipo III: inicio retrasado y causado por la deposición del complejo inmune (IgG:

fármaco) y la activación del complemento

● ​Tipo IV: inicio tardío y mediado por células T

La clasificación de una reacción alérgica a medicamentos es importante para
determinar los procedimientos de diagnóstico apropiados, las opciones para un
tratamiento adicional y la posible reactividad cruzada con medicamentos similares.

La Organización Mundial de Alergias (WAO) ha recomendado dividir las reacciones

inmunológicas a los medicamentos en dos tipos:

● ​Reacciones inmediatas, que ocurren dentro de una hora de la primera dosis

administrada

● ​Reacciones tardías, que ocurren después de una hora, pero generalmente

más de seis horas y ocasionalmente de semanas a meses después del inicio de

la administración.

La distinción WAO entre reacciones farmacológicas inmediatas y tardías es útil para

distinguir las reacciones mediadas por IgE tipo I de los otros tipos. Las reacciones
de tipo I conllevan el riesgo de anafilaxia inmediata que pone en peligro la vida si el
fármaco se vuelve a administrar. Estas reacciones aparecen con mayor frecuencia
en minutos después de la exposición, pero pueden comenzar después de una hora
después de la administración oral, especialmente si el medicamento se toma con
alimentos, lo que ralentiza aún más la absorción.

Las reacciones tardías generalmente no están mediadas por IgE y en su lugar

resultan de hipersensibilidad de tipo II, III y principalmente de tipo IV o de
mecanismos fisiopatológicos múltiples o desconocidos. Algunas de estas reacciones
también pueden poner en peligro la vida y, como grupo, las reacciones tardías
probablemente representan más muertes que la anafilaxia.

Pseudoallergy Drogas - Una reacción de drogas pseudoalérgica es una reacción

que es similar o idéntico en la presentación a una reacción inmunológica pero se ​no
mediada por el sistema inmune ( ​tabla 2 ). El término "hipersensibilidad mediada no
inmune" también se usa. Las reacciones seudoalérgicas, como las de los
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, pueden ser tan graves como la
anafilaxia mediada por IgE y se manejan de forma aguda de la misma manera (es
decir, con ​epinefrina ). Sin embargo, la evaluación y prevención futura de estas
reacciones es diferente de la de las reacciones inmunológicas. Las reacciones
farmacológicas seudoalérgicas se analizan con más detalle en otra parte.
(Ver​"Hipersensibilidad a fármacos: clasificación y características clínicas", sección
sobre 'Reacciones seudoalérgicas'​ .)

TRATAMIENTO DE REACCIONES AGUDAS

El tratamiento de varios tipos de reacciones a medicamentos se discute en

revisiones de temas específicos. El presunto fármaco culpable se suspende
inmediatamente en la mayoría de los casos, a excepción de algunas de las
reacciones tardías más leves en situaciones en las que el medicamento es esencial.

Reacciones inmediatas (es decir, urticaria, angioedema o anafilaxia):

● ​(Ver ​"Anafilaxia: tratamiento de emergencia"​ .)

● ​(Ver ​"Urticaria de nueva aparición", sección sobre 'Tratamiento'​ ).

Reacciones retrasadas:

● ​(Ver ​"Erupción farmacológica exantematosa (maculopapular)", sección sobre

'Manejo'​ .)

● ​(Ver ​"Fiebre por drogas"​ .)

● ​(Consulte ​"Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos

(DRESS)", sección sobre "Manejo"​ .)

● ​(Consulte ​"Enfermedad del suero y reacciones similares a la enfermedad del

suero", sección "Tratamiento"​ ).

 ● ​(Ver ​"Pustulosis exantematosa aguda generalizada (AGEP)", sección sobre

'Manejo'​ .)

● ​(Ver ​"Erupción fija de drogas"​ .)

● ​(Ver ​"Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: manejo,

pronóstico y secuelas a largo plazo"​ ).

FACTORES DE RIESGO PARA ALERGIA A DROGAS

Los factores de riesgo para el desarrollo de alergia a drogas incluyen el sexo

femenino, antecedentes de reacciones alérgicas a drogas, exposición recurrente a
drogas, factores genéticos y ciertos estados de enfermedad.

Sexo femenino : las mujeres tienen un mayor riesgo que los hombres de sufrir
reacciones alérgicas a algunos medicamentos, por razones que no están bien
definidas. Las mujeres pueden experimentar tasas más altas de reacciones
inmediatas y tardías. Como ejemplo de esto último, las mujeres en edad de procrear
desarrollaron erupciones de inicio tardío a ​gemifloxacina (una quinolona) en el 30
por ciento de las administraciones, en comparación con el 3 por ciento en los
hombres [ ​1 ]. Las reacciones intraoperatorias a los agentes bloqueantes
neuromusculares también son mucho más frecuentes en las mujeres. En contraste,
ni las reacciones alérgicas inmediatas ni tardías a las penicilinas difieren según el
género.

Historial previo de reacciones alérgicas a medicamentos : un historial previo de

reacciones alérgicas a uno o más medicamentos aumenta el riesgo de desarrollar
alergias a medicamentos adicionales. Esto es obviamente cierto en pacientes con
reacciones farmacológicas anteriores que posteriormente reciben la misma
medicación o una relacionada. También es cierto con las reacciones
pseudoalérgicas debido a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ya que los
AINE estructuralmente diferentes pueden causar reacciones similares. Las
reacciones seudoalérgicas se revisan por separado. (Ver ​"Hipersensibilidad a
fármacos: clasificación y características clínicas", sección sobre "Reacciones
pseudoalérgicas"​ .)

Síndrome de alergia a múltiples medicamentos : el término "síndrome de alergia

a múltiples medicamentos" se ha usado para describir diferentes afecciones:

● ​Se utilizó inicialmente para describir a pacientes con reacciones alérgicas a

medicamentos anteriores, especialmente reacciones dependientes de IgE, que

tenían un mayor riesgo de reacciones a medicamentos no relacionados [ ​2 ]. Un

estudio prospectivo mostró que los pacientes con sensibilidad a los antibióticos

por antecedentes tenían un riesgo 10 veces mayor de reacciones alérgicas a

antibióticos no relacionados [ ​3 ]. Se observó una amplia variedad de reacciones

clínicas en estos pacientes.

● ​Otros investigadores aplicaron el término "síndrome de alergia a múltiples

medicamentos" a los pacientes que reaccionaron a los antibióticos y, a menudo,

a varios AINE [ ​4 ]. Estas reacciones fueron típicamente urticaria o erupciones

cutáneas leves y transitorias. Algunos de estos pacientes tenían urticaria crónica

subyacente, que es un diagnóstico diferencial principal en pacientes con

"erupciones" recurrentes después de varios medicamentos químicamente no

relacionados. La mayoría de estos pacientes se clasifican como que tienen

reacciones pseudoalérgicas a los AINE o intolerancia a los AINE, pero algunos

parecen reaccionar también a otras drogas. (Ver ​"AINE (incluida la aspirina):

reacciones alérgicas y pseudoalérgicas"​ .)

● ​Posteriormente, el término "síndrome de alergia a múltiples medicamentos" se

ha utilizado de manera más estricta para describir a las personas que habían

experimentado reacciones farmacológicas bien documentadas (de cualquier tipo

de Gell y Coombs) a dos o más medicamentos químicamente no relacionados [

5,6 ]. Esto parece surgir debido a una mayor capacidad de respuesta de las

células T del paciente a las sustancias farmacéuticas [ ​7 , ​8 ]. Los

medicamentos implicados son a menudo antibióticos, aunque también se

informaron hipnóticos, antidepresivos, anestésicos locales, glucocorticoides y

otras clases de medicamentos. En un escenario clínico típico, un paciente

podría desarrollar inicialmente un síndrome dehipersensibilidad inducido por

fármacos / reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (p. Ej.,

DiHS / DRESS,una reacción de tipo IV) a un fármaco antiepiléptico. Después de

este evento, el paciente desarrolla alergias a medicamentos adicionales. La

naturaleza de las reacciones posteriores depende de la estructura / tipo de

alergia normalmente asociada con el medicamento en cuestión. Por ejemplo, si

el mismo paciente recibe más tarde ​amoxicilina , la reacción suele ser un

exantema. Si se administra ​fenitoína , puede producirse otra reacción DiHS /

DRESS . Las reacciones DiHS / DRESS se describen por separado. (Consulte

"Hipersensibilidad a fármacos: clasificación y características clínicas", sección

sobre "Síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos"​ .)

El síndrome de alergia a múltiples medicamentos ​no debe aplicarse a los

numerosos pacientes que informan reacciones adversas a muchos
medicamentos, en quienes los síntomas a menudo no son típicos de las
reacciones inmunológicas. Más bien, la "intolerancia múltiple a los
medicamentos" puede ser una descripción más apropiada.

Cuando múltiples medicamentos no relacionados provocan síntomas muy

similares, con un inicio inmediato o ligeramente retrasado, se debe considerar
un papel para las respuestas condicionadas. No es inmunológicamente
plausible que los medicamentos estructuralmente no relacionados produzcan
exactamente el mismo síndrome, por lo que cuando esta es la historia dada por
los pacientes (a menudo con más de dos medicamentos), el condicionamiento
pavloviano clásico es el diagnóstico más probable, especialmente si la reacción
original fue aterrador o traumático de cualquier manera. Otro indicio de este
diagnóstico es un historial de síntomas alérgicos a muchos medicamentos,
incluidos algunos que causan reacciones inmunológicas verdaderas (p. Ej.,
Antibióticos macrólidos, glucocorticoides y anestésicos locales).

En conclusión, el síndrome de alergia a múltiples medicamentos solo debe

usarse para describir a los pacientes con reacciones inmunológicas a al menos
dos (generalmente más) medicamentos no relacionados porque estos pacientes
a menudo necesitan atención y tratamiento especiales.

Exposición recurrente a medicamentos : los cursos repetidos de terapia con

los mismos medicamentos o medicamentos relacionados están asociados con
tasas más altas de alergia a medicamentos [ ​9,10 ]. Como ejemplo, los
pacientes con fibrosis quística que requieren ciclos recurrentes de los mismos
antibióticos o antibióticos relacionados tienen un mayor riesgo de desarrollar
alergias a esos medicamentos.

Tipo HLA : existe evidencia de una propensión familiar a desarrollar

reacciones farmacológicas inmunológicas [ ​11 ]. Los datos sobre una variedad
de medicamentos y alergias a medicamentos graves demostraron que ciertos
alelos de antígeno leucocitario humano (HLA) -B representan factores de riesgo
altamente significativos para efectos secundarios graves a un medicamento en
 particular y también están involucrados en la presentación del medicamento al
sistema inmune [ ​12- 14​ ]

● El ​síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica (SSJ / NET)

causada por ​carbamazepina en chino Han muestra una fuerte asociación con

HLA-B * 15: 02 [ ​12 ]. Sin embargo, HLA-B * 15: 02 no se incrementa entre los

pacientes chinos Han con erupciones de drogas maculopapulares más leves, ni

se asocia con SJS / TEN en caucásicos europeos [ ​15 ]. En cambio, los

portadores europeos del alelo HLA-A * 31: 01 tienen un mayor riesgo de

desarrollar DiHS / DRESS [ ​16,17 ]. (Ver ​"Medicamentos anticonvulsivos:

mecanismo de acción, farmacología y efectos adversos", sección sobre

'Carbamazepina'​ ).

● ​SJS / TEN y posiblemente DiHS / DRESS causados ​por ​alopurinol también

muestran una fuerte asociación con HLA-B * 5801 [ ​18,19​ ].

● ​Un síndrome de hipersensibilidad grave es causado por el inhibidor de la

transcriptasa inversa ​abacavir y está altamente asociado con HLA-B * 57: 01 en

caucásicos [ ​20,21 ]. La tipificación de HLA-B * 57: 01 redujo drásticamente la

incidencia de efectos secundarios [ ​22 ]. El mismo alelo también está implicado

en la hepatitis inducida por flucloxacilina, pero con una muy baja penetración de

la enfermedad. Por lo tanto, no se recomienda escribir [ ​23 ]. Este síndrome se

discute en detalle en otra parte. (Ver ​"Reacción de hipersensibilidad al abacavir"

.)

Existen múltiples instancias de asociaciones entre alelos HLA (principalmente clase

I) y reacciones de hipersensibilidad a medicamentos específicos [ ​24 ]. Algunas
asociaciones tienen una alta especificidad (p. Ej., Hipersensibilidad a la ​dapsona ,
HLA-B * 13: 01 y el síndrome de hipersensibilidad a la dapsona) [ ​25 ], aunque para
la mayoría, el odds ratio es bastante bajo (<10), lo que implica que, además de HLA
alelos, otros factores aún desconocidos juegan un papel crucial. Los mecanismos
fisiopatológicos que pueden ser la base de estas asociaciones se analizan por
separado. (Ver ​"Alergia a medicamentos: patogénesis", sección sobre 'Tipo IV
(mediada por células T)'​ ).

Ciertos estados de enfermedad : es mucho más probable que ocurran algunas

reacciones alérgicas a los medicamentos si el medicamento se administra a
pacientes con afecciones subyacentes particulares.

● ​Las reacciones a las aminopenicilinas se producen con mayor frecuencia en

pacientes con linfocitos atípicos o anormales (p. Ej., En estimulaciones inmunes

masivas, como infección por el virus de Epstein-Barr o leucemia) [ ​26,27​ ].

● ​Los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienen

tasas muy altas de reacciones dermatológicas a las sulfonamidas y otras drogas

[ ​12,28-31 ]. La infección por VIH puede crear un medio inflamatorio que

aumenta la alergia a los medicamentos [ ​3,32 ]. Un fenómeno similar se observa

en las infecciones generalizadas por el virus del herpes. De hecho, los linfocitos

atípicos activados se encuentran con frecuencia en la circulación de personas

infectadas con cualquiera de estos virus. Otros factores que contribuyen pueden

incluir niveles reducidos de glutatión hepático debido a la polifarmacia y la

disfunción inmunológica asociada con el SIDA [ ​30​ , ​33​ ].

● ​Un problema común son las reacciones cutáneas exantematosas en niños

pequeños tratados con antibióticos, en particular penicilinas. Estas reacciones

cutáneas en su mayoría leves y transitorias parecen deberse a un efecto

combinado del uso de drogas y diversas infecciones virales que causan la

 estimulación inmunológica [ ​34 ]. La gran mayoría de los niños tolerará las

penicilinas si se los vuelve a administrar más tarde.

Metabolismo de los medicamentos : no está claro si las diferencias genéticas en

el metabolismo de los medicamentos son un factor de riesgo para la alergia a los
medicamentos. Aunque algunos estudios iniciales sugirieron que la acetilación lenta
o los niveles bajos de glutatión podrían influir en la frecuencia de hipersensibilidad a
las sulfonamidas y otras drogas, los estudios posteriores no confirmaron estas
teorías. Por lo tanto, la tipificación para la predisposición farmacogenética (p. Ej.,
Polimorfismo del citocromo p450) no ha entrado en la práctica clínica con el
propósito de evaluar el riesgo de alergia a medicamentos.

Atopia : la atopia se puede definir como un fenotipo heredado que incluye la

predisposición a desarrollar IgE específica para alérgenos a alérgenos inhalados o
ingeridos. Los pacientes con trastornos atópicos / alérgicos , como asma alérgica o
alergia alimentaria, no tienen mayor riesgo de desarrollar alergia a medicamentos.
Sin embargo, las condiciones atópicas pueden agravar las manifestaciones clínicas
de las alergias a medicamentos mediadas por IgE. Como ejemplo, las pruebas
cutáneas de penicilina positivas no ocurren con mayor frecuencia en individuos
atópicos [ ​35 ], pero un antecedente atópico es un factor de riesgo sustancial para la
anafilaxia por penicilina severa y mortal [ ​36​ ].

Edad : ​no se sabe que la edad sea ​un factor de riesgo independiente para la
alergia a los medicamentos, pero los datos se confunden con patrones muy
diferentes de consumo de drogas en varios grupos de edad. Las reacciones
farmacológicas pediátricas (en particular, exantemas leves) parecen ser transitorias
(es decir, no recurrentes tras exposiciones repetidas) con mayor frecuencia que las
reacciones que ocurren en la edad adulta.
ENFOQUE SISTEMÁTICO PARA EL PACIENTE

Un enfoque sistemático para la evaluación de la supuesta alergia a medicamentos

en pacientes que reciben múltiples medicamentos comienza con las siguientes
preguntas:

● ​¿La presentación es consistente con la hipersensibilidad al fármaco? Si es así,

¿de qué tipo? ¿Los signos y síntomas sugieren una respuesta inmunológica (es

decir, alergia a medicamentos)? ¿Se sabe que el medicamento al que estuvo

expuesto recientemente el paciente causa tales síntomas o generalmente causa

reacciones pseudoalérgicas (p. Ej., Medicamentos antiinflamatorios no

esteroideos)? Las diferentes presentaciones de alergia a los medicamentos y

reacciones pseudoalérgicas se resumen en la tabla y se presentan por separado

( ​tabla 1 ). (Ver ​"Hipersensibilidad a medicamentos: clasificación y

características clínicas"​ ).

● ​¿Qué tan grave es la reacción y qué sistemas de órganos están involucrados?

Esto se puede evaluar con un examen meticuloso de la piel, seguido de una

evaluación adicional de cualquier otro sistema de órganos que parezca estar

afectado. Se debe obtener un conteo sanguíneo completo y diferencial y

pruebas de función hepática y renal. Esta evaluación está indicada si el

exantema es sustancial, ampolloso o pustuloso, confluente, involucra una

porción sustancial del área de la superficie corporal, o si hay síntomas generales

(malestar, dolor en la piel, linfadenopatía).

● ​¿Qué droga es responsable? Esta evaluación puede abordarse de manera

gradual:
 • ​Paso 1: recopilar información, como se analiza en detalle a continuación.
(Ver ​"Historial clínico" a continuación y ​"Revisar la historia clínica" a
continuación).

• ​Paso 2: examine el registro médico para ver si las relaciones temporales

entre los síntomas y la administración de medicamentos específicos son
evidentes. (Ver ​'Revisar la historia clínica' a​ continuación).

• ​Paso 3: para cada fármaco sospechoso, considere la probabilidad de que

cause el tipo de reacción alérgica en cuestión, según la literatura publicada.
(Ver ​'Medicamentos con alto potencial alergénico' a​ continuación).

• ​Paso 4: suspender o sustituir cualquiera / todos los medicamentos

sospechosos con potencial alérgico conocido que demuestren una relación
temporal con los síntomas. Observe las consecuencias de suspender estos
medicamentos.
● ​¿Son posibles las pruebas?

• ​Paso 5: para las reacciones que se sospecha que están mediadas por IgE,
considere realizar una prueba cutánea (consulte ​'Prueba cutánea para
detectar IgE específica del fármaco' a continuación). Las pruebas cutáneas
e in vitro (si están disponibles) para identificar el fármaco inductor
normalmente se realizan después de que la reacción se haya resuelto por
completo [ ​37 ]. Las pruebas in vitro están disponibles para algunas
reacciones de tipo II, III y IV.

• ​Paso 6: si existe una ambigüedad en torno a qué medicamento indujo una

reacción inmunológica y se detuvieron múltiples medicamentos, se deben
hacer planes para continuar la evaluación después de la convalecencia del
paciente, particularmente para los medicamentos que el individuo pueda
necesitar en el futuro. Introducir múltiples alergias a medicamentos
"posibles" en el registro médico dará lugar a confusión y no es lo mejor para
el paciente.
IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO SUSPECTO

El fármaco sospechoso se identifica utilizando el historial clínico del paciente de

reacciones farmacológicas presentes y pasadas y la revisión de la historia clínica en
busca de asociaciones temporales entre la administración y los síntomas, junto con
una comprensión de qué tipos de fármacos causan diversas reacciones. Si están
disponibles, las pruebas objetivas (p. Ej., Pruebas cutáneas, pruebas in vitro)
también pueden respaldar el diagnóstico.

Historial clínico : el paso inicial consiste en determinar todos los medicamentos a

los que el paciente ha tenido reacciones adversas en el pasado. Algunas veces se
puede obtener un historial adicional de familiares o proveedores de atención
primaria. Esta información debe documentarse en el registro médico permanente del
paciente.

Las siguientes preguntas específicas se deben responder para cada uno de los
medicamentos informados en cuestión:

● ​¿Cuáles fueron los síntomas y signos? ¿Qué se sabe sobre la reacción?

● ​¿Hace cuánto tiempo tuvo lugar la reacción?

● ​¿El paciente requirió tratamiento médico u hospitalización debido a la

reacción?

● ​¿Por qué se tomó el medicamento (indicación de uso)?

● ​La dosis y la ruta de la medicación tomada (si se conoce).

● ​¿El paciente había tomado el medicamento en una ocasión anterior?

● ​¿Estaba el paciente tomando otros medicamentos concurrentes cuando

ocurrió la reacción? ¿Alguno de estos comenzó recientemente?

 ● ​El momento de inicio de la reacción (tanto de la dosis precipitante como del

inicio de ese curso de terapia).

● ​Cualquier tratamiento administrado y respuesta a ese tratamiento (incluida la

duración de la reacción).

● ​¿Ha recibido el paciente ese medicamento o un medicamento relacionado

nuevamente desde la reacción? Si es así, ¿hubo síntomas recurrentes?

● ​Cualquier historial previo o posterior de exposición a otros agentes en esa

clase y presencia o ausencia de cualquier reacción asociada.

Revisar el expediente médico - La historia clínica debe ser revisada si es posible.

En pacientes en estado crítico que no pueden comunicarse, puede ser la única
fuente de información disponible.

Un enfoque es la creación de una línea de tiempo de inicio y detención de

medicamentos, en la que también se traza la apariencia y la resolución de los
síntomas. Es importante tener en cuenta la aparición de fiebre o la aparición de
anomalías de laboratorio relevantes, como eosinofilia en sangre o eosinofilia en
orina o hematuria.

Limitaciones de la historia clínica : la historia por sí sola a menudo no es

suficiente para establecer la sensibilidad actual a los medicamentos. Los estudios
realizados en grandes series de pacientes con antecedentes de alergia a
medicamentos han demostrado que menos del 20 por ciento en realidad reacciona a
los medicamentos ofensores ante el desafío directo [ ​38,39 ]. Existen múltiples
razones por las cuales un paciente previamente reactivo puede tolerar un
medicamento después de la administración posterior:
● ​Es posible que el fármaco sospechoso nunca haya causado síntomas, pero

estuvo implicado en función de una asociación temporal. Esta es probablemente

la razón más común.

● ​El paciente podría haber tenido una verdadera reacción mediada por IgE en el

pasado pero ha perdido sensibilidad al medicamento con el tiempo.

Aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes con alergia a la penicilina

mediada por IgE han perdido la sensibilidad después de 10 años. (Ver ​"Alergia a

la penicilina: reacciones inmediatas"​ ).

● ​Los estados biológicos necesarios para la reactividad pueden disminuir con el

tiempo y hacer que el paciente sea menos vulnerable. Por ejemplo, la ​aspirina y

los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos a menudo agravan la

urticaria idiopática crónica, pero son bien tolerados una vez que la urticaria

remite.

● ​Pueden aparecer reacciones alérgicas de tipo inmediato mediadas por IgE con

el primer encuentro conocido con un fármaco, a pesar de que este tipo de

reacciones requieren sensibilización preexistente (es decir, formación de

anticuerpos IgE) al fármaco. Esto ocurre con mayor frecuencia con

medicamentos que se administran por vía intravenosa. La explicación de este

fenómeno es que la sensibilización se ha producido como resultado de la

exposición a un compuesto diferente pero de reacción cruzada, generalmente

un medicamento diferente o un cosmético. El ejemplo mejor estudiado es el de

los relajantes musculares (es decir, agentes bloqueantes neuromusculares), que

pueden desencadenar la anafilaxia en la primera exposición porque los

pacientes pueden sensibilizarse a los remedios para la tos de venta libre

 (folcodina en Europa) o a los cosméticos (en los Estados Unidos ) [ ​40 ].

(Ver​"Anafilaxia perioperatoria: manifestaciones clínicas, etiología y manejo",

sección sobre 'Agentes bloqueantes neuromusculares'​ .)

Se identificó otro ejemplo de individuos con moléculas de IgE preformadas que

reaccionan tras la primera exposición a un fármaco en pacientes con anafilaxia al
cetuximab [ ​41 ]. Algunos de estos pacientes tenían anticuerpos contra el
oligosacárido galactosa alfa-1,3-galactosa que se encuentra en el fármaco y
desarrollaron anafilaxia tras la administración intravenosa de cetuximab. Este
oligosacárido también se encuentra en la carne de res, cerdo y cordero, y un
subconjunto de pacientes había experimentado reacciones alérgicas al comer estas
carnes. Debido a que la mayoría de los pacientes afectados vivían en el sureste de
los Estados Unidos, se ha postulado que los pacientes se sensibilizan al
oligosacárido como resultado de las picaduras de garrapatas u otros ectoparásitos [
42​ ].

Medicamentos con alto potencial alergénico : en la tabla ( ​tabla 3 ) se resumen

los diferentes tipos de reacciones farmacológicas inmunológicas y las categorías de
medicamentos que están más comúnmente implicados en cada uno .

PRUEBAS OBJETIVAS

Las pruebas objetivas pueden ser apropiadas para algunos tipos de reacciones
alérgicas a medicamentos. Las pruebas cutáneas para las reacciones de tipo I están
respaldadas por una amplia experiencia clínica, pero no están estandarizadas ni
validadas para la mayoría de los medicamentos. La mayoría de las pruebas in vitro
para alergia a medicamentos son de investigación. Además, las pruebas de
inmunodiagnóstico para alergia a medicamentos pueden requerir experiencia para
interpretar adecuadamente.
Las pruebas para las reacciones inmediatas - Tipo I, las reacciones mediadas
por IgE suelen comenzar una hora después de la primera dosis administrada, como
se indicó anteriormente. (Ver ​'Definición y clasificación' más​ arriba).

Marcadores de anafilaxia : las elevaciones de la triptasa (suero o plasma) pueden

detectarse en muestras de sangre recogidas dentro de varias horas de un evento
alérgico agudo porque este mediador es liberado por los mastocitos y los basófilos (
tabla 4 ). La histamina también puede ser detectable, pero los ensayos son menos
confiables y las elevaciones se observan solo durante un intervalo de tiempo muy
corto después de la reacción.

Cualquier elevación de la triptasa es compatible con la anafilaxia, aunque los niveles

normales no excluyen el diagnóstico. Los niveles de triptasa deben analizarse
nuevamente después de que la reacción se haya resuelto para detectar un aumento
relativo, así como para excluir la mastocitosis indolente, un factor de riesgo
importante para la anafilaxia grave. Es más probable que las elevaciones sean
detectables después de la anafilaxia con cambios hemodinámicos y si se recolecta
sangre de una a tres horas desde el inicio de los síntomas [ ​43 ]. La interpretación
de la triptasa en el diagnóstico de anafilaxia no siempre es sencilla. Como ejemplo,
un nivel de triptasa de 9 ng / ml durante la anafilaxia y 3 ng / ml al día siguiente
sugiere anafilaxia, a pesar de que ambos niveles están por debajo del límite superior
de lo normal (es decir, 11.4ng / ml) . En este ejemplo, el nivel sérico se triplicó, lo
que puede ser significativo, ya que los niveles personales de triptasa suelen ser
bastante constantes. La interpretación de los niveles de triptasa se discute en mayor
detalle por separado. (Ver ​"Pruebas de laboratorio para apoyar el diagnóstico clínico
de anafilaxia"​ .)

Las pruebas cutáneas para IgE específica de drogas - Una variedad de

medicamentos puede ser usado para realizar punción y / o la prueba cutánea
intradérmica para el propósito de determinar si el fármaco interactúa con IgE
específica del fármaco unido a mastocitos cutáneos. Este tipo de prueba solo se usa
para evaluar las sospechas de reacciones alérgicas tipo I. Una respuesta positiva de
ronchas y erupciones que aparece dentro de los 15 a 20 minutos indica la presencia
de IgE específica del fármaco en los mastocitos del paciente y respalda el
diagnóstico de una reacción de tipo I ( ​tabla 1​ ).

El médico primero debe asegurarse de que el medicamento no cause la

desgranulación directa de los mastocitos, como se describe con los opioides, las
quinolonas y la ​vancomicina . Los medicamentos que activan los mastocitos
directamente no pueden estudiarse con este tipo de pruebas cutáneas. Además, la
solución farmacológica utilizada para las pruebas no debe ser irritante inespecífica
para la piel. Se han determinado las concentraciones no irritantes de varios
antibióticos ( ​tabla 5​ ) [ ​44​ ].

Para la mayoría de las drogas, no se ha definido la gama completa de metabolitos y

formas intermedias de la droga a la que los pacientes pueden volverse alérgicos, y
los reactivos de prueba no están disponibles. Por lo tanto, solo se usa la forma
nativa (no metabolizada) del medicamento en las pruebas, y esto solo puede
detectar una fracción de pacientes alérgicos. La penicilina es la única excepción a
esto, y se han caracterizado los importantes metabolitos y complejos de metabolito /
proteína que se requieren para detectar pacientes alérgicos. Las pruebas cutáneas
de penicilina se analizan en detalle por separado. (Ver ​"Prueba cutánea de
penicilina"​ ).

A pesar de esta limitación, los medicamentos para los cuales las pruebas cutáneas
para reacciones inmediatas con la forma nativa (no metabolizada) han demostrado
ser útiles para identificar un subconjunto de pacientes alérgicos incluyen los
siguientes:

Otros antibióticos betalactámicos (cefalosporinas e ​imipenem ). (Ver ​"Evaluación

de alergia para la alergia inmediata a la penicilina: estrategias de diagnóstico
 basadas en pruebas cutáneas y reactividad cruzada con otros antibióticos
betalactámicos"​ ).
●

Bloqueadores y colorantes neuromusculares utilizados para localizar los

ganglios linfáticos durante la operación (es decir, azul patente, azul isosulfán,
azul metileno ). (Ver ​"Anafilaxia perioperatoria: evaluación y prevención de
reacciones recurrentes"​ .)
●

Carboplatino y otras drogas platinas. (Ver ​"Reacciones de infusión a la

quimioterapia sistémica", sección sobre 'Medicamentos de platino'​ ).
●

Pirazolonas, como el metamizol [ ​45​ ].

●

Anestésicos locales. (Ver ​"Reacciones alérgicas a los anestésicos locales"​ .)

●

Tiobarbitúricos. (Ver ​"Anafilaxia perioperatoria: evaluación y prevención de

reacciones recurrentes"​ .)
●

Los anticuerpos monoclonales terapéuticos, incluso si están completamente

humanizados, pueden provocar reacciones inmunes. La mayoría de las
reacciones involucran anticuerpos IgG, algunas neutralizan la eficacia del
anticuerpo terapéutico. Las reacciones mediadas por IgE ocurren pero son
bastante raras. (Consulte ​"Reacciones relacionadas con la perfusión a los
anticuerpos monoclonales terapéuticos utilizados para la terapia contra el
cáncer"​ .)

Los resultados de las pruebas cutáneas con uno de los agentes anteriores deben
interpretarse de la siguiente manera:

●
 Un resultado positivo es indicativo de alergia, siempre que se hayan utilizado
concentraciones no irritantes del medicamento.
●

Un resultado negativo ​no excluye la alergia, porque el paciente puede ser

alérgico a los metabolitos de la medicación o loscomplejos de metabolito /
proteína , como se explicó anteriormente.

Las pruebas cutáneas pueden ser falsamente negativas si se realizan demasiado

pronto después de una reacción anafiláctica. Por esta razón, se debe permitir un
período de dos a cuatro semanas entre una reacción grave y una prueba cutánea al
fármaco sospechoso. Sin embargo, si se realizan pruebas cutáneas en este período,
los resultados positivos siguen siendo válidos. Los resultados falsos negativos
también pueden ocurrir en pacientes que toman medicamentos que reducen las
respuestas inmediatas de la piel, como los antihistamínicos H1 y H2 y los
antidepresivos tricíclicos. (Consulte ​"Descripción general de las pruebas cutáneas
para detectar enfermedades alérgicas", sección "Medicamentos que deben
suspenderse"​ ).

Las pruebas in vitro - Las pruebas in vitro para las reacciones inmediatas de
drogas están disponibles, pero estos se consideran en gran medida de
investigación, como se mencionó anteriormente.

Los inmunoensayos en fase sólida, como la prueba de radioalergosorbentes y la

prueba de inmunosorción ligada a enzimas, se han desarrollado para una
amplia variedad de IgE específica de fármacos, utilizando sueros de pacientes
con pruebas cutáneas positivas para la estandarización. Estas pruebas han sido
útiles en entornos de investigación [ ​46-48 ]. Sin embargo, solo para los
antibióticos betalactámicos y la pirazolona (analgésicos no disponibles en los
Estados Unidos) los resultados de las pruebas in vitro se han comparado
sistemáticamente con las pruebas cutáneas, y las pruebas in vitro han
 demostrado ser menos sensibles [ ​45,49 ]. Muchos inmunoensayos para la IgE
específica del fármaco se han comercializado sin validación publicada, y
algunos de estos son altamente sospechosos ya que las reacciones mediadas
por IgE nunca se han documentado.
●

La citometría de flujo que evalúa la activación de basófilos inducida por

fármacos mediante el aumento de marcadores de superficie, como CD63, se ha
estudiado en el diagnóstico de alergia a fármacos inmediata [ ​50-57 ]. Se ha
sugerido que la determinación de los cisteinil leucotrienos liberados de los
leucocitos sanguíneos después de la incubación del fármaco aumenta el valor
diagnóstico de la citometría de flujo sola [ ​58 ]. Sin embargo, estas pruebas no
están estandarizadas.

Pruebas para detectar reacciones tardías : una erupción maculopapular que

aparece varios días en el curso de un medicamento sistémico es la forma más
común de alergia a medicamentos de inicio tardío [ ​59,60 ]. La mayoría de estas
reacciones están mediadas por células T (tipo IV) ( ​tabla 1 ). A diferencia de las
reacciones mediadas por IgE, las reacciones farmacológicas retardadas pueden
reaparecer después de décadas, incluso en ausencia de una nueva exposición
provisional [ ​61​ ].

Reacciones de tipo II y II : el diagnóstico y la evaluación de las reacciones de

hipersensibilidad de tipo II y III se analizan por separado ( ​tabla 1​ ):

reacciones de tipo II (anticuerpo [por lo general IgG] destrucción celular

mediada) - (Ver ​"Patogénesis de la Anemia hemolítica autoinmunitaria:
Aglutininas calientes y medicamentos", sección en 'hemólisis relacionada con
las drogas inmune'​y ​"trombocitopenia inmune inducida por fármacos" y ​"
Neutropenia y agranulocitosis inducidas por fármacos " y ​" Anemia hemolítica
 debida a fármacos y toxinas ", sección sobre" Hemólisis inmunológica
relacionada con fármacos "​ .
●

Tipo III (deposición del complejo inmunitario y activación del complemento) -

(Ver ​"Enfermedad del suero y reacciones similares a la enfermedad del suero" y
"Descripción general de la vasculitis cutánea de vasos pequeños" y ​"Fiebre
farmacológica", sección sobre 'Fiebre asociada con hipersensibilidad'​ ).

Reacciones de tipo IV : la mayoría de las reacciones a medicamentos implican

dermatitis y / o hepatitis, ocasionalmente con afectación sistémica (p. Ej., Síndrome
de hipersensibilidad inducida por medicamentos / reacción a medicamentos con
eosinofilia y síntomas sistémicos [DiHS / DRESS]) . Están mediadas principalmente
por células T y se clasifican como reacciones de tipo IV ( ​tabla 1 ). Las reacciones
de tipo IV se pueden evaluar con varias pruebas de diagnóstico, incluidas pruebas
de parche, pruebas intradérmicas con lecturas cutáneas retardadas o ensayos de
activación de linfocitos.

Prueba de parche : los medicamentos que se usarán en la prueba de parche se

mezclan en vaselina o solución salina al 0.9 por ciento, se aplican a un área
pequeña de la piel bajo oclusión durante 48 horas y luego se eliminan. El sitio se
examina 48 a 96 horas después de la colocación. Se han establecido
concentraciones de varios medicamentos para su uso en pruebas de parche [
62​ ].
La prueba de parche con preparaciones farmacológicas puede ser útil para
evaluar pacientes con exantema maculopapular, pustulosis exantematosa
aguda generalizada, DiHS / DRESS y exantema flexural. Pueden ocurrir
reacciones sistémicas leves (p. Ej., Exantema generalizado de apariencia
transitoria) incluso después de pruebas de parche (o intradérmicas) en
pacientes con muy alta sensibilidad (p. Ej., Pacientes con DiHS / DRESS) . Solo
ocasionalmente es positivo si la reacción cutánea de aparición tardía fue
principalmente macular (infiltración cutánea cutánea moderada o nula) o
hepatitis o nefritis urticarial o aislada. Las pruebas de parche para evaluar DiHS
/ DRESS se revisan por separado. (Consulte ​"Reacción farmacológica con
eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)", sección sobre 'Evaluación de la
causalidad del fármaco'​.)
La prueba de parche del fármaco culpable es menos probable que sea positiva
(9 a 23 por ciento) en pacientes con reacciones ampollas pasadas, como el
síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. No es peligroso
realizar tales pruebas, al contrario de lo que se creía anteriormente [ ​63,64​ ].
●

Pruebas intradérmicas con lectura retrasada : este tipo de prueba solo debe
realizarse si hay disponible una forma inyectable comercialmente disponible del
medicamento. Se debe saber que la concentración utilizada no irrita, y se debe
realizar una prueba de punción inicialmente para asegurar que no haya una
respuesta inmediata [ ​44 ]. Un resultado positivo consiste en eritema e
induración en el sitio, y el sitio se examina a las 24 a 48 horas después de la
colocación [ ​62​ ].
La prueba intradérmica con lectura retrasada es ligeramente más sensible que
la prueba de parche pero algo menos específica [ ​60 ]. Tiene las mismas
indicaciones que la prueba de parche y se puede usar para evaluar exantemas,
pustulosis exantematosa aguda generalizada, DiHS / DRESS, erupción fija por
fármacos y exantema intertriginoso y flexional simétrico relacionado con
fármacos. Tiene baja sensibilidad para las ampollas de las reacciones cutáneas,
así como para las erupciones cutáneas maculares o de urticaria aisladas.
Algunos pacientes con DiHS / DRESS pueden mostrar una leve reaparición de
los síntomas, incluso si la dosis fue mínima.
Solo unas pocas preparaciones de medicamentos para pruebas cutáneas están
disponibles comercialmente, por lo que las preparaciones suelen ser realizadas
por médicos o centros individuales. Esto dificulta la estandarización del
procedimiento o la comparación de resultados. En general, los parches y las
 pruebas intradérmicas con lectura tardía parecen tener una buena especificidad
relacionada con los medicamentos, aunque pueden ser positivos incluso cuando
el tratamiento farmacológico reciente no causó una reacción. Además, se
necesita más trabajo para aumentar su sensibilidad [ ​59,65-71​ ].
●

Pruebas in vitro para reacciones retardadas : las pruebas in vitro para

reacciones retardadas incluyen pruebas de transformación / activación de
linfocitos , regulación positiva de marcadores de activación en células T (p. Ej.,
CD69), producción de citocinas y ensayos de citotoxicidad inducida por
fármacos [ ​72 ]. Estas pruebas se realizan solo en ciertos centros, deben
realizarse con una preparación de fármaco puro y se consideran herramientas
de investigación. Si están disponibles, tales pruebas pueden ayudar en el
diagnóstico, ya que pueden ser positivas cuando las pruebas cutáneas son
negativas. Su especificidad para la mayoría de las clases de drogas parece ser
muy buena (principalmente> 95 por ciento), pero la sensibilidad debe mejorarse
[ ​69​ ].
Cuando esté disponible, las pruebas in vitro pueden ser útiles para evaluar
pacientes con exantema maculopapular, pustulosis exantematosa aguda
generalizada, DiHS / DRESS y exantema flexural. La sensibilidad de las
pruebas basadas en la expansión celular, la activación celular o la liberación de
citocinas es alta en DiHS / DRESS pero baja en reacciones de ampollas. El
papel de las pruebas que evalúan las reacciones citotóxicas inducidas por
fármacos debe evaluarse más a fondo y puede ser particularmente interesante
para las reacciones cutáneas ampollosas [ ​73 ], así como para la hepatitis o
nefritis inducida por fármacos aisladas, donde las pruebas cutáneas suelen ser
negativas.

DESAFÍO GRADUADO
El desafío gradual (también llamado prueba de provocación de drogas) implica la
administración de un medicamento a un paciente de manera gradual bajo una
estrecha observación. Se basa en el principio de que se necesita una cierta cantidad
de medicamento para provocar síntomas.

Indicaciones : el desafío gradual se utiliza para excluir la alergia al medicamento

en cuestión, y es más apropiado para un paciente que es ​poco probable que sea
alérgico a ese medicamento. El desafío gradual ​no debe realizarse en un paciente
con una respuesta positiva en una prueba previa de alergia a medicamentos
(cutánea o in vitro).

El desafío gradual ​no modifica la respuesta alérgica al medicamento ni previene las

reacciones recurrentes. Por lo tanto:

Los pacientes que toleran un medicamento después de la prueba gradual

prueban que no son alérgicos al medicamento administrado a la dosis utilizada.
●

Un procedimiento de provocación en un paciente con una sospecha de alergia a

medicamentos mediada por IgE podría inducir anafilaxia y debería ser realizado
por un experto en alergias en un entorno equipado para manejar posibles
reacciones.

Contraindicaciones : el desafío gradual al fármaco sospechoso está

contraindicado en pacientes con los siguientes tipos de reacciones:

Dermatitis ampollosa (p. Ej., Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis

epidérmica tóxica)
●

desprendimiento de la piel
●
 Reacciones de hipersensibilidad generalizada severa que involucran órganos
internos ( síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos / reacción a
fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos)
●

Dermatosis más leves con lesiones de la membrana mucosa (p. Ej., Eritema
multiforme)

Incluso pequeñas cantidades de la droga sospechosa pueden reactivar estas

reacciones, y la respuesta puede aumentar a pesar de que no se administra más
droga [ ​74 ]. (Ver ​"Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica:
manejo, pronóstico y secuelas a largo plazo", sección sobre 'Uso futuro de
medicamentos relacionados'​ ).

Añadiendo las dosis de placebo - inclusión de un placebo es muy recomendable

para excluir reacciones de falsos positivos en pacientes con ansiedad o otras
reacciones subjetivas. Algunos pacientes experimentan reacciones anticipatorias no
intencionales (condicionamiento clásico), particularmente después de una reacción
alérgica verdadera o una experiencia aterradora en asociación con el tratamiento
farmacológico. A menudo, estos pueden ser provocados por las dosis de placebo, lo
que asegura al médico y al paciente que la respuesta no se debe al medicamento
en cuestión.

Protocolos de desafío : el ritmo del desafío y el grado de precaución ejercido

dependen de la probabilidad de que el paciente sea alérgico, la estabilidad médica
del paciente y la experiencia y el nivel de comodidad del médico con el
procedimiento.

Otras consideraciones incluyen:

●
 Los pacientes ​no deben ser premedicados con antihistamínicos o
glucocorticoides, ya que estos agentes pueden enmascarar los primeros signos
de una reacción alérgica.
●

Los betabloqueantes que se toman para controlar la hipertensión deben

suspenderse durante 24 horas antes de la exposición, ya que estos agentes
pueden interferir con el tratamiento de la anafilaxia con ​epinefrina , si fuera
necesario. En contraste, los betabloqueantes que se toman para controlar las
arritmias no se deben retener sin consultar a un cardiólogo.
●

Los pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras

enfermedades pulmonares deben tener sus síntomas pulmonares controlados
de manera óptima antes de someterse a un desafío.

Para reacciones inmediatas : si la reacción anterior ocurrió menos de una hora

después de la administración del medicamento y existe la preocupación de una
posible reacción dependiente de IgE, entonces el desafío debe ser realizado por un
experto en alergias y en un entorno equipado para tratar la anafilaxia.

La dosis inicial de desafío debe ser baja, típicamente entre 1 / 10,000 y 1/1000
de la dosis terapéutica, dependiendo de la gravedad de la reacción pasada. Con
esta estrategia, cualquier síntoma que se produzca debe ser leve.
●

Se prefiere la vía oral cuando sea posible, ya que la administración oral

generalmente se asocia con síntomas menos graves en comparación con la
administración intravenosa.
●

Se administran dosis diez veces mayores cada 30 a 60 minutos hasta que se

alcanza la dosis terapéutica completa. Si aparecen síntomas subjetivos, el
clínico puede proceder más lentamente utilizando aumentos triples para uno o
 dos pasos. Una vez que se haya alcanzado la dosis terapéutica completa sin
incidentes, la terapia continua debe iniciarse inmediatamente con la
monitorización adecuada.

Para reacciones retardadas : los esquemas de desafío para el exantema

retardado simple a los medicamentos generalmente se realizan en el contexto de la
investigación (para documentar la sensibilidad) o en un momento en que el paciente
necesita activamente el medicamento. En la última situación, el medicamento puede
aumentarse lentamente y el paciente debe comunicarse con el médico de inmediato
si se observa algún evento adverso.

Para los tipos de reacciones tardías o no inmediatas, los procedimientos de

provocación están menos estandarizados y se basan en el transcurso del tiempo de
la reacción del paciente y la farmacología del fármaco involucrado [ ​75 ]. Se
desconoce el enfoque óptimo, y los expertos tienen diferencias en la práctica. En
general, el tiempo entre dosis debe ser lo suficientemente largo como para que los
síntomas retrasados ​tengan tiempo de desarrollarse antes de administrar la
siguiente dosis más alta. Algunos protocolos pueden llevar días o incluso semanas.

Un ejemplo de un procedimiento de desafío para las reacciones tardías a las

cefalosporinas consistió en administrar dosis a intervalos semanales, comenzando
con 1/100 de una dosis habitual el día 0, 1/10 de una dosis el día 7 y una dosis
estándar el día 14 [ ​76 ] Sin embargo, otros estudios han documentado que algunas
reacciones tardías solo se desarrollan después de varios días a una dosis
terapéutica completa o en presencia de una infección viral concomitante [ ​77,78 ].
Por lo tanto, puede haber ciertas reacciones farmacológicas que no se pueden
provocar fácilmente con ningún protocolo de desafío [ ​79​ ].

Otros ejemplos publicados de protocolos de desafío, cuando están disponibles, se

discuten en revisiones de temas específicos. (Ver ​"Alergia a la sulfonamida en
pacientes no infectados por el VIH", sección "Desensibilización"​ ).
Valor predictivo negativo de los procedimientos de prueba : si un paciente
tolera una prueba de drogas, es muy poco probable pero no imposible que esa
droga cause síntomas si se toma nuevamente en el futuro. Un pequeño número de
estudios ha examinado el valor predictivo negativo de los desafíos para las
reacciones inmediatas y tardías:

Un estudio examinó el valor predictivo negativo de los desafíos de drogas en

203 niños [ ​80​] De estos, 163 de los niños fueron sometidos a evaluación de
alergia por reacciones inmediatas o tardías. Todos fueron etiquetados como "no
alérgicos al medicamento" en base a 175 desafíos negativos de medicamentos,
que consisten en una dosis completa del medicamento. La reevaluación
después de al menos un intervalo de tres meses mostró que se informó que 91
(52 por ciento) de los 175 medicamentos analizados se usaron nuevamente: 65
niños tomaron el mismo antibiótico, 20 tomaron el mismo medicamento
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) , y 6 tomaron otras drogas. Se informó una
reacción inmediata en 5 (5,5 por ciento) de estos (cuatro antibióticos, un AINE).
Un paciente desarrolló una reacción anafiláctica y resultó positivo en la prueba
cutánea después de repetir la prueba, lo que sugiere la resensibilización del
desafío o un error en la prueba cutánea original. Los desafíos falsos negativos
restantes fueron reacciones tardías.
●

Otros estudios han descrito hallazgos similares. Se informaron reacciones

recurrentes a pesar de los desafíos negativos anteriores en el 7,6 por ciento de
118 adultos reexpuestos al mismo antibiótico betalactámico. Todas las
reacciones fueron no inmediatas y ninguna fue grave [ ​81​ ].

Dichos estudios demuestran que los procedimientos de desafío de dosis única

tienen valores predictivos negativos más altos para las reacciones inmediatas que
para las reacciones de inicio tardío. Los desafíos rara vez pueden dar lugar a una
resensibilización y, por lo tanto, un desafío negativo anterior ​no es ​una garantía de
que el medicamento sea tolerado, especialmente en lo que respecta a las
reacciones tardías. Además, los pacientes con una reacción anafiláctica reciente a
un medicamento, incluso si las pruebas de alergia y el desafío son negativos, deben
ser tratados nuevamente bajo vigilancia médica.

OPCIONES PARA EL TRATAMIENTO FUTURO

Hay tres opciones para el tratamiento futuro en pacientes con alergia a

medicamentos confirmada:

Administración de un medicamento no relacionado.

●

Administración cuidadosa de un medicamento relacionado.

●

Desensibilización a la droga culpable.

Administración de un medicamento no relacionado : la opción más directa es la

administración de un medicamento no relacionado que sea seguro y efectivo para el
trastorno en cuestión. Sin embargo, las terapias de segunda línea pueden conferir
sus propios riesgos, como toxicidades y costos más altos.

La alergia a la penicilina ilustra los problemas involucrados. Los pacientes

etiquetados como alérgicos a la penicilina a menudo reciben antibióticos no
betalactámicos, que pueden ser más caros, asociados con efectos secundarios y,
en algunos casos, menos eficaces [ ​82-85 ]. Específicamente, los pacientes con
diagnóstico de alergia a la penicilina tienen más probabilidades de ser tratados con
vancomicina o quinolonas [ ​82,86-90 ]. El uso de estos antibióticos de amplio
espectro contribuye al desarrollo y la propagación de bacterias resistentes a los
medicamentos [ ​91-93 ]. Un estudio evaluó varios factores de riesgo para el
desarrollo de enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) en una unidad de
cuidados intensivos médicos (MICU) [ ​94​] Entre el tratamiento previo a la MICU con
varias clases de antibióticos, las quinolonas tuvieron la asociación más fuerte con el
desarrollo posterior de VRE (odds ratio = 8.6), mientras que el tratamiento con
inhibidores de penicilinas / beta-lactamasas no se asoció con el desarrollo de VRE [
94 ]. Algunos antibióticos de amplio espectro también están asociados con la
infección por ​Clostridium difficile . Por lo tanto, el uso de medicamentos alternativos
no relacionados no está exento de riesgos.

Administración de una medicación relacionada : la segunda alternativa para los

pacientes alérgicos a las drogas es recibir una medicación similar pero no idéntica a
la droga ofensiva.

La probabilidad de reactividad cruzada entre medicamentos similares depende en

parte del tipo de reacción alérgica en cuestión. Como ejemplo, un paciente con un
exantema mediado por células T a la ​amoxicilina tiene un bajo riesgo de reaccionar
a una cefalosporina, mientras que un paciente con anafilaxia mediada por IgE a la
amoxicilina tiene un riesgo mayor si se le administra una cefalosporina. El
medicamento relacionado puede ser uno para el cual la prueba de la piel es
informativa o puede administrarse inicialmente a través de un desafío gradual. La
reactividad cruzada dentro de las clases de medicamentos se discute en revisiones
de temas específicos. (Consulte ​"Evaluación de alergia para la alergia inmediata a la
penicilina: estrategias de diagnóstico basadas en pruebas cutáneas y reactividad
cruzada con otros antibióticos betalactámicos" y ​"Reacciones de infusión a la
quimioterapia sistémica"​.)

Desensibilización al medicamento culpable : la tercera opción es la

desensibilización al medicamento culpable. La desensibilización clásica es
previsiblemente exitosa para la alergia mediada por IgE de tipo I, aunque se puede
intentar un aumento gradual de la dosis con éxito variable a varios otros tipos de
reacciones farmacológicas inmunológicas y no inmunológicas. La desensibilización
farmacológica se revisa en detalle por separado. (Ver ​"Desensibilización rápida a
medicamentos para reacciones de hipersensibilidad inmediata"​ ).

MANEJO A LARGO PLAZO DE PACIENTES PROPIOS A LA

ALERGIA A DROGAS

Una vez que se ha identificado una alergia a medicamentos, se debe educar al

paciente afectado sobre la evitación y se le debe proporcionar una lista escrita de
los nombres genéricos y de marca del medicamento culpable, así como
posiblemente una reacción cruzada. drogas Los pacientes con reacciones
potencialmente graves deben llevar tarjetas de billetera, usar joyas de identificación
o registrarse en un servicio de información sobre alergias a medicamentos.

Como se discutió anteriormente, algunas personas son vulnerables a las reacciones

alérgicas a los medicamentos como resultado de anormalidades genéticas o
metabólicas (p. Ej., Síndrome de alergia a múltiples medicamentos), exposición
frecuente y recurrente a los medicamentos (p. Ej., Antibióticos en la fibrosis quística)
o ciertos estados de enfermedad relacionados con el sistema inmune. disfunción (p.
ej., infección por VIH). En una población propensa a las alergias a medicamentos, la
farmacoterapia requiere un tratamiento especial para evitar eventos adversos y
prevenir (en la medida de lo posible) la sensibilización o resensibilización.

Limite el uso de antibióticos : se deben hacer esfuerzos para limitar la

exposición innecesaria a los antibióticos. Estos incluyen el diagnóstico y el
tratamiento de afecciones subyacentes que predisponen a las infecciones. Como
ejemplos, la rinitis y el asma deben tratarse agresivamente con aerosoles nasales e
inhaladores de glucocorticoides para minimizar las infecciones sinopulmonares, y la
diabetes mellitus debe controlarse estrictamente. Con menos frecuencia, hay
inmunodeficiencia no diagnosticada.
Las vacunas apropiadas para la edad deben administrarse y repetirse a los
intervalos recomendados. Evitar exposiciones innecesarias a enfermedades
contagiosas puede ser útil, especialmente en niños y pacientes con
inmunodeficiencia.

Los esfuerzos proactivos para obtener datos de cultivo antes de iniciar los
antibióticos pueden ayudar a limitar la exposición acumulativa a los antibióticos al
evitar el tratamiento de infecciones virales y minimizar los cambios a mitad del
tratamiento en los regímenes de antibióticos. Es importante contar con la
cooperación de otros proveedores del paciente.

Se debe considerar el tratamiento a través de reacciones cutáneas leves, como

picazón o erupciones cutáneas leves, especialmente al inicio de la terapia, cuando
generalmente se requerirá un antibiótico alternativo. El tratamiento es posible en el
exantema de inicio tardío. Esto generalmente se considera cuando los tratamientos
alternativos son problemáticos, y un especialista en alergias considera que la
exposición continua al medicamento es de bajo riesgo. Es necesaria una vigilancia
continua de los signos de peligro clínicos y de laboratorio, y puede ser necesario el
uso concomitante de glucocorticoides ( ​prednisona 0.5 mg por kg) si el exantema se
intensifica en lugar de mejorar.

Enfoque para iniciar nuevos medicamentos : en pacientes propensos a la

alergia a los medicamentos, los nuevos medicamentos deben iniciarse a dosis más
bajas de lo normal cuando sea posible. La administración bajo observación médica
es a veces necesaria.

Los pacientes con síndrome de Stevens-Johnson anterior / necrólisis epidérmica

tóxica y síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos / reacción a
medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DiHS / DRESS) deben recibir
información sobre los primeros síntomas de estas reacciones, como fiebre o
irritación de la mucosa, y saber suspender los medicamentos de inmediato si
aparecen. (Ver ​"Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica:
patogénesis, manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre 'Prodrome' y
"Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)" y
"Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS ) ", sección
sobre 'Prevención'​ .)

Muchos pacientes con DiHS / DRESS previos experimentan un período de

intolerancia a los medicamentos durante las semanas posteriores a la reacción
inicial, lo que significa que cualquier medicamento nuevo puede exacerbar los
síntomas (exantemas, hepatitis), a menudo sin pruebas de una nueva
sensibilización. Los síntomas pueden conducir a la sospecha de una nueva alergia a
medicamentos y limitar aún más el tratamiento. Sin embargo, cuando el sistema
inmunitario está menos activado (documentado por linfocitos activados circulantes),
los nuevos medicamentos son nuevamente tolerados. Este fenómeno se ha
denominado reacción de "exacerbación" [ ​95 ]. Sin embargo, algunos pacientes con
DiHS / DRESS previos desarrollan sensibilizaciones genuinas a nuevos
compuestos, y algunos desarrollan hipersensibilidad a múltiples fármacos [ ​95​ ].

Los pacientes con reacciones mediadas por IgE anteriores a los medicamentos no
deben recibir premedicaciones antes de la escalada gradual de la dosis de nuevos
medicamentos. Ni los antihistamínicos ni los glucocorticoides pueden prevenir la
anafilaxia mediada por IgE, y las premedicaciones pueden enmascarar los síntomas
tempranos y permitir que la dosificación avance más rápidamente de lo aconsejable.

En contraste con los escenarios anteriores, los pacientes que han reaccionado con
exantemas no complicados, incluida la urticaria leve, a una variedad de
medicamentos diferentes pueden beneficiarse de la administración de un
antihistamínico cuando se inician nuevos medicamentos.

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD Los

enlaces a la sociedad y las pautas patrocinadas por el gobierno de países y
regiones seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver
"Enlaces de la guía de la sociedad: alergia e hipersensibilidad a los medicamentos"
).

INFORMACIÓN PARA PACIENTES

UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "The Basics" y
"Beyond the Basics". Las piezas de la educación del paciente Basics están escritos
en un lenguaje sencillo, en el 5 ​° a 6 ​° grado de lectura, y que responden a las cuatro
o cinco preguntas clave que un paciente pueda tener sobre una condición dada.
Estos artículos son los mejores para los pacientes que desean una visión general y
que prefieren materiales cortos y fáciles de leer. Más allá de lo básico Las piezas de
educación para pacientes son más largas, más sofisticadas y más detalladas. Estos
artículos están escritos en el nivel de lectura de 10 ​° a 12 ​° grado y son mejores para
pacientes que desean información detallada y se sienten cómodos con alguna jerga
médica.

Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este
tema. Le recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a
sus pacientes. (También puede localizar artículos de educación del paciente sobre
una variedad de temas buscando en "información del paciente" y las palabras clave
de interés).

Tema básico (consulte ​"Educación del paciente: alergia a medicamentos

(conceptos básicos)"​ )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES
●

Los factores de riesgo para desarrollar alergias a medicamentos incluyen

alergias a medicamentos anteriores, factores genéticos, exposición recurrente a
medicamentos y ciertas enfermedades (p. Ej., VIH / síndrome de
inmunodeficiencia adquirida ). Se dice que las personas con dos o más
reacciones farmacológicas inmunológicas a medicamentos químicamente no
relacionados tienen "síndrome de alergia a múltiples medicamentos". (Ver
"Factores de riesgo de alergia a medicamentos" más​ arriba).
●

Los pacientes que desarrollan signos / síntomas de alergia a medicamentos

mientras reciben múltiples medicamentos simultáneamente se abordan mejor de
manera sistemática. La evaluación implica una historia meticulosa de reacciones
farmacológicas pasadas y presentes, recopilación de información adicional del
historial médico y análisis de patrones temporales entre la administración del
fármaco y la aparición de los síntomas. Una vez que se ha reunido esta
información, se combina con el conocimiento sobre los tipos de reacciones
alérgicas causadas con mayor frecuencia por diversas clases de medicamentos
para identificar posibles agentes culpables. (Ver ​'Enfoque sistemático del
paciente' más arriba y ​'Historial clínico' más arriba y ​'Revisar la historia clínica'
más​ arriba).
●

En general, las pruebas objetivas para el diagnóstico de alergia a medicamentos

son limitadas. Las pruebas cutáneas son útiles para algunos medicamentos que
causan reacciones de hipersensibilidad inmediata de tipo I, aunque las pruebas
cutáneas se han validado completamente solo para la penicilina. En algunos
casos, las reacciones de los tipos II, III y IV se pueden evaluar con estudios in
vitro, aunque la mayoría de estas pruebas aún son de investigación. (Ver
'Prueba objetiva' más​ arriba).
● La
alergia a un medicamento puede excluirse al realizar un desafío gradual. El
desafío gradual ​no modifica la respuesta alérgica al medicamento ni previene
las reacciones recurrentes. Por lo tanto, los desafíos deben realizarse con
precaución y en un entorno monitoreado, y los pacientes que toleran los
desafíos con los medicamentos demuestran que no son alérgicos a ese
medicamento. (Ver ​'Desafío gradual' más​ arriba).
●

Existen tres opciones para el tratamiento futuro en pacientes con alergia a

medicamentos confirmada: administración de un medicamento no relacionado,
administración cuidadosa de un medicamento relacionado y desensibilización al
medicamento culpable. (Ver ​'Opciones para futuros tratamientos' más​ arriba).