Equivalencia farmacocinética de una levotiroxina sódicaCápsula blanda

fabricada con los nuevos alimentos yDirectrices de potencia de

administración de medicamentos en saludVoluntarios en condiciones de ayuno

Philippe Colucci, MSc, * † Pina D’Angelo, MSc, † Giuseppe Mautone, PhD,

‡Claudia Scarsi, PharmD, ‡ y Murray P. Ducharme, PharmD, FCCP, FCP * †

Objetivo: evaluar la equivalencia farmacocinética de un nuevo

software.formulación en cápsula de levotiroxina frente a una referencia
comercializada del producto y para evaluar la cápsula blanda formulada con
potencia más estricta.Pautas frente a la cápsula antes de la implementación del
nuevoregla de potencia

Método: Dos farmacocinéticas cruzadas de dos vías aleatorias de dosis

únicaEstudios de equivalencia y proporcionalidad de una dosis.Estudio de dosis
única que comparó concentraciones de fuerza baja, media y alta.La nueva
formulación. Los tres estudios se realizaron en una clínica.ajuste. Los
participantes fueron sujetos adultos sanos masculinos y femeninos.con niveles
normales de levotiroxina. Participaron un total de 90 personas en los tres estudios.

Resultados: los parámetros farmacocinéticos se calcularon en función de la base

basal ajustadaconcentraciones. La primera equivalencia farmacocinética de
estudio comparó la formulación de cápsula suave de levotiroxina sódica(Tirosint)
con las tabletas Synthroid de referencia y los dos productosSe consideraron
bioequivalentes. La forma de dosificación y proporcionalidad de estudio comparó
las concentraciones de las cápsulas de prueba de 50, 100 y 150 mgdosificado al
mismo nivel (600 mg) y las tres concentraciones se consideraronequivalente
cuando se administra en la misma dosis. El ultimo estudiocomparó la cápsula de
prueba utilizada en los dos primeros estudios con una nuevaFormulación de la
cápsula según el nuevo conjunto de pautas de potencia (6 5%).remitido por la
Administración de Drogas y Alimentos y las dos cápsulasSe consideraron
bioequivalentes. Las dosis fueron bien toleradas por los sujetos.en los tres
estudios sin eventos adversos graves informados.

Conclusiones: La cápsula blanda de levotiroxina formulada con lanueva directriz

de potencia más estricta establecida por Food and DrugLa administración cumplió
con los criterios de equivalencia en términos de tasa y alcance deExposición en
condiciones de ayuno a la formulación de tabletas de referencia.Las dosis clínicas
de la formulación de la cápsula se pueden administrar usando cualquierCombinación
de las fortalezas comercializadas.

Palabras clave: Tirosint, levotiroxina, equivalencia

farmacocinética,proporcionalidad, FDA

(Ther Drug Monit 2011; 33: 355–361)

INTRODUCCIÓN

La levotiroxina es el levoisómero de la hormona tiroidea, tiroxina (T4) .La

Tiroxina, la hormona principal producida yliberados por la glándula tiroides, y la
triyodotironina (T3) sonProducidas endógenamente por la glándula tiroides. T4
circulante enEl plasma es aproximadamente 40 a 60 veces más alto que la hormona
T3. La producción de la hormona T3 por la glándula tiroides es insuficiente para
el requerimiento diario de los órganos enel cuerpo. Sin embargo, el cuerpo
compensa convirtiendo T4 aT3 endógenamente en los tejidos periféricos por la
desyodación,de la hormona T4, un proceso que implica la eliminación deYodo del
carbono 5 del anillo exterior de T4. El sitio principal deesta desyodación ocurre
en el hígado. Así, T4 actúa como unprohormona para T3. La producción tiroidea de
T4 y T3 esRegulado por la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Un bucle de
retroalimentación existe endógenamente porque los niveles de T4 o T3 son altos,
luego la TSH y la hormona estimulante de la tiroides liberan Las ,son inhibidas,
disminuyendo la producción de T4 y T3.por la glándula tiroides.4–6 La terapia para
el hipotiroidismo requiere la administración de levotiroxina sintética para
reemplazar los niveles decifientes de la hormona tiroides en el cuerpo. La
levotiroxina sintética Sustituye a la hormona T4. El agente farmacéutico es
químicamente en la forma en L de forma similar a la forma en L de la hormona
natural que hace imposible distinguir las dos fuentes de tiroxina bioquímica y
fisiológicamente.Aunque la hormona T3 es la más activa de las dos Hormonas, la
terapia preferida requiere la administración de T4.El beneficio con la
administración de T4 sintética es su vida media más larga es habilitar la
administración de una vez al día.En 1997, la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA).anunció que la levotiroxina sódica administrada por vía
oralLos productos debían ser considerados nuevas entidades farmacéuticas. Los
Fabricantes luego se les requirió presentar una nueva solicitud de medicamento
antes de agosto de 2001; De lo contrario, su formulación debía ser retirado del
mercado.8 La FDA tomó este enfoque como un Resultado de la alta incidencia de
experiencias adversas de medicamentos que sufrieron debido a formulaciones
subpotentes y superpotentes.Los eventos adversos no fueron solo el resultado del
cambio de marcas, sino que también es atribuible a las inconsistencias en
elbiodisponibilidad relativa de los productos, incluidos los de lamisma fuente A la
FDA le preocupaban los productos queinconsistente en la entrega del compuesto
activo yQuería remediar la situación. Una vez nueva aplicación de drogasLas
presentaciones fueron archivadas y los productos aprobados, abreviados.Se
aceptaron nuevas solicitudes de medicamentos. Para una levotiroxina
genéricaProducto a aprobar, debe demostrar bioequivalencia.con un producto de
referencia aprobado, así comodemostrar proporcionalidad de dosis entre sus
diferentesformulaciones comercializadas fortalezas.1El 3 de octubre de 2007, la
FDA envió una carta a laindustria para especificar que estaba ajustando sus
especificaciones de potenciapara levotiroxina.9 La carta informó a los
fabricantesque un producto debía tener una especificación de potencia del 95%
al 105%a lo largo de toda su vida útil en lugar del 90% anterior aLímites de
potencia del 110%. Esto fue establecido para asegurar una mayorconsistencia en
la levotiroxina administrada a pacientes yreducir posiblemente grandes
fluctuaciones en las concentraciones de drogas,lo que podría llevar a efectos
adversos potenciales.Los objetivos de los estudios presentados en este artículo
fueron:Evaluar la biodisponibilidad relativa de Tirosint, una nueva gelatina
blanda.Formulación en cápsula de levotiroxina sódica fabricada.de IBSA, Institut
Biochimique SA, al producto de referencia.Synthroid fabricado por Abbott
Laboratories para determinarLa forma de dosificación proporcionalidad entre las
diferentes fortalezas.de Tirosint para ser comercializado y presentar
bioequivalencia.Entre la antigua (potencia 6 10%) y la nueva formulación.(Potencia
6 5%) de Tirosint. Resultados de tres diferentesSe presentan estudios.

METODOLOGÍALos tres estudios presentados en el artículo consistieron en:1)

Estudio 1: un estudio de equivalencia farmacocinética entre losprobar las cápsulas
blandas de tirosint levotiroxina (IBSA, InstitutBiochimique SA, Lugano, Suiza) y
la referenciaTabletas de Synthroid (Abbott Laboratories, North Chicago, IL);
2)Estudio 2: un estudio de proporcionalidad de la forma de dosificación que
compara baja,Resistencia media y alta de tirosint levotiroxina.cápsulas blandas; y
3) Estudio 3: un estudio de bioequivalencia entreLa nueva formulación en cápsula
de Tirosint (compatible con la nuevadirectrices de potencia establecidas por la
FDA en 2007) y laFormulación de cápsula previa utilizada en los estudios 1 y 2.Los
dos primeros estudios se realizaron en MDS Pharma.Servicios (Phoenix, AZ),
mientras que el tercero se realizó.en Cetero Research (Mississauga, Ontario,
Canadá). losLos protocolos y formularios de consentimiento informado fueron
aprobados por elContratos institucionales de la organización de investigación.y los
estudios se realizaron de acuerdo con elDeclaración de Helsinki. Los sujetos
fueron diferentes para cada estudio.Cada sujeto fue informado sobre los
procedimientos de laestudiar y firmar un formulario de consentimiento informado
antes de suparticipación. El investigador principal de cada estudio.Aprobado de
los participantes del estudio, que fueron compensadosfinancieramente sólo para
ayudar a aliviar la incomodidad y el tiempo dedicado ael estudio.

Un resumen del diseño, sujetos, dosis, lavado.Período, horario de muestreo y

monitoreo de seguridad para cadase puede encontrar un estudio en la Tabla 1. En
todos los estudios, los sujetos fueronadministró una dosis de 600 mg con 240 ml
de agua después de una10 horas de ayuno. Los criterios de exclusión incluyeron la
presencia deEnfermedades, hembras gestantes o lactantes, y antecedentes.de
hipotiroidismo, hipertiroidismo, alcoholismo o convulsiones.Los medicamentos y la
toronja fueron restringidos por 7 a 14 días.Antes de la dosificación y hasta el
final del estudio. Alcohol yLos productos de xantina se restringieron por 2 días y
1 a 2 días.Antes de la dosificación, respectivamente, y durante toda la recogida
de muestras.Se seleccionó un tamaño de muestra de al menos 24 sujetos en cada
estudio.para lograr al menos un 80% de potencia para detectar la similitud entreLa
prueba y las formulaciones de referencia asumiendo una relación verdadera.del
65%, una variabilidad esperada intrasujeto del 23%, yuna tasa de error tipo 1 del
5%. En cada estudio, un número igual deLos sujetos fueron asignados al azar a
cada secuencia.

Análisis farmacocinéticos y estadísticos.

T4 tiene una vida media de eliminación muy larga (6-9 días);por lo tanto, el
muestreo farmacocinético fue truncado a las 48 horas.o 72 horas dependiendo del
estudio. En los dos primeros estudios, elÁrea de parámetros farmacocinéticos
bajo concentración-tiempo.Se eligió la curva de 0 a 48 horas (AUC0–48) porque
esto fuerecomendado por la FDA. Ese intervalo de muestreo se incrementó.a 72
horas para el estudio final para asegurarse de que las concentracionesRegresó
más cerca de la línea de base. En los tres estudios y para cada uno.sujeto en cada
periodo, predose las concentraciones totales de levotiroxinase promediaron
(promedio de referencia). FarmacocinéticaLos parámetros se calcularon utilizando
enfoques no compartimentales.Se calculó el AUC0–48 ajustado (Estudios 1 y 2).en
cada sujeto individual como su total AUC0–48 menos sulínea de base individual
multiplicada por 48 horas, mientras que ajustadaárea bajo la curva de 0 a 72 horas
(AUC0–72; Estudio3) se calculó como el total de AUC0–72 menos su individuoLínea
de base multiplicada por 72 horas. Máximo ajustadoSe obtuvo concentración
(Cmáx) para cada sujeto individual.restando su valor de referencia de su Cmax
observada.Según el protocolo del estudio 3, el AUC0–72 no se calculó paraSujetos
que perdieron el punto de tiempo de 72 horas. Por lo tanto,El análisis AUC0–72
excluyó cuatro sujetos.Los análisis de varianza (ANOVAs) se realizaron en
elAUC0–48 o AUC0–72 ajustados en la línea de base transformados yCmax. El
modelo ANOVA incluyó secuencia, formulación yperíodo como efectos fijos y
sujeto anidado dentro de secuencia comoUn efecto aleatorio. Los análisis
estadísticos se realizaron utilizando elProcedimiento SAS apropiado (SAS
Institute Inc, Cary, NC).Bioequivalencia entre dos formulaciones o forma de
dosificación.Proporcionalidad entre las fortalezas baja, media y alta.se determinó
si los intervalos de confianza del 90% para ellínea de base ajustada AUC0–48 o
AUC0–72 y CmáxEstaban dentro de los límites del 80.00% al 125.00%.

Determinaciones analiticas

En los tres estudios, se analizó la T4 total en suero usandoMétodos de

radioinmunoensayo validados. Los métodos utilizados enLos estudios 1 y 2 se
desarrollaron en MDS Pharma Services.(St Laurent, Quebec, Canadá) y tenía
rangos de 16.025 a226.559 ng / mL y 16.000 a 300.000 ng / mL, respectivamente.

El método utilizado en el Estudio 3 fue desarrollado por Anapharm / Pharmanet

(Quebec, Canadá) y tenía un rango de 9,98 a 249,50 ng / mL.

RESULTADOS

estudio 1
De los 28 sujetos (24 sujetos) + cuatro suplentes que participaron en el estudio,
se incluyeron un total de 24 sujetos en la farmacocinética y análisis estadísticos.
Dos sujetos fueron retirados de los análisis debido a que ya no cumplen los
criterios de inclusión / exclusión, un sujeto se retiró del estudio como resultado
de recuento elevado de glóbulos blancos, y no se requería una alternativa para los
análisis. La media T suero 4 concentración pro fi LE se muestran en la Figura
parámetros farmacocinéticos ajustado (PK) 1. basales se caracteriza
adecuadamente y los resultados delANOVA se presentan en la Tabla 2. Los dos
productos de levotiroxina se consideraron bioequivalentes bajo la guía de
levotiroxina de la FDA (intervalos de confianza del 90% dentro de 80-125 %). Una
comparación de seguridad no era un objetivo del estudio; Sin embargo, no hubo
eventos adversos graves durante el estudio. Un resumen de los diferentes eventos
adversos por formulación se presenta en la Tabla 3.

estudio 2

De los 30 sujetos (24 sujetos + seis suplentes) que participaron en el estudio

proporcionalidad forma de dosificación, se utilizaron un total de 24 sujetos en los
análisis. Cuatro sujetos retiraron el consentimiento y fueron retirados del análisis,
un sujeto tomó una medicación concomitante y retiró su consentimiento, y un
sujeto fue retirado del estudio como consecuencia de la medicación y la
enfermedad concomitante. La media T suero 4 concentración per fi l para las tres
concentraciones diferentes se muestra en la Figura 2. Todos los tres puntos
fuertes de formulación se dosificaron en los mismos niveles (600 metro gramo);
por lo tanto, las comparaciones directas entre parámetros PK de formulación
baseline- ajustado eran viables y no se requirieron ajustes de dosis. Los resultados
del ANOVA comparando los diferentes puntos fuertes se presentan en la Tabla
4. Estos resultados demuestran que las diferentes fortalezas de Tirosint se
basaron proporcional en la orientación proporcionalidad forma de dosificación de
la FDA para la levotiroxina. Al igual que con el primer estudio, no hubo eventos
adversos graves (Tabla 3).

estudio 3

Un total de 32 sujetos fueron incluidos en el estudio para asegurar la terminación

de al menos 24 sujetos. De estos, se utilizaron un total de 27 sujetos en el PK y
análisis estadísticos. Tres sujetos retiraron el consentimiento por razones
personales y se eliminaron de los análisis, un sujeto se retiró del estudio como
resultado de la técnica de dosificación inadecuada, y un sujeto se retiró como
criterios de inclusión / exclusión fueron ya no se cumplen. La media T suero 4
concentración pro fi LE se muestra en la Figura 3. Resultados del ANOVA se
presentan en la Tabla 5. Las dos formulaciones Tirosint (antiguos y nuevos) se
consideraron bioequivalentes bajo la guía de levotiroxina de la FDA. No hubo
eventos adversos graves durante el estudio (Tabla 3).

DISCUSIÓN

En los tres estudios, un 600- metro g dosis supraclinical fue elegido para ser
consistente con la orientación de la FDA 1 y garantizar que las concentraciones
posteriores a la dosis fueron lo suficientemente alto por encima de la línea de
base para poder caracterizar adecuadamente el PK per fi les y para calcular los
parámetros farmacocinéticos robusta no compartimentales fundamentales.
Algunos pueden criticar el diseño de estos estudios de biodisponibilidad relativa
porque implican una dosis supraterapéutica de 600 metro g frente a las dosis
clínicas habituales de aproximadamente 100 a 125 metro g / día para un paciente
con hipotiroidismo. En realidad, la única manera posible discriminar
cuidadosamente en voluntarios sanos entre endógena T 4 y el administrado
exógenamente T 4 es para administrar una dosis en la que la exposición total es
significativamente por encima de los niveles basales endógenos. Esto no sería
posible con una dosis individual administrada menor que 600 metro gramo. 10,11
Suponiendo que la PK de la levotiroxina es lineal, ya que respecto a la dosis (por
ejemplo, el comportamiento de PK no cambia con la dosis), a continuación, en la
realidad, no importa que la dosis administrada es de 600 metro g en lugar de 125
metro gramo. Basado en información encuestados de la literatura, 12-14 la PK de
levotiroxina aparece lineal y esto hasta dosis administradas de al menos 700
metro g por día.
En el estudio de forma de dosificación de proporcionalidad (Estudio 2), la fuerza
más baja utilizada fue de 50 metro g aunque fortalezas inferiores de 13 y 25
metro g estaban disponibles. Aunque un estudio de proporcionalidad forma de
dosificación ideal sería utilizar los puntos fuertes bajas y más altas disponibles
por el fabricante, no era factible utilizar la fuerza más bajo porque la dosis de
levotiroxina que ha de darse era 600 metro gramo. La administración de un 600-
metro g dosis con 13- metro G: Cápsulas que precisen de la ingestión de 46 cápsulas
en Una sola dosis, que puede causar una importante deglución.y dificultades de
disolución, con lo que potencialmente resultando en ruidoso y sesgada PK pro fi
les nublar la comparación bioequivalencia.

levotiroxina sintética no se puede distinguir de la levo circulación natural de

isómero T 4 en el cuerpo. Por lo tanto, utilizando los parámetros de PK no
compartimentales no ajustados para una comparación pivotal de dos formulaciones
diferentes de levotiroxina no es adecuada o justificado. Al igual que con todos los
compuestos endógenos, se requiere un ajuste de la línea de base a las
concentraciones después de la dosis antes de que el cálculo de los parámetros de
PK no compartimentales. 10,15 Los tres estudios presentados aquí utilizan una
corrección de línea de base sobre la base de tres muestras recogidas en las 0,5
horas antes de la dosificación. Además, una dosis supraclinical de 600 metro g se
administró a todos los sujetos en los tres estudios a tener concentraciones
después de la dosis de forma significativa por encima de la línea de base. Una 600-
metro g dosis fue elegido porque se ha publicado previamente por otros autores
que esta dosis se considera suficiente para caracterizar adecuadamente los
ajustado basales parámetros PK de levotiroxina. Las dosis más altas podrían estar
asociados con problemas de seguridad. Aunque un 600- metro dosis g se
administró, las concentraciones de línea de base todavía representaron una alta
fracción de las concentraciones de la dosis. Por ejemplo, en el Estudio 1, las
concentraciones basales fueron
aproximadamente 71 ng / ml y se representó aproximadamente el 50% y el 65%
de do máx y AUC 0-48, respectivamente. Se observaron resultados similares en
los tresestudios. Altas concentraciones de referencia posiblemente podrían hacer
que sea más difícil de probar bioequivalencia si la concentración de línea de base
de los sujetos varió de un período al siguiente. Los resultados de las tabletas
Synthroid obtenidos en el primer estudio fueron comparables a los de la
literatura. En adición,
los intervalos de 90% confianza de la relación de los mínimos cuadrados medios de
la línea de base ajustado ln-transformado parámetros PK AUC 0-48 y do máx en
el estudio de equivalencia PK entre cápsulas blandas Tirosint levotiroxina y
tabletas Synthroid estaban dentro del típico rango de 80% a 125% aceptado por
las agencias reguladoras. Basándose en estos resultados, la cápsula blanda
levotiroxina Tirosint es bioequivalente a Synthroid en condiciones de ayuno. Estos
dos productos no son sustituibles per se porque uno es una cápsula y una es una
tableta, pero los productos resultan en velocidad y extensión de la exposición
equivalente.

En el estudio de proporcionalidad forma de dosificación, los intervalos de

confianza del 90% de la línea base ajustados ln-transformado parámetros PK AUC
0-48 y do máx estaban dentro de 80% a 125% cuando se compara el 50- y 100-
metro cápsulas g o el100- y 150- metro g cápsulas. Basándose en estos resultados,
Tirosint levotiroxina 50, 100, y 150- metro g cápsulas blandas se consideraron
proporcionales a la dosis después de la administración oral de una sola 600- metro
dosis total g en condiciones de ayuno.

Esto significa que las dosis clínicas se pueden administrar usando cualquier
combinación de los puntos fuertes comercializados.

Finalmente, en el estudio de bioequivalencia entre la nueva formulación de Tirosint

(nuevos requisitos de potencia FDA) y la formulación anterior, los intervalos de
confianza del 90% de la línea base ajustados ln-transformado parámetros PK AUC
0-72 y do máx estaban dentro de la gama típica de 80% a 125% aceptado por
agencias regulatorias. Basándose en estos resultados, la nueva cápsula blanda
levotiroxina Tirosint es bioequivalente a las formulaciones previamente aprobadas
de Tirosint en condiciones de ayuno.

Todos los sujetos se monitorizaron a lo largo de las porciones de confinamiento

de los estudios. Los signos vitales, incluyendo la temperatura, se midieron en la
selección, el registro, a horas después de la dosificación, y en la salida estudio.
Los sujetos se les preguntó a los efectos adversos del cribado para estudiar
salida. Todos los sujetos fueron sometidos a pruebas de laboratorio clínico,
incluyendo hematología, bioquímica y análisis de orina, antes de recibir su
medicación en cada período. las pruebas de laboratorio clínico para los niveles de
TSH se realizó antes de la dosificación y al final de la recogida de muestreo.

Todas las pruebas de laboratorio clínico, incluyendo los niveles de TSH que
estaban fuera de los intervalos normales fueron juzgadas como no clínicamente
significativo por el médico. Además, también se realizaron exámenes físicos. La
mayoría de los efectos adversos informados en los estudios fueron de intensidad
leve. En general, metro g administrado a sujetos adultos sanos en condiciones de
ayuno.

Este es el estudio publicado primera demostración de bioequivalencia de

unaformulación de levotiroxina utilizando los criterios de potencia 95% a 105%
fijado porla FDA. A pesar de esto tendría que ser probada, se podría esperar que
esta nuevaformulación de Tirosint puede reducir las fluctuaciones en las
concentraciones delevotiroxina-lote a lote durante la vida útil del producto.
CONCLUSIONES

Tirosint cápsulas blandas de levotiroxina fabricados por IBSA, Institut

biochimique SA cumplen los criterios de equivalencia en términos de velocidad y
extensión de la exposición en condiciones de ayuno a la formulación Synthroid.

Aunque los dos productos no son sustituibles per se porque uno es una cápsula y
una es una tableta, los productos resultan en velocidad y extensión de la exposición
equivalente. Además, la nueva formulación de Tirosint formulado usando el nuevo
estándar de potencia de 95% a 105% fijado por la FDA fue bioequivalente a la
vieja formulación de Tirosint.