Escuela de Medicina, 5° año

Clínica del Niño y del Adolescente – 30.04.2019

Dr. Cabello – Transcribe: Emy Liquitay (Saavedra), Camilo Vilches

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

INTRODUCCIÓN
Las enfermedades metabólicas están dentro de las enfermedades raras o poco frecuentes. Y el grupo que ve
estas enfermedades, el INTA, está compuesto por distintos profesionales: médicos, nutricionistas, psicólogos,
asistentes sociales y el laboratorio se divide por unidad. El Dr. Cabello es jefe de la unidad de enfermedades
metabólicas que atiende a la totalidad de pacientes con estas patologías en Chile. De esta manera toda la
experiencia de enfermedades metabólicas se concentra en un solo lugar.

Docente explica la importancia de estas patologías: actualmente son poco estudiadas en la medicina general,
están dentro de la ley Ricarte Soto (hay 6), y algunas tienen excelente pronóstico si se realiza un diagnóstico
oportuno. El Dr. declara no tener conflictos de interés financieros, por ser parte de Médicos sin Marca.

EPIDEMIOLOGÍA

MORTALIDAD INFANTIL

• Las causas de mortalidad infantil han ido cambiando en

los últimos 100 años.
• En Chile hace muchos años que no se habla de
desnutrición primaria, porque las políticas públicas
implementadas en salud en la década del 60 terminaron
con ella, que era la primera causa de mortalidad infantil
• Enfermedades de causa respiratoria y gastrointestinal
también han dejado de ser una causa importante de
mortalidad infantil.
• Al desaparecer o disminuir éstas, aparecen o se hacen
más importantes las malformaciones congénitas y errores
del metabolismo (línea roja). No porque sean más en
número, si no que al disminuir las otras, tienen mayor
peso en el total de causas de mortalidad infantil.
• Mortalidad infantil en Chile es de 7-8 por cada 1000 nacidos vivos, lo que es bajo comparado a los
países vecinos, pero similar a países desarrollados. Sin embargo, hay inequidades según comuna, por
ejemplo, en Vitacura es 4,5 por cada 1000, mientras que en Arauco es de 10-12 por cada 1000.
− Bolivia tiene una tasa de 50 por 1000 RN vivos.
− Argentina depende del área, zona urbana en BBAA es cerca de 5/1000, y rural 20-30/1000
− Brasil también es muy heterogéneo
− Paraguay similar a Bolivia
− Uruguay mejor
− Costa Rica y Cuba similar a Chile
Saber esto es importante, porque en el futuro nos tocará convivir y trabajar con médicos extranjeros. Y la
formación de ellos es diferente, probablemente no tengan una clase como esta en su formación.
Cuando se supera la línea de 20/1000 es cuando se vuelven importantes las enfermedades metabólicas
o enfermedades congénitas a nivel de salud pública.
FRECUENCIA DE EIM POR SCREENING NEONATAL
El primer mito que se debe derribar es que las enfermedades metabólicas son enfermedades raras. La definición
de enfermedad rara es muy económica, depende de cuánto dinero está dispuesto cada país a pagar por éstas.
En EEUU, se considera como enfermedad rara 1:2500, Europa es más laxo y da algunas excepciones, por lo
que las metabólicas están en el límite.
En algunos países existe pesquisa neonatal ampliada, como EEUU que en todos los RN al nacer le buscan 32
condiciones, 28 de ellas son enfermedades metabólicas, y eso como mínimo, ya que hay estados donde buscan
hasta 60 condiciones. En Chile solo se buscan 2 patologías: hipotiroidismo congénito y fenilcetonuria.
Los países europeos en promedio buscan 18-20 patologías, y en esos países es donde se logra estimar la
frecuencia de las enfermedades metabólicas.

• 1 en 2.500 niños que nacen, tendrá este tipo de enfermedad. Y Frecuencia de EIM por screening neonatal
uno en 1500 tiene una pesquisa neonatal alterada, donde entran Global 1:2500
las enfermedades no metabólicas: hipoacusia, cardiopatía
PKU 1:12.000
congénita, entre otros.
• En Chile nacen alrededor de 230-250 mil niños al año. Entonces MCAD 1:10.000
habrían 90-100 casos de EIM por año. Y nosotros como Otros defectos de B oxidación 1:32.000
estudiantes casi no hemos visto, por lo tanto los EIM se quedan
Desórdenes de AA (s/PKU) 1:14.000
sin diagnóstico y mueren, o quedan secuelados sin diagnóstico.
• Los pacientes están, pero no los estamos diagnosticando. Acidurias orgánicas 1:16.400
Enfermedad de Fabry 1:80.000
Fenilquetonuria:
− Única que se busca en pesquisa neonatal en Chile en todos los RN. Desde el año 1992 y hay cobertura
nacional de 1998.
− Actualmente tiene una frecuencia de 1:12.000, por lo que al año se encuentran 20-25. Sin embargo,
antes del screening se creía que tenía una frecuencia de 1:200.000. Cuando se empezó a diagnosticar
se dieron cuenta que eran muchos.
− Los niños no diagnosticados presentan retardo mental severo, epilepsia, autismo.

• Existen otras enfermedades que podrían estarse diagnosticando por pesquisa neonatal, pero sólo se está
haciendo por clínica → Se asume que por cada paciente que se diagnostica clínicamente sin pesquisa
neonatal, hay entre 4-10 niños que nunca serán diagnosticados.
• Enfermedad de Fabry, es una enfermedad lisosomal, está en la Ley Ricarte Soto. Produce falla renal en hombres
jóvenes de 30-40 años. Hoy en día hay paises donde se hace pesquisa neonatal, y se vio que se pesquisa desde 1 en
300.000 hasta 1 en 3600 RN, por lo tanto no sería tan infrecuente.
• Entonces si las buscáramos más, encontraríamos más, entonces claramente es un mito que son raras.

Enfermedades metabólicas no son tan raras, están dando vuelta, y como no se diagnostica de forma
precoz, tendremos que esperar la aparición de síntomas para diagnosticar

BASE BIOQUÍMICA
El 2° mito es que las enfermedades metabólicas son difíciles de entender.

La enfermedad metabólica es aquella en que existe un sustrato (A) que

normalmente se transforma en un producto (B), pero que por un bloqueo
en la vía metabólica:
• Hay una sustancia que se acumula (A).
• Aparecen metabolitos alternativos (C y D).
• Desaparece/disminuye el producto de la reacción bioquímica (B).

Entonces lo que produciría daño es la toxicidad de la sustancia que se acumula, y

no tanto la falta del producto.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones son variadas ya que hay casos donde los niños nacen y mueren inmediatamente, y otros que crecen
y presentan síntomas ya grandes, o que simplemente jamás los presentan.

Clasificación Clínica: Según en qué momento se presentan los síntomas

1. Manifestaciones antes del parto
 2. Forma aguda del RN
3. Forma aguda recurrentes de inicio más tardío
4. Formas crónicas

Muchas formas de presentación, desde las más graves, que son probablemente las más diagnosticadas, hasta las más
leves, que es más probable que queden sin diagnosticar. Debemos recordar que se pueden presentar a cualquier edad.

A. ANTES DEL PARTO

Niño con enfermedad metabólica puede provocar en la madre síntomas durante el embarazo, sobretodo en
enfermedades lisozomales. Típica historia que ve a su hijo convulsionar en el puerperio y luego confiesa haber
sentido que convulsionaba intrautero, pero que creía que era hipo o que la guagua estaba nerviosa.

Algunas causas:
• Hidrops fetal → Condición obstétrica en que hay un edema y aumento del líquido amniótico, que se puede
ver en en:
o Enfermedades lisososomales → MPS, sialidosis, Gaucher II, NPC
o Déficit de glicocilación de proteínas
o Glu6PD.
Sin embargo, la causa más frecuente de esto es inmune.
• Convulsiones prenatales→ Déficit de piridoxina.
• Sd. HELLP → Hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, recuento de plaquetas disminuido.
o Entre las causas de HT en el embarazo.
o Hasta 15% de los casos de HELPP son porque el niño viene con una enfermedad metabólica llamado
defecto de la betaoxidación de ácidos grasos
B. MANIFESTACIONES AGUDAS EN EL RECIÉN NACIDO

• Grupo más característico de enfermedades metabólicas, pero no es el único.

• Síntomas muy inespecíficos, da a pensar en múltiples etiologías.
• Inicio típicamente post nacimiento.
• Formas de presentación: al ser muy inespecíficos, al ver esta sintomatología lo primero que se pensaría es
una sepsis.
o Rechazo de la alimentación.
o Vómitos explosivos.
o Compromiso de conciencia
o Convulsiones.
o Muerte.
Hay que tratar de cambiar el paradigma de que las enfermedades metabólicas, NO son un diagnóstico de
descarte. Deben estar al mismo nivel que las otras posibilidades diagnósticas (sepsis, TORCH, atresia, entre
otros), ya que tienen tratamiento específico.

• Patologías (no aprender)

o Orina olor a jarabe de arce.
o Acidurias orgánicas.
o Alteraciones del ciclo de la urea.
o Galactosemia.
o Enfermedades perixomales.

• Elementos importantes:
o Siempre hay un periodo libre de enfermedad (mientras se acumula el sustrato) y luego inicia la
presentación de los síntomas.
o Consanguineidad: Siempre preguntar, en toda enfermedad metabólica. Aumenta riesgo de herencia
autosómica recesiva.
CASO 1
Paciente RN masculino, padres consanguíneos, embarazo y parto sin patologías; llega a servicio de urgencias
con hipotonía severa y trastorno de la deglución.
− A las 12 hrs este compromiso progresa, y el paciente se encuentra muy hiporreactivo, con dismorfias
faciales, hipotonía axial y de extremidades, ROT presentes y simétricos.
− Glicemia y calcemia normales. PL: Citoquímico, cultivo normal. (descartando meningitis, que fue lo
primero que se pensó).
− Evoluciona en los días siguientes con apneas y convulsiones, con sacudidas bruscas de las
extremidades, que el pediatra describía como espasmo, tipo raro de ver en el RN. Es una flexión brusca
de tronco y extremidades superiores simulando “un abrazo”.

Hipotonía + Apnea + Convulsiones tipo espasmo en RN → Hizo pensar en condición metabólica.

→ El hecho de presentar espasmos en RN es muy raro, es más de niños más grandes entre 6 y 12 meses, en
un síndrome epiléptico conocido como síndrome de West. Este patrón de síntomas es propio de la
hiperglicinemia no cetósica.

Confirmación: Medición de glicina en sangre y LCR, y esta relación alterada permite hacer el diagnóstico →
Glicina en LCR muy alta en relación al plasma.

Esta es una condición genética autosómica recesiva. A esta misma familia se le ocurrió tener otro hijo años
después y lo que quieren hacer es un estudio genético preimplantacional y seleccionar los gametos. Y es
importante reconocerla, porque no hay mucho tratamiento para esta condición.
CASO 2
Isabella, RN 5 días, padres no consanguíneos. Mamá de 15 años, consulta en San Antonio por decaimiento del
bebé, rechazo alimentario, quejumbrosa. Al examen físico deshidratada, pero en buenas condiciones. En
primera instancia se sospecha amamantamiento inapropiado: síndrome de hipoalimentación1.
Se hidrató, y pensaron en enviar a domicilio. Sin embargo, como mamá insistía que la bebe tenía un olor “medio
dulzón, raro”, un médico creyó reconocer el signo de alarma (olor a jarabe de arce2) y sospechó alguna
posible enfermedad metabólica, por lo que la derivó al HCVB.
Allí la hospitalizaron, hicieron una cromatografía de aminoácidos en papel filtro donde vieron: Aumento de
leucina, isoleucina y Alanina (Aa de cadena ramificada), los que se metabolizan por un complejo de
deshidrogenasas, que es el que fallaba en esta paciente.
− Cromatografía aminoácidos en papel: Aumento de leucina. (actualmente se usa espectrometría de masa en
tándem)
− Diagnóstico: Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, o enfermedad del 5to día.
− Historia natural: Lesiones en la piel, rápidamente evoluciona a convulsiones, coma y muerte.
Isabella se trató adecuadamente, con una leche especial libre de leucina, y evolucionó favorablemente. Son
niños que requieren controles seriados.
Otro niño: Misma historia que paciente anterior. Después de 20-30 días que el niño cayó en coma, convulsionó,
salió de VM, seguía convulsionando, aparecieron lesiones en piel; que no se supieron interpretar en Talca, por
lo que se lo mandó a Santiago. Al ingresar, muchos médicos la vieron, sin ninguno sospechar de alguna
alteración metabólica, hasta que finalmente pensaron que podría haber algo más. Cuando médicos
especialistas llegaron a ver al niño, 2 días después el niño falleció. Esta es la historia habitual de los niños con
enfermedades metabólicas.
Según los datos estadísticos, en Chile se está diagnosticando de 2-3 jarabe de arce por año, mientras que por
pesquisa neonatal deberían pesquisarse 10-12.
Con diagnóstico precoz, paciente evoluciona a ser totalmente sano.

1
El médico pensó que la madre no estaba alimentando bien a la bebé.
2
O jarabe de maple, tiene un olor particular, como a azúcar quemada.
C. FORMA AGUDA Y RECURRENTE DE INICIO MÁS TARDÍO

• 1/3 de las enfermedades metabólicas.

• Desde meses hasta adolescentes o adultos.
• Pueden existir periodos intercríticos normales (clínicamente o de laboratorio).

Gatillantes: son cosas frecuentes

− Enfermedad infecciosa.
− Fiebre.
− Constipación.
− Ingesta excesiva de proteínas (clásica historia de cambio de alimentación de LM a LA)
• A los meses o años inician de forma aguda o que presentan cuadros recurrentes.
• Cualquier gatillante puede provocar un caso metabólico agudo.

Patologías:
1. Orina olor a jarabe de arce.
2. Acidurias orgánicas.
3. Alteraciones del ciclo de la urea.
4. Defectos de oxidación de ácidos grasos.
CASO 3:
Niño controlándose por un retraso del DSM muy discreto, había afirmado cabeza a los 4-5
meses, se sentaba a los 8 meses, y cuando se estaba en la disyuntiva si mandarlo a terapia,
se resfría, y en relación a este último, el niño cae en coma.
Llega en este estado a urgencia. Evolucionó en su coma con algunos movimientos
involuntarios, despertando con un cuadro extrapiramidal severo, quedando secuelado para
el resto de su vida por un compromiso selectivo de ganglios basales. No se habían dado
cuenta hasta ese entonces, pero el niño también poseía macrocefalia, la cual se había
desestimado. Se deriva al poli de alteraciones metabólicas.
Vieron el conjunto de características clínicas: niño que nace sano, síntomas muy
inespecíficos por 6-8 meses, de pronto tiene una crisis metabólica aguda en relación a una
infección (resfrío), y después de éste, queda con un cuadro extrapiramidal muy severo.

Imagen TC: Atrofia fronto-temporal (el espacio entre cráneo y cerebro es muy grande); muy sugerente en
este contexto clínico de aciduria glutámica tipo I.
Tratamiento: Fórmula y dieta especial.

El niño quedó con daño extrapiramidal severo. Si llegamos al diagnóstico a los 6 o 18 meses, antes que
ocurra esta crisis metabólica aguda; este niño podría haber sido normal. Cuando se llega antes del evento
agudo, tratando con una fórmula especial, niño permanece sano y se pueden evitar nuevas crisis.

Hay una niña del Calvo Mackenna que se hizo una pesquisa neonatal, se diagnosticó antes del mes de edad y
hoy en día es completamente sana.
CASO 4:
Niño sano hasta los 7 años.

Entró a primero básico sin ningún síntoma previo,

totalmente sano, sin ningún signo de sospecha. A
finales de 1º básico los papás se separan, el niño se
cambia de casa, de ciudad, colegio nuevo; y comienza
a irle mal en éste: no reconoce las letras ni escuchaba.

Profesora recomienda que suspendan al niño del

colegio, y lo hacen. Se van de vacaciones, y al volver
a clases en marzo, profesora refiere que el niño está mucho peor: choca con paredes, camina raro; llévenlo al
especialista. Neurólogo lo examina y detecta trastorno de la marcha y síndrome piramidal3. Pidió imagen.

Acotación: Como médicos generales ante los signos anteriores se debió pensar en un tumor cerebral.

RNM: Leucodistrofia, compromiso de sustancia blanca (“manchas blancas posteriores”), compromiso

subcortical posterior difuso simétrico bilateral, que se ve en los cortes sagital como axiales; característico de
adrenoleucodistrofia ligada al X4. En este caso tiene distribución posterior.

Es una enfermedad peroxisomal, son niños muy sanos y desde que inician síntomas, pasan 2 años y quedan
en estado vegetativo persistente hasta que mueren. Cuando se llega al diagnóstico en este período ya no hay
nada que hacer más que acompañar a la familia. Cuando se llega al diagnóstico previo a un compromiso
neurológico extenso, se puede realizar trasplante de médula ósea.

Como es ligada al X (Portada por mujeres, enfermedad en hombres) Hay que hacer un estudio familiar, buscar
hermanos hombres asintomáticos, hacer resonancia cada 6 meses, confirmarlo cuando corresponda y si
aparece leucodistrofia hay que trasplantar medula ósea, evitando el problema. Tratamiento solo posible en los
aún asintomáticos.
Se diagnostican al año 5-6, cuando deberían diagnosticarse 20 o 30.
CASO 5:
Alex, paciente masculino, con retraso del desarrollo pondoestatural, discapacidad intelectual leve. Previamente
sano, desde los 3 años con episodios de vómitos cíclicos; llegando a deshidratación, bicarbonato muy bajo,
acidosis metabólica grave y coma, por lo cual tenía múltiples hospitalizaciones en HGF. Tenía talla baja, retraso
del DSM, le iba mal en el colegio.
Se lo mandaba a HCVB para estudio en poli metabólicas de período intercrisis, pero todos los exámenes salían
normales. Hasta que se descubrió que debía hacérsele exámenes metabólicos durante la crisis, en urgencia,
pues la intermitencia de este cuadro no era solamente clínica, sino también bioquímica.
En la vez 12 de este evento, se realizaron los exámenes de sangre y orina, se analizaron los ácidos orgánicos.
Dg→ Acidemia metilmalónica.
− Enfermedad cubierta por el PNAC, que se trata con una fórmula especial5 que permite que nunca más
desarrolle eventos de enfermedad, pues cada uno de estos producía daño cerebral y renal.
− Se trató, nunca más hizo una crisis, su CI mejoro ligeramente.
− Si hubiera sido diagnosticado precozmente, sería totalmente normal.
CASO 6:
Niña de 7 años con historia de 2 hermanos, 5 primos y 2 tíos RN fallecidos por hiperamonemia, todos de sexo
masculino. Se sospecha enfermedad ligada a X. Hasta el primer primo, no se había pensado en hacer un amonio
a RN; se le hizo y se encontró una hiperamonemia de más de 100 veces el valor normal, lo cual produce edema
cerebral, convulsiones y muerte.
Dg→ Déficit de enzima ornitina transcarbamilasa (OTC)
− Es una alteración del ciclo de la úrea ligada al X, se puede hacer el diagnóstico sin hacer el estudio genético,
ya que es la única hiperamonemia del RN ligada al X.
− Como es una enfermedad ligada al X se suponía que no producía síntomas en pacientes femeninas, pero
resultó que esta paciente si presentó los mismos síntomas de los hermanos que se habían muerto en
periodo de RN; se presentó en la UEI encefalopática, confusa, desorientada, hasta cayó en coma. Se pidió
amonio, encontrándose un valor de 500 (10 veces VN). Adicionalmente, se pesquisó una ITU, que habría
gatillado la alteración.
− Ella fue una mujer sintomática, que no ocurre en más del 15% de casos de esta enfermedad.

3
Este niño presenta la historia clásica de esta patología.
4
Película “Un milagro para Lorenzo” trata de esta enfermedad.
5
El tarro cuesta 30-40 mil pesos.
− Se partió el tratamiento nutricional, pero fue muy difícil implementarlo, ya que consiste en modificar la
alimentación completamente, que la principal proteína sea en base a una fórmula especial. La niña seguía
comiendo cosas que no debía, y luego se hospitalizó tres veces más, hasta que falleció.
En esta enfermedad se han visto casos que debutan muy tarde en la vida, teniendo largos períodos
asintomáticos. El Dr cuenta el caso de un hombre de 38 años que falleció al estar subiendo un cerro; cuando le
hicieron muestra de sangre se dieron cuenta que tenía hiperamonemia.

D. FORMA CRÓNICA Y PROGRESIVA

Son muchos síntomas, bastante inespecíficos.
➢ Acidurias orgánicas.
Síntomas GI:
➢ Defectos del ciclo de la urea.
• Anorexia. ➢ Enfermedades mitocondriales.
• Vómitos. ➢ Intolerancia a la proteína lisinúrica.
• Retardo del crecimiento.
➢ Fenilquetonuria.
Síntomas Neurológicos:
➢ Acidurias orgánicas.
• RDSM. ➢ Defectos del ciclo de la urea.
• Convulsiones. ➢ Ac. Láctica (defecto del piruvato deshidrogenasa, enfermedad del ciclo de
Krebs).
➢ Enfermedad de la neoglucogénesis (déficit de glu-6-fosfatasa, déficit de
fructosa difosfatasa)
➢ Acidurias orgánicas.
Síntomas musculares:
➢ Defectos del ciclo de la urea.
• Hipotonía. ➢ Enfermedades mitocondriales.
• Debilidad muscular.
• Disminución de la masa muscular.
CASO 7:
Niña rubia y blanca con padres morenos. Desde los 6-12 meses comenzó a presentar un cuadro neurológico
severo y progresivo. Tiene retardo mental severo, aún usa pañales a los 5-6 años, epilepsia, eccema, conductas
autistas.

Dg→ Fenilcetonuria
− Error congénito en la enzima fenilalania hidroxilasa, que produce la fenilcetonuria (PKU).
− Es un defecto en la producción de melanina, cuyo aminoácido precursor es la tirosina, y de éste la
fenilalanina.
− En Chile se realiza screening de fenilcetonuria a todos los RN en sistema público desde el 1998 y parte con
tratamiento desde el mes de vida, permitiéndole ser niños sanos, sin ninguna diferencia con los demás. Este
caso es uno de los que no se deberían ver nunca más.
− El cuadro clásico, que ya no se ve gracias al screening, comprende retraso del DSM, eccema en la piel,
retraso mental severo, conducta autista, total dependencia. Clásicamente se podía observar piel y pelo
descoloridos, y “olor a ratón mojado”.
CASO 8:
Niña sana que a los 9-10 años comienza con cuadro distónico generalizado con compromiso respiratorio severo
que requirió traqueostomía, con parálisis de mirada vertical y visceromegalia.

Dg→ Enfermedad de Niemann-Pick tipo C

− Enfermedad lisosomal multisistémica, con trastorno en el metabolismo del colesterol.
− Se debe sospechar ante compromiso crónico progresivo de aparición tardía de defectos neurológicos y
afectación hepato-esplénica.
− Tiene un periodo libre de enfermedad, y se llegó al diagnóstico por la asociación de síntomas clínicos.

La niña falleció a los pocos meses, por un cuadro neurológico extrapiramidal degenerativo.
CASO 9:
Joven de 36 años con historia previa de
cataratas congénitas operadas, con RDSM,
diarrea crónica con sd. de mala absorción,
desnutrición crónica y retraso mental leve. A
esta edad comienza a demenciarse, pierde
habilidades cognitivas, lo cual es muy raro
para la edad.
Se estudia con RM, donde destaca una
leucodistrofia con predominio
infratentorial en fosa posterior, lo cual es
muy raro de ver.

Dg→ Xantomatosis Cerebrotendinea

− Trastorno del metabolismo del colesterol tan lentamente progresivo que normalmente se diagnostica en la
vida adulta.
− Se trata con ácido quenodesoxicolico con buena respuesta. Si se diagnostica precozmente, se puede evitar
el retardo mental.

SÍNTOMAS ESPECÍFICOS Y CARACTERÍSTICAS PERMANENETES

Cardiopatía Defectos de oxidación de ác. Grasos.
Enf. De Pompe.
Acidurias orgánicas.
Enf. Mitocondriales.
Piel especial Tirosinemia
Enf. Menkes.
Argininemia
Aciduria argininosuccinica.
Intolerancia a la proteína liinúrica.
Características faciales Mucopolisacaridosis
Sialidosis.
Enf. Zellweger
Luxación del cristalino – Homocistinuria
AVE
Pelo especial Enf. De Menkes
Argininemia
Aciduria argininosuccínica
Intolerancia a la proteína lisinúrica

CASO 10:
Niño que consultó por un hallazgo inespecífico en un
examen metabólico, pero con diagnóstico inicial de
hipotonía en quien llamó la atención su cabello.

Se tomó una muestra de cabello, el cual era descolorido y

frágil, al mirarlo en el microscopio se vio retorcido en su
eje, forma llamada “pili torti”.

Dg→ Enfermedad de Menkes.

Es una enfermedad metabólica por acumulación de cobre. El cobre es un cofactor de
metaloenzimas, lo que produce afectación de diferentes órganos.
Estos niños hacen divertículos vesicales, aneurismas, hernias, compromiso cardíaco,
hasta que finalmente fallecen. Presentan un cuadro neurológico progresivo, además de compromiso de todo el
tejido conectivo.
Son niños con “cara de querubín”. Se diagnosticó sin más exámenes, solo con clínica y sospecha. El pili torti es
patognomónico. Este niño falleció a los 2 años por lo mismo,

DIAGNÓSTICO
¡SOSPECHARLOS! ¡Es lo más importante!
ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA

SEGÚN SÍNTOMA ESPECÍFICO

• Olores especiales.
• Dismorfias.
• Compromiso hepático.
• Compromiso cardíaco.

SEGÚN SÍNDROME NEUROLÓGICO EN EL RECIÉN NACIDO

• Convulsiones neonatales.
• Sd. Hipotónico.
• Compromiso de conciencia.

EXÁMENES
EXÁMENES DISPONIBLES EN TODAS PARTES
• Glicemia
• Cuerpos cetónicos
• Gases en sangre
• Ácido láctico
• Amonio
- Sólo con estos exámenes detectamos acidosis metabólica, hiperamonemia, hiperlactacidemia e hipoglicemia,
llegando al 80% del diagnóstico
EXÁMENES DISPONIBLES EN “ALGUNOS LUGARES” (EN INTA)
• Reacciones cualitativas (screening en orina)
• Amoniaciduria
• Amoniacidemia
• Ácido pirúvico
• Acilcarnitinas en papel filtro
• Cuantificación de aminoácidos
• Ácidos orgánicos en orina
- Con este grupo más el anterior, se logra llegar a >98% del diagnóstico.
EXAMENES AVANZADOS (FUERA DE CHILE)
• Perfil de acilcarnitinas
• Perfil de acilglicinas
• Ácidos grasos en cadena muy larga
• Sialotranferrinas

MUESTRAS EN PACIENTE FALLECIDO DE EIM

Para estudio de EIM post mortem.
• Plasma: Heparinizada, centrifugada y congelada (<20C).
• Gotas de sangre: en papel filtro.
• Orina: congelada en tubo seco.
• Muestra para DNA: sangre anticoagulada y congelada.
• Piel: para cultivo en fibroblastos, tomada en condiciones estériles, guardada en medio de cultivo NO
congelada (<4-8C)
• Hígado: para histoquímica y actividad enzimática.
• Músculo y otros tejidos: ídem.
MUESTRA CRÍTICA
Es la que se realiza para casos intercurrentes, y se toman en el servicio de urgencias. Luego se guardan y se
envían a laboratorios específicos.
• 20 mL orina→ congelar
• 3 mL suero → congelar
• 4 gotas de sangre en papel filtro
• LCR → congelar
Hoy en día el diagnóstico ideal para este tipo de enfermedades es la pesquisa neonatal.

TRATAMIENTO
Dependen de cada enfermedad, pero en general se puede hacer:
• Remover el sustrato que se acumula.
• Aportar la enzima que falla.
• Inhibición de la formación del sustrato.
• Aporte de producto.
Esa explicación tan sencilla tiene su propia aplicación práctica, hoy en día cada una de esas aproximaciones
tiene su producto comercial disponible.
El estado actualmente cubre el tratamiento y alimentación de enfermedades metabólicas como la PKU, enf. de
la orina de jarabe de arce, acidosis orgánicas y defectos del ciclo de la urea. Además, 6 de 14 enfermedades
de la ley Ricarte Soto son errores congénitos del metabolismo.

FENILCETONURIA
Fenillalanina se transforma en tirosina (y luego esta
forma algunos neurotransmisores) a través de la enzima
fenilalanina hidroxilasa, enzima responsable de esta
condición en un 98% (2% restante es por defecto del
cofactor).
• Fenillalanina → Retardo mental
• Ac. fenilpiruvico, fenillactico y fenilacético → Produce
olor, y eccema.
• Déficit de tirosina→ convulsiones y alteración de
conducta
• De la falta de melanina se genera el pelo claro.

10
ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO

• Podríamos dar la enzima que falta, pero se ha intentado dar a los pacientes y la enzima no logra bajar los
niveles de fenilalanina.
• El tratamiento es restringir el sustrato fenilalanina, haciendo que se consuma una dieta libre de ella.
• Existen fórmulas especiales, financiadas por el Gobierno de Chile, que son libres de fenilalanina. Aparte
estas dietas aportan tirosina.
• Estas dietas especiales no son restrictivas en proteínas, comen la misma cantidad de proteínas que los
niños sin esa condición. Comen harta fruta y verdura, no pueden consumir carne ni leche de vaca, pero
toman su leche especial.
CASO 11:
Se diagnosticó por pesquisa neonatal a una niña con PKU, y preguntando por antecedentes familiares de lo
mismo se llega a su tío Víctor. Él había nacido antes de la implementación de la pesquisa neonatal en Chile,
era analfabeto, tenía retardo mental y había ido a una escuela especial hasta los 15 años, y tenía el pelo claro.
Entonces él comienza con el tratamiento con nivel de PKU 10.2 mg% (normal <2). Al partir con la dieta, logró
aprender a tocar un instrumento musical y andar en bicicleta, lo que nos indica que mejoró su coordinación por
una mejor mielinización. La familia quedó muy feliz porque él logró mayor independencia y encontró un hobbie.

Por su parte, la sobrina es absolutamente sana y normal ya que obtuvo el tratamiento oportunamente.

Entonces sabemos que si se recibe el tratamiento en edad adulta, la mejoría nunca será al 100%. Pero si se
hace diagnóstico prenatal, y se empieza el tratamiento dentro del primer mes de vida, el niño será absolutamente
sano.

El tratamiento está ultra aprobado, existen consensos internacionales al respecto, muy buena evidencia. Lo que
se empezó a hacer en Chile el año 92, en EEUU ya se hacía desde el 62, y ellos desde el 92 hacen pesquisa
ampliada, y eso nosotros aún no somos capaces de hacerlo, y a pesar de eso estamos en la vanguardia en
latinoamérica.

Pregunta: ¿Qué pasa con la producción de metabolitos intermedios al restringir la fenilalanina?

Se disminuye la formación de los metabolitos intermedios que aparecen. En el caso de la PKU esos metabolitos
serían el ácido fenilpirúvico y el ácido feniláctico, los cuales dan en los niños un olor particular, como a ratón
mojado. Los niños en tratamiento no tienen ese olor.

CASO 12:
Primera niña diagnosticada con la pesquisa neonatal del PKU. Salió del colegio con el mejor promedio y entró
a estudiar pedagogía. Actualmente es profesora de educación básica, con magíster en educación y trabajando
en el ministerio de salud. Ella de no haber sido tratada, habría sido una niña con retardo mental.

ENFERMEDAD DE ORINA OLOR A JARABE DE ARCE

Se trata con fórmulas sin leucina, isoleucina y valina + suplementos.

TIROSINEMIA TIPO I Y NTBC

(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona)
Objetivo: bloquear producción de succinilacetona (4-hidroxi-fenilpiruvato dioxigenasa)
La tirosinemia tipo I está en la Ley Ricarte Soto porque antes estos pacientes nacían y morían todos, y morían
por una falla hepática aguda. Se trata con una pastilla cara que cuesta $10000 USD por paciente por año. Con
el tratamiento se evita el transplante hepático en un 90% de los casos, ya que esta era la única alternativa para
esos pacientes. Con la pastilla son niños sanos asintomáticos.
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INTA: PROGRAMAS MINISTERIALES
• PKU, Ac orgánicas, UCD, Beta ox, MSUD están en el PNAC de por vida. (<1% del gasto de PNAC y PNAC
<1% del presupuesto de salud de Chile).
• Citrulinemia I
• Jarabe de Arce
• Ley 20.850 (Ley Ricarte Soto)→ está Gaucher, Fabry, MPSVI, MPS I y MPSII, y Tirosinemia tipo I. Esta ley
gasta 100.000 millones de pesos /año y estas 6 se llevan la mitad del presupuesto. (son 14 en total).
Si hay una condición que está dentro de un programa ministerial, un médico general debe conocerlo.
Porque si algo está garantizado por programa ministerial, es deber del médico sospechar esta
condición, para que reciba el diagnóstico y tratamiento adecuado y a tiempo.

PREVENCIÓN
• Pesquisa neonatal6 → Se comenzó analizando PKU con una gota de sangre del talón en papel filtro, hoy
hay técnicas más sofisticadas.
• En Chile la Dra Colombo del HCVB, junto con otras dos dras, motivaron a la pesquisa neonatal en Chile el
año 1992, 30 años más tarde de cuando se implementó en EEUU
• Logros de la pesquisa neonatal:
o Más de 500 niños han sido rescatados del retardo mental desde 1992 y hoy son chilenos productivos.
o En Latinoamérica menos de la mitad (45,6%) era pesquisado el 2007,el 2015 el 70% es pesquisado,
pero sigue habiendo un 30% de RN a los que no se les hace nada.

Un chileno efectivo cuesta 14.000 dólares por año. Entonces, a lo que deja de producir, se le agrega lo que gasta.

Midiendo costo-efectividad, hacer pesquisa se ahorra 1 peso por cada 20 pesos invertidos en tratamiento si es que los
niños quedaran con retardo mental. Entonces estos programas permiten a países como el nuestro ahorrar mucho
dinero en anticonvulsivantes, hospitalizaciones, entre otros, sumado a que además genera a un chileno productivo que
paga impuestos.

Si se amplía la pesquisa se ahorraría 1 peso por cada 50 invertidos en tratamiento, por lo que es una de las políticas,
junto con la de ácido fólico, que más ahorra dinero en países como el nuestro.

SCREENING NEONATAL 7
- Según criterios de selección:
• Condición que pueda ser identificada en una etapa previa a la que habitualmente es detectada clínicamente.
• Disponibilidad de un test con una sensibilidad y especificidad apropiada para detectarla.
• Existen beneficios demostrados en la detección, intervención y tratamiento precoz de esta condición.

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La otra enfermedad para la que se hace screening es el hipotiroidismo congénito, pero este no es una enfermedad
metabólica, es endocrinológica. PKU se presenta en 1 de 14.000 nacidos vivos mientras que HT es 1 de 3.000.
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Mientras Chile tiene sólo 2 enfermedades para pesquisa neonatal, en EEUU se hace para 32 (y en algunos estados hasta
62), en Costa Rica para 16 y en Uruguay para 8 condiciones.
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PATOLOGÍAS QUE SE PUEDEN PESQUISAR:
• Hemoglobinopatías (es prevalente en otros países de Latinoamérica, pero en Chile con la fuerte inmigración
que existe, es probable que en un futuro sea necesario pesquisarlas también)
• Errores Innatos del Metabolismo
• Ac. Grasos
• Ac. Orgánicas
• Aminoacidopatías
• Enf. lisosomales
• Otros
• Endocrinopatías
• Enfermedades Infecciosas
• Enfermedades Genéticas
• Audición
CONDICIONES QUE SE PUEDEN PESQUISAR EN CHILE (SCREENING NEONATAL AMPLIADO,
PRIVADO):
• Perfil de aminoácidos (EMT)
• Fenilalanina (PKU)
• Tiroestimulante (hipotiroidismo)
• Hiperplasia suprarrenal
• Galactosemia
• Fibrosis quística
• Otras
Espectrometría de masa en tándem (MS/MS): Máquina que se
utiliza en Chile desde 2002. Es la que permite ampliar la pesquisa
neonatal. En agosto del 2017, empezó un programa piloto de
pesquisa neonatal ampliada de 26 condiciones en los RN del
Hospital San Juan de Dios. En un programa de 3 a 5 años se
debería implementar esto a todos los RN. Es Importante saber de
pesquisa neonatal ampliada porque cuando salgamos de la
universidad ya va a ser algo presente, ya que seremos capaces
de diagnosticar 1 en 1500 RN vivos con cualquiera de esas
condiciones.

¿Cuánto cuesta el screening ampliado?

Si va al INTA y lleva una muestra en papel filtro, le cobrarán $70.000.
Hay programas de pesquisa neonatal privados, por ejemplo, la Clínica Las Condes es la única que da un
screening neonatal ampliado mandatorio. Lo hace a no ser que lo rechaces.
Dato: de los 60.000 nacidos en el sistema privado, menos de 10.000 se hacen screening ampliado.
El plan para el futuro (2025) es que el INTA transfiera su tecnología a los hospitales (San Juan, de Concepción)
para que hagan las muestras, no venderle los servicios, sino que el estado lo financie, costándole solamente
$8.000 por cada paciente, ahorrándose $50 por peso invertido.
En países que no tienen screening, normalmente no afecta tanto, ya que allá la mortalidad infantil es alta y por
otras causas: hambre, desnutrición primaria, gastroenteritis, neumonía. Son muy pocos los que se mueren por
malformaciones congénitas o enfermedades metabólicas.

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