Clase 1 bloque 2: “PRINCIPIOS GENERALES DE LA FISIOPATOLOGIA ENDOCRINA”

EFECTOS HORMONALES
El efecto biológico de la hormona puede clasificarse en muchas
formas:
- Endocrino
- Paracrino
- Autocrino
- Intracrino: dentro de la misma célula, la hormona no alcanza
a ser secretada.

SECRECIÓN HORMONAL
Secreción hormonal post-estimulo y duración de la acción:
- Secreción y acción en segundos: catecolaminas
- GH y T4 requieren meses para su secreción total.

Concentración hormonal en plasma y tasa de secreción hormonal: las concentraciones de la hormona

en el plasma dependen de la tasa de secreción de la hormona, de su actividad en los tejidos y de su
degradación.

- Concentraciones requeridas para efecto metabólico: muy bajas (varia entre picogramos a
microgramos por ml). Estas concentraciones van a depender de la velocidad con que se esta
formando, de la unión a las proteínas y de la tasa de metabolización de esta hormona.

- Tasa de secreción: Lo que se secreta de una hormona en el día va a ser desde microgramos
a miligramos por día dependiendo del tipo hormonal. La secreción de las hormonas es
variable durante el día, ya que va a tener picks y nadires. Hay variaciones cíclicas que
dependen del ritmo sueño-vigilia, de la actividad durante el día, del nivel etario, etc.
 Ej: la mayor secreción de la hormona del crecimiento ocurre durante el sueño
profundo.
 Los glucocorticoides tienen una mayor concentración durante la mañana.
 Por lo tanto, medir una hormona en un punto fijo del día, no sirve para saber
efectivamente el funcionamiento de ese eje.

- Tasa de eliminación hormonal: La vida media de las hormonas puede ir desde minutos hasta
días. Es el tiempo que se requiere para que la concentración de la hormona disminuye en un
50% a nivel de circulación.

Por lo tanto, la concentración de hormonas depende de:

 - Tasa de secreción hormonal
- Transporte hormonal
- Tasa de eliminación hormonal

MECANISMO DE RETROALIMENTACION EN CONTROL DE SECRECIÓN HORMONAL

FEEDBACK NEGATIVO:
Por la misma hormona o por sus productos. Previene la sobreactividad en los tejidos blancos.
La variable a controlar no necesariamente es la tasa de secreción hormonal sino el grado de actividad
del tejido blanco.
- Si hay una mayor actividad de la tiroides, con una mayor secreción de T3 y T4, se ejerce un
feedback negativo sobre la producción de TSH (tirotrofina) y TRH (hormona liberadora de
tirotrofina). Es decir que, si la T3 y la T4 aumentan, la TSH se inhibe… y viceversa.

La regulación del feedback puede ser a distintos niveles:

- Transcripción génica
- Pasos de la síntesis hormonal
- Del procesamiento hormonal
- Liberación de la hormona almacenada

FEEDBACK POSITIVO:
Puede llevar a oleadas de producción hormonal.
Puede llevar a oleadas de producción hormonal.
Ej:
 Secreción de LH que ocurre como efecto del estímulo de los estrógenos en hipófisis anterior
días antes de la ovulación. Esta secreción de LH actúa sobre ovarios aumentando secreción
estrogénica, lo cual causa mayor secreción de LH.
 Secreción de oxitocina durante el parto: la producción de oxitocina estimula la contracción
del tejido uterino. Este estimulo impulsa una mayor producción de oxitocina y genera una
mayor producción de receptores de oxitocina a nivel uterino.

VARIACIONES CÍCLICAS DE LA SECRECIÓN DE HORMONAS

- Cambios de estación: Testosterona mas baja en hombres durante la primavera (ejemplo).
 - Etapas del desarrollo: En etapa prepuberal las hormonas que generan las características
sexuales están inhibidas (ejemplo).
- Envejecimiento: hay hormonas que comienzan a disminuir su secreción, como la hormona
del crecimiento.
- Ciclo diurno: glucocorticoides se secreta principalmente en la mañana.
- Ciclo del sueño
- Ciclo estral: hormonas de las glándulas sexuales.
Ej:
Secreción de GH: mayor en períodos de sueño temprano y baja en períodos de sueño más tardío.
Generalmente relación con cambios en actividad de vías neurales involucradas en el control de la
liberación de las hormonas.

TRANSPORTE DE HORMONAS
Las hormonas liberadas hacia la circulación pueden circular en forma libre o única a proteínas
transportadoras.
Más del 90% de las hormonas esteroidales circula unida a proteínas. El 99,8% de las hormonas
tiroideas circula unida a proteínas.

Las proteínas transportadoras actúan como reservorio para la hormona y prolongan la vida media
hormonal.
Las hormonas libres o no unidas a proteínas son la forma activa de la hormona, la cual se une a un
receptor hormonal específico.

Hay distintos tipos de proteínas transportadoras. Por ejemplo, está la proteína transportadora de
hormonas tiroideas que tiene mayor afinidad por su hormona, pero la concentración que tiene es
mas baja.
La albumina también es una proteína transportadora, pero es menos específica. Su concentración es
mayor, por lo que tiene mayor capacidad de transporte.

 La unión hormonal a su proteína transportadora sirve para regular la actividad de la hormona

al determinar qué tanta hormona se encuentra libre y puede ejercer su acción biológica.
 La mayor parte de las proteínas transportadoras son globulinas que se sintetizan en el hígado.
 Insuficiencia hepática: hay una menor producción de proteínas plasmáticas. Una
alteración en la función hepática puede ocasionar anomalías en las concentraciones
de proteínas transportadoras y puede afectar de manera indirecta la concentración
hormonal total
EQUILIBRIO DINÁMICO
- Interacción entre una hormona dada y su proteína transportadora.
- Permite el ajuste para evitar manifestaciones clínicas de deficiencia o exceso hormonal.
 Por ejemplo, durante el embarazo, hay un aumento de a la síntesis de la proteína que
transporta el cortisol, por lo que hay mayor capacidad de transporte y menor cantidad
de hormona libre. Esto puede conllevar la estimulación para aumentar la producción de
todo el eje a nivel hipotalámico, para regular la fracción libre de cortisol.
- La secreción de la hormona se ajusta con rapidez siguiendo los cambios en las
concentraciones de las proteínas transportadoras gracias a un feed-back negativo.
ELIMINACION
La vida media de la hormona tiene relación inversamente proporcional con la velocidad con al que
retira la hormona de circulación.
Una vez que la hormona se libera hacia la circulación, puede unirse a receptores específicos en el
órgano efector, puede sufrir transformación metabólica en el hígado o puede sufrir excreción
urinaria. En pocos casos, se puede eliminar la hormona en sí a través de la orina, sin sufrir
metabolismo.

En algunos casos, el hígado puede modificar el precursor hormonal, como en el caso de la síntesis de
vitamina D.
 La vitamina D está en su forma inactiva y debe sufrir una primera hidroxilación a nivel hepático.
 A nivel renal sufre una segunda hidroxilacion generando la 1,25 dihidroxicolecalcifeerol o
vitamina D activa.

Las hormonas pueden degradarse en su célula efectora a través de la internalización de complejos

hormona-receptor seguidos de degradación lisosómica de la hormona. El receptor puede ser
reciclado hacia la superficie celular.

Sólo una fracción muy pequeña de la hormona total producida se excreta intacta en heces y orina.

Las hormonas son “clarificadas” del plasma por diversas vías:

 Destrucción metabólica por los tejidos o en circulación
 Unión a los tejidos y degradación por procesos enzimáticos en células blanco: incorporacin
complejo hormona receptor hacia el interior de la célula.
 Excreción hepática hacia la bilis
 Excreción renal

EFECTOS CELULARES DE LA HORMONA

Los efectos a nivel celular de estas hormonas están dados por su unión a los receptores que existen
en las células, estos son específicos en el órgano efector.
 Distribución de receptores: existen hormonas que tienen receptores a nivel de distintos tipos
celulares, como la hormona del crecimiento y hormonas tiroideas y que van a hacer su efecto en
diferentes tejidos. Por otro lado, tenemos hormonas que solo tienen receptores en un tipo
especifico de tejido como la ACTH que se encuentran en la corteza suprarrenal, teniendo efecto
principalmente en la secreción de glucocorticoides y también en mínima cantidad de
aldosterona.
 Cantidad de receptores: Además la cantidad de receptores es variable y puede modificarse
dependiendo del comportamiento que tengan las concentraciones plasmáticas de la hormonas,
puede haber aumento de la expresión de los receptores en la superficie de la célula blanco,
cuando la persona se ve expuesta a concentraciones bajas de la hormona y si tenemos
concentraciones alta de la hormona esto puede traducirse en la disminución de la expresión de
los receptores, regulando la función celular y así evitar la sobre función o hipofunción de las
células neuroendocrinas, ese es el objetivo.
 Afinidad y especificidad: Las hormonas circulan en concentraciones muy bajas que van en
general alrededor de picogramos/mililitro por lo tanto el receptor debe tener una afinidad y
 especificidad importante por la hormona. La afinidad es la tasa de interacción receptor/hormona.
La especificidad es la capacidad que tiene el receptor de reconocer la hormona para la cual tiene
la acción especifica entre otras hormonas parecidas estructuralmente.
 Ejemplo: El receptor de la aldosterona también tiene afinidad por el cortisol, entonces a
concentraciones normales de cortisol este receptor interactúa principalmente con la
aldosterona, pero cuando tenemos concentraciones altas de cortisol plasmático, en
hiperfunción de la glándula suprarrenal, puede haber efectos mineralocorticoideos
(retención de Na+ y H20) a través de la unión cortisol/receptor de aldosterona.
 La unión de las hormonas a sus receptores es un proceso saturable, lo que quiere decir que existe
una tasa máxima de unión, sobre lo cual ya no se unirá hormona al receptor
 La función endocrina puede alterarse ya sea por una sobre función o hiperfunción, el problema
es que hay hormonas que tienen efectos diferentes a los fisiológicos normales cuando están en
concentraciones muy altas o disminuidas
 Desde el punto de vista clínico, los agonistas o antagonistas de estas uniones hormona/receptor
son los que se usan para el manejo de pacientes con déficit o exceso de estas hormonas.

Ejemplo: en un paciente con hipotiroidismo se le administra la hormona tiroidea, ahora el problema

que se ha visto es que las hormonas en general no tienen una secreción pareja durante el día, si no
que tiene una tasa de secreción basal sobre la cual se agregan pics durante el día, dados por distintos
estímulos ambientales, hormonales, nervioso. Entonces al administrar la hormona tiroidea no se
pueden simular estos pulsos, por lo que se ha intentado ver qué pasa en un paciente evaluando la
función tiroidea en terapia de sustitución ya que los efectos de la hormona no son completos cuando
se administran de manera exógena.

LOS RECEPTORES HORMONALES Y LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Los distintos tipos de receptores hormonales van a depender de la estructura química de las
hormonas, las que son proteicas o peptídicas van a tener sus receptores en la superficie o de
membrana de la célula a diferencia de las hormonas esteroidales y tiroideas que poseen sus
receptores a nivel intracelular. Por lo tanto, los receptores según su ubicación serian intracelulares y
receptores de membrana celular.

RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR

Existen 2 tipos, se dividen en conductos iónicos controlados por ligando y en receptores que regulan
la actividad de las proteínas intracelulares.
 Conductos iónicos controlados por ligando: controlados por ligando que es cuando la hormona
se une al canal iónico generando un cambio conformacional lo que produce la entrada de
distintos iones (Na+, Ca+2, K+) al interior de la célula en donde se busca generar un efecto, siendo
de unos segundos posterior a la apertura del canal a diferencia de las señales de transcripción
génica que son más a largo plazo.
 Receptores que regulan la actividad de las proteínas intracelulares: estos son receptores
acoplados a proteína g, receptores de tirosin quinasa o ligados a tirosin quinasa intracelular. Son
proteínas transmembrana, aquí la unión de los ligandos con el receptor va a provocar un cambio
conformacional en el receptor acoplado a proteína G y en el caso de los receptores de tirosin
quinasa lo que ocurrirá es que se activara la capacidad del receptor de manera intrínseca o
acoplado a una tirosin quinasa de fosforilar residuos de tirosina activando la cascada enzimática.
 Receptor con actividad tirosin quinasa: En la
imagen se ve el receptor de la insulina que es
un receptor con actividad tirosin quinasa, que
igual pueden fosforilar residuos de serina,
pero aquí lo que se va a producir la actividad
de tirosin quinasa en el receptor de manera
intrínseca, esto generara una cascada de
señalizaciones a nivel intracelular con efectos
biológicos. En el caso de la insulina
corresponderá a la expresión de GLUT4 para
generar la entrada de glucosa a la célula. Este
receptor por lo tanto tiene actividad
enzimática intrínseca y que se va a activar por
la unión de la hormona lo que va a fosforilar los
residuos de tirosina en el sitio catalítico del
receptor, y con eso va a incrementar la
actividad de cinasa que tiene. La fosforilación
fuera de este sitio catalítico va a crear sitios de
acoplamiento donde se reclutarán proteínas
generando la cascada de señalización
intracelular como en el caso de la insulina.
 Receptor de cinasa unido al receptor: Hay un
tipo de receptor que es adicional que es el
receptor de cinasa unido al receptor, que son
aquellos que no tienen una actividad tirosin
quinasa intrínseca, si no que tienen acoplada un
receptor que activa una tirosin quinasa que se
encuentra intracelular, que habitualmente
corresponde a las cinanas JANUS que son un
grupo de cinasas. Este tipo de receptor lo
ocupan la hormona del crecimiento y la
prolactina, en este caso tenemos un receptor
con actividad tirosina quinasa extrínseca, son receptores de citoquinas, cuando se une el ligando
al receptor se producirán dímeros de este receptor, no tienen una actividad de tirosin quinasa
propia pero si tienen una tirosin quinasa que está asociada a ellos, y al unirse este ligando se
activara esta tirosin quinasa que va a producir lo que son las cascadas de señalizaciones en el
intracelular.
 Entonces los receptores que hay en la superficie celular, cuando la hormona se une a su receptor
se pueden desencadenar respuestas inmediatas(segundos-minutos) a través de los canales
iónicos o a través de las proteínas en el citosol, pero también podemos tener señalizaciones que
pueden ir hacia la transcripción génica cuyos efectos serán más lentos.
 Ejemplo: la activación del CREB, en este la
unión de una hormona-receptor acoplado a
proteína G con subunidad alfa estimulante
estimula la producción de cAMP lo que activa
a las proteínas quinasas, estas últimas que
están fosforiladas pueden translocarse al
núcleo en donde fosforilan al factor de
transcripción CREB produciendo cambios en la
expresión génica. Entonces que una hormona
sea peptídica y que su receptor se encuentre
en la superficie celular no quiere decir que no
tenga efectos en la transcripción génica.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G

 Es un receptor de 7 dominios, esto quiere decir
que atraviesa 7 veces la membrana plasmática,
el extremo intracelular va a estar en relación a
una proteína G, la unión hormona-receptor va
a generar un cambio conformacional en este
receptor que permitirá su interacción con la
proteína G que es una proteína
heterotrimérica (Beta y
Gammasubunidades reguladoras; Alfa
subunidad con efecto biológico) con guanina,
se producirá entonces un cambio de GDP a GTP
lo que hace que se escinda esta proteína, se libere la subunidad alfa que tiene diferentes subtipos
y dependiendo del tipo tendrá determinada función a nivel intracelular activando sitios efectores
que pueden ser enzimas (adenilato ciclasa),canales iónicos o modificar la transcripción génica.
 Entonces son receptores ubicados en
membrana plasmática que como su nombre lo
dice, están acoplados a una proteína G que es el
que más utilizan las hormonas como el
Glucagón, angiotensina, GnRH (Hormona
liberadora de gonadotrofina),
SS(Somatostatina), GHRH (Hormona liberadora
de la hormona del crecimiento), FSH, LH, TSH,
ADH, catecolaminas y ACTH. Y de las hormonas
que derivan de aminoácidos estaría la
adrenalina y noradrenalina La tirotropina y la
corticotropina.

 Tipos de subunidad alfa:

 Subunidad alfa inhibitoria(i) Inhibe la adenilato ciclasa, disminuye los niveles de cAMP
(segundo mensajero intracelular)
 Subunidad alfa estimulante(s) Estimula la adenilato ciclasa generando más cAMP
  Subunidad alfa q Actúa sobre la fosfolipasa C y esta va a escindir el inositol difosfato
en diacilglicerol + fosfatilinositol trifosfato
 Subunidad alfa 12 Asociado a factores de intercambios de nucleótidos de guanina rho
que actúa a nivel intracelular, pero que todavía no se sabe su función.
 Ahora estos segundos mensajeros lo que van a
hacer es fosforilar proteínas, generar una
cascada de fosforilaciones intracelulares que
van a activar o desactivar proteínas
dependiendo del caso, produciendo cambios en
el funcionamiento celular. No solo generan
cambio en actividades enzimáticas como la
fosforilación de proteínas, sino que también
pueden enviar señales al núcleo y generar
transcripciones génicas. Entonces estas
hormonas si bien sus efectos son rápidos
porque su actividad es principalmente citosólica también pueden tener efectos a mas largo plazo
al modificar la transcripción génica.
 Proteína G con subunidad alfa estimulante:
cuando se produce la unión hormona-
receptor en presencia de esta subunidad, lo
que hará es ir a activar la adenilato ciclasa,
transformando el ATP en cAMP, y este cAMP
lo que hará es activar a otras enzimas que son
las proteínas quinasas A que fosforilaran
proteínas ejerciendo el efecto biológico. Esta
fosforilación no es que active necesariamente
las proteínas, puede activar o inhibir. Este
cAMP es desgradado por la fosfodiesterasa
volviéndose un AMP inactivado perdiendo la
forma cíclica(desdoblamiento). También no solamente se regulará lo que es el cAMP si no que
toda esta cascada de proteínas también se controla a través de lo que son las fosfatasas que lo
que hacen es desfosforilar las proteínas y ahí se pueden inhibir proteínas activadas o viceversa
 Efecto del glucagón: este al unirse a su
receptor acoplado a proteína G estimulante
estimula la adenilato ciclasa, aumenta el cAMP
y activa a la proteína cinasa A. Ahora en el caso
del glucagón lo que hace al fosforilar la
glucógeno sintasa es inhibirla y al fosforilar la
glucógeno fosforilasa lo que hace es activarla
para degradar el glucógeno y liberar glucosa a
la circulación para elevar los niveles de glucosa
plasmática que es su efecto biológico.
Entonces al fosforilar puede activar o inhibir
proteínas.
 Tabla 75-3: en esta tabla aparecen las
hormonas que usan la adenilato ciclasa y el
cAMP como segundos mensajeros. (Dice que
pudiese ser pregunta de prueba y las menciona
todas)
 Hormona adrenocorticotrófica (ACTH)
 Angiotensina II
 Calcitonina
 Catecolaminas
 Hormona liberadora de corticotropina
(CRH)
 Hormona folículo estimulante (FSH)
 Hormona luteinizante (LH)
 Hormonan paratiroidea (PTH)
 Secretina
 Somatostatina
 Hormona tiroideo estimulante (TSH)
 Vasopresina
 Proteína G con subunidad alfa q: esta puede
activar lo que es la fosfolipasa C y lo que
generara es la hidrolisis del difosfato de
fosfatidilinositol en diacil glicerol (DAG) e
inositol trifosfato (IP3) que son segundos
mensajeros.
 El IP3: lo que hace es ir a abrir canales de
Ca+2 en el retículo endoplasmático
principalmente pero también en la
mitocondria liberando Ca+2 hacia el
citosol, actuando prácticamente como un
3cer mensajero, que participara en la
activación/inhibición de enzimas. Entonces
al unirse la hormona-receptor genera esta
cascada de señalización y al liberar el Ca+2
(Vía IP3) generara la respuesta celular, aquí
hay que recordar que el Ca+2 se une al
musculo liso, se une a la calmodulina
(proteína citosólica con 4 sitios de unión a
Ca+2, necesita 3 para activarse) y lo que
activara es la cinasa de la cadena ligera de
la miosina , produciendo fosforilación de proteínas efectoras y respuestas celulares como la
contracción de musculo liso. Luego vendrá la fosfatasa que saca un fosfato y va a producir la
relajación.
  El DAG: activará la proteína quinasa C fosforilará las proteínas y ejercerá efectos fisiológicos
de las hormonas, aquí también se liberará Ac. Araquidónico desde el cual se generan las
prostaglandinas.

 Tabla 75-4: Hormonas que utilizan el sistema de

la fosfolipasa C como segundo mensajero. (Las
menciona todas)
 Angiotensina II
 Catecolaminas
 Hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH)
 Hormona liberadora de hormona del
crecimiento (GHRH)
 Hormona paratiroidea (PTH)
 Oxitocina
 Hormona liberadora de tirotropina
 Vasopresina

RECEPTORES INTRACELULARES
Estos tienen que ser lipofílicos para atravesar la
membrana plasmática, en el caso de las hormonas
esteroidales lo atraviesan por difusión a diferencia
de las hormonas tiroideas que si necesitan un
transporte a través de membrana ya que no son
liposolubles.
 Receptores de hormonas esteroidales: en este
caso las hormonas esteroidales van a penetrar
hacia la célula y se van a unir a su receptor
ubicado en el citosol. Al unirse al receptor este
se va a dimerizar y estos dímeros son los que
son translocados hacia el núcleo en donde se unirá a sitios específicos del material genético que
corresponden a los elementos de respuesta de esteroides y van a modificar la transcripción
génica (pueden estimular/inhibir). Si estimula la transcripción génica aumenta la síntesis de
mARN que estimula las síntesis de proteínas. Existen entonces dentro de estos receptores
intracelulares la superfamilia de los receptores esteroidales en que los receptores van a ser
factores de transcripción que tienen sitios de unión para la hormona y para el DNA y que actúan
como factores de transcripción.
Receptores de hormonas tiroideas: en el caso
de las hormonas tiroideas tienen ubicado su
receptor a nivel nuclear, no hay un receptor en
el citoplasma ni una translocación de los
receptores si no que se ubica directamente en
estos sitios de respuesta a hormonas tiroideas
que al unirse generan expresión de los genes, y
si estos sitios están vacíos se inhibe la expresión
génica. Como ya se había mencionado estas
hormonas deben ser transportadas de manera
activa hacia el interior de la célula.

En la imagen se ve T3 y T4 que pasan por

transportadores de la mb plasmática, llegan al
nucleo y aquí se unen a su receptor que esta
acoplado habitualmente al factor retinoide X
para asi modificar la expresion genica
permitiendo en este caso la transcripcion de
genes y finalmente la sintesis de proteinas
generando distintas respuestas a nivel
sistemico.