Hemofilia

21/8/2019 Clinical manifestations and diagnosis of hemophilia - UpToDate
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Manifestaciones clínicas y diagnóstico de hemofilia.

Autores W Keith Hoots, MD, Amy D Shapiro, MD
Editores de sección: Lawrence LK Leung, MD, Donald H Mahoney, Jr, MD
Deputy Editor: Jennifer S Tirnauer, MD
Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro proceso de revisión por pares
está completo.
Revisión de literatura actualizada hasta: julio de 2019. | Última actualización de este tema: 16 de julio de 2019.
INTRODUCCIÓN La
hemofilia A y B son enfermedades recesivas ligadas a X que se presentan en niños varones de

mujeres portadoras. Sin embargo, la hemofilia a veces debe diferenciarse de otros trastornos
hemorrágicos cuando los antecedentes familiares son negativos o desconocidos. La diferenciación
entre la hemofilia y otras afecciones, como algunos tipos de enfermedad de von Willebrand o
inhibidores del factor adquirido, y la distinción entre la hemofilia A y B son cruciales para el
tratamiento adecuado.
Las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de hemofilia A y B se revisarán aquí, junto con una
discusión sobre temas obstétricos. Otros problemas relacionados con la atención a personas con
hemofilia se presentan por separado.
● Atención de rutina, incluida la profilaxis : (consulte "Hemofilia A y B: tratamiento de rutina,

incluida la profilaxis" ).
● Tratamiento de sangrado y manejo perioperatorio - (Ver "Tratamiento de sangrado y manejo

perioperatorio en hemofilia A y B" ).
● Inhibidores : (consulte "Inhibidores en la hemofilia: mecanismos, prevalencia, diagnóstico y

erradicación" ).
● Complicaciones y comorbilidades : (consulte "Complicaciones crónicas y comorbilidades

relacionadas con la edad en personas con hemofilia" ).
https://ezproxy.uninorte.edu.co:2095/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-hemophilia/print?search=HEMOFILIA CHILDRENS&source=s… 1/45

● Hemofilia C (deficiencia de factor XI) - (Ver "Deficiencia de factor XI (once)" ).
● Genética y biología - (Ver "Genética de la hemofilia A y B" y "Biología y función normal del
factor VIII y factor IX" ).
También se presenta por separado un enfoque para la evaluación diagnóstica de un paciente con
hemorragia inexplicable. (Ver "Hematomas fáciles" y "Acercamiento al niño con síntomas de
sangrado" y "Acercamiento al adulto con un posible trastorno hemorrágico" ).
DEFINICIONES La
hemofilia generalmente se refiere a un trastorno hemorrágico hereditario causado por deficiencia del
factor de coagulación VIII (hemofilia A), factor IX (hemofilia B) o factor XI (hemofilia C).
● Hemofilia A : deficiencia hereditaria del factor VIII (factor 8 [F8]); un trastorno recesivo ligado al
cromosoma X
● Hemofilia B : deficiencia hereditaria del factor IX (factor 9 [F9]); también llamada enfermedad de
Navidad; un trastorno recesivo ligado al cromosoma X
● Hemofilia C : deficiencia hereditaria del factor XI (factor 11); también llamado síndrome de
Rosenthal; un trastorno autosómico recesivo En raras ocasiones, los heterocigotos pueden tener
sangrado (es decir, transmisión autosómica dominante, debido a la unión del heterodímero). La
hemofilia C es especialmente común en los judíos asquenazíes (es decir, judíos de Europa del
Este). (Ver "Deficiencia del Factor XI (once)" .)
● Deficiencias de factor adquiridas: las deficiencias de factor de coagulación adquiridas

causadas por un autoanticuerpo (a menudo al factor VIII) a veces se denominan hemofilia
adquirida. Los términos "inhibidor del factor adquirido" o "deficiencia del factor adquirido" son
preferibles para evitar el posible etiquetado erróneo del paciente de hemofilia A o B. El manejo
de estas afecciones se analiza por separado. (Ver "Inhibidores adquiridos de la coagulación" ).
● Inhibidores : en la hemofilia, el inhibidor se refiere a un autoanticuerpo que generalmente se

forma en respuesta al factor infundido. Los inhibidores son más comunes en individuos con
niveles de factor de referencia muy bajos. (Ver "Inhibidores en la hemofilia: mecanismos,
prevalencia, diagnóstico y erradicación" ).
● Severidad : la hemofilia se caracteriza por leve, moderada o grave, según el nivel de actividad
del factor residual o basal (también denominado "nivel de factor"); esto se expresa como un

porcentaje de unidades normales o internacionales (UI) / ml [ 1 ]. Los niveles de factores

generalmente se correlacionan con el grado de síntomas de sangrado [ 2,3 ].
• Hemofilia severa: la hemofilia severa se define como <1 por ciento de actividad del factor,
que corresponde a <0.01 UI / mL .
• Hemofilia moderada: la hemofilia moderada se define como un nivel de actividad del

factor ≥1 por ciento de lo normal y ≤5 por ciento de lo normal, correspondiente a ≥0.01 y
≤0.05 UI / ml .
• Hemofilia leve: la hemofilia leve se define como un nivel de actividad del factor> 5 por
ciento de lo normal y <40 por ciento de lo normal (≥0.05 y <0.40 UI / ml) . Las personas
también pueden clasificarse como que tienen hemofilia leve a pesar de tener un nivel de
factor de ≥40 por ciento si comparten una variante genética en el factor relevante con un
miembro de la familia que tiene hemofilia.
EPIDEMIOLOGÍA La
hemofilia A es más común que la hemofilia B. La hemofilia A también es más probable que sea
grave. Las incidencias típicamente reportadas son las siguientes [ 4 ]:
● Hemofilia A : la hemofilia A ocurre en aproximadamente 1 de cada 5000 nacimientos de

varones vivos. Aproximadamente dos tercios tienen enfermedad grave (es decir, actividad del
factor VIII <1 por ciento de lo normal).
● Hemofilia B : la hemofilia B ocurre en aproximadamente 1 de cada 30,000 nacimientos de

varones vivos. Aproximadamente la mitad tiene una enfermedad grave (es decir, actividad del
factor IX <1 por ciento de lo normal).
La hemofilia severa es casi exclusivamente una enfermedad de los hombres, aunque las mujeres
pueden verse afectadas en algunos casos raros (p. Ej., Heterocigosidad compuesta; lyonización
sesgada; pérdida del cromosoma X). Por el contrario, se ha informado de hemofilia leve en hasta una
cuarta parte de las mujeres portadoras que son heterocigóticas. (Ver 'Sangrado en hembras /
portadoras' a continuación).
Con mayor frecuencia, la hemofilia se hereda (ver "Genética de la hemofilia A y B" ). Sin embargo, la
enfermedad esporádica (sin antecedentes familiares positivos, presumiblemente debido a una nueva
mutación) también es común. Los estudios han demostrado que las causas esporádicas representan
hasta el 55 por ciento de los casos de hemofilia A grave y el 43 por ciento de los casos de hemofilia

B grave [ 5 ]. En hemofilia moderada y leve A y B, aproximadamente el 30 por ciento son casos

esporádicos.
La hemofilia ocurre en todos los grupos étnicos y en todo el mundo. Una publicación de la Fundación
Mundial de Hemofilia estimó que el 43 por ciento de la población mundial de hemofilia vive en India,
Bangladesh, Indonesia y China, de los cuales solo el 12 por ciento ha sido diagnosticado [ 6 ].
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas de la hemofilia se relacionan con hemorragias por hemostasia

deteriorada, secuelas por hemorragias o complicaciones de la infusión del factor de coagulación.
Gravedad de la enfermedad : los pacientes con hemofilia más grave tienen más probabilidades de
tener hemorragia espontánea, hemorragia grave y una edad más temprana del primer episodio de
hemorragia, que puede comenzar tan pronto como nazca [ 3,7 ]. (Ver 'Definiciones' más arriba).
El sangrado tardío después del trauma es común; Puede ser masivo o puede persistir como una
exudación continua durante días o semanas. Por el contrario, el sangrado por pequeños cortes es
poco común. La frecuencia general de sangrado ha disminuido con un mayor uso de la
administración de factor profiláctico, de modo que algunos pacientes con enfermedad grave pueden
no experimentar un evento de sangrado severo.
En raras ocasiones, los pacientes con hemofilia severa tienen un curso clínico más leve de lo
esperado [ 8 ]. Los siguientes ejemplos ilustran mecanismos potenciales para la atenuación de la
gravedad de la enfermedad:
● Hemofilia B Leyden : el fenotipo de la hemofilia B Leyden se caracteriza por una hemofilia

grave en la infancia que se vuelve leve después de la pubertad. Las mutaciones en estos
individuos ocurren en el promotor del factor IX, afectando la expresión del gen, en lugar de la
región de codificación del factor IX. El aumento en la expresión del factor IX después de la
pubertad probablemente se deba a cambios hormonales y a la sensibilidad a la testosterona.
(Ver "Genética de la hemofilia A y B", sección sobre 'Fenotipo de Leyden' ).
● Coherencia de la trombofilia : en una pequeña proporción de pacientes con hemofilia A grave

se produce la herencia de la mutación del factor V de Leiden u otra trombofilia hereditaria [ 9,10
]. Estas condiciones protrombóticas pueden mejorar el defecto hemostático de la hemofilia, lo
que resulta en menos episodios de sangrado y un inicio más tardío del primer sangrado [ 10-12
]. (Ver "Factor V Leiden y resistencia a la proteína C activada" y 'Presentación inicial' a
continuación).

Los pacientes con hemofilia moderada a menudo sangran en respuesta a lesiones intercurrentes
menores y procedimientos invasivos. El sangrado es menos frecuente que en la hemofilia severa y
generalmente ocurre de cuatro a seis veces al año. Sin embargo, puede ocurrir un sangrado más
frecuente si se desarrolla una articulación objetivo. Algunos pacientes con hemofilia moderada
pueden expresar un fenotipo más severo que requiere el uso de regímenes de tratamiento
profiláctico.
En contraste, las personas con hemofilia leve generalmente solo tienen sangrado en respuesta a una
lesión / trauma o cirugía, y el sangrado puede no ser clínicamente aparente hasta más adelante en la
vida [ 3,7 ]. El sangrado tardío puede ocurrir después de procedimientos quirúrgicos menores, como
la extracción de dientes, incluso en pacientes con enfermedad leve. (Ver "Edad al primer sangrado" a
continuación).
Las mujeres portadoras tienen niveles de factores variables. No se espera que las personas con un
nivel de actividad del factor cercano o superior al 50 por ciento de lo normal tengan un trastorno
hemorrágico clínico, y el estado del portador es principalmente importante por las posibles
implicaciones reproductivas (es decir, riesgo para los niños varones). Otras mujeres portadoras
pueden tener niveles de actividad de factor inferiores al 50 por ciento de lo normal, y pueden tener un
sangrado mayor que los parientes no afectados o los controles equivalentes [ 13 ]. (Ver 'Sangrado en
hembras / portadoras' a continuación).
Presentación inicial
Edad al primer sangrado : la mayoría de los bebés con hemofilia severa se presentan dentro
del primer año a un año y medio de vida con hematomas fáciles, hemartrosis, sangrado debido a una
lesión oral o después de un procedimiento invasivo.
edad
● La del diagnóstico basada en el análisis de la tabla de vida de 13.399 participantes en un
proyecto de recolección de datos del Centro de Control de Enfermedades (CDC) para hemofilia
severa, moderada y leve fue de 1 mes, 8 meses y 36 meses, respectivamente [ 14 ]. En otro
informe de los CDC que involucró a una cohorte de 547 niños con hemofilia, 441 (81 por ciento)
tuvieron al menos un evento hemorrágico durante los primeros dos años de vida [ 15 ].
● En una encuesta de 140 niños de Suecia, las edades medias al diagnóstico de enfermedad
grave y enfermedad moderada fueron 9 y 22 meses, respectivamente [ 16 ].
● En un informe de 580 niños diagnosticados con hemofilia antes de los dos años, el 75 por ciento
fueron diagnosticados dentro del primer mes de vida, especialmente si había antecedentes
familiares conocidos de hemofilia o estado de portador conocido de la madre [ 14 ]. Estos datos

no incluyeron niños diagnosticados después de los dos años, por lo que es probable que estén
predispuestos a la inclusión de familias con antecedentes conocidos de hemofilia.
Otras revisiones han informado una edad media similar para el primer episodio de sangrado; sin
embargo, el rango de edades para el primer sangrado es grande, con algunos niños que tienen
sangrado severo al nacer y otros que no experimentan un episodio de sangrado hasta la edad de
cuatro años [ 12,17 ]. La mayoría de los recién nacidos con hemofilia grave se someten a parto sin
sangrado significativo [ 18 ].
A diferencia de la enfermedad grave, la hemofilia leve puede pasar desapercibida durante períodos
de tiempo significativos en ausencia de antecedentes familiares informativos; la enfermedad solo
puede manifestarse cuando hay un desafío hemostático significativo (p. ej., trauma, cirugía). En un
informe de 10 pacientes, la edad de diagnóstico de hemofilia leve varió de 14 a 62 años [ 19 ]. Hasta
un tercio de los pacientes con hemofilia leve no tienen sangrado o sangrado muy limitado (p. Ej.,
Solo con trauma o cirugía) [ 7 ].
La mayoría de los pacientes con hemofilia presentan antecedentes familiares conocidos. Sin
embargo, un número significativo de individuos presenta sangrado inesperado, probablemente
debido a una mutación genética de novo transmitida por la madre [ 4 ]. En la encuesta de 140 niños
con hemofilia, un episodio de sangrado precedió al diagnóstico en un cuarto [ 16 ].
Sitio inicial de sangrado : el sangrado puede ocurrir en cualquier parte de pacientes con
hemofilia. Las diferencias en la gravedad de la enfermedad y los desafíos hemostáticos a lo largo de
la vida pueden influir en el sitio inicial del sangrado.
● Bebés : los sitios comunes de sangrado en los recién nacidos incluyen el sistema nervioso
central, sitios extracraneales como el cefalohematoma y sitios de intervenciones médicas que
incluyen circuncisión, punción de talón y venopunción [ 15 ]. Aproximadamente del 3 al 5 por
ciento de los bebés con hemofilia severa desarrollan hemorragia subgaleal o intracerebral en el
período perinatal [ 20-25 ]. Aproximadamente la mitad tiene sangrado excesivo con la
circuncisión [ 26 ].
● Niños : los moretones, las hemorragias articulares y otros sitios de sangrado

musculoesquelético se vuelven más comunes una vez que los niños comienzan a caminar [ 14 ].
El frenillo y las lesiones orales también son sitios comunes en niños pequeños. Los hematomas
de la frente ("huevos de gallina") se informaron como un hallazgo de presentación común en un
análisis retrospectivo de 324 niños con hemofilia, en quienes el hematoma de la frente fue el
sitio inicial de sangrado en 84 (25 por ciento) y el único sitio de sangrado en 14 de estos (17 por
ciento) [ 27 ]. Las edades de los niños afectados oscilaron entre seis meses y 11 años (media,
3,4 años), y muchos tenían enfermedad leve o moderada.

● Niños mayores y adultos : los sitios comunes de sangrado en niños mayores y adultos
incluyen articulaciones y músculos. (Ver 'Articulaciones y músculos' a continuación).
Los pacientes con sangrado requerirán una infusión del factor de coagulación apropiado y deben ser
tratados en consulta con un centro de tratamiento de hemofilia. Este y otros problemas de gestión se
analizan en detalle por separado. (Ver "Tratamiento de sangrado y manejo perioperatorio en
hemofilia A y B" .)
Sitios de sangrado
La hemorragia intracraneal - hemorragia intracraneal (HIC) es relativamente raro en

comparación con otros sitios de sangrado, pero es uno de los eventos más peligrosos y
potencialmente mortales en individuos con hemofilia [ 28 ]. ICH puede ocurrir en individuos de todas
las edades, espontáneamente o después de un trauma.
La incidencia general de ICH en personas con hemofilia es aproximadamente del 3 al 4 por ciento al
nacer [ 21,24,29-31 ]. En una cohorte de 547 bebés con hemofilia en 2016, la prevalencia anual de
ICH fue de aproximadamente 4 por ciento por año [ 15 ]. En esta cohorte, 46 episodios de ICH
ocurrieron en los primeros dos años de vida, y de estos, 18 (39 por ciento) fueron espontáneos, 14
(30 por ciento) se asociaron con el parto y 11 (24 por ciento) fueron traumáticos; el resto fueron de
causa desconocida. En una revisión multicéntrica de 27 episodios de HIC, 11 (41 por ciento)
ocurrieron dentro de la primera semana de vida, la mayoría asociada con trauma. Sin embargo, la
ICH espontánea se informa con más frecuencia que la ICH inducida por trauma en otros estudios [
29,32] Los factores de riesgo para ICH incluyen trauma, enfermedad grave, presencia de un
inhibidor, edad mayor de 50 años y, en algunos casos, infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH); la profilaxis está asociada con la reducción del riesgo de ICH [ 30,33 ].
La incidencia de ICH ha disminuido desde la década de 1960, probablemente debido a un

diagnóstico más temprano y un mayor uso de la administración de factor profiláctico [ 31 ]. La tasa de
mortalidad por ICH también ha disminuido a aproximadamente un 20 por ciento, en comparación con
los informes de la década de 1960 en los que ICH tenía una tasa de mortalidad del 70 por ciento [ 29
].
Los factores de riesgo para ICH durante el parto incluyen la falta de conocimiento del diagnóstico de
hemofilia, la gravedad de la deficiencia de factor, la nuliparidad, la segunda etapa prolongada del
trabajo de parto y el uso de fórceps o dispositivos de vacío para el parto asistido. La ICH relacionada
con el parto puede presentarse en el momento del nacimiento o hasta un mes después.
● Espontánea : la ICH espontánea se produce tanto en bebés como en adultos. Es importante

destacar que muchos recién nacidos con ICH espontáneo no tienen antecedentes familiares

conocidos de hemofilia.
Los factores de riesgo para la ICH espontánea incluyen la gravedad de la enfermedad y la

presencia de un inhibidor [ 29 ]. En adultos, los factores de riesgo adicionales como la
hipertensión pueden desempeñar un papel. Los síntomas actuales incluyen dolor de cabeza,
vómitos y letargo; sin embargo, algunos ICH son silenciosos y solo se detectan mediante
imágenes [ 32 ]. (Ver "Hemorragia intracerebral espontánea: patogénesis, características clínicas
y diagnóstico" ).
● Post-traumático : ICH puede ocurrir inmediatamente después del trauma o como una
complicación retrasada días o semanas después. Es importante destacar que la ICH tardía
puede ocurrir hasta tres o cuatro semanas después del trauma, y también hasta un mes
después del nacimiento. Por lo tanto, los pacientes deben recibir un reemplazo inmediato del
factor para todas las lesiones de cabeza y cuello, excepto aquellas que son claramente
insignificantes. Los pacientes que no están hospitalizados (y sus familiares) deben recibir
instrucciones sobre los posibles signos y síntomas neurológicos que pueden desarrollarse y
deben tener un plan claro para una intervención temprana en caso de que se desarrollen. (Ver
"Tratamiento del sangrado y manejo perioperatorio en la hemofilia A y B", sección sobre
'Sangrado grave y mortal y traumatismo craneoencefálico' ).
Los sitios específicos de ICH se evaluaron en una cohorte de 3269 hombres con hemofilia seguidos
durante un período de cinco años [ 33 ]. Hubo 88 episodios de ICH (2.7 por ciento); de estos,
aproximadamente un tercio eran intracerebrales, un tercio subdurales y el resto subaracnoideo,
epidural o no especificado. ICH generalmente se presenta con dolor de cabeza, vómitos y letargo;
Las convulsiones también son comunes. Sin embargo, algunos episodios son clínicamente
silenciosos y se detectan incidentalmente en imágenes del cerebro [ 32 ].
Las secuelas neurológicas persistentes de ICH son comunes. En una revisión multicéntrica que
incluyó a 29 niños con ICH, el retraso psicomotor y la parálisis cerebral se informaron en 17 y 13 (59
y 45 por ciento), respectivamente [ 21 ]. Solo un cuarto no tuvo secuelas neurológicas; los niños
mayores tuvieron mejores resultados neurológicos que los recién nacidos.
En casos de sospecha de ICH, la neuroimagen es apropiada; sin embargo, la infusión de factor no

debe retrasarse mientras se espera la neuroimagen. La infusión de factor en ICH se discute por
separado. (Ver "Tratamiento del sangrado y manejo perioperatorio en la hemofilia A y B", sección
"Terapia aguda para el sangrado" .)
Articulaciones y músculos : la hemartrosis (es decir, hemorragia en una articulación) es el sitio

más común para el sangrado en pacientes ambulatorios, representando hasta el 80 por ciento de las
hemorragias [ 34,35 ]. Las hemartrosis espontáneas son características de la enfermedad grave.

El sangrado en la cavidad articular se origina en los vasos sinoviales. Los episodios de sangrado a
menudo afectan una variedad de articulaciones, particularmente las rodillas y los tobillos, que son las
principales articulaciones que soportan peso. Una articulación generalmente se ve afectada a la vez,
pero no son infrecuentes múltiples sitios de sangrado. Los tobillos son los más comúnmente
afectados en niños, y las rodillas, los codos y los tobillos en adolescentes y adultos [ 34 ].
La hemartrosis es dolorosa y puede ser físicamente debilitante, ya que la distensión del espacio
sinovial y el espasmo muscular asociado conducen a un aumento notable de la presión intrasinovial.
La presentación clínica varía según la edad:
● En los bebés, los primeros signos de sangrado incluyen irritabilidad y disminución del uso de la
extremidad afectada.
● En niños mayores y adultos, la hemartrosis se manifiesta por rigidez prodrómica y, en algunos

pacientes, por una sensación cálida característica, seguida de dolor agudo e hinchazón.
El diagnóstico de hemartrosis se realiza clínicamente, en función del dolor, la movilidad reducida

y / o los hallazgos en el examen físico. La obtención de imágenes se puede hacer en casos
complicados en los que se ha desarrollado una articulación objetivo y es más difícil determinar si los
hallazgos son nuevos. La aspiración articular no se realiza en personas con hemofilia.
El ultrasonido es una modalidad emergente útil para localizar el sitio de la hemorragia y evaluar las
estructuras circundantes porque no es invasivo, no requiere sedación y es menos lento y
relativamente menos costoso que otras modalidades [ 36 ]. El uso de esta técnica de imagen
depende en gran medida de la experiencia local.
Una vez que se produce daño e inflamación en las articulaciones, una articulación puede desarrollar
una mayor susceptibilidad a más hemorragias (es decir, convertirse en una articulación objetivo). Se
puede desarrollar sinovitis crónica y discapacidad permanente. (Ver 'Artropatía hemofílica' a
continuación).
La prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno de las hemartrosis pueden preservar

las articulaciones [ 16,17 ]. Estos problemas de gestión se analizan en detalle por separado. (Ver
"Tratamiento de hemorragias y manejo perioperatorio en hemofilia A y B", sección sobre
'Hemartrosis' y "Hemofilia A y B: Manejo rutinario incluyendo profilaxis", sección sobre 'Profilaxis
versus terapia a pedido' y "Complicaciones crónicas y edad relacionadas con las comorbilidades en
personas con hemofilia ", sección sobre 'Artropatía' .)
El sangrado en los músculos con formación de hematoma es común. Con mayor frecuencia, esto
afecta los músculos de las piernas (p. Ej., Cuádriceps, iliopsoas) y los músculos del brazo. El
sangrado muscular puede ser extenso y puede comprometer las estructuras neurovasculares y
producir un síndrome compartimental, especialmente en la parte inferior de la pierna y el antebrazo [

37 ].
La hemorragia no tratada o tratada inadecuadamente puede conducir a la formación de un

seudotumor con hematoma rodeado por una membrana fibrosa. La resonancia magnética puede ser
útil para el diagnóstico y la toma de decisiones terapéuticas [ 38 ]. La hemorragia recurrente es
común.
Epistaxis, sangrado oral, gastrointestinal : puede producirse sangrado en numerosos sitios

orofaríngeos como la nariz, la mucosa oral y la encía; a veces este tipo de sangrado sigue a
traumatismos menores o procedimientos dentales. Además, la tos o los vómitos pueden producir
sangrado en la faringe posterior, lo que puede conducir a un compromiso de las vías respiratorias u
obstrucción de las vías respiratorias [ 39 ].
Una variedad de lesiones en el tracto gastrointestinal, como esofagitis, gastritis, pólipos y divertículos
y sangre tragada por epistaxis, pueden presentarse con sangre en las heces o hematemesis.
Además, el sangrado en la pared abdominal puede producir un dolor intenso que a menudo se
diagnostica erróneamente como un abdomen agudo [ 40 ]. La tomografía computarizada (TC) puede
ser necesaria para distinguir un hematoma intraabdominal de otras afecciones.
Los hematomas de la pared intestinal también pueden ocurrir, produciendo síntomas que imitan la
apendicitis aguda o producen obstrucción o invaginación intestinal. El diagnóstico de
"pseudoapendicitis" generalmente se puede hacer con tomografía computarizada, pero
ocasionalmente se requiere cirugía para confirmar el diagnóstico [ 41 ]. El sangrado en el espacio
retroperitoneal también puede ocurrir.
Tracto genitourinario : la hematuria es una manifestación frecuente de hemofilia grave; por lo

general, es benigno y no está asociado con la pérdida progresiva de la función renal [ 42,43 ]. El
sangrado puede surgir de los riñones o la vejiga y puede persistir durante días o semanas. La
obstrucción ureteral con cólico puede ocurrir cuando se forman coágulos. Se deben excluir otras
etiologías si un episodio particular se asocia con dolor o no responde a una intervención terapéutica.
Sangrado en mujeres / portadores : los portadores femeninos de hemofilia son heterocigotos

para el defecto genético relevante (es decir, tienen un alelo normal y un alelo anormal). Por lo tanto,
en general, se espera que tengan aproximadamente el 50 por ciento de la actividad del factor
normal, que generalmente es suficiente para prevenir el sangrado clínico.
Sin embargo, algunos portadores de hemofilia tienen síntomas similares a los varones afectados con
hemofilia leve [ 44-48 ]. El rango de niveles de factores en los portadores fue ilustrado por una
encuesta de 274 portadores de hemofilia A o B [ 49 ]. Los niveles de factor oscilaron entre 0,05 y
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2,19 unidades internacionales (UI) / ml (mediana: 0,60 UI / ml), en comparación con los niveles entre
0,45 y 3,28 UI / ml (mediana: 1,02 UI / ml) en controles no portadores [ 49 ]. El 28% de los portadores
cumplieron con la definición de hemofilia leve (nivel de factor inferior a 0,40 UI / ml,correspondiente a
<40 por ciento de la actividad normal). El sangrado fue más frecuente en los portadores que en los
no portadores, y los niveles de factor de 0.05 a 0.60 UI (5 a 60 por ciento de la actividad normal)
tenían más probabilidades de estar asociados con el sangrado que los niveles de factor> 0.60 UI.
Las causas de niveles de actividad de factor inferiores a los esperados incluyen las siguientes:
● Herencia de mutaciones de ambos padres (es decir, un portador masculino y femenino afectado)
● Grados extremos de inactivación del cromosoma X (lyonización)
● Pérdida de parte o la totalidad del cromosoma X que contiene el alelo normal de factor VIII o IX
(como en el síndrome de Turner) [ 45 ]
En base a estas observaciones, medimos los niveles de actividad de los factores en todos los
portadores de hemofilia, de modo que el riesgo de sangrado se pueda evaluar y manejar de manera
apropiada durante los desafíos hemostáticos como la cirugía, independientemente de si son
clínicamente sintomáticos. Manejamos a las mujeres portadoras de hemofilia con síntomas leves de
sangrado y / o niveles reducidos de actividad del factor de manera similar a los hombres con
hemofilia leve. (Ver "Tratamiento de sangrado y manejo perioperatorio en hemofilia A y B" .)
Hallazgos de laboratorio : la hemofilia se caracteriza por un tiempo de tromboplastina parcial

activada prolongada (aPTT). Sin embargo, el aPTT puede ser normal en individuos con deficiencias
de factor más leves (p. Ej., Nivel de actividad del factor> 15 por ciento).
En pacientes con hemofilia, el aPTT se corrige en los estudios de mezcla, a menos que esté
presente un inhibidor, que solo se aplica a las personas que han recibido infusiones de factor o que
tienen otro autoanticuerpo, como un anticoagulante de lupus o un inhibidor de factor adquirido. Por lo
tanto, los estudios combinados que no muestran la corrección de un aPTT prolongado sugieren un
diagnóstico alternativo, como un inhibidor del factor adquirido. (Ver 'Diagnóstico diferencial' a
continuación).
El recuento de plaquetas y el tiempo de protrombina (TP) son normales en la hemofilia. La

trombocitopenia y / o PT prolongada sugieren otro diagnóstico en lugar de (o además de) la
hemofilia.
La medición del nivel de actividad del factor (factor VIII en la hemofilia A; factor IX en la hemofilia B)
muestra un nivel reducido en comparación con los controles normales (generalmente <40 por ciento).
El antígeno plasmático del factor von Willebrand (VWF: Ag) es normal en la hemofilia. Si VWF: Ag se
reduce, esto sugiere la posibilidad de enfermedad de von Willebrand (VWD) en lugar de (o además
de) hemofilia. (Ver "Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand", sección
sobre 'Pruebas de laboratorio' ).
El análisis de orina no se realiza de manera rutinaria, pero si se realiza puede mostrar hematuria
microscópica o macroscópica.
COMPLICACIONES TARDÍAS
Las complicaciones tardías importantes de los eventos hemorrágicos incluyen secuelas neurológicas
de hemorragia intracraneal y destrucción articular por hemartrosis repetitivas. (Ver 'Artropatía
hemofílica' a continuación).
Las complicaciones de la infusión de factor incluyen infecciones transmitidas por productos de factor
derivados del plasma (típicamente virales) y el desarrollo de anticuerpos contra inhibidores de factor
(típicamente después de infusiones de factor en pacientes con enfermedad grave). (Ver 'Infección de
productos derivados del plasma' a continuación y 'Desarrollo de inhibidores' a continuación.)
Hemofílica artropatía - artropatía hemofílica (también llamada artritis hemofílica) se refiere a

enfermedad de las articulaciones persistente causada por hemartrosis múltiple en un objetivo común;
Esta complicación ocurre en hasta la mitad de los pacientes con hemofilia grave y en más de la
mitad de los pacientes con hemartrosis [ 35,50 ]. En un estudio que comparó la frecuencia de
hemorragia articular en varias cohortes de hombres con hemofilia severa desde la década de 1950
hasta la década de 1990, la proporción de hemorragias articulares frecuentes disminuyó
gradualmente con el tiempo, pero incluso en la década de 1990, la mitad tuvo dos o menos
hemorragias articulares en los seis meses anteriores, y un tercio tuvo cinco o más hemorragias
articulares en los seis meses anteriores [ 51] Las articulaciones afectadas por hemartrosis frecuente
tienen más probabilidades de progresar a artropatía, especialmente la rodilla, el tobillo y el codo.
La artropatía generalmente se desarrolla con el tiempo con hemartrosis recurrentes, y la artropatía

más avanzada generalmente se desarrolla al final de la adolescencia [ 52 ]. En la edad adulta, la
artropatía puede representar una causa importante de morbilidad e interferir con numerosas
actividades y calidad de vida.
El mecanismo de la artropatía hemofílica es multifactorial e incluye sinovitis crónica o episódica, con

pérdida de cartílago, formación de quistes subcondrales, quistes óseos, erosión y estrechamiento del
espacio articular [ 52,53 ]. La deposición de hierro puede contribuir a la inflamación sinovial, y la
fibrosis densa de la articulación puede provocar contracturas, dolor y limitación del movimiento [
35,52,54,55 ].

La prevención y el manejo se discuten por separado. (Ver "Tratamiento de hemorragias y manejo

perioperatorio en hemofilia A y B", sección sobre 'Hemartrosis' y "Hemofilia A y B: Manejo rutinario
incluyendo profilaxis", sección sobre 'Profilaxis versus terapia a pedido' y "Complicaciones crónicas y
edad relacionadas con las comorbilidades en personas con hemofilia ", sección sobre 'Artropatía' .)
Infección de productos derivados del plasma - productos de factor de coagulación disponibles

derivados de plasma humano someterse a varios procedimientos para reducir el riesgo de
transmisión de organismos infecciosos, incluyendo el cribado a fondo antes de la donación, las
pruebas de plasma, procesos de inactivación viral, y otros tratamientos que rinda ellos libre de virus
de inmunodeficiencia humana (VIH) y virus de hepatitis B y C (HBC y HCV). (Consulte "Detección de
donantes de sangre: pruebas de laboratorio" y "Inactivación de patógenos de productos sanguíneos"
y "Riesgo de VIH por transfusión de sangre" ).
Estos procedimientos, así como el uso de productos de factor recombinante que se producen en
cultivo celular, han llevado a una generación de productos que tienen un riesgo extremadamente
bajo de transmisión viral. No se han reportado transmisiones documentadas de VIH de concentrados
de factor desde la implementación de mejores procedimientos de inactivación viral para derivados
plasmáticos a mediados de la década de 1980. Estos procedimientos matan al VIH, incluso si está
presente en altas concentraciones [ 56 ].
Sin embargo, los pacientes tratados con concentrados de factor producidos a fines de los años
setenta y principios de los ochenta tenían un alto riesgo de infección por VIH, VHC y otros virus de
hepatitis (p. Ej., A, B, D [delta]) [ 57-62 ]. Un estudio informó que la prevalencia de anticuerpos contra
el VHC fue del 83 por ciento en los pacientes infundidos por primera vez antes de 1985 en
comparación con el 6 por ciento en los pacientes infundidos por primera vez entre 1985 y 1991 [ 63 ].
La incidencia de la infección por VIH alcanzó su punto máximo en 1982, con 22 infecciones por cada
100 años-persona en riesgo [ 60 ]. La infección por VIH ocurrió en aproximadamente la mitad de los
pacientes en general, y la infección por VHC ocurrió en la mayoría de los pacientes; así, muchos
fueron coinfectados con VHC y VIH [ 58-60,64 ].
La coinfección con el VHC y el VIH es preocupante porque puede provocar un desarrollo acelerado
de enfermedad hepática que puede no responder bien al tratamiento [ 65 ]. El aumento del riesgo de
carcinoma hepatocelular también es una preocupación [ 64 ]. (Ver "Epidemiología, historia natural y
diagnóstico de hepatitis C en el paciente infectado con VIH" y "Manifestaciones clínicas e historia
natural de infección crónica por el virus de la hepatitis C" y "Epidemiología y asociaciones etiológicas
del carcinoma hepatocelular" .)
Otros riesgos infecciosos potenciales de los productos derivados del plasma incluyen los siguientes:

● Elparvovirus B19 es un virus de envoltura no lipídica que causa la quinta enfermedad, la artropatía
y la crisis aplásica transitoria. El parvovirus no se elimina mediante algunos métodos de
inactivación viral de productos de plasma [ 66 ]. El parvovirus también se ha transmitido en
concentrados de factor a pesar del tratamiento con solvente-detergente [ 67,68 ]. (Ver
"Manifestaciones clínicas y diagnóstico de infección por parvovirus B19" e "Inactivación de
productos sanguíneos por patógenos" .)
● Los procedimientos de inactivación viral no eliminan completamente el virus de la hepatitis A; sin

embargo, todas las personas con hemofilia deben vacunarse contra la hepatitis A y, por lo tanto,
deben tener un grado justo de protección. (Ver "Inactivación de patógenos de productos
sanguíneos", sección sobre "Tecnologías" y "Hemofilia A y B: Manejo rutinario incluyendo
profilaxis", sección sobre "Inmunizaciones" .)
● Algunos agentes infecciosos, como las enfermedades por priones, carecen de una prueba de
detección o métodos para su eliminación o inactivación. Los ejemplos incluyen los agentes
responsables de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y la nueva variante CJD (vCJD). Si
bien existe cierta preocupación con respecto a estos agentes, solo ha habido informes de casos
raros en el Reino Unido de vCJD por transfusiones de sangre; la transmisión de concentrados
de factor no ha sido reportada. (Ver "Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob" y "Variante de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob" ).
Desarrollo de inhibidores : una complicación importante en pacientes con hemofilia grave es el

desarrollo de autoanticuerpos que bloquean la actividad del factor relevante (es decir, inhibidores).
Estos anticuerpos inhibidores se desarrollan en respuesta al factor exógeno; ocurren en
aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes con hemofilia A grave y del 3 al 5 por ciento con
hemofilia B grave. Los inhibidores son mucho menos comunes en pacientes con enfermedad leve o
moderada, presumiblemente porque el factor infundido no es tan probable que se reconozca como
extraño proteína en estos individuos. Los inhibidores complican los episodios de sangrado porque
disminuyen la capacidad de respuesta a las infusiones de factor; Además, pueden ocurrir reacciones
anafilácticas con inhibidores del factor IX.
Además del mayor riesgo de sangrado, los inhibidores pueden estar asociados con otras
complicaciones. Como ejemplo, se informaron retrasos en la maduración en un estudio de 333 niños
y adolescentes con hemofilia que fueron seguidos a intervalos de seis meses durante siete años;
todos eran VIH negativos [ 69 ]. En comparación con aquellos sin inhibidores, los pacientes con
inhibidores habían retrasado la edad ósea y la transición de la etapa de Tanner, una velocidad de
crecimiento máxima más baja y niveles más bajos de testosterona en suero.

La evaluación y el manejo de los inhibidores se discuten en detalle por separado. (Ver "Inhibidores
en la hemofilia: mecanismos, prevalencia, diagnóstico y erradicación" y "Tratamiento de sangrado y
manejo perioperatorio en hemofilia A y B", sección sobre 'Inhibidores' ).
Enfermedad cardiovascular : un problema emergente es la prevalencia de la enfermedad

cardiovascular (ECV) en personas con hemofilia. Esto se discute por separado. (Ver "Tratamiento de
sangrado y manejo perioperatorio en hemofilia A y B" .)
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
Se puede sospechar hemofilia en cualquier hombre con sangrado. Si bien una historia familiar
positiva es de apoyo, una historia familiar negativa no se puede usar como evidencia contra el
diagnóstico, ya que muchos casos son esporádicos. (Ver 'Epidemiología' más arriba).
La evaluación diagnóstica en casos de sospecha de hemofilia generalmente comienza con una

revisión exhaustiva de los antecedentes personales de hemorragia y los antecedentes familiares del
paciente. Luego se realizan pruebas de detección y el diagnóstico se confirma con una (s) medición
(es) específica (s) de actividad del factor de coagulación y / o pruebas genéticas.
Paciente y antecedentes familiares
● Síntomas : se deben evaluar los síntomas de hemorragia previos en pacientes asintomáticos en

el momento de la evaluación, para evaluar la gravedad de la hemorragia. Para bebés y niños,
esto incluye el método de parto, la duración de la segunda etapa del parto, el uso de fórceps o
extracción al vacío, y cualquier sangrado con parto y / o separación del cordón umbilical. Los
hematomas y / o hemorragias con procedimientos (p. Ej., Inmunizaciones, circuncisión) y
traumatismos menores, así como el sangrado espontáneo también son importantes para
determinar.
Se debe preguntar a los adultos sobre todos los posibles desafíos hemostáticos, incluidos los
ciclos menstruales, las extracciones dentales, los traumatismos y las intervenciones quirúrgicas.
● Historial familiar : los pacientes deben tener un historial familiar completo que incluya
hemorragias y evaluaciones previas de los miembros de la familia para detectar hemofilia y otros
trastornos hemorrágicos. Vale la pena verificar que se realizó la prueba correcta, ya que se han
producido errores de prueba ocasionales debido a la transposición o lectura errónea de números
romanos (por ejemplo, prueba del factor VII en lugar del factor VIII; prueba del factor XI en lugar
del factor IX) [ 70 ].

La hemofilia A y B se transmiten en un patrón recesivo ligado a X ( figura 1 ). La transmisión es

de portadoras a hijos varones; aproximadamente la mitad de los hijos varones de una mujer
portadora se verán afectados. Las niñas de los varones afectados son portadores obligados. La
transmisión de padre a hijo no ocurre. (Ver "Patrones de herencia de los trastornos monogénicos
(mendelianos y no mendelianos)", sección sobre "Vinculados al sexo" .
Los hombres dentro de una familia que heredan la mutación familiar tendrán aproximadamente
el mismo grado de deficiencia de factor y una gravedad similar de la enfermedad porque
comparten el mismo defecto genético.
Como se señaló anteriormente, una gran proporción de las personas afectadas tienen antecedentes
familiares negativos, y los antecedentes familiares negativos no se pueden utilizar para excluir la
posibilidad de hemofilia. Una historia familiar negativa generalmente se explica por una mutación de
hemofilia de novo en la madre [ 71,72 ]. Con menos frecuencia, la historia familiar puede ser negativa
debido a muertes neonatales o al paso del rasgo a través de una sucesión de portadoras (es decir,
un pedigrí que carece de hombres evaluables); o el historial familiar puede ser desconocido debido a
la falta de información médica disponible (p. ej., niño adoptado, mala comunicación). (Ver "Genética
de la hemofilia A y B" ).
Las pruebas de laboratorio - pruebas de laboratorio es similar para la mayoría de los pacientes
con hemofilia. Las pruebas iniciales incluyen pruebas de detección de la hemostasia, incluido el
tiempo de protrombina (PT), el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y el recuento de
plaquetas (consulte 'Pruebas de detección' a continuación). Los estudios de mezcla para el ensayo
de aPTT se realizan si el aPTT se prolonga. Si los estudios de mezcla muestran corrección,
consistente con una deficiencia de factor en lugar de un inhibidor, se miden los niveles de actividad
de factor (ver 'Niveles de actividad de factor' a continuación). Una excepción es el diagnóstico en un
recién nacido masculino con antecedentes familiares positivos, en el que los niveles de factor a
menudo se miden directamente en la sangre del cordón umbilical. (Ver 'Diagnóstico neonatal' a
continuación).
En pacientes con deficiencia de factor VIII, es importante excluir la enfermedad de von Willebrand
(VWD) mediante la prueba de antígeno del factor von Willebrand (VWF) (VWF: Ag); Esta prueba se
analiza por separado.
Además, las pruebas genéticas a menudo se realizan para identificar la presencia de una mutación
genética específica. (Ver 'Pruebas genéticas' a continuación).
A diferencia de los pacientes con sospecha de hemofilia, las presuntas mujeres portadoras deben
someterse a pruebas genéticas consideradas como evaluación de primera línea, con medición de los
niveles de factores en los portadores identificados. (Ver 'Detección del operador' a continuación).

Las pruebas de detección - Las pruebas de detección de la hemostasia, incluyendo el PT,

TTPa y recuento de plaquetas, son apropiados para todos los pacientes con sospecha de hemofilia.
En la hemofilia, el PT y el recuento de plaquetas son normales y el aPTT se prolonga en la
enfermedad moderada y grave ( tabla 1 ). Los pacientes con hemofilia leve pueden tener un aPTT
normal porque el aPTT puede ser normal con niveles de factor superiores al 15 por ciento,
dependiendo de la sensibilidad del ensayo de aPTT utilizado. Por lo tanto, mientras que un aPTT
prolongado es compatible con la hemofilia, un aPTT normal no excluye la posibilidad de hemofilia
leve, especialmente hemofilia B (deficiencia del factor IX). Por lo tanto, el análisis factorial específico
se realiza independientemente del resultado aPTT.
Si el aPTT se prolonga, se realizan estudios de mezcla para determinar si el paciente tiene una
deficiencia de factor o un inhibidor. Este enfoque se discute con más detalle por separado. (Consulte
"Enfoque para el niño con síntomas de sangrado" y "Enfoque para el adulto con un posible trastorno
hemorrágico" y "Uso clínico de pruebas de coagulación" ).
Las personas con un aPTT prolongado aislado que se corrige en los estudios de mezcla, y aquellos
con un recuento normal de PT, aPTT y plaquetas que tienen una historia clínica compatible con
hemofilia o una historia familiar conocida de hemofilia, deben medir los niveles de actividad del
factor. (Ver 'Niveles de actividad de factores' a continuación).
Los niveles de actividad del factor - los niveles de actividad del factor (también llamados
niveles de los factores) se deben medir en las siguientes configuraciones:
● Pacientes masculinos con antecedentes familiares conocidos de hemofilia.
• En pacientes con un aPTT prolongado, los niveles de factores son importantes para el
manejo porque ayudan a predecir el riesgo de sangrado y la probabilidad de desarrollo de
inhibidores.
• Si se sabe que los antecedentes familiares son precisos, los hombres afectados tienen una
enfermedad grave y el aPTT del paciente es normal, la hemofilia es extremadamente
improbable; en tales casos, los niveles de actividad de los factores pueden ser útiles para la
confirmación.
● Pacientes sin un defecto familiar conocido que se sospecha que tienen hemofilia según la
historia clínica y / o un aPTT prolongado que se corrige en los estudios de mezcla.
● Mujeres identificadas como portadoras mediante pruebas genéticas, o mujeres que

potencialmente pueden ser portadoras para quienes las pruebas genéticas no están disponibles.

Los niveles de actividad del factor se miden para el factor relevante (es decir, factor VIII, IX o XI) si se
conoce el defecto familiar, y para todos estos factores en casos nuevos.
El nivel de actividad del factor generalmente se mide en un ensayo basado en aPTT (es decir, un
ensayo funcional) [ 4 ]. Los rangos normales de actividad se determinan a partir del plasma de
referencia. Generalmente se considera que el rango normal es de aproximadamente 55 por ciento a
150 por ciento del valor normal; Este rango también puede depender del laboratorio que realiza las
pruebas y la edad del paciente. Un nivel de actividad del factor del 100 por ciento corresponde a 1
UI / ml . Los ensayos cromogénicos, en los que la lectura se basa en la liberación de un producto
coloreado, se utilizan cada vez más; Estos ensayos tienen menos variabilidad y miden la actividad
del factor específico en lugar de la cascada de coagulación completa.
Algunos ensayos se realizan como ensayos automatizados de una etapa que comparan el tiempo de
coagulación del plasma del paciente con los plasmas de referencia (normales y deficientes en
factor), utilizando dilución en serie para determinar el nivel de actividad del factor. Con menos
frecuencia, se utiliza un ensayo basado en aPTT de dos etapas. En la primera etapa, el plasma del
paciente se agota de algunos factores (II, VII, IX y X), y luego se agregan factores que permiten que
la coagulación progrese a la formación del factor Xa pero no más ( figura 2 ). En la segunda etapa,
se agrega plasma normal para permitir que la coagulación progrese a la formación de coágulos. El
tiempo de coagulación se puede medir mediante la liberación de un producto final cromogénico o
mediante la densidad óptica [ 73] Los métodos de dos etapas son más difíciles de realizar, pero
están menos sujetos a otras variables (por ejemplo, variación en los niveles de otros factores de
coagulación, presencia de un anticoagulante lúpico) [ 74,75 ]. Los ensayos en dos etapas y
cromogénicos son más sensibles para identificar la hemofilia leve. También se han desarrollado
ensayos altamente específicos que utilizan métodos inmunoradiométricos y técnicas de
inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) [ 76 ].
Los ensayos de dos etapas y cromogénicos son especialmente útiles para pacientes con valores
límite. Varios informes han descrito mutaciones de hemofilia para las cuales un ensayo de dos
etapas demostró una actividad de factor menor que un ensayo de una etapa; un diagnóstico de
hemofilia se habría perdido si solo se hubiera utilizado el método de una etapa [ 74,75,77,78 ].
Es importante destacar que algunas formas de la enfermedad de von Willebrand (VWD; tipo 2N o 3)
han disminuido los niveles de actividad del factor VIII, porque el factor von Willebrand (VWF)
estabiliza el factor VIII circulante. Todos los pacientes con niveles reducidos de actividad del factor
VIII deben someterse a pruebas de antígeno VWF (VWF: Ag) para eliminar la posibilidad de VWD
tipo 3. (Ver 'Diagnóstico diferencial' a continuación y "Presentación clínica y diagnóstico de la
enfermedad de von Willebrand" .)

Las condiciones que pueden interferir con las pruebas de actividad de factores incluyen las
siguientes:
● Elfactor VIII es un reactivo de fase aguda. Por lo tanto, un paciente con hemofilia leve y una
enfermedad o estrés intercurrente puede tener una elevación transitoria del nivel de factor VIII.
Si se sospecha hemofilia leve, el nivel de factor VIII puede repetirse después de que la
enfermedad intercurrente se resuelva o para verificar el nivel obtenido [ 70 ].
● Los recién nacidos sanos tienen niveles más bajos de factor IX porque la síntesis de factores
dependientes de la vitamina K (p. Ej., II, VII, IX, X) requiere el sistema de gamma carboxilasa,
que no madura completamente hasta más tarde en la infancia [ 4 ].
● Un anticoagulante lúpico puede interferir con la coagulación in vitro, medida por la densidad
óptica. Esto puede abordarse utilizando dilución en serie y / o sustratos colorimétricos, que
miden la actividad enzimática de los factores de coagulación en lugar de la formación de un
coágulo. El tiempo diluido de veneno de víbora de Russell (dRVVT) también es útil en el
establecimiento de un anticoagulante lúpico que causa un aPTT prolongado basal. (Ver "Uso
clínico de las pruebas de coagulación", sección sobre 'dRVVT' ).
● Los inhibidores de factores pueden causar el agotamiento de un factor específico; La distinción

de un inhibidor adquirido de una deficiencia hereditaria debido a la mutación del factor se realiza
con un ensayo de inhibidor. Esto generalmente se aplica a adultos en un entorno clínico
apropiado, como malignidad, enfermedad reumatológica o posparto. (Ver "Inhibidores adquiridos
de la coagulación", sección sobre "Inhibidores del factor VIII" ).
Las pruebas genéticas - Las pruebas genéticas (también llamada prueba molecular) es
apropiado en la mayoría de los pacientes. Esta información ayuda a predecir el riesgo de formación
de inhibidores en el paciente y facilita la identificación del portador en miembros femeninos de la
familia [ 79-81 ]. (Ver "Inhibidores en la hemofilia: mecanismos, prevalencia, diagnóstico y
erradicación" y "Detección de portadores" a continuación).
Las pruebas genéticas también se ofrecen sin costo a las personas en los Estados Unidos con
hemofilia a través de los Centros de tratamiento de hemofilia participantes por la iniciativa My Life,
Our Future [ 82 ]. Los laboratorios que proporcionan pruebas genéticas se enumeran en el sitio web
del Registro de Pruebas Genéticas [ 83 ].
La (s) prueba (s) genética (s) específica (s) realizada (p. Ej., Prueba de mutaciones o inversiones
específicas, frente a secuenciación genética completa) difiere según el laboratorio individual y tiene
en cuenta la gravedad de la hemofilia y el gen afectado (es decir, factor VIII o factor IX) .

● Las familias con hemofilia A con enfermedad leve a moderada tienen más probabilidades de
tener una mutación del gen del factor VIII (aproximadamente el 90 por ciento de las veces); por
lo tanto, si se indican pruebas genéticas, realizamos la secuenciación de genes en familias con
enfermedad leve a moderada [ 84 ].
● Las familias con hemofilia A con enfermedad grave tienen una inversión en el intrón 22
aproximadamente del 40 al 50 por ciento del tiempo y una mutación del intrón 1 del 2 al 5 por
ciento del tiempo [ 80,85-89 ]. Por lo tanto, si se indican pruebas genéticas, primero realizamos
el análisis de genes para la inversión del intrón 22 y del intrón 1, seguido de la secuenciación del
ADN si el análisis del intrón 22 y 1 no es informativo. Algunos laboratorios realizarán pruebas
reflexivas para detectar mutaciones, deleciones y duplicaciones de ADN si la prueba inicial de
inversiones no es informativa.
familias
● Las con hemofilia B tienen una variedad de mutaciones genéticas. Si se indican pruebas
genéticas, realizamos la secuenciación de genes.
Detección de portadores : el método preferido para la detección de portadores es la prueba

genética de una mutación de hemofilia que se ha identificado en un miembro de la familia afectado [
79-81 ]. (Ver 'Pruebas genéticas' más arriba).
Todos los posibles portadores de hemofilia deben someterse a pruebas genéticas porque confirmar o
excluir el estado del portador es importante tanto para manejar el portador como para determinar si
sus hijos necesitan hacerse la prueba.
posibles
● Los portadores de hemofilia A y B incluyen hijas de un padre con hemofilia y madres de uno
o más hijos con hemofilia. La hija de una madre que es portadora tiene aproximadamente un 50
por ciento de posibilidades de ser portadora. Los hijos de padres con hemofilia A o B no pueden
ser portadores, porque los genes del factor VIII y IX se encuentran en el cromosoma X.
● Tanto los hijos como las hijas de madres y / o padres con hemofilia C son portadores.
En comparación con las pruebas genéticas, la medición de los niveles de actividad del factor es
significativamente menos precisa para la determinación del estado del portador porque los niveles
del factor varían y los rangos normales son amplios, lo que resulta en una superposición significativa
entre los portadores de hemofilia y la población no afectada [ 13,90 ]. Un hallazgo de niveles de
factor de aproximadamente el 50 por ciento de lo normal o inferior sugiere fuertemente el estado del
portador, pero los niveles en el rango normal no excluyen el estado del portador y aún se requieren
pruebas genéticas.
En contraste con la evitación de los niveles de factores como un medio de detección de portadores,
la medición de los niveles de actividad de factores en portadores conocidos es extremadamente útil
para el manejo, ya que permite que las personas con niveles bajos de factores sean manejados más
intensamente durante desafíos hemostáticos como cirugía o trauma. (Ver "Tratamiento de sangrado
y manejo perioperatorio en hemofilia A y B" .)
Criterios de diagnóstico
● Hemofilia A : el diagnóstico de hemofilia A (deficiencia hereditaria del factor VIII [F8]) requiere la
confirmación de un nivel de actividad del factor VIII por debajo del 40 por ciento de lo normal
(por debajo de 0,40 unidades internacionales [UI] / ml) o, en algunas circunstancias, donde el el
nivel de actividad del factor VIII es ≥40 por ciento, una mutación del gen del factor VIII patógeno.
También se debe documentar un antígeno VWF normal (VWF: Ag) para eliminar la posibilidad
de von 3 VWD tipo 3.
● Hemofilia B : el diagnóstico de hemofilia B (deficiencia hereditaria del factor IX [F9]) requiere la

confirmación de un nivel de actividad del factor IX por debajo del 40 por ciento de lo normal o, en
algunas circunstancias donde el nivel de actividad del factor IX es ≥40 por ciento, un patógeno
mutación del gen del factor IX. Los recién nacidos tienen un rango normal más bajo de actividad
del factor IX; Este rango debe usarse como referencia al evaluar los niveles de factores en los
recién nacidos.
● Portador de hemofilia : el diagnóstico del estado del portador de hemofilia requiere la

identificación de una mutación genética de hemofilia. Los niveles de factores son importantes
para el manejo de los portadores, pero no son óptimos para determinar o eliminar el diagnóstico
de un portador de hemofilia. (Ver 'Detección del operador' más arriba).
CUESTIONES OBSTÉTRICAS
Asesoramiento y pruebas previas a la concepción : los portadores conocidos de hemofilia y los

portadores potenciales que no conocen su estado deben tener la oportunidad de recibir información
de asesoramiento genético de su médico o un asesor genético con conocimiento en esta área
específica. Esto incluye el riesgo de tener un feto afectado, el momento del diagnóstico (prenatal
versus al nacer) y posibles problemas con el parto (como los riesgos potenciales del parto vaginal si
el niño tiene hemofilia). Las mujeres que son portadoras de hemofilia no parecen tener un mayor
riesgo de aborto espontáneo. (Consulte "La visita a la oficina previa a la concepción" y "Pruebas
genéticas" ).
Si se desconoce el estado del transportista, esto debe determinarse para que se pueda proporcionar
la información adecuada. (Ver 'Detección del operador' más arriba).

Los portadores de hemofilia pueden tener un rango de niveles de actividad de factores (ver
'Sangrado en mujeres / portadores' más arriba). Por lo tanto, si el nivel de actividad del factor no se
determinó previamente, esto debe hacerse al menos una vez durante el embarazo y repetirse si es
bajo (por ejemplo, <40 por ciento). Los niveles de factor VIII generalmente aumentan durante el
embarazo; mientras que los niveles de factor IX no. Por lo tanto, los niveles de actividad del factor
VIII deben reevaluarse durante el embarazo en mujeres con niveles bajos en mediciones previas
para determinar la necesidad de tratamiento [ 91 ]. (Ver "Adaptaciones maternas al embarazo:
cambios hematológicos", sección sobre 'Coagulación y fibrinólisis' ).
Las personas con un nivel de actividad de factor bajo pueden tener un mayor riesgo de sangrado con
procedimientos durante el embarazo y / o parto, incluida la anestesia neuroaxial. Se deben hacer
planes para controlar el embarazo y el parto en un entorno en el que haya acceso a pruebas de
diagnóstico (p. Ej., Niveles de actividad del factor), factor de reemplazo y experiencia en el manejo
de la hemofilia. (Ver "Método de entrega y anestesia" a continuación).
Evaluación prenatal : las portadoras de hemofilia embarazadas deben someterse a una

evaluación del sexo fetal utilizando un método no invasivo, como el ultrasonido, porque solo los niños
varones están potencialmente afectados. También se han investigado métodos como la detección de
secuencias de cromosomas Y de la sangre materna. (Ver "Detección prenatal de aneuploidías
comunes usando ADN libre de células" .)
La hemofilia A y B son trastornos recesivos ligados a X; aproximadamente la mitad de los hijos

varones de mujeres portadoras heredarán el defecto hemofílico ( figura 1 ). Por lo tanto, el embarazo
con un niño varón generalmente se maneja como si el niño tuviera hemofilia (por ejemplo, evitar
procedimientos fetales invasivos y fórceps / parto asistido por vacío ), a menos que se haya excluido
la hemofilia. Se recomienda la participación temprana de un centro de tratamiento de hemofilia o un
médico con experiencia en el tratamiento de problemas obstétricos en hemofilia. (Ver "Método de
entrega y anestesia" a continuación).
Para la mayoría de las pacientes, el diagnóstico prenatal de un feto afectado no altera el manejo del
embarazo o el método de parto. Las pruebas de diagnóstico invasivas, como la amniocentesis o el
muestreo de vellosidades coriónicas, a menudo no se eligen; y comúnmente, el diagnóstico del bebé
se difiere hasta el parto para evitar riesgos de estos procedimientos. La evaluación / prueba prenatal
es elegida por algunas mujeres por una variedad de razones, incluidas aquellas que podrían optar
por interrumpir un feto afectado. En casos raros, se pueden recomendar pruebas prenatales cuando
se requiere / planifica un procedimiento fetal invasivo y el tratamiento cambiaría si se diagnosticara o
excluyera la hemofilia.

El uso de métodos no invasivos para diagnosticar la hemofilia prenatalmente (p. Ej., ADN fetal libre
en la circulación materna) sigue siendo investigativo [ 92,93 ]. (Ver "Detección prenatal de
aneuploidías comunes usando ADN libre de células" .)
Método de parto y anestesia : el manejo del parto implica una planificación multidisciplinaria. Los
problemas maternos incluyen los riesgos de sangrado con parto vaginal versus parto por cesárea
planificado, y la seguridad de la anestesia neuroaxial. Los problemas fetales incluyen la falta de un
diagnóstico definitivo en el momento del parto en la mayoría de los casos y los riesgos potenciales
de sangrado durante o después del parto, especialmente el sangrado intracraneal y el
cefalohematoma.
El método óptimo de parto (vaginal versus cesárea) sigue siendo un tema de debate, aunque la
mayoría de los recién nacidos con hemofilia se pueden entregar de forma segura con cualquiera de
los métodos. No hay datos de ensayos aleatorios para permitir la comparación de riesgos.
● Los defensores del parto por cesárea programada citan el aumento potencial de riesgo de
hemorragia intracerebral asociada con un ensayo de parto, especialmente en el contexto de
anormalidades en el parto. Además, un parto que ocurre cuando no hay acceso inmediato al
reemplazo del factor y la experiencia para administrarlo puede conducir a complicaciones
potencialmente graves [ 94 ].
● Los defensores del parto vaginal notan el bajo riesgo general de sangrado con parto vaginal en
un recién nacido con hemofilia severa (en el rango de 2 a 4 por ciento), especialmente con la
planificación adecuada y la conversión a parto por cesárea si el parto no progresa normalmente;
y los posibles beneficios del parto vaginal [ 95 ]. (Consulte "Parto por cesárea a pedido
materno", sección "Posibles desventajas y riesgos del parto por cesárea planificado" ).
Existe acuerdo en que el parto vaginal quirúrgico (p. Ej., Uso de fórceps, extracción de vacío) debe
evitarse debido al mayor riesgo de cefalohematoma y hemorragia intracerebral por estas
intervenciones. El uso de electrodos del cuero cabelludo para la monitorización de la frecuencia
cardíaca fetal debe usarse solo si no se puede obtener información adecuada de un monitor externo.
Los datos de varios estudios observacionales grandes han ilustrado los riesgos de hemorragia
intracerebral o intracraneal en recién nacidos con hemofilia. Una serie muy grande de entregas en la
población general (583,340 entregas) comparó varios riesgos con diferentes métodos de entrega [ 96
]. El riesgo de hemorragia subdural o cerebral con parto vaginal espontáneo, vacío o fórceps fue de
2.9, 8.0 o 9.8 por 10,000, respectivamente. Con las pinzas de vacío más, el riesgo fue de 21.3 por
10,000. Esto se compara con un riesgo de 4.1 por 10,000 que se sometieron a cesárea planificada;
las tasas de parto por cesárea después del intento de parto fueron más altas.

Los datos específicos de pacientes con hemofilia han confirmado una mayor tasa de hemorragia
intracraneal con parto vaginal operativo versus espontáneo; La mayoría de los casos de hemorragia
intracraneal se asociaron con la instrumentación [ 97 ]. En la serie de proyectos de recolección de
datos de los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) de 580 bebés varones con hemofilia,
se produjo hemorragia intracraneal en 16 de 385 partos vaginales (4 por ciento), todos los cuales
involucraron intervenciones quirúrgicas (12 extracción con vacío y cuatro fórceps); versus 1 de 184
entregados por cesárea (0.5 por ciento) [ 98 ].
Para una mujer portadora de hemofilia que da a luz a un hijo varón, se deben analizar los riesgos
maternos y fetales de parto vaginal versus parto por cesárea planificado, y se debe proporcionar la
opción de un parto por cesárea planificado.
La necesidad de reemplazo de factor para la madre y el uso de anestesia neuroaxial deben

abordarse antes del parto en función de los niveles de factor materno.
Otras consideraciones además de los métodos de entrega y anestesia y la necesidad de reemplazo

de factor fetal o materno incluyen las siguientes:
● Los concentrados de factor y la experiencia en su uso deberían estar disponibles si fuera

necesario para manejar a un niño varón potencialmente afectado.
● Los electrodos del cuero cabelludo fetal y el muestreo venoso deben evitarse si es posible a
menos que se haya eliminado el diagnóstico de hemofilia.
● El parto por cesárea programado debe usarse para un feto en nalgas con riesgo de hemofilia.
● En pacientes sometidas a una prueba de trabajo de parto con un feto potencialmente afectado,
debe haber un umbral bajo para la conversión a parto por cesárea para la prolongación de la
segunda etapa o la detención del trabajo de parto. (Consulte "Progresión laboral normal y
anormal", sección "Descripción general de los trastornos de protracción y detención" ).
● Los signos clínicos de hemorragia en el recién nacido deben abordarse de inmediato. Las
intervenciones apropiadas y las pruebas de diagnóstico se determinan de acuerdo con el
entorno clínico (p. Ej., Imágenes intracraneales con resonancia magnética para un recién nacido
afectado con sospecha de hemorragia intracerebral). El factor se administra para hemorragias
clínicamente significativas. (Ver "Tratamiento del sangrado y manejo perioperatorio en la
hemofilia A y B", sección "Terapia aguda para el sangrado" .)
● La vitamina K intramuscular se puede administrar usando una aguja pequeña con presión
después de la inyección.

● Eltalón para el examen de detección neonatal estándar puede ser realizado por personal
experimentado, manteniendo la presión por más tiempo que con un neonato no afectado.
circuncisión
● La de los recién nacidos masculinos debe diferirse hasta que se confirme o excluya un
diagnóstico de hemofilia. (Ver 'Diagnóstico neonatal' a continuación).
● Algunos centros obtienen imágenes de forma rutinaria para la hemorragia intracerebral (p. Ej.,
Ultrasonido) antes del alta hospitalaria en recién nacidos con hemofilia moderada a grave.
mujeres
● Las recién nacidas tienen un riesgo de hemorragia extremadamente bajo a insignificante y
se manejan de acuerdo con las prácticas obstétricas / neonatales de rutina . Sin embargo,
cualquier sospecha clínica de hemorragia en un neonato femenino debe investigarse de
inmediato con imágenes apropiadas y medición de los niveles de factor.
● En la hemofilia A, el nivel de factor VIII de la madre generalmente disminuye después del parto;
El riesgo de sangrado posparto es más preocupante para un portador con un nivel bajo de factor
VIII basal. Por lo tanto, los niveles de factor materno deben controlarse después del parto. El
tratamiento se individualiza en función del nivel de factor VIII basal de la mujer, su nivel de factor
VIII en el momento del parto, el método de parto y los síntomas clínicos.
● La terapia de reemplazo de factor profiláctico no se administra a los recién nacidos en ausencia

de sangrado o un procedimiento invasivo. El inicio de la administración de factor profiláctico a
niños pequeños (p. Ej., Alrededor de los tres años) se analiza por separado. (Ver "Hemofilia A y
B: Manejo rutinario incluyendo profilaxis", sección sobre 'Profilaxis versus terapia a pedido' ).
Estas recomendaciones son en gran medida consistentes con las pautas del Consejo Asesor Médico
y Científico de la Fundación Nacional de Hemofilia (MASAC) en los Estados Unidos y la
Organización de Médicos del Centro de Hemofilia del Reino Unido [ 97,98 ].
Diagnóstico neonatal : al nacer, el diagnóstico puede realizarse utilizando sangre del cordón
umbilical o una muestra de sangre venosa. Se prefieren las pruebas de sangre del cordón umbilical
si es posible para evitar el riesgo de sangrado con venopunción [ 99 ]. La sangre del cordón umbilical
se analiza para determinar el nivel de actividad del factor apropiado. Los valores deben compararse
con los rangos normales apropiados para la edad porque los recién nacidos sanos tienen niveles
más bajos de factor IX que los niños mayores. Los resultados de las pruebas de sangre del cordón
umbilical pueden no ser precisos en los recién nacidos con hemofilia leve, y puede ser prudente en la
infancia posterior volver a evaluar a aquellos que parecen no verse afectados cuando se les realiza
la prueba como recién nacido.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial de la hemofilia incluye otros trastornos hemorrágicos hereditarios y otras

causas de un tiempo de tromboplastina parcial activada prolongada (aPTT). Por lo general, estas
condiciones se pueden diferenciar fácilmente mediante la medición del nivel de factor apropiado.
● Enfermedad de von Willebrand : al igual que la hemofilia, la enfermedad de von Willebrand

(VWD) es un trastorno hemorrágico hereditario que puede estar asociado con un aPTT normal o
prolongado; Algunos pacientes con VWD también tendrán reducciones en los niveles de factor
VIII. A diferencia de la hemofilia, la transmisión de VWD es autosómica (autosómica dominante
para los tipos 1 y 2; autosómica recesiva para el tipo 3). Por lo tanto, la EVW es igualmente
común en pacientes masculinos y femeninos, y la gravedad de la enfermedad es similar en
ambos sexos. La mayoría de los tipos de EVW presentan un patrón de hemorragia diferente al
de la hemofilia (p. Ej., Hemorragia de la mucosa observada en la EVW; hemorragia articular
observada en la hemofilia) ( tabla 2) Sin embargo, algunos tipos de VWD (p. Ej., Tipo 2N, tipo 3)
tienen patrones de sangrado similares a los de la hemofilia. Los detalles de las pruebas de
diagnóstico para diferenciar la EVW de la hemofilia se presentan por separado. (Ver
"Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand", sección sobre
'Pruebas de laboratorio' ).
● Trastornos hereditarios de las plaquetas : una variedad de trastornos hereditarios de las

plaquetas puede causar síntomas clínicos de sangrado. Al igual que la hemofilia, algunos de
estos pueden estar asociados con el recuento normal de plaquetas. A diferencia de la hemofilia,
los trastornos de plaquetas hereditarios deben someterse a pruebas de coagulación normales, y
la mayoría de estos trastornos son autosómicos en lugar de ligados al cromosoma X. Los
trastornos plaquetarios hereditarios pueden caracterizarse por trombocitopenia y / o morfología
plaquetaria anormal ( tabla 3 ). (Ver "Trastornos congénitos y adquiridos de la función
plaquetaria", sección "Trastornos hereditarios de la función plaquetaria" y "Causas de
trombocitopenia en niños", sección "Causas genéticas de trombopoyesis defectuosa" .)
● Deficiencia de factor XI: la deficiencia de factor XI (también llamada síndrome de Rosenthal;

hemofilia C) es un trastorno hemorrágico hereditario. Al igual que la hemofilia A y B, la
deficiencia de factor XI se caracteriza por un aPTT prolongado. A diferencia de la hemofilia A y
B, los pacientes con deficiencia de factor XI tienden a presentar sangrado provocado (p. Ej.,
Sangrado en respuesta a un trauma) en lugar de sangrado espontáneo. La deficiencia del factor
XI es más frecuente en los judíos Ashkenazi (judíos de Europa del Este). Las pruebas de
diagnóstico para la deficiencia de factor XI revelarán niveles bajos de factor XI y niveles
normales de factor VIII y factor IX. (Ver "Deficiencia del Factor XI (once)" .)
● Deficiencia del factor XIII : el factor XIII participa en la estabilización del coágulo de fibrina y en
la protección contra la fibrinólisis. La deficiencia del factor XIII es un trastorno hemorrágico

hereditario que puede producir hemorragias graves en homocigotos o heterocigotos

compuestos, y hemorragias leves en heterocigotos. Al igual que la hemofilia, la deficiencia de
factor XIII puede presentarse con hemorragia intracraneal en el momento del nacimiento o
hemorragia asociada con la separación del cordón umbilical. A diferencia de la hemofilia, la
presentación típica es sangrado tardío después de la hemostasia inicial; También se pueden
observar problemas de cicatrización de heridas y pérdida del embarazo. A diferencia de la
hemofilia, la deficiencia de factor XIII se caracteriza por un aPTT y PT normales, y niveles
normales de actividad de factor VIII, IX y XI. (Ver"Trastornos de la coagulación hereditarios
raros", sección sobre 'Deficiencia del factor XIII (F13D)' .)
● Otras deficiencias de factores con aPTT prolongado : otras afecciones hereditarias, como
deficiencias de factor XII, precalicreína o quininógeno de alto peso molecular, pueden causar un
aPTT prolongado. A diferencia de la hemofilia, estas deficiencias no están asociadas con el
sangrado clínico. Las pruebas de diagnóstico revelarán la deficiencia específica, con niveles
normales de factor VIII, IX y XI. (Consulte "Trastornos de la coagulación hereditarios raros" ).
Muy raramente, un paciente puede tener una deficiencia combinada de factor VIII y factor V
debido a un defecto en un gen que afecta el transporte celular, en lugar de un defecto en un gen
del factor de coagulación. Sin embargo, a diferencia de la hemofilia, estos pacientes tendrán un
PT prolongado y un PTT. El hallazgo de PT y aPTT prolongados debe generar pruebas
adicionales, como estudios de mezcla para la prueba de PT y ensayos de factores específicos si
las pruebas de coagulación muestran corrección con los estudios de mezcla. (Ver "Trastornos de
la coagulación hereditarios raros", sección sobre 'Deficiencia combinada de factor V y VIII
(F5F8D)' ).
● Inhibidores del factor adquirido: los inhibidores adquiridos son autoanticuerpos que pueden
interferir con la actividad normal de los factores de coagulación. Se han informado inhibidores
del factor VIII, XIII y otros factores; estos pueden desarrollarse durante el embarazo o en
pacientes con un trastorno sistémico subyacente, como artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, neoplasia maligna o una reacción farmacológica. Los inhibidores adquiridos durante
el embarazo pueden atravesar la placenta y afectar la hemostasia en el feto o el recién nacido.
Al igual que la hemofilia, los inhibidores adquiridos pueden presentarse con sangrado y un aPTT
prolongado. A diferencia de la hemofilia, los inhibidores adquiridos se presentan con mayor
frecuencia en la edad adulta, y los estudios de mezcla no muestran la corrección del aPTT
cuando el plasma del paciente se mezcla con el plasma de control, porque el anticuerpo
inhibidor está presente en exceso. (Ver"Inhibidores adquiridos de la coagulación" y "Uso clínico
de las pruebas de coagulación", sección sobre "Uso de estudios de mezcla" .

El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) se debe a un autoanticuerpo adquirido que

prolonga el aPTT in vitro, pero se manifiesta clínicamente como un estado protrombótico en
lugar de una hemostasia deteriorada (es decir, los pacientes con APS pueden tener
tromboembolismo y / o pérdida recurrente del embarazo). En raras ocasiones, el APS puede
estar asociado con la prolongación del PT y la deficiencia de protrombina adquirida. A diferencia
de la hemofilia, el aPTT prolongado en APS no muestra corrección cuando el plasma del
paciente se mezcla con plasma de control; hallazgos de laboratorio adicionales de APS se
presentan por separado. (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido" y
"Diagnóstico del síndrome antifosfolípido" .)
ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD Los
enlaces a la sociedad y las directrices patrocinadas por el gobierno de países y regiones

seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la
sociedad: hemofilia" ).
INFORMACIÓN PARA PACIENTES
UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "The Basics" y "Beyond the
Basics". Las piezas de la educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo, en el
5 ° a 6 ° grado de lectura, y que responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un paciente
pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los pacientes que
desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles de leer. Más allá de lo básico
Las piezas de educación para pacientes son más largas, más sofisticadas y más detalladas. Estos
artículos están escritos en el nivel de lectura de 10 ° a 12 ° grado y son mejores para pacientes que
desean información detallada y se sienten cómodos con alguna jerga médica.
Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le
recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes. (También
puede localizar artículos de educación del paciente sobre una variedad de temas buscando en
"información del paciente" y las palabras clave de interés).
● Tema básico (ver "Educación del paciente: hemofilia (Los fundamentos)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES

hemofilia
● La A (deficiencia de factor VIII [factor 8]) y la hemofilia B (deficiencia de factor IX [factor
9]) son trastornos hemorrágicos hereditarios con transmisión recesiva ligada al cromosoma X.
La gravedad depende en gran medida del nivel de actividad del factor, con una enfermedad
grave definida como <1 por ciento de lo normal; enfermedad moderada como 1 a 5 por ciento, y
enfermedad leve como> 5 por ciento. (Ver 'Definiciones' más arriba y "Genética de la hemofilia A
y B" ).
● Los pacientes con hemofilia severa experimentan sangrado espontáneo y sangrado en

respuesta a traumas menores que están fuera de proporción con el grado de lesión, que puede
comenzar desde el nacimiento. El sangrado tardío después del trauma es común; Puede ser
masivo o puede persistir como una exudación continua durante días o semanas. Por el
contrario, la hemofilia leve solo puede manifestarse cuando hay un desafío hemostático
significativo, como un trauma o una cirugía. (Ver 'Presentación inicial' más arriba).
• La mayoría de los bebés con hemofilia severa se presentan dentro del primer año a un año
y medio de vida con hematomas fáciles, hemartrosis, sangrado debido a una lesión oral o
después de un procedimiento invasivo.
sangrado puede poner en peligro la vida al momento del parto, con trauma o
• El
espontáneamente. Aproximadamente del 3 al 5 por ciento de los bebés con hemofilia
severa desarrollan hemorragia subgaleal o intracerebral en el período perinatal. (Ver "Edad
al primer sangrado" más arriba).
• Una vez que los niños comienzan a caminar, las hemorragias articulares y
musculoesqueléticas, el frenillo y las lesiones orales, y los hematomas en la frente se
vuelven más comunes. (Ver 'Sitio inicial de sangrado' más arriba).
● Los sitios comunes de sangrado incluyen hemorragia intracraneal (HIC), articulaciones y tejidos
blandos, y mucosa oral. ICH es relativamente raro en comparación con otros sitios, pero es uno
de los eventos más peligrosos y potencialmente mortales. La hemartrosis (es decir, hemorragia
en una articulación) es el sitio más común para el sangrado en pacientes ambulatorios. (Ver
'Sitios de sangrado' arriba).
● Late complications from bleeding include neurologic sequelae of intracranial hemorrhage, and
joint destruction from repetitive hemarthroses (ie, hemophilic arthropathy). Complications of
factor infusion include the potential for infection, which has declined dramatically since the mid-
1980s and is extremely low, and development of inhibitory antibodies to the infused factor. (See
'Late complications' above.)

● Female carriers are heterozygous for the genetic defect (ie, they have one normal allele and one
abnormal allele) and are expected to have approximately 50 percent of normal factor production,
which is generally sufficient to prevent clinical bleeding. However, some hemophilia carriers have
symptoms similar to males with mild hemophilia. Potential hemophilia carriers should be tested
using genetic testing. If carrier status is confirmed, measurement of factor levels is appropriate to
guide management during hemostatic challenges. (See 'Bleeding in females/carriers' above and
'Carrier detection' above.)
● The diagnostic evaluation begins with a thorough review of the patient's personal bleeding history
and family history; however, approximately one-third of patients with hemophilia have a negative
family history, typically due to a de novo mutation. Laboratory testing includes screening tests of
hemostasis, factor activity levels, and/or genetic testing (also called molecular testing). (See
'Diagnostic evaluation' above.)
● Diagnostic criteria for hemophilia include confirmation of a factor activity level below 40 percent
of normal (below 0.40 international units [IU]/mL), or a hemophilia gene mutation. A normal von
Willebrand factor antigen (VWF:Ag) should also be documented in patients with reduced factor
VIII activity levels, to eliminate of the possibility of von Willebrand disease (VWD). (See
'Diagnostic criteria' above.)
● Carrier females who become pregnant should undergo evaluation of fetal sex using a non-
invasive method, such as ultrasound, because only male children are potentially affected.
Maternal factor levels should be determined prior to invasive procedures including neuraxial
anesthesia. The maternal and fetal risks of vaginal versus Cesarean delivery should be
discussed. Generally, confirmatory testing to diagnose or exclude hemophilia in a male child is
performed at birth, on cord blood. Circumcision should be deferred until the diagnosis is
confirmed or excluded. (See 'Carrier detection' above and 'Obstetrical issues' above.)
● The differential diagnosis of hemophilia includes other inherited bleeding disorders (eg, VWD,
platelet disorders, other factor deficiencies) and acquired coagulation factor inhibitors. (See
'Differential diagnosis' above.)
● Therapy for hemophilia and management of patients with inhibitors are discussed separately.
(See "Hemophilia A and B: Routine management including prophylaxis" and "Treatment of
bleeding and perioperative management in hemophilia A and B" and "Chronic complications and
age-related comorbidities in people with hemophilia" and "Inhibitors in hemophilia: Mechanisms,
prevalence, diagnosis, and eradication".)
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in severe hemophilia A: implications for genetic counseling. Blood 1994; 84:2197.
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Council-MASAC/All-MASAC-Recommendations/Guidelines-for-Perinatal-Management-of-Wome
n-with-Bleeding-Disorders-and-Carriers-of-Hemophilia-A-and-B (Accessed on September 22, 20
14).
99. http://www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-C
ouncil-MASAC/All-MASAC-Recommendations/Guidelines-for-Perinatal-Management-of-Women
-with-Bleeding-Disorders-and-Carriers-of-Hemophilia-A-and-B (Accessed on August 28, 2014).
Topic 1310 Version 32.0

GRAPHICS
Example of a pedigree showing X-linked recessive

inheritance
X-linked recessive. Features of X-linked recessive inheritance seen here include:

male-affected status bias, lack of father-son transmission; 50% affected status
rate among sons of female carriers.
Graphic 55180 Version 6.0

Causes of a prolonged prothrombin time (PT) and/or a prolonged activated partial

thromboplastin time (aPTT)
Test result
Causes of test result pattern
PT aPTT
Prolonged Normal Inherited
Factor VII deficiency
Acquired
Mild vitamin K deficiency
Liver disease
Warfarin*
DIC
Normal Prolonged Inherited
Deficiency of factor VIII, IX, or XI
Deficiency of factor XII, prekallikrein, or HMW kininogen (not associated with a bleeding
diathesis)
von Willebrand disease (variable)
Acquired
Heparin, dabigatran, argatroban, direct factor Xa inhibitors (variable)*
Acquired inhibitor of factor VIII, IX, XI, or XII
Acquired von Willebrand syndrome
Lupus anticoagulant (more likely to be associated with thrombosis than bleeding)
Prolonged Prolonged Inherited
Deficiency of prothrombin, fibrinogen, factor V, or factor X
Combined factor deficiencies
Acquired
Liver disease
DIC
Severe vitamin K deficiency
Anticoagulants (supratherapeutic doses of many anticoagulants, combined heparin and

warfarin, direct thrombin inhibitors, anticoagulant rodenticide poisoning)*
Acquired inhibitor of prothrombin, fibrinogen, factor V, or factor X
Amyloidosis-associated factor X deficiency
Refer to UpToDate topics on use of coagulation tests and on evaluation of patients with bleeding or specific
inherited and acquired conditions for additional details.
PT: prothrombin time; aPTT: activated partial thromboplastin time; DIC: disseminated intravascular coagulation; HMW: high
molecular weight.
* In principle, many anticoagulants affect common pathway factors and can prolong both the PT and the aPTT if present at
high enough levels. As examples:
Warfarin typically prolongs the PT alone, but at high levels warfarin can prolong both tests.
Heparin typically prolongs the aPTT alone (because PT reagents contain heparin-binding agents that block heparin
effect), but at high levels heparin can prolong both tests.
Direct thrombin inhibitors (argatroban, dabigatran) typically prolong both tests, but at low levels dabigatran may not
prolong the PT.

Direct factor Xa inhibitors (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) can prolong the PT and aPTT, although these effects are
variable.

Coagulation cascade overview
This schematic shows a revised version of the coagulation cascade that

emphasizes the importance of pathways for hemostasis in vivo. Tissue factor
exposed at a wound interacts with factor VIIa and initiates clotting by two
pathways: (1) activation of factor X to Xa (ie, the extrinsic ten-ase complex)
and (2) conversion of factor IX to IXa, which activates factor X to Xa (ie, the
intrinsic ten-ase complex). Pathways 1 and 2 are equally important.
In a third pathway (3), thrombin also activates factor XI to XIa, which can lead
to further generation of factor IXa; it serves as an amplification
pathway required during severe hemostatic challenges.
Coagulation factors are shown as Roman numerals. Only the activated forms
(with the suffix "a") are shown in this diagram for simplicity. Thrombin is factor
IIa.

Clinical features of bleeding disorders
Type of bleeding disorder

Bleeding
characteristics Clotting factor deficiencies or
Thrombocytopenia or platelet function defects
inhibitors
Major sites of Mucocutaneous (eg, mouth, nose, gastrointestinal tract, Deep tissue (eg, joints, muscles) or
bleeding urinary tract, menorrhagia) soft tissue hematomas
Petechiae Common Uncommon
Ecchymoses Generally small and superficial; may be significant, May develop large ecchymoses
depending upon the degree of thrombocytopenia
Excessive Yes Not usually

bleeding after
minor cuts
Excessive Often immediate; degree varies with severity of the Often during the procedure. Some
bleeding with defect (eg, no excess bleeding with mild individuals may experience delayed
surgery or thrombocytopenia, severe bleeding with certain platelet bleeding (eg, those with factor XIII
invasive function defects such as GT) deficiency).
procedures
Individuals with mild disorders may not report significant bleeding. Refer to UpToDate for details of the evaluation of a
suspected bleeding disorder.
GT: Glanzmann thrombasthenia.

Classification of congenital thrombocytopenias by platelet size
Normal-sized platelets Large platelets (MPV >11

Small platelets (MPV <7 fL)
(MPV 7 to 11 fL) fL)
Wiskott-Aldrich syndrome Inherited bone marrow failure Bernard-Soulier syndrome

syndromes:
Fanconi anemia
Dyskeratosis congenita
Shwachman-Diamond syndrome
Congenital amegakaryocytic
thrombocytopenia
X-linked thrombocytopenia Thrombocytopenia-absent radius DiGeorge syndrome

(TAR) syndrome
Amegakaryocytic thrombocytopenia MYH9-related disorders

with radioulnar synostosis
Familial platelet disorders with Paris-Trousseau syndrome

predisposition to myeloid malignancy:
Gray platelet syndrome
Thrombocytopenia 2 (ANKRD26
mutation) X-linked thrombocytopenia with
dyserythropoiesis/thalassemia
Thrombocytopenia 5 (ETV6
mutation) Autosomal dominant deafness with
thrombocytopenia (DIAPH1 mutation)
Sitosterolemia
ACTN1-related
macrothrombocytopenia
MPV: mean platelet volume; MYH9: non-muscle myosin heavy chain.
Original figure modified for this publication. Kumar R, Kahr W. Congenital thrombocytopenia: Clinical manifestations,
laboratory abnormalities, and molecular defects of a heterogeneous group of conditions. Hematol Oncol Clin North Am 2013;
27:465. Table used with the permission of Elsevier Inc. All rights reserved.

Contributor Disclosures
W Keith Hoots, MD Nothing to disclose Amy D Shapiro, MD Grant/Research Support: Shire [Bleeding
disorders (Antihemophilic factor, anti-inhibitor coagulant complex, vapor heated)]; Daiichi Sankyo; Kedrion
Biopharma [Bleeding disorders (Topical ophthalmologic plasminogen concentrate)]; OPKO [Bleeding disorders
(IV long-acting recombinant factor VIIa concentrate)]; ProMetic Life Sciences [Bleeding disorders (IV
plasminogen concentrate)]; Bioverativ[Bleeding disorders (Antihemophilic factor [recombinant], coagulation factor
IX [recombinant])]; Genentech [Bleeding disorders (Emicizumab-kxwh)]; Novo Nordisk [Bleeding disorders
(Coagulant factor VIIA [recombinant], anti-TFP therapeutic antibody)]; Octapharma [Bleeding disorders
(Antihemophilic factor [recombinant])].; BioMarin [Bleeding disorders]; Glover Blood Therapeutics [Bleeding
disorders]. Speaker's Bureau: Genentech [Bleeding disorders]. Consultant/Advisory Boards: Shire [Bleeding
disorders (Antihemophilic factor, anti-inhibitor coagulant complex, vapor heated)]; Novo Nordisk [Bleeding
disorders (Coagulant factor VIIA [recombinant])]; Novo Nordisk Hemophilia Foundation [Hemophilia]; Bayer
Healthcare Pharmaceuticals [Pediatric hemophilia (Antihemophilic factor [recombinant])]; Bioverativ [Bleeding
disorders (Antihemophilic factor [recombinant], coagulation factor IX [recombinant])]; Genentech [Bleeding
disorders (Emicizumab-kxwh)]; ProMetic Life Sciences; Kedrion Biopharma; Sangamo Biosciences [Bleeding
disorders]; Bio Products Laboratory [Bleeding disorders (Coagulation factor X [human])]. Lawrence LK Leung,
MD Nada que revelar Donald H Mahoney, Jr, MD Nada que revelar Jennifer S Tirnauer, MD Nada que
revelar
Las divulgaciones de los colaboradores son revisadas por conflictos de intereses por el grupo editorial. Cuando
se encuentran, se abordan examinando a través de un proceso de revisión multinivel y a través de los requisitos
para que se proporcionen referencias para respaldar el contenido. Se requiere el contenido de referencia
apropiado de todos los autores y debe cumplir con los estándares de evidencia de UpToDate.
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Hemofilia

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21/8/2019 Clinical manifestations and diagnosis of hemophilia - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Manifestaciones clínicas y diagnóstico de hemofilia.

hemofilia A y B son enfermedades recesivas ligadas a X que se presentan en niños varones de

● Atención de rutina, incluida la profilaxis : (consulte "Hemofilia A y B: tratamiento de rutina,

● Tratamiento de sangrado y manejo perioperatorio - (Ver "Tratamiento de sangrado y manejo

● Inhibidores : (consulte "Inhibidores en la hemofilia: mecanismos, prevalencia, diagnóstico y

● Complicaciones y comorbilidades : (consulte "Complicaciones crónicas y comorbilidades

https://ezproxy.uninorte.edu.co:2095/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-hemophilia/print?search=HEMOFILIA CHILDRENS&source=s… 1/45

● Hemofilia C (deficiencia de factor XI) - (Ver "Deficiencia de factor XI (once)" ).

● Deficiencias de factor adquiridas: las deficiencias de factor de coagulación adquiridas

● Inhibidores : en la hemofilia, el inhibidor se refiere a un autoanticuerpo que generalmente se

https://ezproxy.uninorte.edu.co:2095/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-hemophilia/print?search=HEMOFILIA CHILDRENS&source=s… 2/45

porcentaje de unidades normales o internacionales (UI) / ml [ 1 ]. Los niveles de factores

• Hemofilia moderada: la hemofilia moderada se define como un nivel de actividad del

● Hemofilia A : la hemofilia A ocurre en aproximadamente 1 de cada 5000 nacimientos de

● Hemofilia B : la hemofilia B ocurre en aproximadamente 1 de cada 30,000 nacimientos de

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B grave [ 5 ]. En hemofilia moderada y leve A y B, aproximadamente el 30 por ciento son casos

Las manifestaciones clínicas de la hemofilia se relacionan con hemorragias por hemostasia

● Hemofilia B Leyden : el fenotipo de la hemofilia B Leyden se caracteriza por una hemofilia

● Coherencia de la trombofilia : en una pequeña proporción de pacientes con hemofilia A grave

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● Niños : los moretones, las hemorragias articulares y otros sitios de sangrado

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La incidencia de ICH ha disminuido desde la década de 1960, probablemente debido a un

● Espontánea : la ICH espontánea se produce tanto en bebés como en adultos. Es importante

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Los factores de riesgo para la ICH espontánea incluyen la gravedad de la enfermedad y la

En casos de sospecha de ICH, la neuroimagen es apropiada; sin embargo, la infusión de factor no

Articulaciones y músculos : la hemartrosis (es decir, hemorragia en una articulación) es el sitio

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● En niños mayores y adultos, la hemartrosis se manifiesta por rigidez prodrómica y, en algunos

El diagnóstico de hemartrosis se realiza clínicamente, en función del dolor, la movilidad reducida

La prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno de las hemartrosis pueden preservar

producir un síndrome compartimental, especialmente en la parte inferior de la pierna y el antebrazo [

La hemorragia no tratada o tratada inadecuadamente puede conducir a la formación de un

Epistaxis, sangrado oral, gastrointestinal : puede producirse sangrado en numerosos sitios

Tracto genitourinario : la hematuria es una manifestación frecuente de hemofilia grave; por lo

Sangrado en mujeres / portadores : los portadores femeninos de hemofilia son heterocigotos

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Hallazgos de laboratorio : la hemofilia se caracteriza por un tiempo de tromboplastina parcial

El recuento de plaquetas y el tiempo de protrombina (TP) son normales en la hemofilia. La

Hemofílica artropatía - artropatía hemofílica (también llamada artritis hemofílica) se refiere a

La artropatía generalmente se desarrolla con el tiempo con hemartrosis recurrentes, y la artropatía

El mecanismo de la artropatía hemofílica es multifactorial e incluye sinovitis crónica o episódica, con

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La prevención y el manejo se discuten por separado. (Ver "Tratamiento de hemorragias y manejo

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Enfermedad cardiovascular : un problema emergente es la prevalencia de la enfermedad

La evaluación diagnóstica en casos de sospecha de hemofilia generalmente comienza con una

Paciente y antecedentes familiares

● Síntomas : se deben evaluar los síntomas de hemorragia previos en pacientes asintomáticos en

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La hemofilia A y B se transmiten en un patrón recesivo ligado a X ( figura 1 ). La transmisión es

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Las pruebas de detección - Las pruebas de detección de la hemostasia, incluyendo el PT,