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Detecção Sistemática de Eventos Adversos
em Fármacos Comercializados
Jerry Avorn
Introdução
Caso
Desafios na Avaliação da Segurança dos Fármacos
Tamanho e Generalização do Estudo
Critérios de Avaliação Substitutos e Comparadores
Duração e Estudos Pós-Aprovação
Farmacoepidemiologia
Fontes de Dados sobre Farmacoepidemiologia
Relatos Espontâneos
Bancos de Dados Automatizados
Registros de Pacientes
Estudos Ad Hoc
Estratégias de Estudo
Estudos de Coorte e Caso-Controle
INTRODUÇÃO
A ação dos medicamentos se deve à interferência em um ou
mais aspectos da função molecular e celular. Raramente, ou
nunca, isso é possível sem que também haja um efeito inde-
sejado, causado por essa perturbação ou por outra ação, talvez
inesperada, do fármaco. Como todos os fármacos têm riscos,
o objetivo da farmacoterapia não pode ser a prescrição sem
risco, mas sim assegurar que os riscos do tratamento sejam
os mais baixos possíveis e adequados ao benefício clínico do
medicamento.
Alguns efeitos adversos de um fármaco são notados durante
o início de seu desenvolvimento e costumam ser provocados
exatamente pelo mesmo mecanismo responsável pelo efei-
to terapêutico (por ex., quimioterapia citotóxica do câncer).
Mesmo nessas situações, porém, é preciso saber como esses
efeitos adversos esperados manifestar-se-ão quando o fármaco
for usado em larga escala — em termos de freqüência e inten-
sidade. Após a aprovação de um fármaco para uso clínico, o
objetivo passa a ser a detecção e a quantificação dos riscos do
modo mais rápido e rigoroso possível.
Recentemente, eventos adversos graves ou com risco de
vida levaram à retirada do mercado de fármacos muito usa-
dos. Esse fato aumentou a sensibilidade de clínicos e pacientes
ao emergente campo da farmacoepidemiologia — a avaliação
Avaliação de Risco
Questões no Delineamento e na Interpretação do Estudo
Averiguação de Exposição ao Fármaco e Desfechos
Confundimento por Indicação
Viés de Seleção
O Efeito “Usuário Saudável”
Interpretação do Significado Estatístico
Efeitos Adversos dos Fármacos e o Sistema de Atenção à Saúde
Equilíbrio entre Benefícios e Riscos
O Papel da FDA
Questões Legais e Éticas
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
dos efeitos do fármaco em grandes populações de pacientes
do “mundo real”. Os avanços da informática e das técnicas de
análise nesse campo prometem melhorar o conhecimento dos
riscos freqüentemente inevitáveis dos fármacos para que sejam
mais bem compreendidos e, depois, empregados para usar os
benefícios de um fármaco em um contexto apropriado e orientar
as decisões clínicas e regulamentações.
n Caso
Edna C. tem 42 anos e diabetes tipo II grave. Ela teve dificuldade
em aderir ao uso de insulina, e nas últimas consultas os níveis
de hemoglobina A1c estavam elevados demais. O médico tomou
conhecimento de uma novidade no tratamento do diabetes, uma
nova classe de medicamentos conhecidos como tiazolidinedionas
(TZD). Esses fármacos não influenciam a secreção de insulina, mas
aumentam sua ação nos tecidos-alvo. Entusiasmado para experi-
mentar e tratar a Sra. C. com esse método, o médico prescreve
o primeiro fármaco dessa classe a ser aprovado para uso clínico,
a troglitazona (Rezulin). Logo, os níveis sangüíneos de glicose e
hemoglobina A1c voltam ao normal e há diminuição da poliúria
e da fadiga.
Três meses após o início da troglitazona, a Sra. C. queixa-se de
sintomas semelhantes aos da gripe, náusea e perda de apetite. Logo
depois, seu marido nota que sua pele está “amarelada”. Cinco dias
820 | Capítulo Cinqüenta
depois, ela apresenta letargia e icterícia visível. O nível de bilirrubina
total é de 10,7 mg/dL (normal, 0,0 a 1,0 mg/dL), e os níveis séricos
de transaminase estão 30 vezes acima do limite superior normal.
Em uma semana ela encontra-se comatosa e os médicos diagnos-
ticam necrose hepática aguda fulminante, provavelmente causada
pela troglitazona. Após se encontrar um doador compatível, a Sr. C.
é submetida com sucesso a um transplante de fígado.
Depois de algumas semanas, relatos de casos semelhantes
levam os fabricantes ou as autoridades reguladoras a suspender
o uso da troglitazona na maioria dos países. O fármaco continua
sendo comercializado nos Estados Unidos, onde seus defensores
afirmam que os benefícios para a saúde pública da possibilidade
de melhor controle do diabetes superam os casos relativamente
raros de hepatotoxicidade que o novo medicamento pode causar.
Durante esse período, foram descritos dezenas de outros casos de
insuficiência hepática induzida pela troglitazona; dois anos depois o
fármaco também foi retirado do mercado norte-americano.
Novos agentes da mesma classe (pioglitazona, rosiglitazona)
foram introduzidos após a retirada da troglitazona. Embora a estru-
tura e o mecanismo de ação dessas substâncias sejam semelhantes
aos da primeira, não parece haver o mesmo risco de lesão hepática,
e elas continuam sendo usadas em larga escala. A Sra. C. está bem
com o fígado transplantado, mas é necessário o uso permanente
de imunossupressores. O diabetes está muito bem controlado com
o uso de insulina e metformina.
QUESTÕES
n 1. Como são verificados os riscos dos fármacos antes da apro-
vação pela FDA e quais são os pontos positivos e negativos
do processo?
n 2. Como os médicos e os pacientes tomam conhecimento da
freqüência e da intensidade dos efeitos adversos após a
aprovação?
n 3. Como é monitorado o perfil de risco-benefício de um fár-
maco após o início do uso clínico em larga escala?
n 4. Considerando-se que todos os medicamentos causam
algum efeito adverso, o que é considerado “suficientemente
seguro” em relação aos benefícios do fármaco?
DESAFIOS NA AVALIAÇÃO DA SEGURANÇA
DOS FÁRMACOS
O ensaio clínico controlado randomizado (ECR) é o paradigma
para determinar a eficácia de um fármaco e é o único critério
usado pelas agências reguladoras, como a U.S. Food and Drug
Administration (FDA), para decidir sobre a aprovação do uso
de um novo medicamento. Mas esse valioso instrumento tam-
bém tem limites, e é importante compreendê-los ao se avali-
arem os benefícios e os riscos de um determinado agente.
TAMANHO E GENERALIZAÇÃO DO ESTUDO
Em comparação com o número de pacientes que usarão o fárma-
co, o número de participantes de ensaios clínicos que respaldam
a sua aprovação é relativamente pequeno. Em geral, as decisões
sobre a aprovação são tomadas com base em ensaios que incluem
2.000 a 4.000 participantes, ou menos no caso de distúrbios raros.
Se um evento adverso específico ocorre apenas uma vez em cada
1.000 pacientes, pode não ocorrer durante os ensaios clínicos.
Quando esse evento ocorre, é difícil ou impossível determinar se
a taxa de ocorrência é muito maior nos participantes do estudo
do que nos controles. Um em 1.000 pode parecer um evento
raro, mas se 10 milhões de pessoas usarem o fármaco a cada ano,
haveria 10.000 ocorrências anuais do evento adverso. No caso de
um efeito adverso que pode ser fatal, como a hepatotoxicidade
fulminante, isso pode ter conseqüências importantes do ponto de
vista clínico e de saúde pública.
Os participantes dos ensaios clínicos de novos fármacos são
quase sempre voluntários — indivíduos que se ofereceram para
participar da pesquisa médica e deram seu consentimento livre
e esclarecido. Há muitas evidências de que esses indivíduos
tendem a ser diferentes dos pacientes típicos que receberão
o fármaco em seu uso rotineiro; os participantes de estudos
tendem a ser mais jovens, mais saudáveis, mais bem educados
e a ter melhor situação socioeconômica. Às vezes isso ocorre
por causa da natureza dos voluntários em pesquisas médicas,
mas muitas vezes decorre dos critérios de exclusão dos proto-
colos de estudo. Alguns protocolos proíbem a participação de
pacientes acima de uma determinada idade (como 65 ou 70
anos), mesmo que seja esperado maior uso do fármaco por ido-
sos. Os critérios de ingresso freqüentemente excluem pacientes
que têm co-morbidades importantes além da doença estudada
(assim excluindo aqueles que usam vários outros medicamen-
tos). Embora essa possa ser a forma “mais limpa” de testar a
eficácia de um novo agente, há preocupação crescente de que os
dados assim gerados tenham limitado a possibilidade de gene-
ralização para as populações que mais tarde usarão esses pro-
dutos. Outros são excluídos por razões éticas inquestionáveis,
como não permitir a participação de gestantes ou crianças na
maioria dos ensaios pré-aprovação. No entanto, depois, quando
esses pacientes usam os fármacos nos cuidados de rotina, há
poucas informações para orientar o seu uso.
Por definição, os ensaios clínicos são realizados por médicos
e por equipe de apoio com experiência em pesquisa clínica e em
circunstâncias em que essas atividades são comuns. Suas atitudes
são guiadas pelos protocolos do estudo que exigem o acompa-
nhamento dos efeitos adversos e da eficácia, garantindo que os
pacientes tomem o produto prescrito conforme a orientação. Isso
também é muito diferente da rotina em circunstâncias típicas,
nas quais a adesão costuma ser bem inferior e a vigilância para
detecção precoce de eventos adversos é muito menor.
CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO SUBSTITUTOS E
COMPARADORES
Seria difícil adiar a aprovação de todos os novos fármacos anti-
hipertensivos até que fosse comprovada a redução das taxas de
acidente vascular cerebral, ou não permitir a comercialização
de um novo fármaco hipolipemiante até que seja demonstrada
a prevenção de infartos do miocárdio. Essa exigência atrasaria
a disponibilidade de novas terapias que talvez fossem úteis,
além de aumentar ainda mais o seu custo. Conseqüentemente,
os novos produtos podem ser aprovados com base no efeito
em “critérios de avaliação substitutos”, como a pressão arte-
rial no caso dos anti-hipertensivos, níveis séricos de LDL para
as estatinas, pressão intra-ocular no caso de fármacos usados
no tratamento do glaucoma, ou biomarcadores de crescimento
tumoral nos fármacos usados em oncologia. Embora esse cri-
tério possa ser útil para tornar a aprovação de fármacos mais
rápida e mais eficiente, depende da associação entre o indica-
dor substituto e o desfecho clínico de interesse. Estes podem ter
boa correlação, mas nem sempre isso acontece. Por exemplo,
os antiarrítmicos encanida e flecanida reduziram o critério de
 Detecção Sistemática de Eventos Adversos em Fármacos Comercializados | 821

avaliação indireto de ectopia ventricular após infarto do miocár-
dio. No entanto, um estudo maior (o ensaio CAST) mostrou que
na verdade eles aumentaram a mortalidade nesses pacientes,
apesar do sucesso no “tratamento” do indicador substituto.
Sempre que possível, os placebos são o tratamento de com-
paração preferido por fabricantes e pela FDA. Se for impossível,
do ponto de vista ético ou prático, realizar ensaios controlados
por placebo (por ex., com um novo fármaco para AIDS ou
para o alívio prolongado da dor), usa-se uma substância ati-
va para comparação. As comparações entre fármaco e placebo
produzem os contrastes mais nítidos e a análise estatística mais
direta, e não há possibilidade de confusão provocada por even-
tos terapêuticos ou adversos causados por um agente ativo no
grupo de controle. O controle com placebo também permite
aprovar novos produtos cuja eficácia seja semelhante à dos fár-
macos existentes; a realização de estudos de “equivalência” ou
de “não-inferioridade” contra tratamentos ativos requer maior
número de pacientes e é mais difícil estatisticamente.
No entanto, enquanto a comparação “melhor que placebo”
pode ser suficiente para que um fabricante atenda às exigên-
cias legais da FDA para aprovação do fármaco, os dados apre-
sentados costumam não atender às expectativas do clínico,
do paciente ou do financiador sobre a segurança ou a eficácia
comparativa de um novo fármaco. Um novo fármaco pode ter
ação melhor do que o placebo, mas é melhor do que um outro
tratamento já existente que o médico poderia escolher? Ou é
pelo menos igual? O novo fármaco pode causar mais efeitos
adversos (por ex., rabdomiólise no caso de uma estatina), mas
a incidência é maior do que a observada em tratamentos anti-
gos? E ainda que seja, o novo fármaco também proporciona
maior prevenção de eventos cardíacos isquêmicos? Em caso
afirmativo, a troca pode ser aceitável; caso contrário, não seria;
mas se não houver dados comparativos, não é possível sequer
avaliar a questão.
DURAÇÃO E ESTUDOS PÓS-APROVAÇÃO
A duração dos ensaios de eficácia de alguns novos fármacos
pode levar apenas 8 a 16 semanas. Embora os critérios de
avaliação substitutos ou desfechos indiretos possam ser sufi-
cientes para atender a uma definição legal de eficácia, esses
ensaios de curta duração podem fornecer poucas informações
úteis sobre os benefícios e os riscos depois desse período. Além
disso, a FDA requer teste de segurança durante no mínimo 6
meses para um novo fármaco destinado ao uso crônico (sendo
crônico definido como qualquer período maior que 6 meses).
No entanto, mesmo essa duração do teste de segurança pode
ser relativamente curta para um medicamento de administração
crônica que pode ser usado durante vários anos.
Às vezes, para aprovar um novo fármaco para uso em larga
escala, a FDA pede ao fabricante que realize outros estudos
pós-comercialização (às vezes chamados de estudos de fase
IV) para avaliar questões que não foram resolvidas pelos dados
apresentados antes da aprovação. Às vezes, são obtidos novos
dados úteis sobre os benefícios e riscos de um fármaco dessa
forma. Mas a agência tem pouca autoridade para obrigar o res-
ponsável por um fármaco a concluir esses estudos, já que seu
principal poder regulador, após a aprovação do fármaco, está
limitado à “opção extrema” de ameaçar retirá-lo do mercado
— uma medida que muitas vezes não é possível sem outros
dados. Todos os anos, a agência faz um relatório informan-
do como os fabricantes estão honrando esses “compromissos
pós-comercialização”. Um relatório recente do Government
Accountability Office notou que até metade dos estudos de
segurança pós-comercialização “obrigatórios” solicitados pela
agência não havia sido iniciada, mesmo anos após o início do
uso do fármaco em larga escala.
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
Farmacoepidemiologia é o estudo dos desfechos de um fármaco
em grandes populações de pacientes. Para compreender a meto-
dologia é preciso pensar nos efeitos do fármaco sob aspectos
diferentes da farmacologia convencional (Quadro 50.1). Essa
perspectiva considera a população como o sistema experimental
estudado. Os medicamentos são introduzidos no sistema como
poderiam ser estudados em cultura tecidual, em um paciente
ou em um preparado de células isoladas. As diferenças são que
nas populações geralmente não há randomização, os desfechos
são medidos em termos de probabilidades (ou taxas) de even-
tos, as decisões interpostas e o comportamento de médicos e
pacientes podem modificar o efeito do fármaco, e as escalas
usadas na análise são muito maiores do que as empregadas na
farmacologia convencional, alcançando milhões de pacientes
e anos de exposição.
A importância da farmacoepidemiologia é ressaltada pela
interrupção da comercialização de diversos fármacos proemi-
nentes nos últimos anos. Cada uma dessas interrupções foi pre-
cedida por efeitos adversos graves, ou até mesmo fatais, que
não foram reconhecidos ou que foram subestimados por ocasião
da aprovação (Quadro 50.2). Empregando os recursos da far-
macoepidemiologia, é possível identificar efeitos adversos que
podem ser negligenciados em ensaios randomizados em razão
de serem raros, representarem aumento de um risco inicial já
elevado (por ex., duplicação do risco de infarto do miocárdio
ou acidente vascular cerebral em pacientes idosos), ocorrerem
principalmente em grupos de pacientes sub-representados nos

QUADRO 50.1 Farmacologia Convencional versus Farmacoepidemiologia

FARMACOLOGIA CONVENCIONAL FARMACOEPIDEMIOLOGIA
Número pequeno de pacientes estudados Populações de pacientes estudados
Relações dose-resposta diretas Definir probabilidades de benefício e risco
Foco na biologia Foco no comportamento dos profissionais que prescrevem e dos pacientes
Desfechos a curto prazo Estudo mais prolongado
Eventos raros são difíceis de estudar Capacidade de identificar eventos raros
822 | Capítulo Cinqüenta
ensaios clínicos (por ex., idosos, crianças, gestantes), levarem
muitos meses ou anos para se desenvolver, surgirem basicamen-
te durante a coadministração de outros fármacos específicos
e/ou ocorrerem principalmente em pacientes que tenham uma
co-morbidade ou um genótipo específico.
FONTES DE DADOS SOBRE
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
Quando um fármaco já é usado rotineiramente, as informa-
ções sobre seus efeitos adversos podem vir de várias fontes.
Estas incluem (1) relatórios espontâneos apresentados à FDA
ou ao fabricante por médicos, outros profissionais de saúde ou
pacientes; (2) análise de grandes conjuntos de dados reunidos
por HMO (organizações mantenedoras de saúde), programas de
governo ou seguradoras privadas no processo de reembolso dos
medicamentos e dos serviços clínicos; (3) registros em anda-
mento de pacientes que usam um medicamento específico; e (4)
estudos ad hoc destinados a responder uma questão específica.
Cada método tem seus pontos positivos e negativos, que devem
ser considerados na avaliação da qualidade dos dados obtidos
de uma determinada fonte.
Relatos Espontâneos
Normalmente, os relatos espontâneos são uma das fontes de
informações mais usadas pela FDA no acompanhamento dos
efeitos adversos dos fármacos comercializados. Esses relatos
são enviados por profissionais ou pacientes aos fabricantes ou
à FDA, descrevendo um evento adverso, observado em um
paciente, que pode estar associado ao fármaco. Um ponto posi-
tivo dos relatos espontâneos é que muitas vezes são o primeiro
sinal de um efeito inesperado (por ex., valvulopatia cardíaca
em pacientes que usam inibidores de apetite do tipo da fen-
fluramina).
Embora esses relatos possam ser úteis para gerar novas hipó-
teses, têm limitações importantes. Em primeiro lugar, a maioria
(90% a 99%) das doenças induzidas por fármacos nunca é rela-
tada; isso ocorre mesmo em relação aos efeitos adversos graves,
antes desconhecidos. A taxa de relatos é muito influenciada pela
novidade de um fármaco, por notícias na literatura médica e
na imprensa, além de outros fatores. Como esses relatos têm
origem em populações indefinidas de usuários, é difícil saber
muito sobre sua freqüência — uma questão importante ao se
tentar comparar a incidência de um determinado efeito adverso
QUADRO 50.2 Importantes Retiradas do Mercado de Fármacos Muito Usados
NOME COMERCIAL NOME GENÉRICO
Duract Bronfenaco
Posicor Mibefradil
Fen-phen Fenfluramina/fentermina
Rezulin Troglitazona
Baycol Cerivastatina
PPA Fenilpropanolamina
Vioxx Rofecoxib
Bextra Valdecoxib
associada ao uso de um fármaco e de outros membros da mes-
ma classe. Os dados clínicos limitados sobre o caso descrito
também podem prejudicar a tentativa de avaliar os fatores de
confundimento (ver discussão adiante) que podem distorcer a
relação fármaco-desfecho.
Bancos de Dados Automatizados
Os bancos de dados automatizados de utilização dos serviços
de saúde tornaram-se cada vez mais importantes para definir
associações entre medicamentos e efeitos adversos. Cada vez
mais, os medicamentos adquiridos pelos pacientes são registra-
dos em um banco de dados computadorizado, com freqüência
para faturamento. Contatos clínicos individuais (por ex., con-
sultas ao médico, hospitalizações, procedimentos, exames diag-
nósticos) são registrados pelo mesmo motivo, geralmente com
um ou mais diagnósticos associados. Mesmo quando não há
coordenação desses serviços (como na maioria dos pacientes do
Medicare ou Medicaid), o rastro de dados produzidos permite
avaliar a freqüência de uso de um determinado fármaco em
uma população definida de pacientes, bem como a freqüência
de desfechos específicos (desejados ou indesejados) em usuários
desses fármacos. Se uma população é relativamente bem definida
e estável (como pode ocorrer em uma organização mantenedora
de saúde, ao menos para um subgrupo de pacientes), é possível
avaliar exposições e desfechos em uma população relativamente
fechada e bem caracterizada. Caso haja informações clínicas nos
dados dos pedidos de reembolso (por ex., diagnósticos, número e
duração das hospitalizações por motivos específicos), é possível
realizar estudos rigorosos de relações fármaco-desfecho espe-
cíficas, conforme descrito adiante. Uma limitação importante
desses bancos de dados baseados em utilização foi a natureza
limitada, e muitas vezes não validada, das informações diagnósti-
cas, sobretudo de pacientes ambulatoriais. No entanto, quando a
quantidade e a qualidade dessas informações aumentarem, essa
limitação diminuirá.
Registros de Pacientes
No caso de alguns fármacos, a FDA solicita que o fabricante
acompanhe todos os pacientes (ou uma amostra bem definida de
todos os pacientes) que usam o fármaco. Essa solicitação pode
ser feita tanto para definir quanto para evitar efeitos adversos
perigosos específicos (por ex., a agranulocitose que pode ser
provocada pela clozapina, um medicamento antipsicótico).
RAZÃO DA SUSPENSÃO
Hepatotoxicidade
Hipotensão, bradicardia
Hipertensão pulmonar, valvulopatia cardíaca
Hepatotoxicidade
Rabdomiólise
Hemorragia intracerebral
Infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral
Síndrome de Stevens-Johnson, infarto do
miocárdio
 Detecção Sistemática de Eventos Adversos em Fármacos Comercializados
Estudos Ad Hoc
Muitas questões importantes em farmacoepidemiologia não
podem ser resolvidas por esses métodos e, em vez disso, devem
ser respondidas pela coleta de dados de novo sobre grupos
específicos de pacientes que têm uma determinada doença ou
usam uma classe específica de medicamentos. Um exemplo é a
definição de sonolência súbita incontrolável (por vezes chama-
da de “crises de sono”) em pacientes com doença de Parkinson
(DP) tratados com agonistas da dopamina. Esses eventos não
foram documentados sistematicamente na maioria dos grandes
ensaios clínicos desses fármacos nem tendem a ser registrados
como um novo diagnóstico na consulta, e, para determinar se
estão mais associados a alguns fármacos do que a outros, seria
preciso entrevistar uma grande amostra de pacientes com DP
que usassem diferentes classes de medicamentos.
ESTRATÉGIAS DE ESTUDO
Após a identificação de uma fonte de dados farmacoepidemi-
ológicos, usam-se métodos estatísticos para avaliar esses dados
e chegar a conclusões sobre as associações entre um fármaco
e os possíveis efeitos adversos. A maioria dos dados colhidos
para esse fim é de observação, e os dois tipos mais comuns de
análises usadas para avaliá-los são estudos de coorte e estudos
de caso-controle. Esses estudos destinam-se a avaliar estatisti-
camente o risco associado à exposição a um fármaco específico
ou a um desfecho adverso particular.
Estudos de Coorte e Caso-Controle
Em estudos de coortes, identifica-se um grupo de pacientes expos-
tos a um determinado fármaco (por ex., pacientes com artrite
tratada com um AINE específico) e outro grupo de pacientes,
o mais semelhante possível ao grupo exposto, que não usou o
fármaco de interesse (por ex., pacientes com artrite de grau com-
parável tratada com outro AINE). Em seguida, os dois grupos
são acompanhados para determinar quantos pacientes de cada
um apresenta um efeito adverso de interesse (por ex., infarto do
miocárdio; Fig. 50.1). Embora isso possa ser feito em tempo real,
na maioria das vezes define-se a exposição (ou não-exposição)
vários anos antes a partir de um banco de dados, de modo que os
eventos subseqüentes possam ser analisados retrospectivamente,
sem necessidade de espera para o acompanhamento. Os estudos
de coortes são preferidos quando se deseja medir as taxas de
incidência real (isto é, a probabilidade de um determinado des-
fecho após o uso de um fármaco específico).
Em estudos de caso-controle, especifica-se o desfecho que defi-
ne o caso (por ex., infarto do miocárdio) e identifica-se um grupo
de pacientes em uma população que já tenha apresentado aquele
evento. Estes são os casos. Os controles são pacientes da mesma
população, o mais semelhantes aos casos possível, mas que não
apresentaram o desfecho de interesse (por ex., pacientes de idade
e sexo semelhantes, com fatores de risco cardíaco semelhantes,
que não tiveram infarto do miocárdio). Em seguida, faz-se a aná-
lise retrospectiva, revendo todos os medicamentos usados pelos
casos e pelos controles, para determinar se o uso do fármaco foi
maior entre os casos que entre os controles (Fig. 50.1). É mais
difícil avaliar as taxas de incidência em um estudo de caso-con-
trole do que em um estudo de coorte. No entanto, o modelo de
caso-controle é mais eficiente se o desfecho de interesse for raro
e for preciso entrevistar todos os participantes do estudo, porque é
possível concentrar-se em um grupo selecionado de pacientes que
de antemão se sabe que têm o desfecho de interesse.
| 823
Avaliação de Risco
No nível mais básico, os estudos de coorte e caso-controle ofe-
recem dados que formam uma tabela 2 ⫻ 2, definida pela pre-
sença ou ausência de exposição ao fármaco de interesse, bem
como pela presença ou ausência do desfecho adverso. Os dados
podem ser organizados em quatro células, como mostra a Fig.
50.2: pacientes que usaram o fármaco de interesse e tiveram o
desfecho (A); pacientes que usaram o fármaco, mas não tiveram
o desfecho (B); pacientes que não usaram o fármaco, mas mesmo
assim tiveram o desfecho (C), e pacientes que não usaram o
fármaco nem tiveram o desfecho de interesse (D).
As células A e D são concordantes para a relação fármaco-
desfecho e as células B e C são discordantes para essa associação.
Em termos simples, o produto A ⫻ D dividido pelo produto B ⫻
C reflete a importância dessa associação. Nos estudos de coorte,
isso é denominado risco relativo; nos estudos de caso-controle
(quando o desfecho do caso não é comum), é conhecido como
razão de chances. Um risco relativo (ou razão de chances) igual
a 2 significa que os pacientes que usam o fármaco são duas vezes
Estudo de caso-controle
Casos
(por ex.,
= aquisição do fármaco X infarto do
miocárdio)
Controles
(sem infarto
Tempo do miocárdio)
Estudo de coorte (seguimento)
Expostos
(em uso do
fármaco X) = desfecho (por ex.,
infarto do miocárdio)
Não expostos
(que não usam
o fármaco X)
Tempo
Fig. 50.1 Esquema de estudos de caso-controle e coorte. Em cima. Em
um estudo de caso-controle, os casos são identificados como um grupo de
pacientes em uma população que teve o evento definidor do caso (por ex.,
infarto do miocárdio) e os controles são pacientes da mesma população, o
mais semelhantes aos casos possível, mas que não tiveram o desfecho de
interesse. Todos os medicamentos usados pelos casos e pelos controles são
revistos retrospectivamente para determinar se o uso do fármaco foi maior
entre os casos que entre os controles. Embaixo. Em um estudo de coorte,
são identificados dois grupos de pacientes — um grupo que foi exposto a
um determinado fármaco e outro grupo, o mais semelhante possível ao
grupo exposto, mas que não usa o fármaco de interesse. Os dois grupos são
acompanhados para determinar quantos pacientes em cada um apresenta um
desfecho de interesse específico (por ex., infarto do miocárdio).
824 | Capítulo Cinqüenta
Desfecho Ausência de
adverso desfecho adverso
A B
Exposição + Exposição +
Exposição
ao fármaco Desfecho + Desfecho –
C D
Ausência de Exposição – Exposição –
exposição
Desfecho + Desfecho –
ao fármaco
Fig. 50.2 Análise básica de dados de estudos de caso-controle e coorte.
A tabela 2 ⫻ 2 é definida pela presença ou ausência de exposição ao fármaco
de interesse e também pela presença ou ausência do desfecho de interesse.
As células de A a D incluem, respectivamente, pacientes que usaram o fármaco
de interesse e tiveram o desfecho (A), pacientes que usaram o fármaco, mas
não tiveram o desfecho (B), pacientes que não usaram o fármaco, mas mesmo
assim tiveram o desfecho (C) e pacientes que não usaram o fármaco nem
tiveram o desfecho de interesse (D). Em termos simples, o produto A ⫻ D
dividido pelo produto B ⫻ C reflete a potência dessa associação fármaco-
desfecho. Nos estudos de caso-controle (visto que o desfecho do caso não
é comum), essa razão é conhecida como razão de chances; nos estudos de
coorte, essa razão é chamada de risco relativo.
mais propensos a apresentar o desfecho que os pacientes que
não usam aquele fármaco; um risco relativo ou razão de chances
igual a 0,5 significa que o risco daquele desfecho nos usuários do
fármaco corresponde à metade do risco dos não-usuários (isto é,
o fármaco tem efeito protetor contra aquele desfecho).
QUESTÕES NO DELINEAMENTO E
NA INTERPRETAÇÃO DO ESTUDO
Epidemiologistas e estatísticos criaram várias estratégias para
corrigir os problemas inerentes aos estudos observacionais. Para
evitar a maioria das formas de confundimento, os pesquisadores
tentam obter o maior número possível de informações sobre as
características de pacientes que usam cada fármaco estudado. Os
pacientes que receberam um fármaco eram mais velhos do que
os pacientes tratados com um fármaco comparador? Ou estavam
mais enfermos? Ou havia maior probabilidade do uso (ou não uso)
de outros medicamentos que poderiam influenciar a probabilidade
de um desfecho? Por exemplo, em um estudo que compara as
taxas de infarto do miocárdio nos pacientes em uso de rofecoxib
(Vioxx) e em pacientes que usavam celecoxib (Celebrex), ibu-
profeno (Motrin) ou que não usavam AINE, é desejável saber o
máximo possível sobre a história de doença cardiovascular dos
pacientes e também sobre fatores de risco cardíacos. Se essas carac-
terísticas estiverem bem equilibradas nos “grupos” de usuários de
diferentes fármacos, não devem causar problema. No entanto, em
caso contrário (por exemplo, se entre os usuários de rofecoxib
houver maior número de fumantes, ou menos usuários de doses
profiláticas de aspirina, do que entre aqueles que usam celecoxib),
seria preciso ajustar isso na análise.
Averiguação de Exposição ao Fármaco e Desfechos
Em um ensaio clínico, o fármaco usado pelo paciente é conhe-
cido, porque é parte de um protocolo. Em um estudo obser-
vacional, porém, o uso do fármaco deve ser determinado por
outros meios. Um dos recursos mais importantes para verificar
o uso de fármacos é a análise dos registros eletrônicos criados
quando um paciente adquire um medicamento prescrito. No caso
de pacientes com seguro-saúde, como Medicaid, cobertura de
organização mantenedora de saúde, ou talvez Medicare, esses
registros podem ser reunidos para oferecer um quadro completo e
confiável de todos os medicamentos adquiridos pelo paciente.
Os arquivos computadorizados de uso dos serviços de saúde
também podem ser empregados para avaliar desfechos, como
fratura do quadril, infarto do miocárdio ou embolia pulmonar.
Essas avaliações podem ser feitas com grande competência,
pois esses diagnósticos também são registrados rotineiramente
no decorrer da administração e do pagamento por serviços no
sistema de saúde. Deve haver muito cuidado ao avaliar essas
informações diagnósticas. Enquanto a aquisição de um supri-
mento de sinvastatina, 30 mg, para 30 dias é especificada sem
ambigüidades no arquivo de farmácia, a presença (ou ausência)
de um código indicativo de depressão, alergia ao fármaco ou
insuficiência cardíaca pode representar uma variedade muito
maior de diagnósticos. Alguns diagnósticos podem ser feitos
com certeza a partir de dados computadorizados de solicitação
de reembolso, como o reparo cirúrgico de uma fratura de qua-
dril ou uma hospitalização por infarto do miocárdio. Outros
podem exigir a validação de um diagnóstico computadorizado
por revisão do prontuário médico. Esse problema diminuirá à
medida que mais informações clínicas forem registradas eletro-
nicamente e for possível o acesso direto ao “prontuário médi-
co primário” no computador. Essas questões também causam
menos problemas nos estudos farmacoepidemiológicos basea-
dos principalmente na revisão do prontuário médico.
Confundimento por Indicação
Em um ensaio randomizado, o tratamento dos participantes é
designado aleatoriamente. Se o estudo for grande o suficiente
e a randomização adequada, é provável que as diferenças nos
desfechos entre participantes nos diferentes braços de estudo
sejam resultantes dos diferentes tratamentos recebidos, porque
eles eram (por definição) semelhantes em todos os outros aspec-
tos. Por outro lado, em um estudo observacional, o pesquisador
é obrigado a analisar desfechos em pacientes para os quais o
médico já decidiu prescrever o Fármaco A, o Fármaco B ou
nenhum fármaco. Portanto, é preciso ir além da simples for-
mulação 2 ⫻ 2 já descrita para ajustar as relações observadas
e controlar essas diferenças — que podem ter existido antes de
os pacientes usarem os fármacos estudados.
Por exemplo, um grupo de indivíduos que usam anti-hiperten-
sivos tende a apresentar maior incidência de doença cardiovascular
do que um grupo de indivíduos da mesma comunidade, com idade
e sexo equivalentes, que não usam anti-hipertensivos. Sem dúvida,
isso não ocorre porque os medicamentos para controle da pressão
arterial causam doença cardíaca. Sabe-se que os anti-hipertensivos
reduzem o risco de doença cardiovascular (inclusive insuficiência
cardíaca, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) em
pacientes com hipertensão arterial. Esses medicamentos reduzem
o risco de doença cardíaca, mas não o eliminam por completo.
Além disso, muitos pacientes hipertensos iniciam o tratamento em
uma idade mais avançada ou não seguem adequadamente o pro-
grama prescrito. Conseqüentemente, os usuários de medicamentos
anti-hipertensivos têm uma maior incidência de doença cardíaca
do que indivíduos idênticos do ponto de vista demográfico que
não usam medicamentos para controle da pressão arterial. Esse
problema é conhecido como “confundimento por indicação”.
 Detecção Sistemática de Eventos Adversos em Fármacos Comercializados
Viés de Seleção
Outro problema é causado pelo fato de que, em estudos epide-
miológicos, o uso de fármacos pelos pacientes é determinado
pelos médicos e não pelo observador. Por exemplo, quando a
fluoxetina (Prozac) introduziu os antidepressivos da classe de
inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI) no final
da década de 1980, surgiram relatos de que os pacientes tratados
com o novo fármaco eram mais propensos a cometer suicí-
dio do que os pacientes que usavam antidepressivos antigos,
como os antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortripti-
lina, desipramina). Na verdade, ainda existe a preocupação
(baseada em ensaios randomizados controlados por placebo) de
que os SSRI possam precipitar idéias ou tentativas de suicídio
em alguns pacientes, sobretudo em adolescentes e crianças.
No entanto, os relatos iniciais de aumento do risco tornam
claro que o viés de seleção poderia ser outra explicação para o
suicídio em usuários de fluoxetina. Pacientes que estivessem
apresentando bons resultados com os antidepressivos antigos
seriam menos propensos a trocá-los pelo novo fármaco quando
entrou no mercado. O ensaio de um novo medicamento teria um
número muito maior de pacientes deprimidos que não tinham
bons resultados — talvez aqueles que continuavam a pensar
em suicídio. Além disso, a DL50 para os fármacos antigos é
baixa por causa de sua toxicidade cardiovascular, ao passo que
é muito mais difícil ingerir um SSRI em quantidade sufici-
ente para que haja uma superdosagem fatal. Assim, o médico
preferiria que um paciente potencialmente suicida tivesse em
casa um suprimento de fluoxetina do que um suprimento de
antidepressivos tricíclicos. Qualquer que seja o risco de suicídio
causado por um desses fármacos, esses fatores isolados seriam
combinados para criar um perfil de maiores índices de suicídio
em usuários de fluoxetina em comparação com os usuários de
antidepressivos tricíclicos em um estudo observacional.
O Efeito “Usuário Saudável”
Diversos estudos epidemiológicos de uso e desfechos de fárma-
cos definiram relações que não foram confirmadas em ensaios
controlados randomizados (por ex., diminuição das taxas de
doença cardíaca, incontinência e depressão em mulheres que
usam estrógeno após a menopausa; redução das taxas de câncer
e doença de Alzheimer em pacientes que usam estatinas). Mui-
tas vezes esses estudos parecem ser comprometidos pelo que
pode ser chamado de “efeito do usuário saudável”. Os pacientes
que são usuários regulares de qualquer medicação preventiva
parecem ser diferentes daqueles que não exibem esse compor-
tamento: são mais propensos a procurar o médico em busca
de tratamento preventivo, ou pelo menos estão mais abertos
a recebê-lo, e seus médicos costumam ser suficientemente
interessados na prevenção para fazer tal prescrição. Talvez
o mais importante seja que os pacientes que adquirem várias
vezes um medicamento de forma regular e prolongada formam
claramente uma minoria. É provável que também sejam mais
propensos a ter outros comportamentos promotores da saúde,
como não fumar, controlar o peso, praticar exercícios físicos e
seguir as outras farmacoterapias prescritas.
Alguns grandes ensaios randomizados comprovaram um
ponto semelhante: os pacientes que usam placebo e aderem ao
programa do estudo têm menos eventos cardíacos do que os
pacientes do grupo que recebe placebo e não aderem ao pro-
grama. Como o conteúdo do placebo não poderia ter causado
esse efeito, os achados são sinais claros de que os pacientes
que têm um comportamento regular de promoção da saúde são
| 825
mais propensos a apresentar melhores desfechos clínicos, sem
considerar o efeito terapêutico de um fármaco específico no
seu programa. Para resolver essa questão em estudos observa-
cionais, alguns grupos de pesquisa começaram a usar apenas
“controles ativos” como grupos de comparação — comparan-
do pacientes que aderiram ao uso de estatina aos pacientes
que usavam outros fármacos profiláticos — em vez de apenas
comparar esses pacientes com outros que não são usuários de
estatinas.
Interpretação do Significado Estatístico
Na avaliação dos resultados de estudos observacionais e ensaios
randomizados, costuma-se usar um valor de p de 0,05 como
limiar ou referência de significado estatístico. Muitas vezes,
esse critério é erroneamente interpretado como indicativo de
que um achado é “real” se a diferença entre os grupos for
menor que esse valor e “não-real” se estiver acima. No entan-
to, leitores mais sofisticados compreendem que esse ponto de
corte é arbitrário (comparado, por exemplo, a um valor de p de
0,03 a 0,07), e que também se deve dar atenção à magnitude
da diferença. Por exemplo, uma diferença de p < 0,05 entre
um novo fármaco e o placebo pode ser clinicamente insig-
nificante se houver apenas uma diferença de 2% na amplitude
do efeito. Pode ser necessário, para fins reguladores (como a
aprovação de um novo fármaco pela FDA), ter um nível de refe-
rência consensual de significado na comparação dos critérios
de avaliação de eficácia, mas deve-se compreender os limites
desse recurso.
A situação é ainda mais crítica na avaliação do significado
estatístico de dados sobre eventos adversos, seja em um ensaio
randomizado ou em uma análise observacional. É útil lembrar
que o valor de p é determinado pelo tamanho da amostra e pela
magnitude de uma diferença observada. A maioria dos ensaios
clínicos tem poder suficiente para detectar a diferença entre um
fármaco em estudo e seu comparador na produção de um des-
fecho clínico relativamente comum (por ex., redução da pres-
são arterial ou do nível de LDL). Conseqüentemente, porém,
esses estudos não tendem a ter poder estatístico adequado para
encontrar uma diferença “significativa” entre os grupos acerca
dos desfechos que são muito mais raros (por ex., redução da
função renal). A adesão a um padrão “p < 0,05” para efeitos
adversos raros pode levar à rejeição de riscos importantes que
um estudo pode não ter o poder de detectar.
A solução não é incluir todas as diferenças nas taxas de
efeitos adversos sem levar em conta suas propriedades estatís-
ticas, mas sim avaliar atentamente essas diferenças e procurar
outros dados para esclarecer relações preocupantes, mesmo que
não sejam “significantes” em termos de valor de p. Por exem-
plo, quando a FDA estava avaliando o risco de pensamentos e
atitudes suicidas em adolescentes e crianças que usavam anti-
depressivos do tipo SSRI em ensaios controlados por placebo,
as taxas desses resultados relativamente raros costumavam ser
maiores nos pacientes tratados do que no grupo que recebia
placebo. Cada estudo individual não considerou um p < 0,05
significante para essas diferenças. Entretanto, quando a FDA
reuniu os dados de todos esses ensaios (em alguns casos, anos
após a conclusão dos estudos), ficou claro que a diferença em
todos os estudos era clara e constante (e também atendia o nível
de p < 0,05 convencional).
Observa-se o problema inverso quando se analisa o signifi-
cado estatístico de dados de grandes estudos epidemiológicos
populacionais. Aqui, o tamanho da amostra (poder) não é uma
limitação, sobretudo quando os estudos usam dados sobre cen-
826 | Capítulo Cinqüenta
tenas de milhares de pacientes mediante o emprego de um ban-
co de dados automatizado de solicitações de reembolso. Uma
diferença de 4 ou 5% nas taxas de um determinado efeito (seja
terapêutico ou adverso) pode atingir um valor de p de 0,001,
apenas devido ao enorme tamanho da população estudada. Mas
aqui, mesmo que o achado pareça ter significado estatístico,
uma diferença de magnitude tão pequena pode ter pouca ou
nenhuma importância clínica.
EFEITOS ADVERSOS DOS FÁRMACOS E
O SISTEMA DE ATENÇÃO À SAÚDE
A série de retiradas do mercado de fármacos freqüentemente
usados na década de 1990 e no início da década de 2000
renovou o interesse no desenvolvimento de técnicas para evi-
tar esses problemas, ou pelo menos para limitar o número de
pacientes expostos ao risco identificando mais cedo os efeitos
adversos. Conseqüentemente, o conceito de “gestão de risco”
tornou-se um tema importante no desenvolvimento e na regu-
lação dos fármacos.
EQUILÍBRIO ENTRE BENEFÍCIOS E RISCOS
Como observado acima, os novos produtos não costumam
ser comparados às opções existentes durante a avaliação para
aprovação, e esses estudos também não costumam ser rea-
lizados após a aprovação. Portanto, no caso de fármacos com
riscos conhecidos é difícil saber se um efeito adverso é mais
comum com um novo fármaco do que com outro da mesma
classe (por ex., hemorragia gastrointestinal com AINE ou rab-
domiólise com estatinas). Uma maior taxa de um determinado
evento adverso poderia ser aceitável com um fármaco especí-
fico se estivesse associada a aumento significativo da eficácia.
Nesse caso, porém, a ausência de ensaios clínicos pareados
dificulta a avaliação. Assim, na maioria dos casos, o clínico
precisa tomar decisões terapêuticas sem os dados necessários
para fazer essas opções com rigor.
Os 30 bilhões de dólares gastos anualmente pela indústria
farmacêutica para vender seus produtos costumam ser concen-
trados na “fase inicial”, com desembolso de grandes quantias
logo após o lançamento para maximizar as vendas durante o
maior número possível de anos enquanto a patente ainda for
válida. Ironicamente, isso significa que a maior promoção de
um medicamento ocorre no período em que há menor expe-
riência com seu uso e efeitos na população como um todo.
Por ocasião da aprovação pode não haver muitas (ou mesmo
nenhuma) informações na literatura revista por pares sobre a
eficácia e a segurança de um fármaco, assim muitas vezes as
fontes promocionais de informação são o principal recurso dos
médicos para conhecerem os novos produtos. Os críticos da
indústria afirmaram que esses materiais costumam enfatizar
mais os benefícios terapêuticos, de forma persuasiva, do que
alertar para os riscos.
O PAPEL DA FDA
Depois de 5 anos no mercado e do uso por cerca de 20 milhões
de pessoas, o rofecoxib (Vioxx) teve sua venda suspensa em
2004, quando se constatou que duplicava o risco de infarto
do miocárdio e acidente vascular cerebral. Esse acontecimento
chamou a atenção do público como nenhuma outra crise com
fármacos desde que se descobriu, em 1961, que a talidomida
causava grandes malformações fetais. A tragédia da talidomida
ajudara a desencadear uma onda de reformas das regulamenta-
ções dos fármacos que deu à FDA nova autoridade para exigir
comprovação da eficácia antes da aprovação de um fármaco.
(Essa exigência não existia antes.) A suspensão das vendas do
Vioxx também estimulou pedidos de uma reforma reguladora,
sobretudo no modo de detecção e acompanhamento de eventos
adversos, mas a resposta política foi muito menor. Uma questão
muito discutida foi a falta de autoridade clara da FDA para
exigir estudos dos riscos do fármaco após o início da com-
ercialização. Embora a agência tenha grande influência sobre
os fabricantes durante o processo inicial de aprovação do fár-
maco, seu poder é pequeno para exigir outros estudos de um
fármaco que já esteja no mercado. As revisões governamentais
demonstraram que, mesmo quando os estudos de segurança
pós-venda são exigidos por ocasião da aprovação, muitas vezes
não são concluídos ou sequer iniciados. Isso ajuda a explicar o
atraso na detecção e na solução de importantes efeitos adversos.
A racionalização da resposta nacional a esse problema ainda é
um objetivo primordial da política pública.
QUESTÕES LEGAIS E ÉTICAS
Os eventos adversos dos últimos anos fizeram com que muitas
pessoas da área médica, do governo e da população em geral
perguntassem como deve ser distribuída a responsabilidade pela
descoberta e pelas providências relativas aos efeitos adversos
importantes. Na maioria das vezes, a indústria e os funcionários
da FDA afirmaram que as leis atuais são satisfatórias e que é
adequado que uma empresa cumpra as exigências de apresentar
relatórios espontâneos de eventos adversos à agência. No entanto,
o fracasso desse sistema em alertar precocemente sobre os riscos
dos fármacos apresentados no Quadro 50.2, que agora estão fora
do mercado, levou à solicitação de um padrão mais rigoroso. Há
sugestões de que a indústria deve servir como “supervisora de sua
molécula”, responsável pela pesquisa proativa de possíveis danos
além do mínimo exigido por lei. Jurados e tribunais concordaram
com essa idéia; as indenizações judiciais ultrapassaram a casa
de um bilhão de dólares no caso da cerivastatina (Baycol) e de
21 bilhões de dólares no caso da fenfluramina e da dexfenflu-
ramina (Redux), mesmo sem condenações criminais.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
Um ingrediente necessário para responder às questões levan-
tadas neste capítulo é a disponibilidade de dados rigorosos e
amplos sobre riscos e benefícios em grandes populações de
pacientes típicos. Esses dados são necessários para permitir que
as decisões — tanto tomadas à beira do leito quanto políticas
— sejam baseadas na ciência e não em palpites, temores ou
modas. Foram propostas várias direções para resolver a “lacuna
de dados” relativa aos efeitos adversos dos fármacos. Esses
avanços podem ser divididos em três domínios distintos: bio-
logia, epidemiologia e política.
Do ponto de vista biológico, a detecção sistemática de
efeitos adversos será beneficiada pelo desenvolvimento de
instrumentos de pesquisa biomédicos para prever com mais
precisão a toxicidade de novos compostos e para indicá-los para
supervisão intensiva após o início da venda de um fármaco. A
farmacogenômica (ver Cap. 52) está enfocando muitas dessas
questões a partir do ponto de vista de diferenças hereditárias
no metabolismo dos fármacos (farmacocinética) e nas respostas
aos fármacos (farmacodinâmica).
 Detecção Sistemática de Eventos Adversos em Fármacos Comercializados
Na disciplina de epidemiologia, estudos em larga escala
serão facilitados pela maior disponibilidade de grandes bancos
de dados automatizados de uso de fármacos e registros clíni-
cos, como aqueles encontrados em organizações mantenedoras
de saúde ou programas de seguro governamental. Esses dados
serão ainda mais úteis com a crescente sofisticação de técnicas
metodológicas avançadas, como escores de propensão e variá-
veis instrumentais para melhorar o controle do confundimento
em estudos observacionais.
Por fim, serão necessárias modificações na política para
garantir a vigilância na detecção de eventos adversos. As alte-
rações propostas incluem uma “tarifa de segurança” de alguns
centavos por medicamento vendido para apoiar estudos com
financiamento público sobre os riscos dos medicamentos comer-
cializados; um novo órgão governamental para financiar pesqui-
sas sobre a segurança de fármacos e ensaios comparativos de
produtos semelhantes; um análogo do National Transportation
Safety Board (NTSB) para estudar “acidentes com medicamen-
tos” assim como o NTSB estuda acidentes de avião ou de trem
— como o NTSB, esse órgão seria independente da agência fede-
ral e das companhias relacionadas à rotina daquele setor; novos
poderes reguladores para a FDA que permitiriam que a agência
exigisse dos fabricantes a conclusão dos estudos de segurança
necessários; além da reavaliação obrigatória de todos os novos
fármacos após 2 ou 3 anos de uso em larga escala, para verificar
a verdadeira taxa de efeitos adversos na prática.
| 827
n Leituras Sugeridas
Avorn J. Powerful Medicines: the Benefits, Risks, and Costs of Pres-
cription Drugs. New York: Knopf; 2005. (Exame das inter-relações
entre as companhias farmacêuticas, a FDA e os profissionais que
prescrevem medicamentos.)
Ray WA, Stein CM. Reform of drug regulation—beyond an indepen-
dent drug safety board. N Engl J Med 2006;354:194–201. (Propos-
ta de regulamentação que inclua centros de aprovação de novas
substâncias, estudos pós-comercialização e informações sobre as
substâncias.)
Schneeweiss S, Avorn J. A review of uses of health care utilization
databases for epidemiologic research on therapeutics. J Clin Epide-
miol 2005;58:323–337. (Revisão dos pontos fortes, das limitações e
das aplicações dos bancos de dados de assistência de saúde.)
Strom B. Pharmacoepidemiology. New York: John Wiley & Sons;
2005. (Livro abrangente sobre farmacoepidemiologia.)
U. S. Government Accountability Office. Drug safety: improvement
needed in FDAʼs postmarket decision-making and oversight pro-
cess. March 2006. (Aborda o debate recente sobre a vigilância
pós-comercialização.)
Wood AJ. A proposal for radical changes in the drug-approval process.
N Engl J Med 2006;355:618–623. (Proposta de incentivos econô-
micos para melhorar os dados sobre segurança a longo prazo,
vigilância pós-comercialização, uso de pontos terminais e desen-
volvimento de substâncias com alto risco comercial.)