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EL CICLO CELULAR

CICLO  CELULAR  EN  


EUCARIONTES  

Dra. Katterin Salazar M


Definición del ciclo celular

Son una serie de eventos secuenciales


ordenados mediante los cuales las células
duplican su contenido y luego se dividen en
dos
Etapas del ciclo celular

3-­‐4  horas  
30  min  

2n  4C  
2n  2C  
2n  2C  

6-­‐12  horas  

10-­‐12  horas   2n  4C   2n  2C  

variable  
Ciclos celulares in vivo
Existen tres categorías celulares generales:

1.- Células muy especializadas que han perdido su capacidad para dividirse
Ej. : - Células nerviosas
- Células musculares cardíacas y esqueléticas
- Eritrocitos.

2.- Células que no se dividen en condiciones normales, pero que pueden


inducirse para iniciar la síntesis de DNA y dividirse cuando reciben el
estímulo apropiado

Ej. : - Hepatocitos post-hepatectomía


- Linfocitos que interactúan con un antígeno apropiado.

3.- Células que en condiciones normales tienen una alta actividad mitótica

Ej. : - Células germinales como las hematopoyéticas que originan leucocitos.


- Células madres de epitelios que recubren cavidades y superficies del
cuerpo, etc.
Las células madres pueden experimentar
dos tipos de divisiones celulares

Las  divisiones  asimétricas  permiten  que  las  células  madres  par>cipan  tanto  en  la  
renovación  como  en  la  formación  de  células  diferenciadas  
Diferentes ciclos celulares
La duración de los ciclos celulares es variable

Una  célula  embrionaria  4ene  un  ciclo  celular  cada  30  min,  en  cambio,  una  célula  de  
tejidos  adultos  puede  demorar  varias  horas  (fibroblasto  aprox.  16  hrs)  hasta  meses  
(hepatocitos).  
 
Estado  de  latencia:  las  células  solo  se  dividirán  si  es  que  reciben  un  esBmulo  apropiado.  
Estas  células  se  encuentran  en  estado  G0  
Control del ciclo celular
Rao  y  Johnson  (Colorado  University  en  1970),  se  preguntaron  si  el  citoplasma  de  las  
células  contenían  factores  que  afectaran  las  ac>vidades  del  ciclo  celular.  Para  ello,  
fusionaron  células  que  estaban  en  dis>ntas  etapas  del  ciclo  celular.  

G1  y  M   S  y  M   G2  y  M  

Por  lo  tanto,  la  transición  por  dis;ntas  fases  del  ciclo  celular  es  inducida  por  
 la  presencia  de  FACTORES  ESTIMULANTES  
CORRELATO CIENTÍFICO
Control del ciclo celular
Control del ciclo celular

3 puntos de control del ciclo celular


o CHECKPOINT:

1.  START al final de G1

2.  G2/M

3.  Transición Metafase - Anafase


Complejo compuesto por una Proteína quinasas dependiente de ciclina (Cdk)
y una ciclina (regulatoria)
Complejos Ciclina-CDK que controlan el
ciclo celular

3 puntos de control del ciclo celular o CHECKPOINT:

1.  START al final de G1: involucra al complejo G1/S-Cdk y S-Cdk

2.  G2/M: involucra al complejo M-Cdk

3.  Transición Metafase – Anafase: involucra la degradación de ciclina M por


el complejo proteico APC/C
Control del ciclo celular

1.  Síntesis de ciclinas y unión a quinasa dependiente de


ciclina

2. Fosforilación del complejo Cdk-ciclina

3. Unión de proteínas inhibidoras del complejo CdK-ciclina


(G1/S y S-CdKs), llamadas CKI

4. Proteólisis cíclica de ciclinas por APC y de los CKI por


SCF y degradación en el proteosoma

5. Localización subcelular (NLS y NES)


1.- Síntesis de ciclinas y
proteólisis de ciclinas

APC (complejo promotor


de anafase o ciclosoma),
controla la degradación
de la ciclina mitótica
2.- Control por fosforilación

CAK  1  y  Wee1:  proteínas  quinasas  


Cdc25:  proteína  fosfatasa  
3.- Control por unión con
inhibidores

SCF (es una ubiquitin


ligasa), controla la
degradación de los CKI
P27, un inhibidor que detiene la progresión
del ciclo celular

-­‐  P27   es   un   inhibidor   de   Cdk   que   par>cipa   en   la   diferenciación   celular   de   algunos   tejidos  
(células  hepá>cas,musculares,  sanguíneas,  entre  otras).  
 
-­‐  Ratón  mutante  (P27-­‐/-­‐)  es  más  grande  que  lo  normal.  
   
 
 
4.- Localización subcelular

Si el complejo debe estar en


el núcleo:

-  Se promueven mecanismos
de importe nuclear
-  Se bloquean mecanismos
de exporte nuclear
Proteínas que participan en los puntos de
chequeos e inhibidores de Cdk que restringen y
controlan el ciclo celular
-­‐  Existen  numerosas  proteínas  que  cumplen  estas  funciones.  Las  mutaciones  de  estas  están  
asociadas  al  desarrollo  de  numerosos  tumores  en  humanos.  
   
-­‐  Algunos  ejemplos  son:  
 
  -­‐   ATM:   proteína   quinasa   que   sensa   el   ADN   dañado.     Mutaciones   produce   una  
  e n f e r m e d a d   l l a m a d a   A t a x i a -­‐ t e l a n g i e c t a s i a   ( e n f .    
 hereditaria).  
  -­‐   Rb:   es   una   proteína   supresora   del   ciclo   celular.   Su   mutación   provoca   tumores   de  
 re>nas  en  niños  (hereditario)  o  en  adultos  (esporádicos).  
  -­‐   P53:   proteína   supresora   de   tumores   (Factor   de   transcripción).   Es   considerado   el  
  guardián   del   genoma,   se     encuentra   mutado   en   la   mayoría   de   los   tumores  
 humanos.  
 -­‐  ChK1:  quinasa  de  punto  de  chequeo.  Mutaciones  en  varios  tumores  humanos.  
  -­‐   ChK2:   quinasa   de   punto   de   chequeo.   Mutaciones   asociadas   al   desarrollo   del   cancer    
 pulmonar  y  mamario.  
 -­‐  P21:  es  un  inhibidor  de  Cdk,  mutaciones  asociadas  a  dis>ntos  >pos  de  tumores  como  el  
 tumor  gástrico.  
 -­‐  P16:  inhibidor  de  Cdk,  mutaciones  presentes  en  varios  tumores  humanos.  
¿Cómo las células
sensan el daño en
el ADN?
-­‐  El  DNA  puede  dañarse  por  infección  
viral,  radiación  UV  o  agentes  químicos  
reac>vos,  etc  

-­‐  ATM  (ATR)  son  proteínas  quinasas  


que  se  ac>van  ante  daño  en  el  DNA  

-­‐  Fosforilan  a  ChK1  y  Chk2  (quinasas  


de  puntos  de  chequeo)  
-­‐  Chk1-­‐P  fosforila  a  la  fosfatasa  Cdc25  
inac>vando.  Esta  es  secuestrada  por  
Rad24  (14-­‐3-­‐3)  

-­‐  Chk2-­‐P,  fosforila  a  P53  (supresora  


de  tumores)  

-­‐  P53-­‐P  se  estabiliza  e  induce  la  


expresión  de  P21  que  se  une  a  CdK  
inhibiendola.  
MITOSIS Y
CITOQUINESIS
-­‐  MITOSIS:  es  un  proceso  de  división  celular  
en   que   las   células   replicadas   de   ADN   de  
cada   cromosoma   se   reparten   con  
exac>tud  en  dos  núcleos  
 
-­‐  CITOQUINESIS:   proceso   mediante   el   cual  
una   célula   en   división   se   separa   en   dos,  
con   lo   que   el   citoplasma   se   divide   en   dos  
paquetes  celulares.  
   
 
 
La   mitosis   produce   células   gené>camente  
idén>cas  entre  sí  y  a  la  célula  progenitora.  Por  
lo  tanto,  man>ene  el  número  de  cromosomas  
y  genera  nuevas  células  para  el  crecimiento  y  
el  mantenimiento  de  un  organismo.  
 
 
Eventos celulares de la Profase

1.-­‐  El  material  cromosómico  se  condensa  para  formar  cromosomas  mitó>cos  compactos.  
Se  observa  que  los  cromosomas  se  componen  de  dos  cromá>des  unidas  en  el  
centrómero.  
 
 
2.-­‐  El  citoesqueleto  se  desensambla  y  el  huso  mitó>co  se  ensambla  
 
 
3.-­‐  El  aparato  de  Golgi  y  el  reBculo  endoplásmico  se  fragmentan.  La  envoltura  nuclear  se  
dispersa  
PROFASE: 1.- El material cromosómico se condensa
para formar cromosomas mitóticos compactos. Para ello
se necesita CONDENSINA y TOPOISOMERASA II
Despues  de  la  fase  S,  cohesina  
sos>ene  las  dos  cromá>des  
hermanas.  Durante  la  profase,  la  
mayor  parte  de  esta  se  separa  
de  los  brazos  y  solo  se  man>ene  
en  el  centrómero  
 
La  condensina  es  fosforilada  por  
el  complejo  ciclina  mitó>ca-­‐Cdk,  
esta  luego  se  une  a  lazos  súper  
enrollados  de  ADN  (proceso  
dependiente  de  ATP),  ayudado  
por  una  Topoisomerasa  II.  
 
Condensina  y  Topoisomerasa  II  
son  proteínas  del  andamiaje  
cromosómico  
 
La cohesina en cromosomas mitóticos solo se mantiene
a nivel del centrómero
PROFASE: 2.- Formación del huso mitótico
Previo  a  esta  etapa  debe  haber  ocurrido  la  duplicación  de  los  centrosomas  
Los  centriolos  se  duplican  en  interfase  durante  la  fase  S  en  el  citoplasma  (ciclo  del  centrosoma)  
Se  inicia  por  acción  del  complego  G1/S-­‐Cdk  (fosforila  una  proteína  centrosómica)  
PROFASE: 2.- Disrupción de la envoltura nuclear

Las  láminas  se  fosforilan  por  acción  del  Ciclina  mitó;ca-­‐CdK    


(MPF:  factor  promotor  de  la  maduración).  
Eventos celulares de la Prometafase

1.-­‐  Los  microtúbulos  cromosómicos  se  unen  a  los  cinetocoros.  


 
 
2.-­‐  Los  cromosomas  se  mueven  al  ecuador  del  huso  
 
PROMETAFASE: 1.- Los microtúbulos se unen a los
cinetocoros

Los  cinetocoros  son  una  placa  de  proteínas  presente  en  el  centrómero.  En  el  residen  
proteínas  motoras  que  mueven  los  cromosomas  

CENP-­‐E:  proteína  motora  ;po  kinesina  


 
2.- Los cromosomas se A  
mueven al ecuador del huso
 
-­‐  Esto  es  ayudado  por  proteínas  motoras  
presentes  en  los  brazos  de  los  
cromosomas  y  en  el  cinetocoro  (A)  

-­‐  La  ausencia  de  estas  proteínas  motoras  


los  cromosomas  no  se  alinean  en  el  huso  
(B)  
B  
Eventos celulares de la Metafase

1.-­‐  Los  cromosomas  están  alineados  en  la  placa  de  la  metafase,  unidos  por  
microtúbulos  cromosómicos  a  ambos  polos  (CRECIMIENTO  DE  MICROTUBULOS  
DEL  HUSO)  
Comportamiento de los microtúbulos durante la formación
de la placa de metafase
CENP-­‐E   Dineina  
El huso mitótico de una célula animal

Existen  dis>ntos  >pos  de  microtúbulos:  


1.-­‐  Astrales:  hacia  afuera,  ayudan  en  la  citoquinesis  (demarcadores)  
2.-­‐  Cromosómicos:  forman  un  haz  de  fibras  que  se  anclan  a  los  cinetocoros    
3.-­‐  Polares:  por  sobre  o  bajo  los  cromosomas.  Tienen  función  estructural  
manteniendo  el  huso  mitó>co  
Eventos celulares de la Anafase
1.-­‐  Los  centrómeros  se  dividen  y  las  cromá>das  se  separan    
 
2.-­‐  Los  cromosomas  se  mueven  a  los  polos  opuestos  del  huso  (ACORTAMIENTO  
DE  MT  DEL  HUSO)  
 
3.-­‐  Los  polos  del  huso  se  separan  
En la transición metaphase-anaphase
existe un punto de chequeo
¿Están  todos  los  cromosomas  alineados  correctamente  en  la  placa  metafásica?  

Condición  celular  
anómala  

Condición  experimental  
 
 
 
Tensión  aplicada  con  una  aguja  
INTERACCIÓN  DIRECTA  ENTRE    
APC  Cdc20  y  Mad2  
Los eventos celulares de la Anafase son
dependientes de APC

-­‐  APC  es  el  Complejo  Promotor  de  la  Anafase.  Su  función  es  unir  ubiqui>na  a  ciertas  
proteínas  para  degradarlas  en  el  proteosoma.  
-­‐  Se  une  a  dos  proteínas  reguladoras  dis>ntas  formando  dos  complejos  que  funcionan  
en  dis>ntos  >empos:  APC-­‐cdc20  (primero)  y  luego  APC-­‐Cdh-­‐1  (después).  
-­‐  APC-­‐Cdc20  degrada  a  la  securina,  lo  cual  libera  a  una  separasa  que  degrada  a  las  
cohesinas,  separándose  las  cromá>das  hermanas.  
-­‐  APC-­‐Cdh-­‐1  ubiqui>na  a  la  ciclina  B,  inhibiendo  el  MPF  (ciclina  mitó>ca-­‐Cdk)  con  lo  que  
la  célula  transita  desde  M  a  G1.  Realiza  la  transcición  metafase  –  anafase.  
APC controla la entrada en anafase
porque ubiquitina a la securina
liberándose la separasa
SEPARASA  
APC controla la entrada en anafase y el
término de la mitosis

MPF  fosforila  a  APC  y  lo  ac>va  


Eventos celulares de la Telofase
1.-­‐  Los  cromosomas  se  aglomeran  en  los  polos  opuestos  del  huso    
 
2.-­‐  Los  cromosomas  se  dispersan  
 
3.-­‐  La  envoltura  nuclear  se  ensambla  alrededor  de  los  cúmulos  de  cromosomas  
 
4.-­‐  El  aparato  de  Golgi  y  el  reBculo  endoplásmico  se  reforman  
 
5.-­‐  Las  células  hijas  se  forman  por  citocinesis  
Ac;na   Miosina  

Proteína  de  nucleación:  FORMINA  


MEIOSIS
Detenido en
diplonema

2n  4c   2n  4c  

n  2c  

n  c   n  2c   Detención en anafase II.


Ovulación

n  c  

Meiosis II:
Dura 74 días Ocurre sólo si hay
Cada día se producen fecundación
300 millones de espermatozoides Se ovulan entre 400-500
ovocitos secundarios (1 por mes)
Meiosis
• Es un proceso de división celular especial.
• Consiste en dos divisiones sin que entre
ambas ocurra síntesis de ADN.
• Su objetivo es producir 4 células hijas
genéticamente diferentes. Estas células
son haploide.
• Tipos celulares y organismos en los que
ocurre.
Previo a la meiosis I y mitosis hay duplicación de ADN (fase S)
Meiosis
“Es un mecanismo de división celular que permite la
obtención a partir de células diploides (2n) de
células haploides (n) con diferentes combinaciones
de genes. Se relaciona con la sexualidad”

OBJETIVOS
ü  Reducción del número de cromosomas
ü  Intercambio de material genético
ü  Variabilidad intraespecies y evolución
Diferencias ente Mitosis y Meiosis
Mitosis Meiosis
En células somáticas. En células germinales .
Se mantiene el número de cromosomas. El número de cromosomas se reduce a la
mitad.
Produce 2 células hijas. Produce 4 células hijas.
Fase S es seguida de G2. fase G2 corta o inexistente.
Cada cromosoma evoluciona de forma En la primera división los cromosomas se
independiente. relacionan entre sí e intercambian
material (recombinación).
Es de corta duración (aprox . 1 hora) Es más larga. En el varón dura 74 días y
en la mujer varios años.
El material genético permanece constante Proporciona una gran variabilidad.
de una generación a otra.
Los homólogos no se aparean. Los homólogos se aparean.
No hay crossing over. Ocurre crossing over..
Los centrómeros se dividen en anafase Los centrómeros no se dividen en anafase
I, lo hacen en anafase II.
Puede ocurrir en células haploide y Ocurre en células diploide
diploide.
Meiosis
Can;dad  de  ADN  (C)  

G1 S G2 Meiosis I Meiosis II
Meiosis: fases
Profase I: - Leptoteno
Meiosis I
- Zigoteno
- Paquiteno (1)
- Diploteno
División
- Diacinesis Reduccional
Metafase I
(1)
Meiosis Anafase I
Telofase I

Profase I
Metafase I División (2)
Meiosis II ecuacional (2)
Anafase I
Telofase I
EVENTOS FUNDAMENTALES DE LA MEIOSIS I y II

APAREAMIENTO (Meiosis I)

RECOMBINACIÓN (Meiosis I)

SEGREGACIÓN DE CROMOSOMAS HOMÓLOGOS


(Meiosis I)

SEPARACIÓN DE CROMÁTIDAS (Meiosis II)


Meiosis I
Meiosis II
Meiosis: profase I.

Ocurre el apareamiento y recombinación de los cromosomas homólogos.

En esta etapa se distinguen 5 etapas, estas son: Leptonema


Cigonema
Paquimena
Diplonema (*)
Diacinesis
Profase I.

Leptonema.:
• Los cromosomas se hacen visibles.
• Los telómeros se unen a la envoltura nuclear, cerca del
centrosoma. Orden espacial de los cromosomas.
Cigonema:
Ocurre el apareamiento o sinápsis de los homólogos.
Implica la formación del complejo sinaptonémico.
• El proceso puede ocurrir en cualquier punto de los
homólogos.
• El apareamiento es muy exacto.
Complejo sinaptonémico.

Elemento Filamento
central transverso
Nódulo de
recombinación ESTABILIZA EL APAREAMIENTO DE LOS
HOMOLOGOS.
•  El elemento lateral está formado por
proteínas y los ejes transversales contienen
ADN.
Eje proteínas
(elemento lateral) • El nódulo de recombinación aparece el
Cromatina de las
cromátidas
Cromatina de las paquinema. (indica los sitios de recombinación
cromátidas
hermanas 1 y 2 hermanas 3 y 4
(paternas) (maternas)
genética).
Profase I.
• Paquinema:
• Se completa el apareamiento de los
cromosomas.
• Ocurre el crossing over (recombinación).
• A pesar de la íntima unión de los Quiasma Centrómeros

cromosomas Cromosoma paterno


bivalentes
estos no pierden su individualidad. Cromosoma materno

Bivalente y tétrada. Cromátidas hermanas


Meiosis y entrecruzamiento
Meiosis y
entrecruzamiento

Crossing-over

- Intercambio de segmentos entre


cromátidas homólogas.

-  También se le llama
recombinación genética.
Profase I.
• Diplonema:
• Comienza la separación de los homólogos.
LA SEPARACIÓN NO ES COMPLETA.
• Se observan los quiasmas.
• El diplonema corresponde a un período
muy largo en las mujeres. (*)
• Ocurre una fuerte descondensación de la
cromatina.
Profase I.

• Diacinésis:
• Los cromosomas vuelven a condensarse.
• Desaparece la envoltura nuclear.
• El huso mitótico se conecta a los
cromosomas.
Los cinetocoros se comportan como una
unidad.
Metafase I.

• Los cromosomas homólogos apareados se


localizan en el plano ecuatorial de la célula.
• Los quiasmas aún se observan.
• Ocurre la permutación cromosómica.
Segunda fuente de variabilidad genética.
Posibilidades de ordenamientos =2n.
• Los cinetocoros hermanos se comporta
como uno como uno solo.
Anafase I y telofase I.

• Anafase:
- Ocurre la separación de los cromosomas homólogos
(con 2 cromátidas).
- Ocurre una reducción cromosómica (2n n)
-  Distribución al azar de cromosomas (VARIABILIDAD), se generan 2n gametos
(~8 millones de gametos diferentes)
• Telofase:
- Los cromosomas llegan a los polos opuestos y se reconstituye la envoltura nuclear
- Cada núcleo tiene cromosomas con 2 cromátidas.
Meiosis II: división ecuacional.

Ø  Después de la Meiosis I a veces ocurre una interfase antes de la


Meiosis II.
Ø  En esta interfase NO hay replicación del ADN entre las dos
divisiones.
Ø  La meiosis II es una división normal donde se separan las
cromátidas hermanas de los n cromosomas.
Ø  De esta se obtienen 4 células con n cromosomas cada una.
PRIMERA DIVISIÓN MEIOTICA: REDUCE EL NUMERO
DE CROMOSOMAS Y CROSSING OVER.

SEGUNDA DIVISION MEIOTICA: SEPARACION DE


CROMATIDAS HERMANAS

CUATRO CELULAS HIJAS (n) o HAPLOIDES

ATRACCION---APAREAMIENTO---INTERCAMBIO---SEPARACIÓN
CROMOSOMAS HOMÓLOGOS

PERMUTACIÓN CROMOSÓMICA
CROSSING-OVER
CORRELATO
CIENTÍFICO:

Fallas en la
disyunción
meiótica y sus
consecuencias
CORRELATO  CIENTÍFICO:  Fallas  en  la  disyunción  
meió;ca  y  sus  consecuencias  
ANEUPLOIDIAS  
 
Monosomías:  falta  de  1  cromosoma  (45  cromosomas).    
 -­‐  La  falta  de  un  autosoma  es  LETAL  
 -­‐  En  cromosomas  sexuales:  síndrome  de  Turner  (X0).  Mujeres  sin  desarrollo          
ovárico  ni  genital.  
 
Trisomías:  1  cromosoma  de  más  (47  cromosomas).      
 -­‐  La  mayoría  de  las  trisomías  de  autosomas  generan  abortos    espontáneos.  
Las  más  frecuentes  son:  
   -­‐  Trisomía  21  (Síndrome  de  Down)  
   -­‐  Trisomía  13  (Síndrome  de  Patau)  
   -­‐  Trisomía  18  (Síndrome  de  Edwards  )  
 -­‐  En  cromosomas  sexuales:  
   -­‐  Síndrome  de  Klinefelter  (XXY).  Hombres  con  desarrollo  mamario.      
   Presentan  retraso  mental.  
   -­‐  Síndrome  del  super  macho  (XYY).  Hombres  con  caracterís>cas              
   normales,  pero  más  altos  que  el  promedio.  
FIN