ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN

Solución inyectable de acetaminofén

Leidy Tatiana Avella Pita 1, Paola Andrea Gómez Niño 1, Helman Felipe Martínez Mora 1, Luis Gabriel
Montoya Rosas 1, Paula Daniela Pedraza López 1, Andrés Felipe Pérez Palacios 1, Daniel Alberto Rojas
Torres 1, Jessica Leonela Salinas Calderón 1.
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Programa de Farmacia - Universidad Nacional de Colombia. Sede Bogotá

RESUMEN
La vía intravenosa, comparada con otras vías de administración es el medio más rápido para transportar
soluciones (líquidos) y fármacos por el cuerpo, permitiendo que el efecto terapéutico inicie casi de forma
inmediata o en corto tiempo ya que evita los pasos de liberación y absorción, propios de otras vías de
administración. Partiendo de esto, se elaboró un inyectable de pequeño volumen de acetaminofeno o
paracetamol como principio activo en una concentración 10% p/v (100mg/mL). Sin embargo, resulta
problemático la baja solubilidad de este activo en agua, por lo cual fue necesario el diseño de un sistema
cosolvente adecuado PEG 400, alcohol USP y agua. Además de ello, el acetaminofeno es un compuesto
fácilmente oxidable y por tanto fue necesario incluir un agente quelante como citrato de sodio, el cual a su
vez este funcionaba como buffer permitiendo mantener el rango de pH del producto cerca a la neutralidad
(pH 6). Cabe destacar que los factores de esterilidad y estabilidad microbiológica no se tuvieron en cuenta
debido a que las condiciones del laboratorio no lo permiten.

PALABRAS CLAVE: Acetaminofeno, solubilidad, cosolvente, viscosidad, pH, inyectable.

SUMMARY
The intravenous route, compared to other routes of administration, is the fastest way to transport solutions
(liquids) and drugs through the body, allowing the therapeutic effect to start almost immediately or in a
short time, as it avoids the release and absorption steps, typical of other routes of administration. From this,
a small volume of acetaminophen or paracetamol injection as active ingredient was made in a concentration
of 10% w/v (100mg/mL). However, the low solubility of this active in water is problematic, so it was
necessary to design a suitable cosolvent system PEG 400, USP alcohol and water. In addition,
acetaminophen is an easily oxidizable compound and therefore it was necessary to include an antioxidant
as sodium citrate, which at the same time functioned as a buffer allowing to maintain the pH range of the
product close to neutrality (pH 6). It should be noted that the factors of sterility and microbiological stability
were not taken into account because the laboratory conditions do not allow this.

KEY WORDS Acetaminophen, solubility, cosolvent, viscosity, pH, injection.

INTRODUCCIÓN
Es importante realizar una reflexión acerca de cómo se ha desarrollado el ejercicio farmacéutico a lo largo
de los años, y como se ha realizado una constante de evolución de factores que afectan considerablemente
el objetivo primordial del conocimiento farmacéutico: Brindar una atención integral al paciente en torno
al medicamento como bien sanitario, contribuyendo de forma decisiva a asegurar un uso seguro y eficiente
del mismo para obtener los mejores resultados en salud.
Uno de los factores, que afecta de manera directa la eficacia con la que actúa el fármaco, es la vía de
administración por la cual se administra el medicamento que contiene el fármaco.
Las vías de administración de fármacos son las rutas de entrada del medicamento al organismo, las cuales
influyen drásticamente en variables importantes relacionadas con el efecto farmacológico del fármaco,
como tiempo de acción, sitio de liberación, absorción, metabolismo (de ser el caso) citando algunas;
generandose así una clasificación de las vías de administración que se ajusta a los requerimientos que exige
 el tratamiento que se le va a recetar al paciente, para que esté asegure un uso seguro, adecuado y eficiente
por parte del paciente.
Existen 4 grupos principales en los cuales se clasifican estas vías:
1. Vía digestiva: Por los diferentes sitios de absorción del medicamento se subdivide en vía oral, vía
sublingual, vía gastroentérica y vía rectal.
2. Vía Parenteral: Aun cuando su significado primigenio no sea ese, hoy en día se considera la vía
parenteral como aquella que introduce el fármaco en el organismo gracias a la ruptura de la barrera
mediante un mecanismo que habitualmente es una aguja hueca en su interior llamada aguja de uso
parenteral. Dentro de las principales vías de administración parenteral se encuentran la intravenosa,
intraarterial, intramuscular y subcutánea, existiendo varias otras.
3. Vía respiratoria/intratraqueal: Se trata más bien de un tratamiento tópico realizado sobre la mucosa
bronquial, donde se busca el efecto local de broncodilatación. Las formas galénicas implicadas en esta
vía son los aerosoles y los nebulizadores.
4. Vía tópica: La vía tópica utiliza la piel y las mucosas para la administración de fármaco. Así pues, esto
incluye las mucosas conjuntival, oral, oftálmica, ótica y urogenital. La característica de esta vía es que
se busca fundamentalmente el efecto a nivel local, no interesando la absorción de los principios activos.

ASPECTOS TEÓRICOS
Los preparados para administración parenteral son formulaciones estériles que se encuentran en un envase
apropiado, y que están destinadas a ser inyectadas por perfusión en el cuerpo humano. En estas
preparaciones se incluyen soluciones y suspensiones en agua u otro vehículo apropiado, emulsiones acuosas
u oleosas, polvos secos e implantes. Se clasifican en:
Preparaciones unidosis: El volumen de la preparación corresponde a una cantidad de preparación suficiente
para la administración de la dosis nominal mediante una técnica habitual. No deben contener conservantes
antimicrobianos.
Preparaciones multidosis: Contienen múltiples porciones de una dosis nominal (aproximadamente 10) que
están incorporadas en un sistema conservador antimicrobiano adecuado a la concentración de la
preparación.

Por otra parte, los inyectables también poseen diferentes vías de administración, pero las vías principales
son:
Vía intravenosa: Se inyecta directamente en una vena, de tal forma que el principio activo no tiene que
absorberse; de esta forma se obtiene un efecto terapéutico rápido y con concentraciones plasmáticas exactas.
Los preparados deben ir en forma de solución acuosa o emulsión de aceite en agua.
Vía intramuscular: Se inyecta en el interior de los músculos esqueléticos, lo más alejado posible de nervios
y vasos sanguíneos. Su efecto es más lento pero más duradero que la intravenosa. El fármaco debe
absorberse en el lugar antes de llegar al torrente circulatorio. Las preparaciones pueden ser soluciones
acuosas u oleosas, emulsiones o suspensiones.
Vía subcutánea: Se inyecta en tejido subcutáneo. El efecto y la absorción es más lenta que en las otras dos
vías, ya que este tejido está menos vascularizado.
Vía intraarterial: Se utiliza en tratamiento quimioterapéutico de algunos tipos de cáncer, ya que permite
obtener una máxima concentración de fármaco en la zona tumoral obteniendo mínimos efectos sistémicos.

El acetaminofén es un polvo cristalino e, inodoro, de sabor amargo, C8H9NO2 con una masa molar de
151,16 g/mol. su solubilidad es de 1 gramo se disuelve en: 70 mL de agua a 25°C, 1g en 7 mL de etanol,
1 g en 13 mL de acetona, 1 g en 50 mL de cloroformo, 1g en 40 mL de glicerol, es insoluble en éter, soluble
en soluciones de álcalis, una solución saturada a pH 6. Tiene actividad analgesica y antipiretica
ampliamente utilizada en la terapia actual con especial indicación en el tratamiento de pacientes pediátricos,
es el único derivado del p-aminofenol que ha prevalecido en su uso como analgesico y antipiretico, que
ejerce su efecto clínico por un mecanismo similar al de los salicilatos. es un metabolismo de la fenacetina
y de la acetanilida. es un antipirético por acción sobre el centro termorregulador del hipotálamo y analgesico
por elevación del umbral del dolor. no posee actividad antiinflamatoria. es eficaz en una amplia variedad
de estados artriticos y reumaticos que se acompañan de dolor musculoesquelético, así como en cefaleas,
dismenorrea, mialgias,y neuralgias.También es útil en enfermedades que se acompañan de dolor, malestar
general y fiebre, tales como el resfriado común y las infecciones virales. El acetaminofen reviste particular
utilidad como analgesicos y antipiretico en pacientes sensibles a los salicilatos. Se administra vía
intravenosa durante 15 minutos, la dosis puede ser calculada en peso de la siguiente manera: pacientes que
pesen más de 50, 0 Kg, dosis única de 1g cada 4 horas o más, hasta un máximo de 4,0g al día; 33,0 a 50,0
Kg, dosis única de 15,0 mg/Kg o 3,0 g al día. La vida media terapéutica es de unas 3 horas. más o menos
2% se excreta intacto por la orina. [1]

Hace parte tanto de formas farmacéuticas sólidas como de formas farmacéuticas líquidas homogéneas, y es
en este último donde la solubilidad del acetaminofén constituye una de las propiedades físicas más
importantes para la elección de excipientes y vehículos a utilizar.
En la práctica se realizó un inyectable de pequeño volumen con una concentración de 10%p/v, para poder
llevarlo a cabo, fue necesario tener en cuenta diferentes factores, como la solubilidad del fármaco, la
viscosidad, el pH y la estabilidad a diferentes condiciones.
El pH y pKa de la solucion en agua al 1% tiene un pH entre 5,5 y 6,5 (pKa punto isoelectrico 9,5)

la forma farmacéutica parenteral en la que se presenta el acetaminofén ofrecen otras ventajas tales como:
● permitir el control de la iniciación y la duración de la actividad medicamentosa
● Permite controlar los niveles de fármaco en sangre mediante el empleo de infusión por goteo. es
fundamental para compensar la velocidad de acción del fármaco, así como para los pacientes que no
toleran otros medicamentos como la aspirina y que necesiten un alivio rápido del dolor.

Solubilidad y disolución de fármacos

La solubilidad puede definirse en terminos cuantitativos como la concentracion de un soluto en una solucion
saturada a una cierta temperatura y en terminos cualitativos puede ser definida como la interaccion
expontanea de dos o mas sustancias para formar una dispersion molecular homogenea. La solubilidad de
un compuesto depende de las caracteristicas del soluto y del solvente, tambien de factores como la
temperatura, la presión, el pH de la solucion, ademas de los efectos quimicos, electricos y estructurales que
provocan la interaccion entre el soluto y el solvente.
el proceso de disolucion implica la recolocacion de una molecula de soluto que pasa de un medio en el que
esta rodeado de moleculas identicas, y con las que experimenta atracciones intermoleculares, a una cavidad
en el seno del liquido, en donde esta rodeada por moleculas diferentes, con la que puede interactuar de
modo distinito.
Por definición los medicamentos en solución implican sistemas líquidos de una sola fase en la cual todos
los componentes de la formulación deben estar dispersos a nivel molecular en el solvente, esto es, se
comportan como solutos; estos componentes son los principios activos, los estabilizantes y los adecuadores
de la vía de administración; la mejor estrategia para conseguir el objetivo de la disolución es mediante la
cosolvencia.

Cosolvencia
Se define como solventes orgánicos miscibles con agua, que se utilizan en formulaciones líquida para
incrementar la solubilidad de las sustancias pocos solubles en agua o para incrementar la estabilidad
química de de los fármacos disueltos en ella, la cosolvencia se refiere a la técnica de utilizar disolventes
para los propósitos mencionados; también se le llama comúnmente mezcla de solventes.
debido a la baja solubilidad del acetaminofén la cosolvencia se utiliza para incrementar la solubilidad del
fármaco en agua, este tiene incrementar la solubilidad de fármacos no polares o medianamente polares, este
hecho es significativo en los problemas de formulación, donde es necesario incrementar la solubilidad.
Características de cosolvente
El PEG 400 se presenta como un liquido viscoso, ligeramente higroscopico, ligero olor caracteristico,
punto de fusion de 4 a 8°C, viscosidad (210°F). Soluble en agua y miscible con otro polietilenglicoles.
soluble en acetona, alcoholes, benceno, glicerina y glicoles.
El polietilenglicol es ampliamente utilizado en una gran variedad de formulaciones farmaceuticas
incluyendo preparaciones parenterales, tópicas, oftalmicas, orales y rectales. Se emplea como base de
unguentos, plastificantes, solventes, cosolventes. el polietilenglicol puede ser usado para incrementar la
solubilidad acuosa o caracteristicas de disolución de compuestos pobremente solubles en agua.

Formulaciones de inyectables de pequeño volumen

1. Vehículos
Principalmente se usa agua, aunque en caso de APIs inestables en medios acuosos o insolubles se debe
usar otro tipo de disolventes
Agua para preparaciones inyectables(agua ppi): Agua apirógena, transparente, incolora e insípida. Se
debe conservar a temperaturas de 5°C o mayores a 60°C por 24 horas.
Vehículos no acuosos: No deben ser tóxicos, irritantes o sensibilizantes, además que no deben ejercer
efecto adverso sobre los componentes de la formulación. Las principales propiedades que se deben tener
en cuenta son: Solubilidad y miscibilidad con el agua, ya que esto influye sobre la difusión y sobre la
rapidez de acción del API; viscosidad, ya que si es muy alta, la inyección puede ser muy dolorosa y
ralentizar la difusión del API; pureza, se debe cumplir con los límites presentes en las farmacopeas; y,
finalmente la inocuidad.
Dentro de los vehículos miscibles en agua se encuentra
Etanol Alcohol bencílico
Propilenglicol Butilenglicol
Polietilenglicol Glicofurol
Glicerol Dimetilformamida
Lactato de etilo

En cuanto a los vehículos liposolubles se encuentran

Aceites de origen vegetal Miristato de isopropilo

(aceite de oliva, soja, algodón, sésamo) Benzoato de bencilo
Oleato de etilo Vaselina

2. Excipientes
Los principales tipos para los inyectables tipo solución son:
Agentes solubilizantes: Se utilizan disolventes no acuosos miscibles en agua (descritos previamente) o
diversos tensoactivos como el polisorbato 80 y ciertos derivados de las sales biliares.
Reguladores de pH: Se utilizan soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas, soluciones reguladoras a
base de fosfatos, citratos o acetatos; o soluciones reguladoras de aminoácidos.
Agentes isotonizantes: Cloruro de sodio, cloruro de potasio, glucosa o dextrosa.
Conservantes antimicrobianos: Cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, clorobutanol, clorocresol, cresol,
etanol, fenol, feniletanol, tiomersal o parabenos.
Conservantes antioxidantes: Se dividen en: primarios (ceden electrones que son captados por oxígeno o
radicales libres y no por el API), dentro de los que se utilizan tocoferoles, butilhidroxianisol (BHA),
butilhidroxitolueno (BHT) o los galatos. Los secundarios (reducen velocidad de inicio de autooxidación ya
sea por quelación de iones metálicos o por “secuestro” de oxígeno), se utilizan como quelantes el EDTA y
sus derivados o el ácido cítrico y sus sales; y como agentes secuestrantes se utiliza el ácido ascórbico y sus
derivados o los sulfitos.
MATERIALES Y MÉTODOS
Materiales: Pipetas, Pipeteadores, Vasos de precipitado, Agitador de vidrio, Vidrio de reloj, Papel
parafinado, Espátulas, Viscosímetro, Densímetro, Papel tornasol
Reactivos: Polietilenglicol 400 (PEG 400), Alcohol USP, Agua destilada, Citrato de sodio
Métodos: Se debe realizar una preparación de un inyectable de 5 mL con una dosis de 500 mg
correspondiente a la óptima para un paciente adulto, partiendo de una formulación con concentraciones de
60% y 10% respectivamente para PEG 400 y alcohol USP, se debe mantener el etanol dentro de los rangos
establecidos, ya que al ser un producto para administración endovenosa no se permite una concentración
mayor al 20% de este auxiliar de formulación. Como paso inicial se prepara de forma separada la mezcla
cosolvente PEG-Alcohol USP y a está se le añade el acetaminofeno. En un beaker aparte se prepara el
buffer con citrato sódico, disolviéndolo en una cantidad determinada de agua hasta obtener un pH cerca al
neutro. Estas soluciones se llevaron a un balón aforado de 25 mL y se completa el volumen de formulación
con agua. Una vez obtenida la formulación se procedió determinar la densidad, viscosidad y además se
evalúa la estabilidad durante 7 días en diferentes condiciones, entre ellas, temperatura de refrigeración,
temperatura ambiente y el vial abierto o cerrado.

ANÁLISIS DE RESULTADOS
El acetaminofeno es un fármaco con baja solubilidad en agua, razón por la cual para cumplir con las
especificaciones del producto es necesario el uso de un sistema cosolvente, el cual debe ser sometido a
evaluación de estabilidad, caracterizando principalmente cambios físicos como
precipitación, turbidez o cambios de coloración principalmente. Se han realizados varios estudios sobre la
solubilidad del acetaminofeno, los cuales han sido consultados para la elección del mejor sistema
cosolvente. Uno de ellos fue la solubilidad del acetaminofén en mezclas binarias agua + propilenglicol a
25.00°C. En este sistema no se puede obtener un valor para el parámetro de solubilidad del ACF ya que a
diferencia del sistema agua + etanol, aquí no se obtiene un máximo de solubilidad
en ninguna mezcla sino que este es obtenido en el propilenglicol puro. La solubilidad experimental de este
fármaco es mayor o menor que la solubilidad ideal, lo que a su vez conduce a coeficientes de actividad
menores o mayores que la unidad, dependiendo de la composición del medio solvente.

El comportamiento del acetaminofeno en mezclas cosolventes PEG 400 + agua se ha estudiado a 25ºC,
según esta investigación, la solubilidad no muestra un comportamiento ideal, el cual podría deberse a la
naturaleza del soluto y el sistema solvente. Probablemente el fenómeno de interacción hidrofóbica,
alrededor de las porciones no polares de la molécula del soluto y la interacción de los enlaces de hidrógeno
de los grupos H-O del PEG 400 y el agua. Si se consideran las interacciones de enlaces de hidrógeno, en la
molécula del ACF hay dos protones donores (NH y OH) y dos protones aceptores (C=O y OH); así, las
interacciones por enlaces de hidrógeno entre el ACF y los solventes puede ocurrir.

Se encuentra que mezclas en proporciones superiores al 60% de PEG 400 y Alcohol USP en
concentraciones entre el inferiores al 20% (con el fin de cumplir la normativa) permite solubilizar
concentraciones superiores a 10 g/100 mL, permitiendo cumplir los requerimientos del inyectable. Por esta
razón se seleccionó una formulación de cosolventes PEG 400 60%, Alcohol USP 10% y Agua hasta
completar volumen, la cual se debe evaluar durante ocho días en diferentes condiciones de luz, temperatura,
aire de forma combinada. Además el sistema seleccionado tiene la ventaja de tener un conservante
microbiano, el cual para este caso resulta de vital importancia gracias a que las condiciones del laboratorio
no permiten las condiciones de esterilidad que son requeridas para este tipo de formas de presentación. El
ACF presenta una solubilidad más baja en agua pura y en las mezclas ricas en agua, posiblemente debido
a las fuertes interacciones presentes en la fase sólida (soluto– soluto), pero esta aumenta considerablemente
a partir de las mezclas que contienen una fracción másica de PEG 400 superior a 0,3 debido a la disminución
de la polaridad del medio, lo que lleva a una reducción de las interacciones solvente–solvente favoreciendo
las interacciones soluto–solvente.

Posterior a la solubilización del activo en el sistema cosolvente sería necesario evaluar la viscosidad de la
solución. Para esto se utiliza el viscosímetro de Ubbelohde (1,7), esperando encontrar valores dentro de las
especificaciones. El analizar los componentes del sistema cosolvente (PEG 400, Alcohol USP y Agua) se
puede identificar que la viscosidad final en mayor parte es conferida por el PEG 400 que se utilizó para
aumentar la solubilidad del principio activo. Este paso de verificación es importante gracias a que la
viscosidad de la disolución aporta estabilidad a ésta ya que disminuye la velocidad de sedimentación del
principio activo, aumentando la estabilidad de todo el sistema. Adicionalmente y gracias a que el
acetaminofeno es un compuesto fácilmente oxidable se debe incluir en la formulación un agente quelante.
Estas son sustancias que tienen la capacidad de formar complejos con iones de metales pesados, haciendo
que pierdan su condición ionica e impidiendo que sean capaces de catalizar reacciones de oxidación,
protegiendo así el principio activo. Existen algunas opciones para agentes quelantes que puedan ser usado
en inyectables, dentro de las cuales se incluye el EDTA, el ácido fosfórico, el ácido cítrico y sus diferentes
sales [X]. Gracias a que otro aspecto importante a tener en cuenta es el pH de la solución (el cual debe
permanecer neutro) se recomienda el uso de citrato de sodio, ya que este compuesto también funciona como
buffer, permitiendo su mantenimiento en un valor alrededor de 6.

CONCLUSIONES
Se determinó que la formulación PEG 400 en concentración del 60%, Alcohol USP al 10%, y Agua 30%
puede cumplir los requerimientos del inyectable respecto a solubilidad y estabilidad en un tiempo de
evaluación determinado utilizando citrato de sodio como agente antioxidante, buffer y agente quelante.

AGRADECIMIENTOS
Agradecemos de forma especial a la Universidad Nacional de Colombia y al departamento de Farmacia por
brindarnos las instalaciones y los materiales para el desarrollo de la práctica y al docente Fleming Martinez
por su colaboración en la realización de esta.

REFERENCIAS
[1]Cano, C. N. (2001). Tecnología Farmacéutica Volumen: II. Madrid, España: Síntesis.
[2]
[X] B. Calvo, A. Esquisabel, R. Hernández, M. Igartua, Formulación de inyectables, Tecnología
farmacéutica: Formas farmacéuticas, 2015, pp. 25.