FARMACOCINETICA

DR. WILSON BECERRA LLEMPÉN FARMACOLOGÍA

USMP - 2018
ALGUNOS PARÁMETROS ...
Tiempo de
Clearence vida media
Volumen aparente de
Biodisponibilidad
distribución
DOCTOR, HACE UNA SEMANA QUE PUES, HAMBRE,
NO COMONODUEMO NO TOMO SUENO I
AGUACQUE COEE QUE TENGO
SED.
ALTI

TID
SAN
OBJETIVOS
○

Determinar las fases del proceso

farmacocinético.
○

Determinar las características mas importantes

de la distribución.
○

Determinar las características mas importantes

de la biotransformación.
○

Determinar las características mas importantes

de la eliminación.
FARMACOCINETICA
FARMACODINAMIA
Liberación Absorción Distribución
Metabolismo Excreción
Efectos:
Concentración
Deseables sérica del
fármaco
Indeseables
FARMACOCINETICA
Área de la Farmacología, que estudia el
recorrido y modificaciones que
experimentan los medicamentos y sus
metabolitos en el interior del organismo
Estudia desde el punto de vista dinámico y
cuantitativo, los fenómenos de liberación,
absorción, distribución, biotransformación y
eliminación de los fármacos.
PROCESO FARMACOCINÉTICO
ABSORCIÓN
CONCEPTO
Es el pasaje del fármaco desde el sitio de
administración hacia e interior del
organismo (circulación)
IMPORTANCIA
Garantiza la presencia del fármaco dentro
del organismo y su interacción con su sitio
de acción
DISTINGUIR:
Zona de absorción y Vía de administración
ABSORCIÓN
MECANISMOS DE LA ABSORCIÓN
ABSORCIÓN
MECANISMOS DE LA ABSORCIÓN
ABSORCIÓN
MECANISMOS DE LA ABSORCIÓN
INFLUENCIA DEL ph - pKa
TIPO DE FARMACO
FORMA NO IONIZADA O SIN DISOCIAR
FORMA IONIZADA O DISOCIADA
Ph DEL MEDIO
ÁCIDO DÉBIL ↑ < pKa
ÁCIDO DÉBIL ↑ > pKa
BASE DÉBIL ↑ > pKa
BASE DÉBIL ↑ < pKa
Gastric juice
Plasma pH 7.4
Urine pH 8
рН 3
> 400

Aspirin
Weak acid pK, 3.5
Anion
Vorisation greatest at alkaline PH
100
Undissociated
acid AH

Relative concentration
Ionisation greatest at acid pH
Pethidine
Weak base
pK, 8.6
Free base B
100

Protonated
base
BH+

30
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8
8 Absorption (%)
Acids
Bases
n
To
|
ż
4
6 рка
5
10
12
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ÁCIDOS Y BASES DÉBILES
Acids
pk
Weak
- Ascorbic acid
0

Bases
Strong Chloroquine
Desmethylimipramine
Amphetamine
Atropine Histamine
Propranolol Chlorpromazine
Mepyramine
Dopamine Noradrenaline (norepinephrine)
Morphine Ergometrine
Trimethoprim Chlordiazepoxide
Diazepam
0
V

Phenytoin
Thiopental Phenobarbital - Chlorothiazide
Sulphamethoxazole
Warfarin
Methotrexate
0
0
0

Click to view full size

FIUGIIGVIU

Penicillins Levodopa
|
Weak

Strong
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ADRUM Goldie Foure pk, values for some soldband baslo drugs.
ABSORCIÓN
MECANISMOS DE LA ABSORCIÓN
ABSORCIÓN
FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN
CARACTERÍSTICAS DEL FÁRMACO
• Forma de presentación
• Área de absorción
• Tamaño molecular
• Irrigación
• Gradiente de concentración
• Solubilidad
• Grado de ionización
• pKa
CARACTERÍSTICAS DE SUP. DE ABSORCIÓN
Otros factores:
Alimentos, medicamentos, factores fisiológicos y
patológicos
FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION:
1 Solubilidad: es más rápida la absorción cuando la droga está en
solución acuosa, me nor en oleosa y menor aún en forma sólida.
2. Cinética de Disolución de la Forma Farmacéutica del
Medicamento. De la misma depende la Velocidad y la
Magnitud de la Absorción del principio activo.
2-Concentración de la droga: a mayor concentración,
mayor absorción.
3-Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor
absorción.
4-Superficie de absorción: a mayor su perficie, mayor
absorción, por ej. mucosa respiratoria o peritoneal de
gran superficie, gran absorción.
5-Vía de administración: También influye la absorción.
VIAS DE ADMINISTRACIÓN
VIAS DE ADMINISTRACIÓN
VIAS DE ADMINISTRACIÓN
Administration
Absorption and distribution
Elimination
= = = = = = = Bile
€-====-

Portal --
Liverunt halita -
Metabolites
---> Urine

system
Kidney
Oral or rectal ----->
Gut
=
=
=
=
-
-
-
----
Faeces

Percutaneous -->
Skin
Intravenous = = =

PLASMA
Breast, sweat glands ---
Milk.
sweat
Intramuscular --> Muscle
Brain
Placenta
Intrathecal ------
CSF
Fetus
Expired
Inhalation -------->
Lung
-
-
-
-
::= = = =

air
© Elsevier. Rang et al: Pharmacology 6e - www.studentconsult.com
 No compitas con nadie. No tienes que demostrarle nada a
nadie.
No tienes que llegar a
donde otro llegó. Sólo tienes que superar tus propios
límites y ser la mejor versión de ti mismo.
DISTRIBUCIÓN
Post absorción o inyección a la circulación , los
fármacos circulan en la sangre y se distribuyen
en la sangre o tejidos
Distribución reversible VS Distribución
irreversible
Los Fármacos que tienen predilección por un
determinado tejido u órgano se puede utilizar
para tratar enfermedades que afectan a los
mismos.
DISTRIBUCIÓN
MECANISMOS DE DISTRIBUCIÓN
1. Fracción libre (<): Fracción
farmacológicamente activa
2. Fracción ligada a proteínas
plasmáticas (>): Fracción
farmacológicamente inactiva.
1. Ácidos débiles: Albúmina
2. Bases débiles: Glucoproteína ácida alfa
–1
3. Otras drogas: Globulinas
***Interacciones por afinidad***
DISTRIBUCIÓN
MECANISMOS DE DISTRIBUCIÓN
Tipos de Unión Proteica.
* Reversible:
** Enlace Iónico: más común.
** Enlaces de Hidrógeno, Van der Waals.
* Irreversible:
** Covalente: Hg.
A. Importance of protein binding for intensity and duration of drug effect —
Drug is not bound to plasma proteins
பபபப E strongly bound to plasma proteins
Effect

Effect
Effector cell
Effector cell
Biotransformation
Biotransformation
Renal elimination
Renal elimination
JE
Drug is not bound to plasma proteins
JE
Drug is strongly bound to plasma proteins
Plasma concentration
Plasma concentration
Free drug
Bound drug
TTTTT
Free drug TTTTTT
Time

Luellmann Color Atlas of Phamacology © 2005 Thieme

DISTRIBUCIÓN
MODELOS DE DISTRIBUCIÓN
UNICOMPARTAMENTAL UNICOMPARTAMENTAL
ABSORCIÓN ABSORCIÓN
COMPARTIMENTO COMPARTIMENTO CENTRAL CENTRAL
ELIMINACIÓN ELIMINACIÓN
BICOMPARTAMENTAL
ABSORCIÓN
COMPARTIMENTO CENTRAL
ELIMINACIÓN
COMPARTIMENTO PERIFERICO
Dose, Q
(oral)
Absorption kabs
Dose, Q (intravenous)
Volume Va
Single well-stirred
compartment
Кехс
kmet
XC
Excretion © Elsevier. Rang et al: Pharmacology 6e - www.studentconsult.com

Metabolism
Oral dose
Absorption kabs
Intravenous
dose
Central compartment
-- K12 -
K21
Peripheral compartment
(1)
(2)
Kexc
Kmet
Excretion Metabolism
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MODELOS DE DISTRIBUCIÓN
DISTRIBUCIÓN
DEPÓSITO DE DROGAS
• Proteínas plasmáticas: quinacrina en
hepatocito.
• Tejido conectivo: fijación a grupos
iónicos de mucopolisacáridos.
• Huesos y Dientes: metales pesados,
tetraciclinas.
• Tejido lipoideo: Barbitúricos.
• Otros: Griseofulvina en piel, amiodarona
en el ojo.
BARRERAS CORPORALES
• Barrera Hematoencefálica
• Barrera Hematoplacentaria
DISTRIBUCIÓN
FACTORES QUE MODIFICAN LA
DISTRIBUCIÓN
• Propiedades físico quimicas:
liposublilidad, no ionizados y bajo peso
molecular
• Gasto cardiaco
• Permabilidad capilar
• Contenido lipídico del tejido: atrapamiento
en la grasa
• Grado de unión a proteínas plasmáticas:
sólo la fracción libre puede difundir
• Barreras corporales.
 Hay que evitar 3 accidentes geométricos
de la vida
círculos viciosos
triángulos amorosos
mentes cuadradas
Educación cmocional
BIOTRANSFORMACIÓN
Conjunto de modificaciones químicas que
experimenta el fármaco dentro del
organismo antes de ser excretado.
OBJETIVOS
• Favorece la excreción del fármaco
• Modificar su actividad biológica
• Inactivación: (Detoxificación). p.e.
barbitúricos
• Activación: Profármacos. p.e: L-Dopa
• Mantenimiento de la actividad: BZP
BIOTRANSFORMACIÓN
MECANISMOS DE
BIOTRANSFORMACIÓN
Reacciones no sintéticas (fase I) Fármaco -
---- metabolito + polar Metabolito Inactivo o
cambio de actividad.
Reacciones sintéticas (fase II): Conjugación
Fármaco o metabolitos se unen a
compuesto endógeno Inactivación del
fármaco
METABOLISMO HEPATICO DE LOS FARMACOS
FARMACO
VIA ORAL

savieniul
VIA PARENTERAL

Apartman
INTESTINO
SANGRE
FARMACO

Casaco
HÍGADO
HÍGADO
METABOLISMO FASE !
CITOCROMO P459)
FARMACO OXIDADO
METABOUSMO FASE II

CONJUGACON
FARMACO էԾHIGմիր
BILIS
SANGRE

BILS men
ni
prevodom
pomerece
HECES
ORINA
RESPIRACIÓN
OTROS FLUIDOS

ELIMINACIÓN
Phase 1
Phase 2
Drug
Derivative
Conjugate
Conjugation
Oxidation Hydroxylation Dealkylation Deamination Hydrolysis
ОН
Example
COOH
COOH
COOH

0
LOCOCH3
OH
Ó
COOH ООН
Aspirin
Salicylic acid
Glucuronide
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BIOTRANSFORMACIÓN
MECANISMOS DE
BIOTRANSFORMACIÓN
Reacciones de fase I
• Oxidación
• Hidroxilaciones alifáticas
• Reducción
• Hidrólisis
Reacciones de fase II
• Glucoronización
• Acetilación
• Glutationización
• Metilación
BIOTRANSFORMACIÓN
MECANISMOS DE
BIOTRANSFORMACIÓN
BIOTRANSFORMACION
FASES
•Primera fase: Acción de las enzimas
sobre el fármaco
•Segunda fase: Acción de las conjugasas
sobre los metabolitos de la primera fase.
REACCIONES DE FASE I.
○
OXIDACIÓN
Son las mas frecuentes
Sistema Citocromo P450 (CYP): REL
○

Sistema de enzimas monooxigenasas.

○

13 familias, 22 sub familias, y varias formas.

○

CYP3A4: mas común, 30-60% H, 70% I.

○

CYP2D6: O- B-adren, ADT, opiodes.

○

CYPE1: isoforma lábil inducida por OH.

○

CYP1A2: teofilina, inducida por flavonoides

Product (DOH)
Drug (DH)
Fe3+
Fe3+
BOH
P450
Fe3+ DH
P450
DOH
FOR
(Fe0)3+
DH
Fe2+ DH
H2O
H+
Fe2+OOH
DH
Fe2+O2
DH
ht.e
NADPH-P450 reductase
Cytochrome bs © Elsevier. Rang
et al: Pharmacology 6e - www.studentconsult.com
CYTOCROMO P450
Substrates
Inhibitors
B. Cytochrome P450 isozymes
Inducers
Cytochrome Barbecued meat, tobacco
smoke, omeprazole AhR
CYP 1A2
Clozapine, estradiol, haloperidol, theophylline
------- Fluoroquinolone
Arylhydrocarbon receptor
Ibuprofen, Losartan
Phenobarbital, Rifampicin

Сүрі
209
----- Isoniazid, Verapamil
CAR O
Carvedilol, metoprolol, tricyclic antidepressants, neuroleptics, SSRI,
codeine
------ Quinidine, fluoxetine
СҮР 206
--
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

Constitutive androstane receptor

-

Rifampicin, carba mazepine, dexamethasone, phenytoin, St. John's wort

PXR
stood Pregnane X-receptor
Ciclosporin, tacrolimus, nifedipine, verapamil, statins, estradiol,
progesterone, testosterone, haloperidol
СҮР
344
HIV protease inhibitors, amiodarone, macrolides, azole antimycotics, grapefruit juice
S_________
-----------

3A4
CYTOCROMO P450
REACCIONES DE FASE I.
○
REDUCCIÓN
Nitrorreducción: NO2 X NH2. p.e: CAF
Azorreducción: grupo azo (-N=N-) Sulfas
Sustitucion de halógeno-carbono x H: p.e.
progesterona →Pregnandiol Útiles en
profármacos: Prednisona.
○
HIDRÓLISIS
Proceso inverso a la conjugación.
Metabolización de:
○

Ésteres: Ach x esterasas plasmaticas y hepáticas. Rápida.

○

Amidas. Procainamida, hígado. lento

REACCIONES DE FASE II.
○
Glucoronización
La más común, única en el SMH. Morfina,
CAF
○
Acetilación
Sulfas, Procainamida, INH
○
Sulfoconjugación
○
Metilación: catecolaminas
○
Conjugación con aminoácido (gli, glu)
UDP-a-glucuronide
Glucuronyl transfer
UDP-glucuronyl transferase
Drug
Glucuronide
Drug-B-glucuronide conjugate
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BIOTRANSFORMACIÓN
MODIFICADORES DE LA
BIOTRANSFORMACIÓN
• Hígado METABOLISMO DEL
SITIOS DE BIOTRANSFORMACIÓN
PRIMER PASO
• TGI
• Pulmones
• Piel
• Riñones
• Factores genéticos
• Factores fisiológicos
• Factores patológicos
• Factores farmacológicos
M
ODIFICADORES DE LA B
IOTRANSFORMACIÓN
○
Químicos: isómeros (d – l), oxidación
(clortiazida)
○
Genéticos: polimorfismo genético.
Acetiladores lentos: AR Acetiladores
rápidos: AD,H.
M
ODIFICADORES DE LA B
IOTRANSFORMACIÓN
○
Fisiológicos:
Edad: RN (CYP 20-70%), hidroxilación y
glucoronización son las mas afectadas. En
ancianos las de fase I. Sexo: Mujeres mejor
acción. Gestación: placenta metabolizadora,
vulnerabilidad por progesterona (inh.
Glucoronización, hidroxilación). AOC.
Estrés: Aumento de biotransformación por
corticoides
M
ODIFICADORES DE LA B
IOTRANSFORMACIÓN
○
Factores ambientales:
Desnutrición: falta de sustratos Cambios
hormonales: Ritmo circadiano. Exposición
ocupacional: Drogas de abuso
○
Factores patológicos:
Insuficiencias: hepática, renal, cardiaca,
respiratoria, desnutrición. Hipertitoidismo,
uremia, daño cardiaco,
fiebremayor a 39°
M
ODIFICADORES DE LA B
IOTRANSFORMACIÓN
○
Factores farmacológicos
Vía de administración. VO – VEV Dosis
del fármaco: vías metabólicas dosis
dependientes. **** UPP: Acetilación VS
Glucoronización pH Urinario: si no se
elimina se metaboliza. Interacciones
farmacológicas:
○

Competencia
○

Inducción
○

Inhibición
 Y es que cuando te veo soy como el gen recesivo:
yo
"Estoy ahi, pero no me pueda expresar"
EbEcoblastos
ENARMEANDO
EXCRECIÓN
Proceso mediante cual el fármaco y sus
metabolitos se expulsan desde la
circulación hacia el exterior.
VÍAS DE EXCRECIÓN
• RENAL
• Biliar y fecal
• Pulmonar
• Otras vías
EXCRECIÓN RENAL
○
Mecanismos:
Filtración glomerular: no saturable, no
selectiva. Secreción tubular activa:
(liposolubles en
TCP). Reabsorción tubular pasiva:
liposolubles y
no ionizadas, depende del pH.
○

Alcalinización: Pentobarbital, salicilatos, INH

○

Acidificación: Anfetaminas, quinidina,

cloroquina, estricnina.
A. Filtration and concentration —
-B. Glomerular filtration
Blood
Plasma protein Endothelium Basal membrane Slit diaphragm Epithelium Drug Podocyte
P୮OC୮୮୮ Primary urine
*****
**

1801 Primary urine

Glomerular filtration of drug
C. Active secretion

(
A AAYYA+ A+ |
Concentration of drug in tubule
1.21 Final urine
Tubular transport system for

laosa
+ Cations

bonbon
D- Anions
OODY TO O
D. Tubular reabsorption
pH=7,0 PK, of substance
pKa= 7.0

100 -
R-NEHI
IR-N 6 6,5 7 7.5
8
pKa = 7.5
TIITIU
6.5
7
7.5
8
pka = 6.5
[%]
6
6,5
7
7.5
8
pH=7,0
pH of urine
EXCRECIÓN RENAL
○
Factores modificadores:
Características del fármaco: Carga,
estructura... Factores fisiológicos:
TFG, [droga libre],
grado de metabolismo, pH de la orina.
Diuresis ionizada: «trampa iónica»
○

Alcalinización: Cloruro de amonio.

○

Acidificación: Bicarbonato de sodio

EXCRECIÓN BILIAR
○

Utiliza sistemas de transporte

○

Se excretan:

Sustancias de elevado PM
Sustancias con grupos polares
Compuestos no ionizables asimétricos
Compuestos metálicos
○

Lo que se excreta por bilis se reabsorbe o se

elimina por heces
○

*** Excreción Intestinal --- Circulación

enterohepática
OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN
○

Pulmonar
○
Secreción Glandular: Leche Saliva Lágrimas
Sudor Sebo
○

Pelo
CINÉTICA DE ELIMINACIÓN
○
Parámetros:
Constante de eliminación Depuración
○
Tipos:
Cinética de orden 1: depende de la [ f ], se
elimina una fracción constante por unidad de
tiempo, no varía con dosis ni tiempo de tto.
Cinética de orden 0: no depende de la [ f ], se
elimina una cantidad constante por unidad de
tiempo, puede variar con la dosis o el tiempo de
tratamiento
EXCRECIÓN
TIEMPO DE VIDA MEDIA O HEMICRESIS
Tiempo requerido para que la
concentración plasmática de un fármaco se
reduzca al 50%.
IMPORTANCIA
• Determina el tiempo para obtener
niveles estables del fármaco
• Determina el intervalo entre las dosis. .
- Vecino, ¿tenes wifi? - Si, - ¿Y cual es la clave? -
Trabajar para poder pagarlo.
-¿Todo junto, o con espacios?
CONCLUSIONES
○
El proceso farmacocinético consiste en:
liberación, absorción, distribución,
metabolismo y excreción.
○
La absorción es el paso del fármaco hacia
la circulación
○
La distribución es el proceso por el cual el
fármaco puede llegar al sitio donde
ejercerá sus efectos.
CONCLUSIONES
○

La biotransformación favorece la eliminación del

fármaco, puede inactivarlo, aumentar su acción e
incluso generar efectos adversos o tóxicos.
○

La excreción es la expulsión del fármaco o sus

metabolitos hacia el exterior del cuerpo
○

El principal órgano donde se realiza la

biotransformación es el Hígado
○

El principal órgano excretor es el Riñón

GRACIAS