Med Clin (Barc).

2017;148(5):218–224

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Revisión

Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clínicas y

terapéuticas
Susana Conde Diez a , Ricardo de las Cuevas Allende b y Eulogio Conde García c,∗
a
Medicina de Familia, Servicio Cántabro de Salud, Santander (Cantabria), España
b
Medicina de Familia, Servicio Cántabro de Salud, Centro de Salud Bajo Asón, Ampuero (Cantabria), España
c
Servicio de Hematología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Universidad de Cantabria, Santander (Cantabria), España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La hepcidina es el principal regulador del metabolismo del hierro y el factor patogénico más importante en
Recibido el 22 de septiembre de 2016 sus trastornos. La deficiencia de hepcidina provoca sobrecarga de hierro, mientras que su exceso da lugar
Aceptado el 26 de octubre de 2016 o contribuye al desarrollo de anemias por déficit o restricción de hierro en las enfermedades crónicas.
On-line el 7 de enero de 2017
Conocemos los mecanismos implicados en la síntesis de hepcidina y, en condiciones fisiológicas, hay un
equilibrio entre las señales activadoras e inhibidoras que regulan su síntesis. Las primeras incluyen las
Palabras clave: relacionadas con la concentración plasmática de hierro y con las enfermedades inflamatorias. Las señales
Metabolismo del hierro
inhibidoras más importantes están relacionadas con la eritropoyesis activa y con la matriptasa-2. Conocer
Hepcidina
Ferroportina
cómo se sintetiza la hepcidina ha servido para diseñar nuevos tratamientos farmacológicos cuya diana
Agonistas de la hepcidina principal es la hepcidina. En un futuro próximo, se dispondrá de tratamientos eficaces dirigidos a corregir
Antagonistas de la hepcidina el defecto de muchos de los trastornos del metabolismo del hierro.
© 2016 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Current status of iron metabolism: Clinical and therapeutic implications

a b s t r a c t

Keywords: Hepcidin is the main regulator of iron metabolism and a pathogenic factor in iron disorders. Hepcidin
Iron metabolism deficiency causes iron overload, whereas hepcidin excess causes or contributes to the development of
Hepcidin iron-restricted anaemia in chronic inflammatory diseases. We know the mechanisms involved in the
Ferroportin
synthesis of hepcidin and, under physiological conditions, there is a balance between activating signals
Hepcidin agonists
and inhibitory signals that regulate its synthesis. The former include those related to plasmatic iron level
Hepcidin antagonists
and also those related to chronic inflammatory diseases. The most important inhibitory signals are related
to active erythropoiesis and to matriptase-2. Knowing how hepcidin is synthesised has helped design
new pharmacological treatments whose main target is the hepcidin. In the near future, there will be
effective treatments aimed at correcting the defect of many of these iron metabolism disorders.
© 2016 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción En el adulto, la cantidad total de hierro del organismo es de 3-4 g,

El hierro es un nutriente esencial del organismo que juega un
papel central en el metabolismo energético celular, en la respira-
ción anaeróbica, en la síntesis de la hemoglobina y en la síntesis
de nucleótidos, pero también interviene en otros muchos proce-
sos del metabolismo exudativo y en la respuesta inmune celular1 .
∗ Autor para correspondencia.
Correos electrónicos: euconde@humv.es, condee@unican.es (E. Conde García).
de los que el 65% está en la hemoglobina, el 25% en los órganos
de depósito (hígado, macrófagos del sistema retículo endotelial y
médula ósea) y el 10% restante en la mioglobina, citocromos, pero-
xidasa y catalasas2 . Cada día se absorben 1-2 mg/d de hierro de
la dieta, que es la misma cantidad que se pierde a diario, pero
se debe destacar que el organismo no dispone de un mecanismo
activo de excreción de hierro, por lo que el control de la absor-
ción duodenal juega un papel crítico en la homeostasis del hierro3 .
El hierro plasmático circula unido a la transferrina y es el resul-
tado del hierro que se absorbe y del que proviene de los órganos

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.047
0025-7753/© 2016 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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Hepcidina es absorbido por los enterocitos duodenales y posteriormente libe-

rado al plasma a través de la ferroportina (fig. 2).
1-2 mg/d
FPN Macrófago
Enterocito FPN
Regulación de la homeostasis del hierro. El eje
hepcidina-ferroportina

La hepcidina es la hormona principal que regula el metabolismo

Hígado FPN Plasma 20-30
1.000 mg 3-4 mg mg/d
Pérdidas Fe
MO
1-2 mg/d
Figura 1. Homeostasis del hierro corporal. La interacción de la hepcidina con la
ferroportina (FPN) controla el principal flujo de hierro en el plasma.
de depósito, que lo liberan al plasma a través de la ferroportina1–3 .
Su acumulación da lugar a una sobrecarga férrica que es tóxica y
puede dañar los tejidos y ocasionar la muerte celular por formación
de radicales libres y peroxidación lipídica. Por esta razón, el hierro
circulante nunca se encuentra en forma libre, siempre está unido
a otras moléculas, principalmente la transferrina, pero cuando las
concentraciones de hierro plasmático son elevadas y la transferrina
está saturada, el exceso de hierro se une a otras moléculas plasmá-
ticas de bajo peso molecular tales como el citrato, el acetato y la
albúmina2 .
El hierro del organismo sigue un ciclo que consiste en la
absorción duodenal, distribución a través del plasma unido a la
transferrina y transferencia a las células a través del receptor de la
transferrina, localizado en la membrana citoplasmática, para usarlo
en los diferentes procesos metabólicos o almacenarlo en los órga-
nos de depósito1–3 . Cuando los hematíes envejecen son destruidos
en los macrófagos, principalmente en el del bazo, y el hierro es reu-
tilizado tras su paso por el plasma (fig. 1). Los alimentos contienen
hierro en forma férrica que, tras ser reducido a la forma ferrosa,
Hematíes del hierro. Se sintetiza en el hígado y su misión principal es contro-
2.500 mg lar la llegada del hierro al plasma desde los alimentos, a través de
los enterocitos, de los macrófagos, que contienen el hierro prove-
niente del reciclaje de los hematíes senescentes, y el que se libera
de los depósitos (fig. 2). La ferroportina es la responsable de la
salida del hierro desde los enterocitos, macrófagos y hepatocitos
al plasma. La hepcidina se une a la ferroportina para su destrucción
por endocitosis en los lisosomas de la célula dando lugar, por una
parte, a una hiposideremia por disminución del hierro transferido
al plasma y, por otra, a la acumulación del hierro en forma de ferri-
tina en los enterocitos, macrófagos y hepatocitos1–3 . El control de
la homeostasis del hierro por la hepcidina representa un sistema
clásico de regulación endocrina; en palabras de Ganz, la relación
de la hepcidina con el hierro es similar a la de la insulina con la
glucosa4 . La hepcidina es, por tanto, el principal regulador del hierro
y juega un papel fundamental en todas sus alteraciones, tanto por
defecto como por exceso. El déficit de hepcidina causa sobrecarga
de hierro, mientras que su exceso favorece el secuestro de hierro en
el hígado y en los macrófagos y contribuye al desarrollo de las ane-
mias por déficit de hierro o por su mala utilización en la anemia de
las enfermedades crónicas5 . En estos casos se produce una anemia
ferropénica funcional, ya que las reservas de hierro no están dispo-
nibles para la eritropoyesis5,6 . La elevación de hepcidina también
tiene lugar en los procesos inflamatorios crónicos por el aumento de
IL6, lo que representa, además, un mecanismo de defensa del hués-
ped contra las infecciones porque limita la disponibilidad de hierro
extracelular a los microorganismos5 . La producción de hepcidina
está regulada negativamente por la eritropoyesis a través de media-
dores que impiden su producción cuando se necesita hierro para
la síntesis de hemoglobina5 . La hepcidina es un reactante de fase
aguda que responde a una gran variedad de mediadores y señales

Enterocito MO:Eritropoyesis
Ferritina
Fe3+
DCYTB Hefaestina
Fe2+
FPN
DMT1

Fer
ritin
a

Hepcidina
FPN

FPN

Hígado Vena Macrófago

DCYTB: ferrireductasa; DMT1: Divalent Metal Iron Transporter1; ferrioxidasa: hefaestina
Transferrina libre y unida al hierro ; ferritina ; Hepcidina ; ferroportina FPN

Figura 2. El hierro de la dieta es absorbido en los enterocitos duodenales. El hierro no hemínico se presenta fundamentalmente en el estado férrico (Fe 3+) en el intestino
y es reducido a hierro ferroso (Fe 2+) por la acción de ferrirreductasas, especialmente la citocromo b duodenal (DCYTB). El hierro ferroso pasa a través de los enterocitos
duodenales del transportador de metales divalentes tipo 1 (DMT1). Una vez en el enterocito, el hierro ferroso puede ser almacenado en él en forma de ferritina o puede ser
liberado a la circulación sanguínea a través de la ferroportina (FPN). El hierro ferroso es oxidado por una ferrioxidasa identificada como hefaestina que, pasado a hierro férrico,
se une a la transferrina y así circula en el plasma. Por otro lado, los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos, pricipalmente en el bazo, pero también en el
hígado y en la médula ósea (MO). Durante la eritropoyesis, los eritroblastos captan el hierro para la síntesis de hemoglobina desde la transferrina a través de los receptores de
la transferrina. El hierro sobrante se almacena en el hígado y en los macrófagos como ferritina, la cual es oxidada a hemosiderina. La hepcidina juega un papel fundamental
en la liberación de este hierro de los depósitos en función de los requerimientos (ej.: eritropoyesis incrementada, etc.).
220 S. Conde Diez et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(5):218–224

inflamatorias que activan su transcripción a través de distintas vías yesis Activación hierro Activació
de señalización5 . ritropo n inflam
ición e Tf - Fe2
ac
hib ió

In

n
Tf - Fe2
Tf - Fe2 BMP6
Regulación de la expresión de hepcidina

B
MT - 2

Act -
TfR2 B
FE TfR1 B IL6

HFE
M HJV
ER P
M
P
La hepcidina, codificada por el gen HAMP, es la hormona R
1
NEO
2
R

que regula el metabolismo del hierro. Es un péptido de 25 ami-

noácidos producido por los hepatocitos que interactúan con la
ferroportina presente en la membrana celular de los enteroci- SMAD
tos, macrófagos y hepatocitos7 . La regulación de la hepcidina es 1/5/8

un proceso multifactorial en el que intervienen diferentes señales

estimuladoras e inhibidoras que, por distintas vías, controlan su
EPO SMAD
transcripción final7,8 . La hepcidina está regulada por el hierro plas- Hipoxia
P
1/5/8
JAK - STAT3

mático mediante un mecanismo de feedback a través de unos

sensores de hierro intra- y extracelular acoplados a una o más
vías de transducción. La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) (holo-
transferrina) es un sensor de los hepatocitos que converge en una
compleja señalización heterotetramérica, asociada a la membrana
del hepatocito, compuesta de receptores de la transferrina (TfR1 SMAD4

y TfR2), la proteína de la hemocromatosis humana (HFE), ligan- STAT3 Hepcidina

dos BMP (bone morphogenetic protein), 2 receptores cinasa de BMP HAMP

(BMPR1 y BMPR2), un correceptor de BMP (hemojuvelina [HJV]) y

un facilitador (neoginina)7–10 . También hay un aumento de hep-
cidina en los procesos inflamatorios mediados por la IL6. Por el
contrario, la eritropoyesis efectiva en la médula ósea disminuye
los niveles de hepcidina con el fin de asegurar el suministro de
hierro para la producción de eritrocitos. Por tanto, los niveles de
hepcidina reflejan la integración de múltiples señales activadoras
e inhibidoras que participan en la regulación del hierro (fig. 3).
Señales activadoras
El eje principal que controla la síntesis de hepcidina es el BMP-
HJV-SMAD. En las situaciones de déficit de hierro, el complejo
Tf-Fe2 se une al receptor TfR1, que no es capaz de activar la vía
BMP-SMAD y, en consecuencia, no se sintetiza hepcidina lo que faci-
lita la llegada de hierro al plasma. Cuando el déficit de hierro está
subsanado, la holotransferrina se une al receptor TfR2 que forma
un complejo con HFE1,7–11 (fig. 3). La función de HFE es favorecer
la asociación y estabilización con el TfR2, activar la HJV y el BMP
para unirse a sus receptores (BMPR1 y BMPR2), en presencia de
neoginina, promoviendo la fosforilización de SMAD1/5/8, la trans-
cripción de HAMP y, finalmente, la síntesis de hepcidina12,13 (fig. 3).
Otro mediador importante en la síntesis de hepcidina es la inflama-
ción a través de la IL6 y otras citocinas (IL1, IL22) y activina B (Act-B)
que activan la vía de señalización JAK-STAT3 y BMP7,9 (fig. 3).
Señales inhibidoras
La principal señal inhibidora de hepcidina proviene de la eri-
tropoyesis y está relacionada con distintas proteínas como la
eritroferrona, el growth differentiation factor 15 (GDF15) y el twis-
ted gastrulation BMP signaling modulator (TWSG1) que inhibe la vía
SMAD7 (fig. 3). También tiene un efecto inhibidor de hepcidina la
matriptasa-2, codificada por el gen TMPRSS6, porque bloquea la HJV
e impide la activación del complejo BMP10 . Otras señales inhibido-
ras de la síntesis de hepcidina son la hipoxia tisular y los factores
estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO)1,2 .
Enfermedades relacionadas con la alteración de la hepcidina
Las alteraciones de la hepcidina y ferroportina, ya sean por
interacción o por expresión aberrante, causan o contribuyen
al desencadenamiento de un gran número de enfermedades
Figura 3. Síntesis de hepcidina. El eje principal que controla la síntesis de hepcidina
es el bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaple-
gic (BMP-HJV-SMAD). La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) es un sensor de los
hepatocitos para el control de la transcripción de hepcidina. La unión de Tf-Fe2 con
los receptores de la transferrina (TfR1 y TfR2) y con la proteína de la hemocromato-
sis humana (HFE) se correlaciona inversamente con los niveles de saturación de la
transferrina por el hierro, de tal manera que, si los niveles aumentan, la HFE es des-
plazada de TfR1 al TfR2 para activar BMP. Esta activación facilita la unión de BMP6
con sus receptores 1 y 2 (BMPR1 y BMPR2), en presencia de hemojuvelina (HJV) y de
neoginina (NEO), y pone en marcha la fosforilización de SMAD 1/5/8, la transcrip-
ción del gen hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) y la síntesis de hepcidina. Otro
mediador importante en la síntesis de hepcidina es la inflamación a través de la IL6 y
activina B (Act-B) por vía janus kinasa- signal transducer and activator of transcription
(JAK-STAT3) y BMP. La principal señal inhibidora de hepcidina proviene de la médula
ósea durante la eritropoyesis activa y tiene lugar a través de distintas proteínas entre
las que sobresalen la eritroferrona (ERFE), el growth differentiation factor (GDF15) y
el twisted gastrulation BMP signaling modulator (TWSG1), que inhiben la vía SMAD.
La matriptasa-2 (MT-2), codificada por el gen TMPRSS6, también tiene un efecto
inhibitorio sobre la transcripción de hepcidina por escisión de la HJV, impidiendo la
activación del complejo BMP. Otras señales inhibidoras de la síntesis de hepcidina
provienen de las situaciones que generan hipoxia tisular y de la administración de
factores estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO).
relacionadas con alteraciones del hierro que van desde las anemias
por déficit de hierro hasta las enfermedades por su sobrecarga14,15 .
Enfermedades relacionadas con un exceso de hepcidina
La hepcidina elevada genera una hiposideremia con la consi-
guiente disminución de la eritropoyesis por insuficiente aporte de
hierro, lo que da lugar al desarrollo de anemia en las enfermedades
crónicas15,16 .
Las enfermedades crónicas cursan con anemia normocítica y
normocrómica moderada aunque, a veces, puede ser microcítica e
hipocrómica. La anemia no es solo el resultado de la elevación de
la hepcidina, hay también un efecto directo de las citocinas sobre la
producción y vida media de los hematíes5 . En la enfermedad renal
crónica (ERC) la elevación de la hepcidina es el resultado de una
combinación de la inflamación y su inadecuado aclaramiento por
el riñón10,17 . En las neoplasias, la anemia está relacionada con la
enfermedad y los tratamientos, pero también juega un importante
papel la elevación de la hepcidina y de las citocinas2 . Además, el
10% de los ancianos presentan anemia relacionada con defectos
nutricionales, sangrados, inflamación crónica, insuficiencia renal,
SMD y aumento de hepcidina1,2 . Finalmente, debemos incluir
en este apartado a la iron-refractory iron deficiency anemia, una
anemia de base genética que se caracteriza por una mutación en el
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gen TMPRR6, que codifica la matriptasa-210 . El defecto genético es
autosómico recesivo y cursa con elevación de los niveles de hepci-
dina por ausencia de matriptasa-2, lo que origina una acumulación
de HJV y activación de la ruta BMP10 .
Enfermedades relacionadas con una disminución o resistencia a la
hepcidina
El déficit de producción de hepcidina da lugar a una sobrecarga
férrica que suele ser de origen genético y se debe a mutaciones en
los genes HFE o TfR2 (hemocromatosis del adulto) o en los genes
HJV o HAMP (hemocromatosis juvenil)18,19 . Esta disminución de la
hepcidina facilita el funcionamiento normal de la ferroportina, que
da lugar a una absorción del hierro en los enterocitos y a una libe-
ración aumentada del hierro de los macrófagos, lo que origina una
hipersideremia con el consiguiente aumento de la saturación de la
transferrina, y la aparición de hierro unido a otras proteínas dis-
tintas de la transferrina, denominadas non-transferrin-bound iron
(NTBI)7,15 . Como en los humanos no hay un mecanismo regulador
de la excreción de hierro, el exceso de hierro se deposita en los
tejidos que expresan transportadores para NTBI, principalmente
el hígado, corazón, páncreas y otras glándulas endocrinas, lo que
origina el fallo de la función del órgano afectado.
La hemocromatosis es la causa más frecuente de sobrecarga de
hierro de origen genético. Son muchas las mutaciones que dan
lugar al síndrome clínico relacionado, pero la más frecuente se
hereda con carácter autosómico recesivo y afecta al gen HFE, que
codifica la proteína HFE (hemocromatosis de tipo 1). El subtipo
más frecuente afecta a pacientes homocigotos que tienen la muta-
ción Cys282Tyr (tipo 1A). Los pacientes heterocigotos pueden tener
mutaciones mixtas Cys282Tyr/His63Asp (tipo 1B). También hay
casos que presentan mutaciones en otros genotipos distintos de
HFE, por ejemplo, Ser65Cys (tipo 1C)13,18,19 . Otras formas más
penetrantes y graves de hemocromatosis hereditaria son raras y
se originan por mutaciones en los genes de la HJV (tipo 2A), de la
hepcidina (tipo 2B), o del TfR2 (tipo 3)9,18 . Las mutaciones en el gen
que controla al TfR2 impiden que este se una a la HFE y, en conse-
cuencia, no se activa el complejo BMP-HJV-SMAD y no se sintetiza
hepcidina18 . Otra forma rara de hemocromatosis se debe a muta-
ciones en el gen de la ferroportina (tipo 4). Estas mutaciones, la
C326S y la SLC11A3, llevan a una resistencia de la ferroportina a la
hepcidina, por lo que el hierro se exporta a la circulación, incluso en
presencia de niveles elevados de hepcidina18,20 . La flebotomía es el
tratamiento de elección en las sobrecargas de hierro y se estima que
con cada mililitro de hematíes eliminado se pierde 1 mg de hierro
y, así, se promueve la movilización del hierro acumulado en exceso
en los tejidos para restaurar la eritropoyesis2 .
La ˇ-talasemia es otra enfermedad que cursa con anemia, sobre-
carga de hierro y niveles bajos de hepcidina. La sobrecarga de hierro
es la principal causa de morbimortalidad en estos pacientes, tanto
en la talasemia no dependiente de transfusiones como en la depen-
diente. La producción defectuosa de cadenas de globina-␤ durante
la eritropoyesis hace que las cadenas-␣, producidas en exceso,
precipiten y muchos precursores eritroides mueran precozmente,
lo que da lugar a una eritropoyesis ineficaz21,22 . Para minimizar
la anemia, se ponen en marcha una serie de mecanismos com-
pensadores tales como un aumento de eritropoyetina que origina
una hiperplasia eritroblástica, una hematopoyesis extramedular, la
esplenomegalia y el incremento de la absorción intestinal de hierro
que, en ausencia de transfusiones, es la causa de la sobrecarga
férrica23 . La disminución de los niveles de hepcidina es el resul-
tado del aumento de factores supresores, eritroferrona y GDF15
durante el desarrollo de los eritroblastos8 . Las transfusiones corri-
gen parcialmente la anemia y la supresión de la hepcidina, pero
suministran cantidades muy elevadas del hierro con los hematíes
221
transfundidos. La sobrecarga de hierro en la ␤-talasemia se trata
con quelantes del hierro.
La hepcidina en el diagnóstico de las alteraciones del hierro
Si la hepcidina tiene un papel central en la patogenia de muchos
trastornos del hierro, parece lógico que su cuantificación debería
convertirse en una herramienta útil para el diagnóstico y con-
trol clínico de las enfermedades asociadas. La forma bioactiva
circulante de hepcidina tiene un tamaño de 25 aminoácidos y
la degradación del extremo N-terminal o el almacenamiento de
las muestras a temperatura ambiente da lugar a isoformas más
pequeñas (hepcidina-24, -23, -22 y -20 aminoácidos) cuyo sig-
nificado no se conoce1 . La hepcidina circulante se une a una
alfa-2-macroglobulina y a la albúmina, se excreta por el riñón y
se reabsorbe en los túbulos proximales24 .
El desarrollo de pruebas para cuantificar los niveles de hepcidina
en muestras biológicas es un desafío todavía no resuelto. Los nive-
les absolutos de hepcidina difieren ampliamente, hasta 10 veces,
en la población general y entre los diferentes ensayos clínicos, por
lo que cada laboratorio debe establecer sus valores de referencia.
Estas diferencias pueden ser debidas a que la hepcidina está influida
por muchos estímulos fisiológicos y patológicos que favorecen o
inhiben su síntesis y porque se adhiere a los plásticos24 . La deter-
minación de hepcidina se puede realizar en suero, plasma o en orina
por inmunoanálisis o por espectrometría de masas. La cuantifica-
ción de la hepcidina por inmunoanálisis puede ser más apropiada
para estudios a gran escala debido a su alto rendimiento y relativo
bajo coste. Sin embargo, en los inmunoanálisis se cuantifica la hep-
cidina total, sin distinguir la hepcidina completa (hepcidina-25) de
las isoformas más pequeñas (hepcidina-20, -22, -23 y -24) y, ade-
más, sus concentraciones suelen ser más elevadas en la ERC por
alteración del aclaramiento de la hepcidina24 . La medida de la hep-
cidina urinaria se correlaciona con la hepcidina plasmática, pero la
detección urinaria puede estar falseada por la alta concentración
de las isoformas pequeñas y en la ERC24 .
La hepcidina como diana terapéutica
La hepcidina es la diana principal de las enfermedades relacio-
nadas con alteraciones del metabolismo del hierro y, por tanto,
se están buscando nuevos tratamientos farmacológicos agonistas
o antagonistas de la hepcidina10,11 . El interés de estos estudios es
muy grande, como lo demuestra el hecho de que en julio de 2016, en
el ClinicalTrials.gov hubiera 120 ensayos clínicos registrados sobre
la hepcidina.
Agonistas de la hepcidina
Aumentar los niveles de hepcidina circulante puede ser benefi-
cioso en los pacientes con procesos que cursan con sobrecarga de
hierro, tales como la hemocromatosis y la talasemia. Esto se podría
conseguir con fármacos que tengan una actividad similar a la de la
hepcidina o estimulando su producción endógena, pero el diseño
de una hepcidina similar a la propia no parece que sea la solución,
debido a que su vida media es muy corta y a los costes ligados a su
producción10 .
Minihepcidinas
Tienen una acción similar a la hepcidina con una mejor bio-
disponibilidad y una vida media circulante más larga. Su acción
la ejercen al unirse con la ferroportina y bloquear la salida de
hierro desde los enterocitos, macrófagos y hepatocitos, lo que
lleva a una disminución del hierro plasmático11,25–27 . Su eficacia
se ha demostrado en ratones knockout HAMP-/-, un modelo de
222 S. Conde Diez et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(5):218–224
hemocromatosis grave que carece de hepcidina, en los que se
consigue una reducción del hierro plasmático y una normaliza-
ción de la sobrecarga férrica tisular27 . En ratones talasémicos, el
tratamiento con las minihepcidinas disminuye la sobrecarga de
hierro y mejora todos los parámetros hematológicos25–27 . Esto
es la consecuencia de la restricción de hierro, que lleva a una
disminución de la formación de agregados y cuerpos de inclusión
intracelulares y evita el estrés oxidativo del eritroblasto, el daño
del ADN, de las organelas y de la membrana celular, con mejoría
de la eritropoyesis y corrección de la anemia2,20 .
Estimuladores de la producción de hepcidina endógena
Otra forma de aumentar la producción de hepcidina se basa en
el diseño de antagonistas del TMPRSS6. Se utilizan tecnologías de
ARN, principalmente los oligonucleótidos antisentido que podrían
silenciar el ARNm de TMPRSS6 con lo que se estabiliza la HJV, se
estimula la ruta BMP-HJV-SMAD y se aumenta la síntesis de hep-
cidina endógena11,28 . Estos fármacos también han sido efectivos
en el tratamiento de la sobrecarga férrica en ratones knockout y en
el tratamiento de la anemia y de la sobrecarga de hierro en modelo
de ratones con talasemia (th3/+)29 . Además de aumentar los niveles
de hepcidina, mejoran la sobrecarga férrica, reducen la esplenome-
galia y, sorprendentemente, corrigen la eritropoyesis ineficaz en los
ratones talasémicos con inactivación homocigota de TMPRSS629,30 .
Antagonistas de la hepcidina
La concentración elevada de hepcidina genera el atrapamiento
de hierro en las células del sistema retículo endotelial y es la prin-
cipal causa de deficiencia de hierro efectivo en la anemia de las
enfermedades crónicas, por tanto, la supresión farmacológica de
la hepcidina facilitaría la movilización del hierro, favoreciendo la
eritropoyesis y la corrección de la anemia. Las estrategias que se
están estudiando con este fin van dirigidas a modificar los ejes BMP-
SMAD o IL6/STAT3, interferir en la unión hepcidina-ferroportina y
potenciar sus mecanismos supresores10,11,16,31,32 (tabla 1).
Inhibición de la ruta bone morphogenetic protein
La vía BMP-HJV-SMAD es el eje principal que controla la síntesis
de hepcidina y, por tanto, la inhibición de la vía BMP disminuiría la
expresión de HAMP y las concentraciones sanguíneas de hepcidina.
La HJV es una diana sobre la que se han dirigido varias moléculas.
Por una lado, se han investigado varios anticuerpos monoclona-
les (AcMo) dirigidos contra la proteína HJV (ABT-207, h5F9-AM8
y h5F9-23) que impiden la unión de BMP con los BMPR, bloquean
la vía SMAD y corrigen la anemia en ratas con procesos inflamato-
rios crónicos33,34 . Un efecto similar se consigue con una proteína
de fusión entre la HJV soluble (HJVs) y el fragmento Fc de las inmu-
noglobulinas (HJVs-Fc) que se une a BMP e impide la activación de
BMPR11,35 . Lo mismo sucede con un inhibidor del receptor 1 de BMP
(BMPR1), el LDN-193189, en ratas y células de hepatoma humano36
y con un AcMo anti-MBP637 . Otra forma de inhibir la vía BMP es
bloqueando o silenciando los genes que regulan la síntesis de hep-
cidina con oligonucleótidos antisentido que interfieren con el ARN
y silencian el ARNm (ARNsi) de los genes que codifican la hepcidina,
el TfR2 y la HJV36,38 . La administración de estos ARNsi disminuye las
concentraciones de hepcidina y corrige la anemia en un modelo de
ratón de anemia inflamatoria crónica16,39 . Por otro lado, se sabe que
las mutaciones humanas en los genes que codifican la hepcidina, la
HJV y el TfR2 están asociadas con enfermedades por sobrecarga
de hierro, por lo que, en estos casos, los efectos sobre las dianas
correspondientes de estos oligonucleótidos y ARNsi podrían no ser
efectivos10 .
La heparina es otro inhibidor conocido de la hepcidina a
través del secuestro de BMP6 y el consiguiente bloqueo de vía
SMAD, pero su actividad anticoagulante limita el uso terapéutico
como inhibidor de la hepcidina. Esta acción de la heparina se
ha demostrado en ratones y en pacientes que están recibiendo
heparina para prevenir una trombosis venosa profunda en los que
se ha conseguido un aumento del hierro sérico y de la saturación
de la transferrina y una reducción de la proteína-C reactiva40 .
Se han diseñado varios análogos de la heparina modificados
para minimizar su efecto anticoagulante, manteniendo su efecto
inhibidor sobre la expresión de hepcidina para tratar la anemia de
los procesos inflamatorios40,41 .
Supresión de la vía inflamatoria
El bloqueo de la IL6 con xiltuximab42 y del receptor de la IL6
con tociluzumab43 impiden la fosforilización de STAT3 y la dismi-
nución de las concentraciones de hepcidina y normalización de la
sideremia en monos con artritis y en pacientes con enfermedad de
Castleman. Efectos similares se han conseguido con un inhibidor
químico de JAK2, el AG490, que bloquea la vía IL6-STAT344 . El prin-
cipal inconveniente de los tratamientos con anticitocinas es que
generan una inmunosupresión, con deterioro de las defensas del
huésped y un aumento del riesgo de infecciones11 .
Potenciación de la eritropoyesis
El aumento de la eritropoyesis se acompaña de una supresión
de la hepcidina, lo que podría representar otra nueva estrategia
para el tratamiento de la anemia de las enfermedades crónicas.
Dosis elevadas de EPO pueden ser capaces de superar la resisten-
cia a la EPO observada en estas enfermedades, probablemente por
supresión parcial de hepcidina45 . Igualmente, los inhibidores de
prolil-hidroxilasa, que estabilizan los factores, inducen hipoxia y
aumentan la síntesis de EPO, disminuyen los niveles de hepcidina
y aumentan la hemoglobina en los pacientes con ERC46 .
Neutralización de la hepcidina circulante
La neutralización bioactiva de la hepcidina puede conseguirse
por unión directa o secuestro de la hormona circulante con
AcMo, con anticalinas o con aptámeros de L-ARN (denominados
spiegelmers, en alemán, ‘espejo’). La principal ventaja de estos
neutralizantes de la hepcidina es su alta especificidad y afinidad
picomolar para unirse a sus dianas, pero el principal reto que tienen
que superar para demostrar su eficacia es la alta tasa de producción
de hepcidina que hay en los humanos, por lo que serían nece-
sarias dosis masivas de agentes terapéuticos para conseguir su
objetivo10 . No obstante, se ha demostrado que la neutralización
parcial o intermitente de la actividad de la hepcidina puede ser
suficiente para alcanzar los efectos terapéuticos deseados10,47 . Un
anticuerpo antihepcidina humana, el 12B9m, ha sido evaluado en
ratones transgénicos con anemia inflamatoria causada por Brucella
abortus y en monos. La neutralización de la hepcidina por el AcMo
incrementó la eritropoyesis y los niveles de hemoglobina48 . En la
actualidad se están realizando ensayos clínicos con otro anticuerpo
antihepcidina, el LY2787106, en pacientes con anemia relacionada
con el cáncer10 .
Las anticalinas son proteínas pequeñas diseñadas por ingenie-
ría genética dirigidas contra diversos ligandos biológicos47 . Uno
de estos compuestos es el PRS-080 que se une a la hepcidina
humana con una afinidad subnanomolar y en los primates ocasiona
una movilización efectiva del hierro y una hipersideremia49 . Los
aptámeros (spiegelmers) son L-oligonucleótidos de diseño contra la
imagen especular de la diana, a la que se unen con alta afinidad, y
son estables en la circulación e inmunológicamente pasivos debido
a que en su estructura contienen L-ribosa, en vez de D-ribosa, lo
que les da una alta resistencia a la degradación por nucleasas50 .
El NOX-H94 neutraliza la hepcidina humana y aumenta el hierro
plasmático y la saturación de la transferrina50 .
 S. Conde Diez et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(5):218–224 223

Tabla 1
Inhibidores de la hepcidina y sus dianas correspondientes

Inhibidor Acción y diana Referencias

Complejo BMPs/BMPR/HJV
• AcMo anti-HJV (ABT-207, h5F9-AM8) Inhibidor de la ruta BMPs/SMAD 33,34

• HJVs-Fc Inhibidor de la ruta BMPs/SMAD 11,35

• LDN-193189 Inhibidor de la fosforilización del BMPR1 36

• AcMo anti-MBP6 Secuestración de BMP6 37

• siHep, siHJV, siTfR2 Degradación del ARNm de hepcidina, HJV o TfR2 36,38

• Heparina modificada Inhibidores de la vía BMPs/SMAD 40,41

Vía IL6/SATAT3
• Anti-IL6 (xiltuximab) Secuestro de IL6 42

• Anti-IL6r (tociluzumab) Secuestro del receptor de IL6 43

• AG490 Inhibidor de la fosforilización de STAT3 44

Agentes antihepcidina
• AcMo antihepcidina (12B9m) Secuestro de la proteína Hepcidina 48

• Anticalinas (PRS-080) Secuestro de la proteína Hepcidina 49

• Aptámeros (spiegelmers: NOX-H94) Secuestro de la proteína Hepcidina 50

Interacción hepcidina-ferroportina
• AcMo antiferroportina (LY2928057) Interfiere la unión hepcidina-ferroportina 51

• Fursultiamina Secuestro de Cys326-HS (unión FPN-hepcidina) 52

Otros inhibidores
• AcMo TNF-␣ (infliximab, golimumab) Efecto indirecto de supresión de IL6 53,54

• Vitamina D Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8. Recep vitamina D 55

• 17-estradiol Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 56

• Testosterona Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 57

• Extracto de planta medicinal china: Caulis spatholobi (jixueteng) Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 58

AcMo: anticuerpo monoclonal; ARNm: ácido ribonucleico mensajero; BMP: bone morphogenetic protein; BMPR: bone morphogenetic protein receptor; FPN: ferroportina;
HJV: hemojuvelina; HJVs-Fc: proteína de fusión entre la HJV soluble y el fragmento Fc de las inmunoglobulinas; IL: interleucina; SMAD: sons of mothers against decapenta-
plegic; STAT3: signal transducer and activator of transcription 3; TfR2: receptor de la transferrina 2; TNF: factor de necrosis tumoral.
siHep, siHJV, siTfR2: oligonucleótidos que silencian la expresión del ARNm de los genes que codifican hepcidina, HJV o TfR2.

La ferroportina como diana. Bloqueo de la interacción
hepcidina-ferroportina
La unión de la hepcidina con la ferroportina tiene lugar en una
región extracelular de la ferroportina que contiene el residuo sulfi-
drilo Cys326 rodeado de residuos hidrofóbicos10 . El bloqueo de esta
interacción impide la endocitosis y destrucción de la ferroportina,
lo que favorece la salida de hierro de las células al plasma. Se está
evaluando un AcMo humanizado antiferroportina, el LY2928057,
que va dirigido contra esta región y evita que la hepcidina se una al
transportador sin interferir con el flujo de salida de hierro a través
de la ferroportina51 , lo que aumenta los niveles de hierro plasmá-
tico en los macacos de Java. La fursultiamina es un compuesto de
tiol que impide la unión de la hepcidina a la ferroportina in vitro e
in vivo en ratones52 .
anemias de las enfermedades crónicas. Se están realizando nume-
rosos ensayos clínicos y se espera que pronto puedan aplicarse a
la práctica clínica, pero todavía no se sabe cuál de los diferentes
enfoques terapéuticos tendrá más posibilidades de éxito.
Autoría/colaboración
SCD, RCA y ECG han contribuido en la revisión bibliográfica, en la
escritura y en la discusión del contenido del trabajo. ECG ha hecho
la revisión final del texto.
Conflictos de interés
No hay conflictos de interés.

Otros inhibidores de la hepcidina Bibliografía

También disminuyen la síntesis de hepcidina y mejoran la
anemia de las enfermedades crónicas los inhibidores del TNF-␣
(golimumab o infliximab), a través de un efecto indirecto sobre la
IL653,54 y la vitamina D, la testosterona y el 17-estradiol, que impi-
den la fosforilización de SMAD55-57. Por último, se debe destacar
que algunos extractos de plantas medicinales chinas, como el Caulis
spatholobi, llamado jixueteng, tienen un potente efecto inhibidor de
la expresión de HAMP a través de la supresión de la fosforilización
de SMAD 1/5/858.
Conclusiones
Revisamos los mecanismos que regulan la homeostasis del
hierro y la expresión de hepcidina, así como las enfermedades
relacionadas con su exceso o disminución y lo que aporta su cuan-
tificación en el diagnóstico de estas enfermedades. Se analiza la
importancia de la hepcidina como diana terapéutica centrándose
en los diferentes compuestos encaminados a corregir la sobrecarga
de hierro o a bloquear/inhibir la hepcidina con el fin de curar las
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