Las pacientes deben llenar dos de los tres criterios siguientes: 1) oligoovulación,

anovulación o ambas; 2) hiperandrogenismo (clínico, bioquímico o ambos), y 3)

poliquistosis ovárica identificada en la ecografía. Sin embargo se deben descartar otras
enfermedades que también pro- vocan oligoovulación, hiperandrogenismo o ambos, como
hiper- plasia suprarrenal congénita, tumores productores de andrógenos e
hiperprolactinemia. Por consiguiente, en la actualidad el PCOS es un diagnóstico de
exclusión.

Finalmente, una tercera organización —The Androgen Excess and PCOS Society (AE-
PCOS)— también ha definido criterios para PCOS (Azziz, 2009). Como se muestra en el
cuadro 17-1, estos criterios son similares a los descritos en Rótterdam.

La causa del PCOS se desconoce. No obstante, se sospecha de una base genética que
es tanto multifactorial como poligénica, puesto que existe agregación familiar demostrada
del síndrome (Franks, 1997). De manera específica, se ha observado mayor frecuencia
entre las pacientes y sus hermanas (32 a 66%) y las pacientes con sus madres (24 a
52%) (Govind, 1999; Kahsar-Miller, 2001; Yildiz, 2003). Algunos investigadores sugieren
que se trata de herencia autosómica dominante con expresión en mujeres y varo- nes.
Por ejemplo, los familiares varones en primer grado de una mujer con PCOS tienen una
mayor concentración de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) circulante, calvicie
prematura, y así como resistencia a la insulina que los varones testigo (Legro, 2000,
2002).

Un tema de investigación importante es la identificación de los genes vinculados con el

PCOS por el gran beneficio potencial que representaría tanto para el diagnóstico como
para el tratamiento de esta enfermedad. En general, los genes putativos incluyen a los
que participan en la biosíntesis de andrógenos y aquellos asociados con resistencia a la
insulina.

Los estudios clínicos e in vitro de células de la teca ovárica humana sugieren cierta falta
de regulación del gen CYP11a en las pacientes con PCOS. Este gen codifica la enzima
que rompe la cadena lateral del colesterol, que además realiza el paso que limita la
velocidad en la biosíntesis de los esteroides (fig. 15-5, pág. 403). La evidencia también
sugiere la regulación al alta de otras enzimas en la vía biosintética de los andrógenos
(Franks, 2006). Además, quizá contribuye también el gen del receptor insulínico en el
cromosoma 19p13.2 (Urbanek, 2005). Todavía se necesitan más investigaciones para
definir la participación de estos productos génicos en la patogenia del PCOS.

FISIOPATOLOGIA
Se puede dividir de acuerdo a las manifstaciones clinicas:

Anovulación: Se define como la falla repetitiva para ovular, la cual es diferente a una falla
ovárica. Es la causa más común de Amenorrea durante los años reproductivos de las
mujeres. Hay múltiples causas de anovulación, por ejemplo: desórdenes hipotalámicos,
hipofisiarios, endocrinopatías periféricas. A diferencia del patrón cíclico de
concentraciones hormonales que se producen durante el ciclo normal, en el medio
endocrino de las mujeres con anovulación crónica existe un "equilibrio fijo" en el cual las
concentraciones de esteroides sexuales y gonadotropinas varían relativamente poco. El
mecanismo como tal aún se desconoce; es claramente evidente que la población de
folículos antrales está aumentada, pero su desarrollo está detenido, también es conocido
que muchos de estos folículos son esteroidogénicamente activos y son capaces de
producir estrógenos y andrógenos. Una de las características más ampliamente
comentadas es el desarreglo de la secreción de LH; se ha visto en múltiples estudios que
la frecuencia, amplitud y concentración de LH están elevados, además las células de la
teca aumentan sus receptores de LH mientras que las células de la granulosa disminuyen
los receptores para FSH. Los andrógenos son producidos predominantemente en las
células de la teca, las cuales rodean al folículo, el complejo CYP17 alfa es una enzima
clave en la producción de andrógenos ováricos. Normalmente estos andrógenos se
trasladarían a las células de la granulosa las cuales por medio de la aromatasa
convertirían estos andrógenos en estrógenos, pero se ha visto que en las mujeres con
SOP las expresiones de la CYP17 alfa hidroxilasa, P40scc, receptores de LH y los
receptores de andrógenos están aumentados, estos hallazgos reflejan un aumento en la
esteroidogénesis ovárica.

la relación entre hormona luteinizante:hormona foliculoestimulante (LH:FSH) se eleva por

arriba de 2:1 en cerca de 60% de las pacientes

La aromatización de la androstenediona depende de la acción de la hormona folículo

estimulante (FSH) en las células de la granulosa. Cuando las concentraciones de
hormona luteinizante (LH) son mayores que las de FSH, la tendencia de las células es
hacia la síntesis de andrógenos y se suprime la ovulación.24 En el síndrome de ovario
poliquístico se ha observado un defecto neuroendocrino con aumento en la frecuencia y
amplitud de los pulsos de LH que inhibe la síntesis de FSH provocando un aumento en la
síntesis de andrógenos en los ovarios.25,26 La inadecuada estimulación por parte de la
FSH contribuye al cese de la maduración de los folículos ováricos y a la anovulación,
incrementando a su vez el estroma ovárico.

El hiperandrogenismo resultante de tales cambios sobre los receptores, es en parte un

criterio diagnóstico, pero también afecta la foliculogénesis de una manera que se
desconoce. Se han estudiado varios moduladores intraováricos participantes en la
fisiopatología del SOPQ, algunos son IGFBP-2 y IGFBP-4, se ha visto que estos factores
aumentan la secreción del líquido intrafolicular y disminuyen la respuesta hacia el
estímulo de la FSH en las células de la granulosa. Se ha involucrado también el papel de
la hiperinsulinemia como factor agravante ya que las concentraciones altas de insulina
inhiben la respuesta ovárica hacia el estímulo de la FSH. Se conoce que los andrógenos
provenientes de las glándulas suprarrenales tienen algo que ver en la patogénesis del
SOPQ, se sabe que estos pueden viajar a los ovarios para convertirse en andrógenos
metabólicamente más activos, lo cual concuerda con el hecho de que las pacientes
portadoras de hiperplásica suprarrenal congénita desarrollan ovarios poliquísticos.

2. Hiperandrogenismo. Como se mencionó anteriormente, el origen de los andrógenos

proviene de las gónadas y las glándulas suprarrenales. Los andrógenos adrenales son
responsables de secretar la mayor cantidad de precursores androgénicos en la
circulación, los cuales funcionan como reservorio para andrógenos más potentes o para
estrógenos. La dihidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) es el esteroide más abundante en
la circulación y funciona como precursor de otras hormonas. Las causas de
hiperandrogenismo pueden dividirse en factores androgénicos (SOPQ, hiperplasia
suprarrenal congénita, tumores secretores de andrógenos) y no androgénicos (irritación
crónica de la piel, medicamentos anabólicos, acromegalia)
3. Hiperinsulinemia. El grado de hiperinsulinemia se correlaciona con el grado de
hiperandrogenismo, el exceso de insulina causaría un aumento de los andrógenos, esto
es porque la insulina posee un efecto estimulante en el complejo CYP17 alfa, se ha visto
también que los receptores insulínicos en el ovario aumentan la producción de
andrógenos, estrógenos y progesterona. Se conoce que las cantidades excesivas de
insulina disminuyen la proteína transportadora de andrógenos, por ende, la relación
andrógenos libres y unidos a proteínas cambia, aumentando la fracción libre de los
andrógenos la cual es metabólicamente activa.

Riesgos: Hipertensión, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares y un aumento de la

adiposidad abdominal.

4. Globulina transportadora de hormonas sexuales

En las mujeres con PCOS, la concentración de globulina transportadora de hormonas

sexuales (SHBG) es reducida. Esta glucoproteína producida en el hígado fija a la mayor
parte de los esteroides sexuales. Sólo 1% de estos esteroides no se encuentra unido y
por lo tanto está libre y biodisponible. La biosíntesis de SHBG se suprime con insulina,
andrógenos, corticoides, progestágenos y somatostatina (Bergh, 1993). Puesto que la
producción de SHBG disminuye, menos andrógenos circulan unidos a la proteína y una
mayor cantidad se encuentra disponible para unirse con los recep- tores de los órganos
terminales. Es por esta razón que en algunas mujeres con PCOS la testosterona total es
normal, pero padecen hiperandrogenismo por la testosterona libre elevada.

Además del hiperandrogenismo, las bajas concentraciones de SHBG se han asociado con
el control alterado de la glucosa y con el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2
(Ding, 2009). El mecanismo de esta asociación no se comprende del todo y puede reflejar
una función de la SHBG en la homeostasis de la glucosa. Por otra parte, en varios
estudios pequeños, se identificó una relación entre las bajas concentraciones de SHBG
en plasma en embarazos del primer trimestre y el desarrollo posterior de diabetes
gestacional (Smirnakis, 2007; Thadhani, 2003). Específicamente en PCOS, Veltman-
Verhulst et al. (2010) valoraron las concen- traciones de SHBG en mujeres con este
síndrome y encontraron una asociación similar con las bajas concentraciones de SHBG y
el desarrollo posterior de diabetes mellitus gestacional.

CLLINICA

Las molestias de las mujeres con PCOS provienen de diversos efec- tos endocrinos y
comprenden irregularidades menstruales, esterili- dad, manifestaciones del exceso de
andrógenos y otras disfunciones endocrinas. Los síntomas suelen manifestarse dentro de
los prime- ros años después de la pubertad.

Hipertecosis ovárica y síndrome de HAIRAN

La hipertecosis es una enfermedad poco común que a menudo se considera una variedad
más grave de PCOS y se caracteriza por la presencia de islotes de células de la teca
luteínica distribuidos en el estroma ovárico. Las pacientes exhiben hiperandrogenismo
pronunciado y en ocasiones incluso muestran signos francos de virilización como
clitoromegalia, alopecia temporal y voz grave (Culiner, 1949). Además se acompaña de
una mayor resistencia a la insulina y acantosis nigricans (Nagamani, 1986).

El síndrome de acantosis nigricans hiperandrogénica con resis- tencia a la insulina

(HAIRAN) es una enfermedad poco común que comprende hiperandrogenismo,
resistencia a la insulina pronunciada y acantosis nigricans (Barbieri, 1994). Su causa se
desconoce y quizá es una variedad de PCOS o bien un síndrome genético distinto. La
hipertecosis ovárica y el HAIRAN son fenotipos extremos del PCOS, y su tratamiento es
semejante al de este síndrome descrito más adelante en este capítulo.

Disfunción menstrual

La disfunción menstrual en las mujeres con PCOS varía desde amenorrea u

oligomenorrea hasta sangrado intermenstrual episódico con anemia. En muchas mujeres
con PCOS, la amenorrea y la oligo- menorrea son resultado de la anovulación. En este
escenario, la falta de ovulación impide la producción de progesterona y por lo tanto la
supresión de la misma que ocasiona las menstruaciones. De manera alterna, la
amenorrea puede ser el resultado de las concentraciones aumentadas de andrógenos en
mujeres con PCOS. Específicamente, los andrógenos contrarrestan a los estrógenos para
generar un endometrio atrófico. Por lo tanto, no es raro observar amenorrea y una banda
endometrial delgada en las pacientes con PCOS y andrógenos elevados.

En cambio, con la amenorrea las mujeres con PCOS pueden tener sangrados profusos e
impredecibles. En estas pacientes no se produce progesterona debido a la anovulación y
da como resultado la exposición crónica a estrógenos. Esto ocasiona la estimulación
mitógena constante del endometrio.

La inestabilidad del endometrio engrosado produce un patrón de sangrado impredecible.

De forma característica, la oligomenorrea (menos de ocho periodos menstruales en un

año) o amenorrea (ausencia de la menstruación durante tres meses consecutivos o más)
de la PCOS empieza con la menarquia. Alrededor de 50% de todas las niñas
posmenárquicas manifiesta menstruaciones irregulares hasta dos años después por
inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. Sin embargo, en las niñas con PCOS los
ciclos menstruales ovula- torios no comienzan a la mitad de la adolescencia y con
frecuencia siguen siendo irregulares.

En conclusión, algunos datos sugieren que en las pacientes con PCOS e intervalos
irregulares, estos últimos suelen regularizarse con la edad. Conforme disminuye el grupo
de folículos antrales en las mujeres de 30 a 40 años, disminuye la producción de
andrógenos (Elting, 2000).

Hiperandrogenismo

Esta condición se manifiesta por hirsutismo, acné, alopecia andro- génica o estas dos
últimas. Por el contrario, los signos de viriliza- ción como aumento de la masa muscular,
disminución del tamaño mamario, voz grave y clitoromegalia no son típicos del PCOS. La
virilización refleja elevación de los andrógenos y obliga a realizar una investigación en
busca de un tumor productor de andrógenos en el ovario o la glándula suprarrenal.
En la mujer, el hirsutismo se define como vello grueso, oscuro y terminal distribuido con
un patrón masculino . El hirsutismo se debe distinguir de la hipertricosis, que corresponde
al aumento generalizado del lanugo, esto es, del vello suave y lige- ramente pigmentado
que aparece con ciertos fármacos y cánceres.

Fisiopatología del hirsutismo. Los andrógenos elevados cons- tituyen un factor

importante que define el tipo y la distribución del vello (Archer, 2004). Dentro del folículo
piloso, la testoste- rona se biotransforma en dihidrotestosterona (DHT) por medio de la
enzima 5α-reductasa. Tanto la testosterona como la DHT convierte al vello corto y suave
en vello terminal grueso, pero la DHT es mucho más eficaz que la testosterona (fig. 17-3).
Esta biotransformación es irreversible y sólo el vello ubicado en las áreas sensibles a los
andrógenos se transforma de esta manera en vellos terminales. Por lo tanto, las áreas
donde se observa con más frecuencia crecimiento excesivo de vello en la mujer con
PCOS son labio superior, mentón, patillas, tórax y línea alba del tercio inferior del
abdomen. El término “en escudo” se utiliza específica- mente para describir el patrón de
vello del abdomen inferior. En mujeres, un patrón triangular cubre el monte del pubis,
mientras que en los varones también se extiende a la línea alba para formar un diamante.

Sistema de calificación de Ferriman-Gallwey. El sistema de calificación de Ferriman-

Gallwey se creó en 1961 con el objetivo de cuantificar la magnitud del hirsutismo con fines
de investigación y posteriormente se modificó en 1981 (Ferriman, 1961; Hatch, 1981).
Según este sistema, la distribución anormal del vello se evalúa en nueve áreas del cuerpo
y se califica del 0 a 4. La calificación aumenta con la densidad del vello en determinada
área. Muchos investigadores definen al hirsutismo como una calificación de ocho o más
puntos utilizando la versión modificada.

Este sistema es confuso y por lo tanto no se utiliza a menudo en la clínica. Se ha

investigado una versión simplificada que evalúa solamente tres áreas corporales (Cook,
2011). Sin embargo, es útil para vigilar la respuesta al tratamiento en algunas pacientes.
Muchos especialistas prefieren clasificar al hirsutismo en forma más general como leve,
moderado o pronunciado, según la ubica- ción y densidad del vello.

Acné

El acné vulgar constituye un dato clínico frecuente en las adolescen- tes. No obstante, el
acné persistente o tardía sugiere la posibilidad de PCOS (Homburg, 2004). No se conoce
la prevalencia del acné en mujeres con PCOS, pero en un estudio se observó que 50% de
las adolescentes con PCOS manifiesta acné moderada (Dramusic, 1997). Además, se ha
observado elevación de andrógenos en 80% de las mujeres con acné pronunciada, en
50% con acné moderado y en 33% con acné leve (Bunker, 1989). En las mujeres con
acné moderada o pronunciada, la prevalencia de poliquistosis ovárica identificados
durante el examen ecográfico es mayor (52 a 83%) (Betti, 1990; Bunker, 1989; Jebraili,
1994).

Patogenia del acné. En la patogenia del acné vulgar participan cuatro factores, que son:
bloqueo del orificio folicular por hiperqueratosis, sobreproducción de sebo, proliferación
del comensal Propionibacterium acnes e inflamación. En las mujeres con exceso de
andrógenos, la hiperestimulación de los receptores androgénicos en la unidad
pilosebácea aumenta la producción de sebo que finalmente genera inflamación y
formación de comedones. La inflamación causa el principal efecto secundario a largo
plazo del acné: la cicatrización. En consecuen- cia, el tratamiento está dirigido a disminuir
la inflamación, reducir la producción de queratina y la colonización de P. acnes, además
de disminuir las concentraciones de andrógenos para reducir la producción de sebo
(Moghetti, 2006).

Síndrome metabólico
y enfermedades cardiovasculares

Este síndrome se caracteriza por la resistencia a la insulina, obe- sidad, dislipidemia

aterógena e hipertensión. El síndrome meta bólico se asocia con un aumento en el riesgo
de enfermedad cardiovascular (CVD) y diabetes mellitus tipo 2 (cap. 1, pág. 21)
(Schneider, 2006). La prevalencia del síndrome metabólico en mu- jeres con PCOS es de
aproximadamente 45%, contra 4% en tes- tigos de edad similar (fig. 17-8) (Dokras, 2005).
El síndrome de poliquistosis ovárica comparte una serie de características endocri- nas
con el síndrome metabólico, aunque no existe evidencia defi- nitiva demostrando una
mayor frecuencia de CVD en las mujeres con PCOS (Legro, 1999; Rebuffe-Scrive, 1989;
Talbott, 1998). Sin embargo, en un pequeño número de mujeres con PCOS, Dahlgren et
al. (1992) pronosticaron un riesgo relativo de infarto del miocardio de 7.4.

En otro estudio a 10 años de seguimiento se observó un cociente de probabilidad de 5.91

para CVD en las mujeres cau- cásicas con PCOS y sobrepeso (Talbott, 1995). De esta
manera, la evidencia indica que en las mujeres con PCOS se deben buscar factores de
riesgo cardiovascular para corregirlos (cuadro 1-17, pág. 22) (Mosca, 2011).

Además de los componentes del síndrome metabólico, exis- ten otros indicadores de
enfermedad subclínica que vinculan al PCOS con la CVD. Se ha observado que las
mujeres con PCOS tienen una mayor incidencia de disfunción diastólica ventricular
izquierda y mayor rigidez de las arterias carótidas interna y externa (Lakhani, 2000; Tiras,
1999).

Además, en varios estudios se ha observado mayor disfunción endotelial, que se

considera uno de los primeros fenómenos en la evolución de la ateroesclerosis (Diamanti-
Kandarakis, 1999; Orio, 2004; Paradisi, 2003; Tarkun, 2004).

Cáncer endometrial

Las mujeres con PCOS tienen un riesgo tres veces mayor de pade- cer cáncer de
endometrio. La hiperplasia y el cáncer endometrial son riesgos a largo plazo de la
anovulación crónica y se cree que la exposición crónica a los estrógenos sin oposición
provoca cambios neoplásicos en el endometrio (cap. 33, pág. 817) (Coulam, 1983). Este
riesgo aumenta por los efectos del hiperandrogenismo y la hiperinsulemia al reducir la
concentración de SHBG y a elevar los estrógenos circulantes.

Muy pocas mujeres con cáncer endometrial son menores de 40 años de edad y la
mayoría de estas mujeres premenopáusicas son obesas, tienen anovulación crónica o
ambas (Peterson, 1968; Rose, 1996). Por lo tanto, el American College of Obstetricians
and Gynecologists (2000) recomienda realizar un examen endometrial en las mujeres
mayores de 35 años de edad con hemorragia anormal y en las menores de 35 años con
sospecha de hemorragia uterina anovulatoria resistente al tratamiento médico (cap. 8,
pág. 225).
■ Esterilidad
La esterilidad o subfertilidad es una característica frecuente de las

mujeres con PCOS a causa de los ciclos anovulatorios. Además, en algunas mujeres con
esterilidad secundaria a anovulación el PCOS es la causa más común y comprende de 80
a 90% de los casos (Adams, 1986; Hull, 1987). La valoración de la esterilidad y el
tratamiento de la mujer con PCOS se describen con mayor detalle en el capítulo 20 (págs.
529-530).

■ Abortos

Se sabe que las mujeres embarazadas con PCOS tienen una mayor frecuencia (de 30 a
50%) de abortos del primer trimestre que la cifra basal aproximada de 15% en la
población general (Homburg, 1998b; Regan, 1990; Sagle, 1988). La causa de esto se
desconoce y al principio los estudios retrospectivos y de observación demos- traron cierta
asociación entre la hipersecreción de LH y los abortos (Homburg, 1998a; Howles, 1987).
Sin embargo, en un estudio prospectivo se observó que el hecho de reducir la
concentración de LH con agonistas de GnRH no aumenta los beneficios a este respecto
(Clifford, 1997).

Otros investigadores sugieren que en estas mujeres la resistencia a la insulina se asocia

con los abortos. Con el fin de reducir el índice de abortos, se ha investigado la
metformina, fármaco utilizado para reducir la insulina. Se trata de una biguanida que
reduce la concen- tración sérica de insulina, lo que disminuye la producción hepá- tica de
glucosa e incrementa la sensibilidad del hígado, músculo, grasa y otros tejidos a la
captación y los efectos de la insulina.

En diversos estudios retrospectivos se ha observado que las muje- res con PCOS que
consumen metformina durante el embarazo tie- nen una menor incidencia de abortos
(Glueck, 2001; Jakubowicz, 2002). Además, en otro estudio prospectivo se demostró un
índice menor de abortos en las mujeres que conciben durante el trata- miento con
metformina que en las que utilizan citrato de clomi- feno (Palomba, 2005). Sin embargo,
un metaanálisis de 17 estudios falló en mostrar un efecto de la administración de
metformina en el riesgo de aborto en mujeres con PCOS (Palomba, 2009).

Hasta que se realicen estudios comparativos con asignación al azar sobre los efectos de
la metformina (fármaco de la catego- ría B) sobre el resultado del embarazo, no se
recomienda utilizar este medicamento durante la gestación para prevenir los abortos.

Complicaciones durante el embarazo

Diversas complicaciones neonatales y del embarazo se han asociado con el PCOS. En un

gran metaanálisis se encontró que las mujeres con PCOS tienen un riesgo entre dos y
tres veces mayor de padecer diabetes gestacional, hipertensión del embarazo, parto
prematuro y mortalidad perinatal. Este riesgo es independiente de las gesta- ciones de
fetos múltiples (Boomsma, 2006). La metformina se ha investigado como herramienta
para disminuir estas complicacio- nes. Sin embargo, los investigadores en un estudio
encontraron que el tratamiento de metformina durante el embarazo no dismi- nuye las
tasas de estas complicaciones (Vanky, 2010).
Muchas mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos necesitan de fármacos inductores
de la ovulación o de fertilización asistida para embarazarse. Estas prácticas incrementan
de manera impor- tante el riesgo de gestaciones de fetos múltiples, las cuales se aso-
cian con tasas aumentadas de complicaciones maternas y neonatales (cap. 20, pág. 538).

■ Salud psicológica

Las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos pueden presen- tar varios problemas
psicosociales como ansiedad, depresión, baja autoestima, calidad de vida reducida e
imagen corporal negativa (Deeks, 2010; Himelein, 2006)