PÉRDIDA MUSCULAR DESPUÉS DE UNA INYECCIÓN INTRAMUSCULAR

DE DOSIS ALTAS DE CORTICOSTEROIDES PARA TRATAR EL BROTE DE

LA ENFERMEDAD EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE

Introducción
Los pacientes con artritis reumatoide (AR) generalmente experimentan una pérdida
sustancial de masa magra (LM), principalmente masa muscular (MM) y aumento de la
masa grasa (FM), especialmente FM en el tronco, en un proceso conocido como
"caquexia reumatoide" (RC).Se cree que se debe a la inflamación, específicamente a
las citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α, RC es un
contribuyente importante a la disminución de la fuerza y la función física deteriorada y
al riesgo de comorbilidad exacerbado, que caracterizan la AR.
Desafortunadamente, a pesar de lograr un control exitoso de la inflamación y la actividad
de la enfermedad, el tratamiento actual de la AR no revierte estos cambios adversos en
la composición corporal.Cuando la AR está "activa" (es decir, antes de comenzar el
tratamiento farmacológico o durante un brote de enfermedad en la AR establecida), en
las guías clínicas se recomienda la administración única de corticosteroides (CS) en
dosis altas, a menudo mediante inyección intramuscular (IM). por ejemplo, el Colegio
Americano de Reumatología (ACR), la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), la
Sociedad Británica de Reumatología (BSR) y las Guías Clínicas NICE 79, 2009) debido
a su eficacia para reducir rápidamente la inflamación y el dolor.
Si bien se sabe que el tratamiento de CS a altas dosis a largo plazo tiene efectos
perjudiciales sobre la composición corporal, incluida la pérdida de LM y un aumento de
la FM, los efectos sobre la composición corporal del tratamiento de CS de dosis altas
únicas, incluida la inyección de CS de IM, no están claros.
Nuestro interés en los efectos de la composición corporal del tratamiento de CS agudo
fue estimulado por la observación de una pérdida sustancial de MM de absorciometría
de rayos X de energía dual (DXA) evaluada (-2.0 kg en masa magra apendicular, ALM;
es decir, ~ 7% del total de ALM) en un paciente con AR después de una única inyección
de CS administrada para tratar un brote de enfermedad.
Una búsqueda en la literatura reveló solo otro informe de caso de pérdida muscular local
después de la inyección de CS. Sin embargo, en este informe, la evaluación de la
pérdida muscular solo se realizó mediante observación visual. Sin embargo, estos dos
casos informados plantean preocupaciones de que el tratamiento con inyección de CS
en dosis altas pueda estar contribuyendo a la reducción de MM que recientemente
informamos persiste incluso en pacientes con AR contemporánea farmacológica
agresiva y exitosa.

Métodos
Participantes
Los pacientes con AR establecida que presentaban un brote de enfermedad y fueron
tratados con una inyección IM de CS fueron reclutados de las clínicas de reumatología
para pacientes externos del Centro de Reumatología Peter Maddison, Hospital
Gwynedd.
Para su inclusión, los participantes tenían que: (a) cumplir con los criterios de
clasificación revisados ACR / EULAR 2010 para el diagnóstico de AR, (b) tener actividad
de la enfermedad de AR no controlada para la cual se consideró que la inyección IM CS
era el tratamiento apropiado, (c) ser edad ≥18 años, (d) no tener deterioro cognitivo, (e)
estar libre de otras enfermedades o afecciones caquécticas, (f) no estar embarazada, y
(g) no tener ninguna contraindicación para las altas dosis de inyección IM CS (p. ej.,
diabetes mellitus no controlada, infección activa e hipersensibilidad previa a inyecciones
de CS). Este estudio piloto pragmático, no controlado, previo a la intervención fue
aprobado por el Comité de Ética de Investigación del Norte de Gales - Oeste (15 / WA /
0013).

Evaluaciones clínicas y tratamiento

La enfermedad activa (es decir, el brote) fue determinada por el reumatólogo consultor
asistente después de la evaluación clínica. Si el mismo reumatólogo lo considera
apropiado, y se obtuvo el consentimiento del paciente, se administró una inyección CS
estándar, 120 mg de Depomedrone (solución acuosa de acetato de metilprednisolona),
en el músculo glúteo.
La actividad de la enfermedad del paciente (Puntaje de actividad de la enfermedad en
28 articulaciones, DAS28-CRP) y la inflamación sistémica (proteína C reactiva, PCR) se
determinaron al inicio del estudio (inmediatamente antes de la inyección) y durante las
clínicas de seguimiento de reumatología de rutina aproximadamente a las 4 semanas
(27 - 32 días) y 6-9 meses después de la inyección.

Medidas de composición corporal

Las exploraciones DXA se realizaron dentro de 1 hora después de que el paciente
recibió la inyección (línea de base) y se repitieron a las ~ 4 semanas y 6-9 meses
después de la inyección. Las masas magras y grasas totales y regionales, junto con el
contenido mineral óseo (BMC) y la densidad (DMO), se estimaron utilizando un escáner
DXA de haz de ventilador de cuerpo entero (Hologic, QDR Discovery 45615, software
V12.4). ALM (el LM sumado de los brazos y las piernas) sirvió como una medida
sustitutiva del MM total del cuerpo. El coeficiente de variación interno del 1,4% de
nuestro escáner cumple con las pautas del fabricante.

Análisis estadístico
La medida de resultado primaria fue ALM evaluada por DXA, con medidas de resultado
secundarias de: actividad de la enfermedad (DAS28-CRP) e inflamación sistémica
(CRP) y otras variables de composición corporal: LM total, % ALM en relación con la
masa corporal (BM) (ALM / BM%), FM total, FM troncal, % FM con relación a BM (% de
grasa corporal),% FM tronco con relación a FM total (% FM con tronco), BMC y BMD.Los
análisis de datos se realizaron mediante ANOVA unidireccionales (tres puntos de
tiempo), con el tamaño del efecto (pequeño = 0,20-0,49, medio = 0,50-0,79 y grande
≥0,80) calculado para cada variable. Los análisis de datos se realizaron utilizando el
Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales 22 (IBM Corp .; Armonk, NY, EUA).
Los datos generalmente se presentan como media (± DE), con diferencias entre tiempos
presentados como media (± 95% intervalos de confianza, IC 95%) y, cuando
corresponde, también se proporciona el rango. La significancia se estableció en p <0.05.
Resultados
Nueve pacientes con AR que recibieron una inyección IM CS para tratar un brote de
enfermedad se consideraron elegibles para el estudio y aceptaron participar. Se
realizaron evaluaciones al inicio del estudio, 4 semanas y 6-9 meses después de la
inyección en ocho pacientes, ya que un participante se retiró del estudio después de las
mediciones iniciales debido a la sospecha de meningitis. El intervalo medio entre la
inyección CS y la exploración DXA basal fue de 0,7 h (~ 42 min; rango: 18-60 min).
La Tabla 1 muestra los datos demográficos basales de los ocho pacientes que
completaron el estudio. Todos los pacientes tenían enfermedad establecida (duración
media ~ 11 años, rango: 2.0-46.8 años) y estaban en tratamiento farmacológico
antirreumático modificador de la enfermedad estándar. Ninguno de estos pacientes, ni
en el momento de la inyección CS ni durante los siguientes 6 a 9 meses, fueron tratados
con productos biológicos o esteroides orales. Los pacientes no informaron cambios
sustanciales en el estilo de vida (p. Ej., Dieta o ejercicio) o eventos adversos para la
salud, durante el período de prueba.
Las reducciones significativas en DAS28-CRP (p = 0.049, IC 95% [-0.82, -2.30]) y CRP
(p = 0.023, IC 95% [-0.78, -28.95]) desde el inicio hasta las 4 semanas indicaron que los
pacientes estaban sensible a los efectos antiinflamatorios de IM CS (Tabla 2). Esta
respuesta también se refleja en 5 de los 8 pacientes que experimentaron mejoras
clínicamente significativas en DAS28 (reducción> 1.2) y PCR (reducción> 10 mg / L) en
las 4 semanas posteriores a la inyección de CS (Tabla 2).
Las medidas a los 6-9 meses indicaron un mantenimiento continuo del control de la
actividad de la enfermedad y la inflamación (datos no mostrados), lo que fue consistente
con la ausencia de informes de brotes durante este período. Los cambios medios en la
composición corporal durante la duración del estudio se muestran en la Tabla 3. Cuatro
semanas después de la inyección IM CS, se perdió un promedio de 0,93 kg de ALM (es
decir, MM), mientras que la LM total promedio se redujo en 1,10 kg.
Los ocho pacientes perdieron ALM en el mes siguiente a la inyección IM CS, y siete
perdieron> 0,50 kg (Tabla 2). La ALM proporcional media (% ALM / BM, es decir, MM
relativa) se redujo significativamente a las 4 semanas después de la inyección. Aunque
todas las medidas medias de adiposidad aumentaron durante este período, es decir, FM
total (+0,70 kg), FM troncal (+0,53 kg),% de grasa corporal (+ 0,89%) y FM tronco% (+
1,01%), ninguno de Estos cambios fueron estadísticamente significativos.
Aunque no hubo cambios significativos en ninguna de las medidas de composición
corporal entre las evaluaciones de seguimiento a las 4 semanas y 6-9 meses (valores
de p = 0,32-0,54), tiempo durante el cual se mantuvo el control de la inflamación y la
actividad de la enfermedad, las medidas de LM tendieron a disminuir aún más, mientras
que las medidas de FM retrocedieron a los niveles de referencia (Tabla 3).
Por lo tanto, 6-9 meses después de la inyección IM CS, el agotamiento de ALM
observado a las 4 semanas no se revirtió espontáneamente, y los pacientes
permanecieron significativamente reducidos en relación con sus niveles basales. No se
detectaron cambios en la DMO o BMC a las 4 semanas o 6-9 meses (datos no
mostrados; valores de p = 0.620 o 0.664, respectivamente).
Discusión
Hasta donde sabemos, el presente estudio es el primero en investigar objetivamente las
consecuencias de una administración única de altas dosis de CS en la composición
corporal.
Aunque solo son preliminares, los resultados de ocho pacientes, tomados con una
observación similar de nuestro estudio de caso, sugieren que una única inyección de
CS CS de alta dosis utilizada para tratar la enfermedad de AR activa da como resultado
una pérdida significativa de ALM, una medida sustitutiva de MM esquelético.
Dado que es probable que esta reducción de MM tenga efectos adversos sobre la
función física, estos hallazgos plantean preocupaciones importantes sobre el uso
rutinario de este tratamiento para pacientes con AR con enfermedad activa. Los
pacientes que se presentan con AR no controlada a menudo son tratados con inyección
IM CS. De hecho, tales inyecciones son recomendadas por las pautas nacionales para
el tratamiento de la AR activa (por ejemplo, ACR, EULAR, BSR y NICE) debido a su
eficacia para atenuar rápidamente la inflamación y el dolor.
De acuerdo con estas recomendaciones y su beneficio clínico observado regularmente,
las inyecciones de CS administradas en el presente estudio mejoraron la actividad de la
enfermedad y la inflamación, con una reducción de la DAS28 y la PCR a las 4 semanas,
en relación con el valor inicial, en un 35% y un 64%, respectivamente.
Sin embargo, a pesar de restablecer rápidamente el control de la inflamación y la
actividad de la enfermedad, hubo pérdidas medias de 0,93 kg y 1,46 kg en ALM (es
decir, músculo esquelético), respectivamente, en las 4 semanas y 6-9 meses después
de la inyección de IM CS.
Esta aparente pérdida iatrogénica de ALM representa aproximadamente el 37% de la
discrepancia en MM proporcional (es decir, ALM / BM%) entre pacientes con AR e
individuos sanos de edad y sexo que hemos informado previamente.
Además, la reducción de MM, incluida la magnitud de la pérdida de MM observada en
el presente estudio (~ 7% del total de MM), se reconoce como un importante
contribuyente a la disminución de la fuerza y el deterioro de la función física
característica de la AR. Además, la pérdida de MM (y, por lo tanto, la pérdida de proteína
"desechable") perjudica la capacidad del sistema inmunitario para responder
adecuadamente a las infecciones y los traumas.
Es importante tener en cuenta que, a pesar de la baja actividad sostenida de la
enfermedad, la pérdida de músculo a las 4 semanas no se restableció espontáneamente
en la evaluación de seguimiento de 6 a 9 meses después de la inyección.
Este hallazgo no es inesperado, ya que, sin alguna forma de estímulos anabólicos, el
cuerpo no recupera espontáneamente el MM perdido; y en lo que respecta
específicamente a pacientes con AR, este sigue siendo el caso incluso cuando se logra
la remisión de la enfermedad.
Esto enfatiza aún más la importancia de las intervenciones complementarias diseñadas
para aumentar la MM en la AR. De las posibles intervenciones anabólicas probadas, el
entrenamiento de resistencia progresivo es claramente la intervención más beneficiosa
para mejorar tanto el MM como el funcionamiento físico en pacientes con AR.
Con respecto a la pérdida muscular que observamos, una pregunta obvia es si esto fue
una consecuencia de la inflamación asociada con el brote de la enfermedad. En
respuesta a esto, consideramos que era poco probable que la inflamación sistémica
contribuyera de manera importante a la pérdida de ALM observada en el presente
estudio debido a i) la rapidez de los efectos antiinflamatorios de las CS de dosis altas,
ii) la pérdida muscular significativa (> 0.5 kg ALM) observado 4 semanas después de la
inyección IM CS experimentada por sujetos (# 2,4; Tabla 2) que no tenían inflamación
sistémica según el nivel de PCR en sangre al inicio del estudio, y iii) la falta de asociación
(determinada por lineal regresión) entre la pérdida de ALM y DAS28 o CRP al inicio del
estudio (R2 = 0.009, p = 0.822 o R2 = 0.063, p = 0.549, respectivamente).
Además, nuestros hallazgos de MM reducida después de la inyección IM CS son
consistentes con el efecto establecido sobre el músculo esquelético del tratamiento
crónico con CS en dosis altas.
Si bien el mecanismo exacto que subyace a la reducción inducida por glucocorticoides
en la MM no está claro, la degradación de la proteína muscular aumentada mediante la
estimulación del sistema catabólico ubiquitina-proteasoma provocada por una mayor
expresión de atrogenes (genes, como FOXO, Atrogin-1 y MuRF-1, involucrados en la
atrofia muscular) y la síntesis atenuada de proteínas musculares a través de la inhibición
de las vías anabólicas (por ejemplo, mTOR / S6 quinasa 1, PI3K / Akt y factor de
crecimiento similar a la insulina-I).
Dado que la inyección IM CS a menudo se administra a pacientes después del
diagnóstico de AR y nuevamente cuando los pacientes con AR establecida
experimentan brotes de la enfermedad, no es inusual que los pacientes con AR reciban
esta forma de tratamiento varias veces durante el curso de su enfermedad (tres
ocasiones (rango: 2-4) en promedio para los pacientes en el estudio actual). Por lo tanto,
este tratamiento recomendado podría contribuir significativamente a la RC y, en
particular, a la deficiencia de MM observada en pacientes con AR. El uso crónico de CS
también se ha implicado en la redistribución de la grasa en el área del tronco.
Aunque no vimos un cambio medio en la FM total de los pacientes, observamos un
aumento no significativo del 3.5% en el% de FM troncal a las 4 semanas después de la
administración aguda de CS de dosis alta. Como tal, este es otro aspecto de la
composición corporal que merece atención en un futuro estudio a gran escala que
evalúa los efectos del tratamiento único de CS con dosis altas. Un cambio en la
adiposidad, si se confirma, sería preocupante ya que la obesidad del tronco, una
característica de la composición corporal de la AR, exacerba el riesgo de enfermedad
cardiovascular.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, en contraste con los cambios en las medidas
de LM observadas a las 4 semanas, los cambios aparentes observados en las medidas
de FM a las 4 semanas se habían resuelto a los 6-9 meses. Aunque se sabe que los
usos crónicos y agudos de IM CS aumentan el riesgo de osteoporosis, no vimos cambios
en las medidas óseas (BMD o BMC) en ninguno de los puntos temporales.
Reconocemos varias limitaciones de nuestro estudio piloto. Primero, la baja n de nuestra
muestra y la inclusión de solo pacientes con AR establecida que estaban
experimentando un brote de enfermedad. Esto hace que sea difícil generalizar el efecto
de la inyección IM CS que observamos en todos los pacientes con AR, especialmente
en pacientes recientemente diagnosticados con AR. Por consiguiente, para confirmar la
generalidad de estos efectos de la composición corporal del tratamiento con IM CS para
la AR activa, recientemente comenzamos un estudio clínico amplio (n ~ 100) que incluirá
principalmente pacientes sin tratamiento previo con diagnóstico reciente de AR.
Sin embargo, en defensa de los resultados de nuestro estudio piloto, creemos que el
patrón muy consistente de pérdida muscular (Tabla 2, más nuestro estudio de caso)
justifica las preocupaciones de que la inyección IM CS pueda causar una pérdida
muscular clínicamente significativa en pacientes con AR.
La falta de asignación al azar y controlada del tratamiento también puede considerarse
una debilidad del diseño de nuestro estudio. Sin embargo, esto fue inevitable en un
estudio pragmático y observacional de la práctica clínica habitual. Además, negar el
tratamiento a pacientes con AR altamente activa sería poco ético. Los resultados de
este estudio piloto indican que una sola inyección IM de CS en dosis altas, un
tratamiento recomendado y estándar para la actividad de la enfermedad no controlada
en la AR, causa una pérdida sustancial y clínicamente relevante de MM.
Dado que el tratamiento de dosis altas a corto plazo con CS, incluida la administración
por inyección IM, es sin duda el tratamiento más rentable actualmente disponible para
combatir los altos niveles de inflamación en la AR, no estamos sugiriendo que este
tratamiento se suspenda, ya que la inflamación no resuelta también resultar en pérdida
muscular.
Sin embargo, estamos recomendando que se investiguen formas de atenuar este
aparente efecto iatrogénico de la inyección IM CS, al igual que los posibles tratamientos
alternativos para resolver rápidamente la inflamación y el dolor de la AR no controlada.