Актинический кератоз:

диагностика и терапия

Профессор Адаскевич В.П.

Председатель Белорусской общественной организации
дерматовенерологов и косметологов
 Актинический кератоз

• Концепцию предракового кератоза впервые

предложил Дюбрей (Dubreuilh) в конце 1800 гг.
• Актинические кератозы (АК) были впервые
идентифицированы под термином сенильная
кератома (keratoma senilis) Фройденталем
(Freudenthal) в 1926 году.
• В 1958 году Пинкус (Pinkus) подробнее описал эти
очаги и предложил термин актинический кератоз.
Такие очаги называют также солнечными
кератозами и сенильными кератозами.
• Актинический кератоз буквально означает
гипертрофию роговой (кератотической-kerat-)
ткани, индуцированную световым лучом (aktis)
предположительно ультрафиолетового спектра.
• ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Актинический кератоз – вторая по частоте причина
обращения пациентов к дерматологу после акне (США, 1990-
1999 гг., из 47 млн врачебных визитов – АК у 14%)
В северном полушарии 11-25% взрослого населения
страдают актиническом кератозом, а в Австралии – 40-60%.
34% мужчин и 18% женщин в возрасте свыше 70 лет
страдают актиническим кератозом.

Memon et al., 2000

• Предраковые образования
в диапазоне от
поврежденной солнцем Факторы риска:
кожи до плоскоклеточного  Индивидуальная
рака (ПКР) склонность
• Риск трансформации АК в  Воздействие УФ
ПРК варьирует от 1% до
20%.  Иммуносупрессия
• Провоцирующий фактор  Рак кожи в анамнезе
развития АК – длительное и  Генетические
кумулятивное воздействие синдромы
УФ излучения
 Факторы риска актинического кератоза
• Индивидуальная предрасположенность
 Пожилой возраст
 Мужской пол
 Светлая кожа (легко обгорает, с веснушками)
 Русые или рыжие волосы
 Светлые глаза
• Кумулятивное воздействие ультрафиолетового
облучения
• Иммуносупрессия
• Актинические кератозы или другие формы рака кожи в
анамнезе
• Генетические синдромы
 Пигментная ксеродерма
 Синдром Блума
 Синдром Ротмунда-Томсона
 • Актинический кератоз
Клиническая
начинается как участок
картина повышенной
васкуляризации,
поверхность кожи слегка
шершавая.
• Очаги лучше распознаются
при пальпации, чем при
осмотре.
• Постепенно формируются
плотно прилегающие,
желтые, острые чешуйки.
При удалении чешуек
возможно кровотечение.
• Размеры большинства
очагов варьируют от 3 до 6
мм.
• Диапазон распространенности
очагов от единичного до
поражения всей поверхности
лба, облысевшего участка кожи
головы и висков.
• Актинический кератоз может
прогрессировать в утолщенные
и гипертрофические очаги.
• Утолщенные очаги могут
трансформироваться в ПКК и
стать клинически
неотличимыми от карциномы.
• Уплотнение, воспаление и
мокнутие указывают на
малигнизацию.
• Плоскоклеточная карцинома
имеет идентичный с
актиническим кератозом
внешний вид
• Четко определенного способа
отличить АК и ПКК без
биопсии не существует.
• Клинические признаки ПКК
являются динамическим
продолжением клинической
картины АК, что затрудняет
их дифференцировку.

 Увеличение толщины, красноты, размера очага, а также усиление

боли и изъязвления только указывают на прогрессирование ПКК,
но предсказать в какой момент конкретный очаг АК разовьется в
инвазивную ПКК невозможно.
 Очаги, предположительно являющиеся АК, как и очаги, не
отвечающие на терапию, могут фактически представлять собой
ПКК. Терапия таких очагов должна, поэтому, быть агрессивной.
Признаки перехода актинического кератоза
в плоскоклеточную карциному
• Главные признаки
• Дополнительные
 Отечность /
признаки
Воспаление
 Боль
 Диаметр > 1 cм,
 Пальпируемость
 Кровоточивость
 Гиперкератоз
 Быстрый рост
 Зудящие очаги
 Эритема
 Пигментация
 Изъязвление

Berhane et al., 2002

Quaedvlieg et al., 2006
Гистологическая картина актинического кератоза

Характеристики
клеток идентичны
признакам клеток
инвазивной ПКК, в
том числе
метастазировавших.

• Аномальные эпителиальные клетки, ограниченные

эпидермисом. Клетки имеют крупные, плеоморфные
ядра и ацидофильную цитоплазму. Некоторые
находятся в состоянии митоза, имеют признаки
нарушения ороговения с наличием дискератоза и
паракератоза.
 Гистологические признаки актинического
кератоза
Ранние очаги
 Очаги атипичных кератиноциов (крупные
плеоморфные ядра, гиперхроматические ядра) в
базальном слое эпидермиса
 Скопление ядер
 Неопластические клетки отсутствуют в акросирингии
и акротрихии
 Чередование орто- и паракератоза
 Актинический эластоз
Гистологические признаки поздних
очагов актинического кератоза

 Гиперплазия(или иногда атрофия)эпидермиса

 Эпидермальные выступы организованы в «почки»
или колонки
 Атипичные эпидермальные кератиноциты поражают
главным образом нижнюю часть эпидермиса. Иногда
при очаговом поражении – полную толщину
эпидермиса
 Атипичные кератиноциты распространяются вдоль
эпителия придатков
 Дискератические клетки и фигуры митоза
 Актинический эластоз
 Лимфоцитарный инфильтрат вариабельной
плотности Ackerman and Mones, 2006
 Клинические и гистологические
варианты актинического кератоза
Гистологические варианты
Клинические варианты • Воспаленный
• Эритематозный • Гипертрофический
• Воспаленный • Кожный рог
• Гипертрофический • Атрофический
• Кожный рог • Бовеноидный
• Актинический хейлит • Пигментированный
• Пигментированный • Пролиферативный
• Пролиферативный • Лихеноидный
• АК конъюнктивы • Акантолитический
• Прозрачноклеточный
 Актинический хейлит нижней губы
Гипертрофический АК

Кожный рог ушной раковины

Кожный рог щеки

Пигментированный актинический кератоз
Актинический кератоз
волосистой части головы

Актинический хейлит
Очаговая терапия Зональная терапия
актинического
 Местная (топическая)
кератоза  5% имиквимод крем (Алдара)
 5-фторурацил крем/раствор
 Криотерапия  3% диклофенак гель
жидким азотом
 Процедурная
 Кюретаж с/без
 Криопилинг
электрокаустикой
 Дермабразия
 Бритвенное
 Срединный химический
иссечение
пилинг
 Глубокий химический пилинг
 Лазерная шлифовка
 Фотодинамическая терапия
Алдара (имиквимод): показания к
применению

• Малые поверхностные базально-

клеточные карциномы (2004)

• Актинический кератоз (2004)

• Наружные генитальные и/или
перианальные кондиломы (1997)
 ALDARA™ (имиквимод)

• ALDARA™ - первый препарат в классе стимулирующих

модификаторов иммунного ответа (IRM)
NH2
N
N
1-(2-methylpropyl)-1H-imidazol
[4,5c] quinolin-4 amine
N CH3

CH3
 ALDARA™ (имиквимод)
• Имидазохинолин
• Синтетический местный стимулятор иммунного ответа
(IRM)

• Высокая противовирусная и противоопухолевая

активность
- оказывает противовирусное и противоопухолевое
действие путем индукции цитокинов, стимулирующих
системы врожденного и клеточного иммунитета

•Влияет на иммунологическую память

Sauder D. J Am Acad Dermatol 2000; 43: S6-11; Urosevic M. Arch Dermatol 2003; 139: 1325-1332.
Miller R Int J Immunopharmacol 1999; 21: 1-14.
 Имиквимод: Механизм действия

• Модифицирует иммунный ответ путем активации Толл-

подобных рецепторов (TLR)*
- рецепторы, которые распознают консервативные
структуры микроорганизмов и активируют клеточный
иммунный ответ.
- играют ключевую роль во врожденном иммунитете
- TLR экспрессируютя моноцитами/макрофагами и and
древововидными клетаками

• Активация врожденного иммунитета является необходимой

предпосылкой для индукции приобретенного/адаптивного
иммунитета

Miller R. et al. Int J Immunopharmacol 1999; 21: 1-14

Hemmi H. et al. Nat Immunol 2002; 3: 196-200
Jurk M. et al. Nat Immunol 2002; 3: 499
Akira S. et al. Immunol Let 2003; 85: 85-95.
 Толл-подобные рецепторы (TLRs) регулируют
врожденный иммунитет и модулируют
адаптивный иммунный ответ
Th1
Молекулярная «подпись»
патогена IL-12
TLR
IFN-

CD80 CD28 IL-4

Эндоцитоз наивнаяT-клента
IL-10
патогена
DC
MHC II TCR

Th2
Stanley M. Clin Exp Dermatol 2002; 27: 571-577
Имиквимод стимулирует как врожденный
так и клеточный иммунный ответ
Эффекты врожденного иммунного ответа
• Активация Толл-подобных рецепторов, экспрессированных
моноцитами, макрофагами и древовидными клетками
индуцирует продукцию цитокинов и хемокинов, участвующих
во врожденном иммунном ответе
- Цитокины: IFN-, TNF-, интерлейкины (IL-1, -5, -6, -8,
10, -12)
- Хемокины: GM-CSF, MIP-1, MIP-1b, MCP-1
• Стимуляция активности естественных киллеров (NK)

Miller R. et al. Int J Immunopharmacol 1999; 21: 1-14

Sauder D. Am Acad Dermatol 2000; 43: S6-11
 Имиквимод стимулирует как врожденный
так и клеточный иммунный ответ
Эффекты клеточного иммунитета
• Повышение миграции клеток Лангерганса (LCs) в
регионарные лимфоузлы, что повышает презентацию антигена
T клеткам
• Цитокины, такие как IL-12 иTNF, индуцируют естесвенные
киллеры (NK) и T клетки (Th1) секретировать цитокин IFN-
• Гистологическое исследование кожи после местного
наненсения имиквимода показало лимфоцитарную
инфильтрацию

Miller R. et al. Int J Immunopharmacol 1999; 21: 1-14

Suzuki H. et al. J Invest. Derm 2000; 114: 135-141
Gaspari A et al. Dermatol Surg 2003; 29: 1027-1034
Имиквимод стимулирует как врожденный
так и приобретенный иммунный ответ
1. Имиквимод связывается с иммунными клетками
преимущественно черезTLR-7
2. Запускает выработку цитокинов
3. Цитокины стимулируют врожденный и клеточный ответы

Адаптивный клеточный
Врожденный иммунитет
иммунитет

Быстрый, неспецифический
Медленный, специфический
затухающий ответ приводящий к
ответ, приводящий к ремиссии
регрессии симптомов

Sauder D. Br J Dermatol 2003; 149(66): 5-8

Urosevic M. et al. Arch Dermatol 2003; 139: 1325-1332
 Имиквимод индуцирует апоптоз
раковых клеток кожи

• In vivo и in vitro исследования показывают, что имиквимод

вызывает специфический апоптоз раковых клеток:
- Имиквимод активирует высвобождение цитохрома C митохондриями
по Bcl-2-зависимому механизму и индуцирует каспазу-3
- Апоптоз не зависит от активации рецепторов CD95 (FAS/APO-1) и от
системы рецепторов TRAIL
• Прямой и селективный апоптоз опухолевых клеток,
вызванный имиквимодом создает синергетическое усиление
иммуномодулирующего действия, ускоряя элиминацию
опухолевых клеток

Schon M. et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1138-1149

 Механизм индукции апоптоза имиквимодом
Лиганды,
индуцируюцие
гибель
CD95/Fas TRAIL,TNF Сигнал гибели
ADCC
Имиквимод

Митохондрии
granzyme-B Caspase-8
bcl-2/bcl-x

Apaf-1/ Цитохром C
Pro-caspase-3 Caspase-9
Pro-caspase-9

Caspase-3

АПОПТОЗ/клеточная смерть

Adapted from Schon M. et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1138-1149
 Имиквимод: механизм действия
Имиквимод связываетс с Толл-подобными
рецепторами на моноцитах/ макрофагах и
древоподобных клетках

Имиквимод Активация
IFN- врожденного
иммунитета

Индукция цитокинов: IFN-,

IL-1 and TNF-
IL-1 Активация
TNF- клеточного
иммунитета
Активация и миграция клеток IFN-
Лангерганса

Выработка IL-12
иммуномодулирующих
цитокинов
Апоптоз

Stanley M. Clin Exp Dermatol 2002; 27: 571-577; Sauder D. Br J Dermatol 2003; 149: 5-8.
Schon M. et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1138-1149
Риск инвазивных методик

Методы
Недостатки
абляции

•Риск образования рубцов

•Проводится только в лечебном
Хирургия учреждении
•Болезненность и необходимость
анестезии

•Риск образования рубцов :до 28% пациентов

•Проводится только в лечебном учреждении
•Риски для хирурга: пары при выполнении
Лазер этой техники содержат инфекционные
вирусные частицы
•Болезненность и необходимость анестезии

•Проводится только в лечебном учреждении

Криотерапия •Болезненность

•Риск образования рубцов

Электрокоагуляция
•Проводится только в лечебном учреждении
• Риски для хирурга: пары при выполнении
этой техники содержат инфекционные
вирусные частицы
•Болезненность и необходимость анестезии

Aractingi S. Ann Dermatol Venereol 2000;127 (suppl. 10):3S11-3S14

 Сравнение местных препаратов для
лечения актинического кератоза

Местный Длительность Степень

препарат лечения раздражения
5-фторурацил 5% 3-8 недель Высокая
Диклофенак / 10-12 недель Умеренная
гиалуроновая
кислота 3%
Имиквимод 5% 16 недель Умеренная
(Алдара)

Zouboulis CC, Rohrs H. Hautartz. 2005;56:353-358

 ALDARA (имиквимод): показания к
применению

Наружные генитальные Малые поверхностные Актинокератоз (AK)

и/или перианальные базально-клеточные
кондиломы карциномы
(condylomata acuminata) Регистрация в США
Регистрация в Европе и (2004)
Регистрация в Европе США (2004)
(1998) и в США (1997)
 Максимальной интенсивности
Диффузное поражение лба. воспаление достигло через 3
Очаги поверхностные. недели после начала терапии.
Очаги на щеке клинически Препарат вызвал воспаление
очагов на щеке, ранее
не очевидны.
клинически не очевидных.
 Воспалительный ответ и наблюдение врача

• В начальной фазе воспаления на участках

аппликации первой, с предсказуемыми
интервалами, появляется эритема.
• В фазе тяжелого воспаления эритема, отек,
жжение, покалывание и мокнутие достигают
максимальной интенсивности с различными
интервалами в зависимости от анатомического
участка локализации и толщины очагов.
• В фазе дезинтеграции очага образуется эрозия или
появляются признаки реэпителизации. При
достижении этой фазы терапию прекращают.
• Пациентов в период лечения контролируют
еженедельно или каждые две недели.
• Основной нагрузкой для пациента является
раздражающая терапия. Они травмируются физически
и психически и задают много вопросов.
• Пациенты должны находиться под наблюдением
врача, их необходимо ободрять и успокаивать.
• Врач должен определить момент окончания терапии и
подготовиться к купированию избыточного воспаления
(влажные компрессы и топические стероиды).
• Инфекция отвечает на мазь бактробан или на
системные антибиотики.
• Солнцезащитные препараты могут раздражать кожу,
поэтому во время терапии их применять не
рекомендуется. Чтобы избежать воздействия солнца,
носят шляпы и соответствующую одежду.
 ПЕРСПЕКТИВЫ ДЛЯ ПАЦИЕНТА
Актинический кератоз является
внутриэпидермальным плоскоклеточным раком.

• Это определение полезно для клинициста и патолога,

но смущает и тревожит пациента. Для пациентов
подходящим термином является актинический
кератоз, без употребления слова «рак».
• Пациенты должны понимать, что эти очаги могут
стать толще и трансформироваться в инвазивную
форму рака, но шанс такого развития малый.
• Необходимы периодические осмотры, терапия и
профилактические мероприятия (солнцезащитные
средства, одежда).
 Заключение
• Актинический кератоз – кожная неоплазия,
состоящая из пролифератов аберрантных
эпидермальных кератиноцитов, возникающих
вследствие продолжительного воздействия УФ
• Актинический кератоз – предраковое образование,
потенциально трансформирующееся в
плоскоклеточный рак.
• Актинический кератоз следует лечить, поскольку
течение его непредсказуемое.
• Методы терапии: местные средства (имиквимод),
криотерапия, электрокоагуляция, кюретаж,
фотодинамическая терапия.