Conceptos actuales para la infección por el virus el pasado se consideraba una infección "latente" con

del herpes simple genital: diagnóstico y reactivación infrecuente, los estudios de historia
patogénesis de la diseminación del tracto genital natural cuidadosamente diseñados han demostrado
que existe una interacción dinámica entre HSV-2, que
RESUMEN: El virus del herpes simple 2 (HSV-2) es
se reactiva con frecuencia y se "elimina" en las
un virus de ADN que se transmite de manera eficiente
superficies mucosas, y la respuesta inmune de la
a través del contacto íntimo del tracto genital y causa
mucosa. Esta revisión discute lo que se sabe sobre la
una infección persistente que no se puede eliminar. El
eliminación del HSV-2 genital y cómo la eliminación
HSV-2 puede causar úlceras genitales autolimitadas
del HSV-2 se puede usar para comprender la
frecuentes y sintomáticas, pero en la mayoría de las
inflamación del tracto genital y cómo puede contribuir
personas la infección es subclínica. Sin embargo,
a un mayor riesgo de contraer el VIH.
estudios recientes han demostrado que el virus se
EPIDEMIOLOGÍA:
elimina con frecuencia de las superficies genitales
A partir de 2012, se estimó que el HSV-2 infectaba a
incluso en ausencia de signos o síntomas de
417 millones de personas en todo el mundo entre las
enfermedad clínica y que el virus puede transmitirse
edades de 15 a 49 años, con una prevalencia global
durante estos períodos de eliminación. Además, el
del 11,3%, con 19,2 millones de infecciones
desprendimiento de HSV-2 se detecta en todo el tracto
incidentes cada año. La seroprevalencia varía
genital y puede estar asociado con la inflamación del
ampliamente según la región del mundo, del 10% al
tracto genital, lo que probablemente contribuye a un
70% en mujeres que acuden a clínicas de atención
mayor riesgo de contraer el VIH. Esta revisión se
prenatal, y la mayor carga la soporta África ( Fig.
centra en el diagnóstico de HSV, así como lo que
1 ). A nivel mundial, la seroprevalencia de HSV-2 es
hemos aprendido sobre la importancia del
casi 2 veces mayor en mujeres que en hombres
desprendimiento frecuente de HSV genital para (i) la
(14.8% versus 8% de prevalencia global,
transmisión de HSV y (ii) la inflamación del tracto
respectivamente). La exposición sexual es el principal
genital, así como (iii) el impacto de la infección por
factor de riesgo, con una mayor seroprevalencia de
HSV-2 en la adquisición y transmisión del
HSV-2 asociada con el aumento de la edad y el
VIH. Concluimos con la discusión de futuras áreas de
aumento del número de parejas sexuales de por vida.
investigación para impulsar el campo.
INTRODUCCIÓN: El virus del herpes simple 2
(HSV-2) es la principal causa de úlcera genital,
aumenta el riesgo de contraer el VIH y causa herpes
neonatal, una infección rara asociada con deterioro
neurológico a largo plazo y altas tasas de
mortalidad. HSV-2 es un alfaherpesvirus de la familia
de virus de ADN herpesvirus, todos los cuales causan
infección crónica e incurable. El HSV-2 se transmite
a una pareja sexual durante el contacto sexual o
durante el trabajo de parto y el parto al recién nacido
a través de un contacto directo con la mucosa o la
piel. Durante la infección primaria, el HSV-2 infecta
las células epiteliales y luego las terminaciones
nerviosas, seguido del transporte axonal retrógrado
para establecer una infección persistente en los
ganglios sacros. Durante la reactivación, el virus viaja
HSV-2 Epidemiología por Región Geográfica:
por el axón hacia la piel y las superficies mucosas, En las estimaciones mundiales más recientes, la
donde la eliminación viral puede estar asociada con seroprevalencia general de HSV-2 fue <10% entre las
úlceras genitales o, más comúnmente, es personas que viven en las regiones de Europa, el
asintomática. Mientras que la infección por HSV-2 en Mediterráneo Oriental, el Sudeste Asiático y el
Pacífico Occidental. La seroprevalencia se estimó en
casi el 15% en las Américas y fue más alta en África,
con más del 30%. Otro estudio de seroprevalencia
global estimó la seroprevalencia de HSV-2 en mujeres
de 40 a 44 años; estas estimaciones fueron del 10 al
20% en las regiones de Asia oriental, Pacífico, Medio
Oriente, África del Norte y Europa occidental, 22.3%
en Australia y Nueva Zelanda, 29.5% en América del
Norte, 39% en América del Sur y 69% en sub -África
sahariana. En el África subsahariana, el HSV-2 se
adquiere rápidamente entre las trabajadoras sexuales
seronegativas al HSV-2, con tasas de incidencia de
hasta 23 por cada 100 años.
En los Estados Unidos, la seroprevalencia ha
disminuido en las personas de 14 a 49 años en los
últimos años, de un máximo de 21.2% en 1988 a 1994
a 15.5% en la encuesta nacional de salud y nutrición
más reciente de 2007 a 2010 (NHANES), una
estimación basada en la población de adultos
estadounidenses. También se descubrió que la
seroprevalencia del VHS-2 disminuyó un 4,8% por
año entre las mujeres embarazadas en Seattle durante
el período 1989-2010. La disminución de la
seroprevalencia se ha observado principalmente en
personas blancas, con tasas estables en las
poblaciones negras, lo que resulta en un agravamiento
de las disparidades raciales de tal manera que, por
cada hombre blanco, cuatro hombres negros están
infectados, con proporciones similares para las
mujeres. También se han observado disparidades en
hombres jóvenes negros que tienen sexo con hombres
(HSH) y mujeres embarazadas. Además, se ha
observado una alta seroprevalencia, hasta el 50% de
las personas evaluadas, en poblaciones urbanas
examinadas en el departamento de emergencias.
Manifestaciones clínicas de infección genital por
HSV:
HSV-2 es la principal causa de la enfermedad de
úlcera genital (GUD) en los Estados Unidos y en todo
el mundo. Múltiples estudios realizados en los
Estados Unidos, África y Asia utilizando ensayos de
PCR sensibles han demostrado que el HSV se
encuentra en el 60% de las úlceras genitales. Durante
la infección primaria, los pacientes pueden
experimentar múltiples úlceras genitales bilaterales
graves, además de síntomas genitales locales, como
disuria, cervicitis y linfadenopatía inguinal. En un
estudio, un tercio de los casos de proctitis fueron
causados por HSV en HSH, con mayor incidencia en
personas con infección por VIH. Las manifestaciones
sistémicas como fiebre, mialgias, dolores de cabeza y
síntomas de meningitis aséptica también pueden
acompañar al VHS genital primario. En ausencia de
terapia antiviral, las lesiones del herpes genital del
primer episodio se resuelven en 3 semanas. Durante
la infección inicial, el HSV establece infección en el
ganglio sacro, donde está protegido de la eliminación
por la respuesta inmune del huésped. El ganglio sacro
actúa como reservorio de futuras recurrencias y
desprendimiento genital subclínico.
Las recurrencias periódicas de GUD son un sello
distintivo de la infección genital por HSV, con una
mediana de 5 recurrencias en el primer año después
de la infección primaria con HSV-2 genital y una
mediana de 1 recurrencia después de HSV-1
genital. Después del primer año de infección, la tasa
de recurrencia para HSV-2 disminuye en una mediana
de 2 recurrencias por año. Sin embargo, las tasas de
recurrencia pueden ser muy variables, con algunas
personas sin brotes y otras con ≥9 brotes por año. Es
importante destacar que la mayoría de las personas
también eliminan HSV-2 de forma asintomática: la
frecuencia de desprendimiento asintomático es
notablemente más alta que las ocurrencias
sintomáticas descritas anteriormente. Por lo tanto, la
reactivación verdadera y la exposición potencial de
las parejas sexuales al HSV-2 son mucho más
frecuentes que la exposición a lesiones genitales
clínicamente aparentes. Las recurrencias pueden ir
acompañadas de un pródromo debido al virus que
viaja por el nervio, con síntomas que incluyen
hormigueo, ardor y picazón. Las recurrencias son
menos graves que el primer episodio de herpes genital
y, a menudo, son unilaterales, no tienen síntomas
sistémicos y se resuelven en 3 a 5 días sin terapia
antiviral. Aunque la GUD es la manifestación clínica
clásica del herpes genital, los pacientes pueden tener
síntomas atípicos o mal diagnosticados, como picazón
o fisuras, y la infección puede confundirse con
dermatitis o infecciones por Candida. Las
recurrencias de HSV pueden ocurrir en cualquier
parte del área de inervación sacra, incluido el recto,
las nalgas y el muslo. Las recurrencias ocurren en
estos lugares con una frecuencia similar a la de las
lesiones genitales.
Infección genital por HSV-1 en países de altos
ingresos:
El HSV-1 genital es ahora la principal causa de herpes
genital de primer episodio en países de altos ingresos,
particularmente en mujeres y HSH menores de 25
años. Mientras que el HSV-1 se adquiere casi
universalmente durante la infancia en los países de
ingresos bajos y medios, en los países de ingresos
altos la seroprevalencia del HSV-1 está
disminuyendo, especialmente en los
adolescentes. Por ejemplo, en los Estados Unidos, la
seroprevalencia del HSV-1 ha disminuido un 29%
entre los jóvenes de 14 a 19 años, del 42,6% al 30,1%,
en los últimos 30 años. Como resultado de la
disminución de la seroprevalencia, los adolescentes y
los adultos jóvenes pueden experimentar su primera
exposición al HSV-1 con el inicio de la actividad
sexual. Los factores de riesgo para la infección genital
por HSV-1 incluyen el sexo oral y vaginal. Las
recurrencias genitales de HSV-1 son menos
frecuentes que las recurrencias genitales de HSV-2,
con una tasa de recurrencia de 1.3 / año en el primer
año después de la infección y 0.7 / año en el segundo
año de infección.
DIAGNOSTICO:
Ensayos de diagnóstico viral:
Para los pacientes que se presentan con GUD, los
hisopos deben obtenerse de la úlcera genital para
cultivo de HSV o PCR, los cuales pueden
programarse para ser específicos del tipo. Si hay
vesículas o pústulas, deben estar sin techos y la base
de la úlcera se debe limpiar para obtener células
adecuadas para la detección viral. El cultivo viral está
ampliamente disponible y es relativamente
económico; sin embargo, la sensibilidad del cultivo
viral puede ser 4 veces menor que la de la PCR HSV,
particularmente cuando hay bajas cantidades de virus.
Se encuentran disponibles múltiples ensayos de PCR
de HSV, varios de los cuales detectan genes como el
de la glucoproteína B los ensayos de PCR aprobados
por la FDA disponibles comercialmente se han
desarrollado para la detección de HSV, y se espera
que estos ensayos sean menos costosos y estén más
ampliamente disponibles para la atención del
paciente. No se recomienda la tinción directa de
antígeno de fluorescencia debido a la baja
sensibilidad.
Serología:
La capacidad de definir la epidemiología y la historia
natural de la infección genital por HSV ha sido
posible gracias a la disponibilidad de ensayos de
anticuerpos IgG de tipo específico, que permiten la
diferenciación entre las infecciones por HSV-1 y
HSV-2. Estos ensayos se desarrollaron por primera
vez a principios de la década de 1970 y se han
perfeccionado con el tiempo. Las
inmunotransferencias específicas de tipo que detectan
anticuerpos contra la glucoproteína G todavía se usan
en la encuesta NHANES, y la transferencia Western
de la Universidad de Washington (UW), que detecta
anticuerpos contra múltiples proteínas HSV-1 y HSV-
2, es un estándar de oro ensayo con el que se
comparan ensayos serológicos comerciales
específicos de tipo. No se recomiendan las pruebas de
anticuerpos IgM debido a la baja sensibilidad y
especificidad.
Varios ensayos serológicos específicos de tipo
disponibles en el mercado que detectan el anticuerpo
IgG contra la glucoproteína G2 ahora están
disponibles. Si bien estas pruebas funcionan bien
contra la transferencia Western UW con alta
sensibilidad y especificidad, en la práctica clínica
están limitadas por falsos positivos, particularmente
en personas que dan positivo por infección por HSV-
2 y HSV-1 y en poblaciones de baja prevalencia
donde El valor predictivo positivo es bajo. Para la
prueba HerpeSelect, los resultados positivos falsos
ocurren con mayor frecuencia a valores de índice bajo
(1.1 a 3.5), particularmente cuando los anticuerpos
HSV-1 de reacción cruzada están presentes. La
especificidad a valores de índice bajos puede
mejorarse siguiendo una prueba altamente sensible,
como el ensayo HerpeSelect, con una prueba
altamente específica, como el ensayo Biokit esta
estrategia de prueba tiene una sensibilidad y
especificidad del 99.1% en comparación con la
transferencia Western UW. Para los resultados de
HerpeSelect con valores de índice bajos (1.1 a 3.5),
los CDC ahora recomiendan realizar pruebas con
Biokit o UW Western blot para confirmar los
resultados. Las pruebas más recientes de punto de
atención, como la prueba rápida UniGold HSV-2,
también se han realizado con alta sensibilidad y
especificidad en adultos estadounidenses.
El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
(ELISA) específico del tipo HSV-2 de Kalon,
utilizado en el Reino Unido y Europa (no aprobado
por la FDA en los Estados Unidos), tiene menor
sensibilidad durante la infección del primer episodio,
pero mayor especificidad que HerpeSelect. En las
mujeres asiáticas de bajo y alto riesgo y las
poblaciones africanas, el ELISA Kalon HSV-2 tuvo
una mayor concordancia con los resultados de la
transferencia Western UW y una mayor especificidad
que los ensayos HerpeSelect y Biokit. Elevar el valor
de corte del índice para HerpeSelect también mejora
la especificidad en entornos internacionales en una
revisión sistemática y un metanálisis de las pruebas de
VHS en África subsahariana, se encontró que la
especificidad de HerpeSelect era significativamente
menor en personas con infección por VIH. Otros
ensayos serológicos, como la transferencia Western
de Euroline, también están limitados por la baja
especificidad, particularmente en poblaciones
africanas.
El cribado serológico puede ser útil tanto en pacientes
que se presentan con el primer episodio de herpes
genital para determinar si han adquirido
recientemente el virus como en pacientes que se
presentan sin síntomas actuales de herpes genital,
especialmente dado que el 80% de las personas
infectadas con HSV-2 genital no tienen conscientes de
que tienen la infección. Debido en parte a estos
problemas con la especificidad de los ensayos de
detección disponibles comercialmente, así como a las
preocupaciones sobre el daño psicosocial y la falta
percibida de intervenciones, el Equipo de Trabajo de
Servicios Preventivos de EE. UU. Y el Colegio
Americano de Obstetricia y Ginecología no
recomiendan la detección de rutina del examen
general. población o mujeres embarazadas por herpes
genital las pautas de los CDC de 2015 sugieren que
las pruebas pueden considerarse en aquellas personas
que se presentan para pruebas de detección de
infecciones de transmisión sexual (ITS) y / o en
aquellas que tienen un comportamiento sexual de alto
riesgo, así como en personas con infección por VIH y
HSH con mayor riesgo. para la adquisición del
VIH. Se recomiendan pruebas serológicas específicas
de tipo para síntomas genitales recurrentes o síntomas
atípicos sin confirmación virológica y para aquellos
con diagnóstico clínico de herpes genital que no han
tenido confirmación de laboratorio, así como aquellos
cuya pareja tiene herpes genital.
TRATAMIENTO DE HERPES GENITALES:
A pesar de la explosión de nuevas terapias para otros
patógenos virales como el VIH y el virus de la
hepatitis C, los medicamentos aprobados por la FDA
para el tratamiento del herpes genital no han
cambiado durante casi 2 décadas. El aciclovir es un
análogo de guanosina que se monofosforila por la
timidina quinasa codificada por HSV, con el segundo
y tercer grupos fosfato añadidos por las quinasas
celulares. El nucleótido trifosforilado inhibe
selectivamente la ADN polimerasa viral y se
incorpora en la cadena de ADN viral en crecimiento,
causando la terminación de la cadena. El
medicamento se activa solo en células infectadas por
virus, lo que contribuye a su excelente perfil de
seguridad. El aciclovir está disponible en
formulaciones orales e intravenosas (iv). El
valaciclovir es el profármaco de éster valina del
aciclovir, que tiene una mayor biodisponibilidad oral
y requiere una dosificación menos frecuente
Famciclovir es un profármaco de penciclovir y de
manera similar es altamente biodisponible.
Existen dos estrategias para el tratamiento de las
infecciones de herpes genital: tratamiento episódico o
terapia supresora. El tratamiento episódico se usa solo
cuando los pacientes son sintomáticos con una
recurrencia del herpes genital y se administra durante
2 a 10 días, dependiendo del régimen farmacológico
y si se está usando para un primer episodio o un
episodio recurrente de herpes genital. Existen varios
regímenes de dosificación diferentes recomendados
para el tratamiento episódico. La terapia episódica
disminuye la duración de las recurrencias y disminuye
los síntomas. Para el tratamiento de la enfermedad
episódica, el aciclovir, el valaciclovir y el famciclovir
son agentes preferidos con una eficacia similar. Los
regímenes supresores se toman a diario y disminuyen
el riesgo de recurrencias en aproximadamente un 50%
y mejoran la calidad de vida de las personas con
herpes genital recurrente. Como se discute a
continuación, la terapia supresora también reduce el
desprendimiento genital y el riesgo de transmisión del
herpes genital entre parejas heterosexuales
discordantes. Hay algunos datos de que el valaciclovir
ofrece una mejor supresión de las recurrencias
genitales y el desprendimiento subclínico que el
famciclovir.
Dos inhibidores de helicasa-primasa, ASP2151 y
pritelivir, han ingresado a ensayos clínicos. La prueba
de estos medicamentos es significativa, porque tienen
un mecanismo de acción novedoso, diferente al de los
análogos de nucleótidos. ASP2151 se probó para la
terapia episódica en un ensayo de fase II de dosis
variable, y varias dosis probadas tendieron a una
disminución de 1 día en el tiempo de curación. El
segundo agente, pritelivir, se probó para la supresión
de la eliminación del virus del herpes genital en
ensayos de fase II de rango de dosis. La dosis de mejor
rendimiento, 75 mg diarios, mostró una reducción del
87% en la eliminación del virus del herpes genital y
también redujo las lesiones genitales en una magnitud
similar Pritelivir tiene una vida media prolongada (>
5 días), proporcionando concentraciones prolongadas,
lo cual es una ventaja potencial para interrumpir la
eliminación del virus. Sin embargo, este prometedor
agente se encuentra actualmente en espera de la FDA
debido a la toxicidad reportada recientemente en
modelos animales.
El herpes resistente al aciclovir es muy raro en
poblaciones inmunocompetentes, pero puede causar
infecciones graves en huéspedes
inmunocomprometidos. Las opciones para el
tratamiento del herpes resistente al aciclovir se limitan
al agente nefrotóxico foscarnet, aciclovir de infusión
continua, o terapias tópicas menos validadas como la
crema de imiquimod al 5% o cidofovir tópico iv o
tópico.
En estudios de prevención del VIH, el gel vaginal de
tenofovir y el tenofovir-emtricitabina y tenofovir
orales disminuyeron inesperadamente el riesgo de
adquisición de HSV-2 en un 30 a 50% en poblaciones
heterosexuales africanas, aunque no se observó una
protección similar en los ensayos realizados con HSH
norteamericano. Este hallazgo generó interés en
estudiar el tenofovir para la reducción de las lesiones
genitales y el desprendimiento en personas infectadas
con HSV-2. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado
de 3 brazos, el gel de tenofovir no disminuyó el riesgo
de desprendimiento o lesiones de HSV-2 en personas
infectadas con HSV-2, y el tenofovir oral solo tuvo un
efecto modesto sobre el desprendimiento y las
lesiones de HSV en el protocolo. análisis La
eliminación del HSV genital no disminuye en las
personas infectadas con VIH / HSV-2 que reciben
tenofovir en comparación con las que no reciben
tenofovir. Por lo tanto, el efecto de tenofovir sobre
HSV-2 parece estar aislado para prevenir la
adquisición a través de un mecanismo indefinido, y no
parece ser virológicamente activo a las dosis
estudiadas contra HSV-2 en aquellos que ya están
infectados.
SHEDDING GENITAL HSV:
Históricamente, HSV ha sido conceptualizado para
estar en estado "latente" o "lítico". Se pensaba que la
mayor parte del tiempo se pasaba en estado latente,
caracterizado por un perfil restringido de expresión
génica / expresión de proteínas, en el ganglio
sacro. Se pensaba que la reactivación a la replicación
lítica, cuando el HSV viajaba por los nervios
sensoriales a las células epiteliales o mucosas
genitales y se replicaba, lo que resultaba en la
enfermedad de la úlcera genital, era un evento
raro. Sin embargo, estudios recientes han demostrado
que el virus se reactiva con mucha más frecuencia de
lo que se entendía anteriormente y, a menudo, se
detecta, o se "elimina" de la piel y las superficies
mucosas, en ausencia de síntomas. Estos datos
sugieren que la reactivación viral ocurre con más
frecuencia de lo que se pensaba anteriormente. Es
importante destacar que la transmisión a parejas
sexuales y neonatos a menudo puede ocurrir durante
estos períodos de desprendimiento subclínico.
Derramamiento Lesional y Subclínico:
Los estudios iniciales de desprendimiento genital de
HSV utilizaron cultivo viral para detectar HSV-2 de
úlceras genitales. En ausencia de terapia antiviral, el
HSV puede cultivarse a partir de lesiones genitales
durante una media de 11 a 12 días durante el herpes
genital primario y ∼4 días durante las recurrencias del
herpes genital. El primer estudio que caracterizó la
frecuencia y los síntomas asociados con la
eliminación del VHS genital fue realizado por Wald y
sus colegas, en el que las mujeres recolectaron
cultivos virales diarios del cuello uterino, la vulva y el
recto durante una mediana de 105 días y mantuvieron
un diario que detalla los síntomas diarios. Este estudio
histórico reveló que el desprendimiento ocurrió en
ausencia de síntomas en el 2% de los días en mujeres
con HSV-2 y representó el 32% de los días con
desprendimiento y que ocurrió con mayor frecuencia
en los 7 días anteriores o posteriores a un episodio
sintomático. Además, la duración de las ocurrencias
de eliminación fue más corta durante los episodios
asintomáticos que durante los episodios de lesiones, y
la tasa de eliminación se asoció con la gravedad de la
infección y el número de recurrencias. Es importante
destacar que este estudio también estableció que los
cultivos diarios recolectados en el hogar por los
participantes eran altamente confiables, con una
concordancia del 97.4% entre las muestras
recolectadas por los participantes y los médicos, lo
que allanó el camino para futuros estudios de
muestreo genital recolectados por los participantes.
Infección sintomática versus asintomática:
Más del 80% de las personas seropositivas a HSV-2
en los Estados Unidos no son conscientes de que están
infectadas con HSV-2. Una cohorte de participantes
con infección por HSV-2 asintomática se inscribió en
un estudio de frotis genital para caracterizar los
patrones de desprendimiento genital subclínico en
esta población. Cincuenta y tres participantes que
eran seropositivos para HSV-2 pero no tenían
antecedentes de infección genital sintomática por
HSV-2 recolectaron hisopos genitales diarios para
cultivo de HSV y tenían HSV aislado en 3.8% de los
días. Estos datos se han refinado con el uso de HSV
PCR, que mostró que entre 498 personas con
infección por HSV-2, 410 personas sintomáticas
tenían una tasa de eliminación promedio del 20% de
los días, y las personas con infección asintomática
tenían una tasa de eliminación promedio de 10% de
los días. Aunque la tasa de eliminación subclínica fue
mayor en personas con enfermedad sintomática
(13.1% de los días, frente a 8.8% de los días en
aquellos con infección asintomática), las cantidades
de virus diseminadas durante los episodios de
eliminación subclínica fueron similares.
La eliminación del HSV-1 genital es mucho menos
frecuente que la del HSV-2, y ocurre en una media del
0,5% de los días, aunque esto se estudió en un
pequeño número de mujeres que utilizan el método de
detección de cultivo viral menos sensible. Faltan
datos de desprendimiento longitudinal medidos con
PCR para HSV-1 genital.
Factores de riesgo para el desprendimiento genital
de HSV-2:
A través del estudio intensivo de grandes cohortes de
personas seropositivas al VHS-2, han surgido factores
de riesgo tanto para el desprendimiento general como
para el desprendimiento subclínico ( Tabla 1 ). Los
factores de riesgo significativos en un modelo
multivariante incluyen antecedentes de infección
sintomática (riesgo 2 veces mayor) y tener ≥ 8
recurrencias (riesgo 1,6 veces mayor de
desprendimiento en comparación con tener 1 a 7
recurrencias) por año. Además, los caucásicos tenían
tasas de desprendimiento más altas que otras
razas. Estos mismos factores de riesgo se asociaron
con el desprendimiento genital subclínico. Es
importante destacar que varios factores no se
asociaron con la tasa de desprendimiento genital,
incluido el sexo, la orientación sexual, el estado
serológico del VHS-1 o el momento del ciclo
menstrual.
Importancia del derramamiento: transmisión:
Estos datos demuestran que las personas seropositivas
al VHS-2 con y sin antecedentes de infección genital
sintomática reactivan el virus con frecuencia, lo que
los pone en riesgo de transmitirlo a las parejas
sexuales. Los estudios prospectivos de la transmisión
genital de HSV-2 entre parejas discordantes
demuestran la importancia del desprendimiento
subclínico en los eventos de transmisión. En un
estudio de 144 parejas discordantes, la transmisión
ocurrió en 14 parejas; en 9 parejas, la pareja fuente era
asintomática en el momento de la transmisión, y las
parejas fuente restantes tenían pródromo o lesiones
notadas por primera vez cerca del momento de la
actividad sexual. En otro estudio prospectivo de
personas seronegativas para HSV-2 que se
inscribieron en un ensayo profiláctico de la vacuna de
HSV-2 con subunidad gD2 / gB2, 155 personas
adquirieron HSV-2, y de estos, solo 57 (37%) eran
sintomáticos. La vacuna profiláctica no fue efectiva
para prevenir la enfermedad por HSV-2 y, por lo
tanto, no pareció afectar la adquisición sintomática de
infección. Estos datos demuestran que HSV-2 se
transmite y adquiere sin síntomas en la mayoría de las
personas.
La eliminación del HSV genital subclínico en el
momento del parto y el parto también puede conducir
a la transmisión al neonato, lo que resulta en herpes
neonatal. En una gran cohorte de 40.023 mujeres que
tenían cultivos genitales de VHS recogidos en el
momento del parto y el parto, 202 tenían cultivos
positivos. De estos, solo 56 (28%) tenían lesiones en
el momento del parto; el resto se derramaba
subclínicamente. De los 10 casos de herpes neonatal
vistos en esta cohorte, todos fueron adquiridos de
mujeres que tuvieron desprendimiento subclínico. En
otro estudio de 15.923 mujeres embarazadas
asintomáticas, 57 (0,4%) tuvieron desprendimiento de
HSV por cultivo genital.
No se sabe si hay una cantidad umbral de ADN de
HSV presente en las secreciones genitales que está
asociada con la transmisión. Se ha informado
transmisión anecdótica de madre a hijo con
secreciones cervicales y genitales positivas para
cultivo de VHS negativas para PCR, aunque estas
recolecciones a menudo son horas después de la
exposición del lactante en el parto. No se recomienda
la monitorización de los hisopos genitales para el
ADN del VHS en el momento del nacimiento en
mujeres asintomáticas. Los modelos matemáticos de
transmisión sugieren que puede haber un umbral
virológico para la transmisión sexual, con una
transmisión infrecuente predicha a <4 log 10 copias /
ml de ADN de HSV de los hisopos genitales y con la
mayoría de las transmisiones que ocurren con ≥6 para contener estas breves explosiones de
log 10 copias de virus. desprendimiento genital. Estas hipótesis también
Persistencia de desprendimiento genital de HSV: están respaldadas por modelos que muestran que una
El desprendimiento genital de HSV ocurre a la tasa mayor cantidad de células inmunes en la mucosa se
más alta en el primer año después de la infección por asocia con una disminución de la duración y la
HSV-2 y luego disminuye. En un estudio de 377 gravedad del desprendimiento. La cantidad de HSV
personas que se sometieron a sesiones de frotis que se elimina también es un componente importante
genitales autorecogidas diariamente durante una de la dinámica de transmisión y eliminación. La
mediana de 64 días, la tasa de desprendimiento cantidad de virus eliminado se asocia positivamente
disminuyó significativamente entre el primer año y con la duración de un episodio de eliminación.
los años posteriores de infección, del 26% al 13%. Sin
embargo, incluso en personas que habían sido
infectadas con HSV-2 durante 2 décadas, la tasa de
desprendimiento medio permaneció relativamente
estable, con desprendimiento detectado en el 11% de
los días.
Cinética del desprendimiento genital de HSV:
El modelado matemático detallado también ha
proporcionado una nueva visión de la cinética del
desprendimiento genital de HSV. Para obtener tasas
de desprendimiento a los niveles observados en los
estudios de historia natural, los modelos matemáticos
predicen que pequeñas cantidades de HSV se liberan
diariamente de las neuronas al tracto genital,
respaldando la hipótesis de que las neuronas actúan
como un reservorio y que la infección viral es
dinámica, con reactivación frecuente. Los modelos
matemáticos también sugirieron que los episodios de
eliminación pueden ser más cortos de lo previsto por
el hisopado de una vez al día y que algunos episodios
de eliminación pueden superponerse, lo que refleja
múltiples ráfagas cortas de reactivación en diferentes
ubicaciones anatómicas. Esta hipótesis condujo a un
estudio de frotis que utilizó una frecuencia de
muestreo más intensiva, con participantes recogiendo Supresión del desprendimiento genital de HSV:
hisopos orales y genitales cuatro veces al día (cada 6 La terapia antiviral, que incluye aciclovir, valaciclovir
h mientras estaba despierto). Los resultados revelaron y famciclovir, disminuye el desprendimiento genital
que la duración media del episodio de clínico y subclínico en un 70 a 80%, la cantidad de
desprendimiento fue de 13 h, y el 60% de los virus y el riesgo de transmisión a las parejas sexuales
episodios de desprendimiento fueron de menos de 24 en casi un 50%, Sin embargo, incluso la terapia
h ( Fig. 2 ). Además, el muestreo intensivo reveló tres antiviral en dosis altas no elimina el desprendimiento
veces más reactivaciones de HSV-2 (mediana, 18 viral, con episodios cortos de desprendimiento
reactivaciones) por año que con el muestreo una vez revolucionario a pesar de las dosis de valaciclovir de
al día (mediana, 6 / año). El derramamiento no se 1 g tres veces al día. Esto sugiere que las
asoció con una hora particular del día. Los estudios de intervenciones novedosas que pueden suprimir más
modelado que utilizan datos generados a partir de eficazmente la eliminación del VHS genital pueden
estos estudios de desprendimiento sugieren que el ser más efectivas para la prevención de la transmisión
virus se libera del ganglio en un flujo casi constante sexual.
de pequeñas cantidades de virus. Con base en estos La mejor comprensión de la frecuencia de la
datos, planteamos la hipótesis de que debe existir una eliminación del VHS genital ha llevado a su uso como
respuesta de tejido local inmune robusta y preparada un indicador sensible de la gravedad y la eficacia de
la enfermedad para ensayos clínicos, particularmente
para estudios de fase I / II de nuevos agentes
antivirales y vacunas terapéuticas.
Patrones anatómicos de desprendimiento genital
de HSV:
El desprendimiento genital de HSV puede ocurrir en
toda el área inervada por los ganglios sacros. Un
análisis detallado de los patrones anatómicos de
desprendimiento reveló que el desprendimiento puede
detectarse en sitios anatómicos pequeños y pequeños
con bajas cantidades de virus o puede detectarse en
todo el tracto genital en destellos generalizados de
desprendimiento, particularmente en el contexto de
lesiones genitales o con grandes cantidades de virus
diseminado ( Fig. 3 ). Estos hallazgos sugieren que la
infección por HSV involucra todo el ganglio sacro y
no se limita solo a los sitios donde pueden ocurrir
lesiones. Además, estos hallazgos proporcionan una
comprensión adicional de la eficacia limitada de los
condones en la prevención de la adquisición genital
de HSV, Los modelos matemáticos basados en el
espacio han respaldado la localización precisa del
desprendimiento genital de HSV.
Resumen del desprendimiento genital de HSV:
En conjunto, las caracterizaciones intensivas del
momento y la localización del desprendimiento
genital sintomático y subclínico del VHS han
demostrado que la reactivación viral es frecuente y
ampliamente distribuida en todo el tracto genital y que
el desprendimiento subclínico puede conducir a la
transmisión viral. Estos estudios han refinado nuestra
visión de larga data del virus como "latente" con
rondas de reactivación poco frecuentes a la de un virus
mucho más dinámico para el cual la reactivación
ocurre con frecuencia y las "escaramuzas" entre el
virus y el huésped probablemente ocurren
diariamente. Datos recientes han demostrado que el
huésped puede contener reactivación en el sitio de
liberación viral en la piel genital.
INFECCIÓN GENITAL HSV-2 E INFECCIÓN
POR VIH:
Desde el punto de vista de la salud pública, la
consecuencia más importante de la infección genital
por HSV-2 es la marcada contribución a la
propagación de la infección por VIH. La infección
genital por VHS se ha identificado durante mucho
tiempo como un factor de riesgo en la adquisición del
VIH. Los metanálisis de los factores de riesgo para la
infección por VIH han estimado que la infección por
HSV-2 prevalente aumenta el riesgo de adquirir el
VIH de 2 a 3 veces. La infección por HSV-2 incidente
se asocia con un riesgo 5 a 7 veces mayor de contraer
el VIH, y algunos estudios estiman un riesgo 16 veces
mayor en hombres la base biológica del aumento de
la susceptibilidad se debe tanto al aumento de la
ulceración como al aumento de la inflamación
presente en la piel y la mucosa de las personas
infectadas con HSV-2. Se observa un mayor número
de células T CD4 + activadas en las secreciones
cervicales de mujeres seropositivas al HSV-2, y se
observa un aumento de la inflamación en el prepucio
de los hombres seropositivos al HSV-2, en
comparación con aquellas que son seronegativas al
HSV-2. Es importante destacar que esto se observa en
ausencia de lesiones genitales, lo que sugiere que la
infección por HSV-2, probablemente a través de la
respuesta inmune al desprendimiento subclínico,
altera fundamentalmente el infiltrado inflamatorio en
la piel y la mucosa genitales. Además, la respuesta
inmune a las lesiones genitales está asociada con la
infiltración de células T CD4 + que llevan los
coreceptores del VIH CCR5 y CXCR4 al
epitelio; Estas células son más susceptibles a la
infección por VIH ex vivo que las muestras de biopsia
de piel de control. Además, estas células persisten en
el epitelio durante semanas después de una lesión,
incluso en presencia de terapia antiviral. Se
desconoce el impacto de la infección genital por
HSV-1 en el riesgo de contraer el VIH.
Infección por HSV-2 en individuos infectados por
VIH:
En individuos infectados por el VIH, la presencia de
GUD se asocia con un mayor riesgo de transmisión
del VIH. El VIH se transmite a partir de las úlceras
por HSV-2 en personas infectadas por el VIH y se
transmite con mayor frecuencia desde el tracto
genital, en cantidades más altas, durante la GUD y en
mujeres con un desprendimiento más frecuente de
HSV-2, lo que probablemente contribuye a mayor
riesgo de transmisión. Si bien algunos estudios han
demostrado que la infección por HSV-2 se asocia con
un aumento de los niveles plasmáticos de ARN del
VIH y que el ARN del VIH aumenta durante las
recurrencias del HSV-2, otros no han mostrado
asociación entre la eliminación del HSV-2 o la
seropositividad y niveles plasmáticos de VIH y
CD4 + Trayectorias de células T.
Las manifestaciones clínicas de HSV-2 en individuos
infectados con VIH pueden ser similares a las de las
personas seronegativas al VIH. Sin embargo, las
personas infectadas por el VIH también tienen un
mayor riesgo de úlceras genitales prolongadas,
resistencia al aciclovir y presentaciones atípicas,
como lesiones hipertróficas. El riesgo de estas
complicaciones aumenta con la disminución del
recuento de CD4. Las personas seropositivas a HSV-
2 con recuentos de CD4 de <250 células / ml tienen
un mayor riesgo de desprendimiento de GUD y HSV-
2 en los primeros 6 meses después de comenzar la
terapia antirretroviral (TAR), pero el riesgo vuelve a
la línea de base después de este período La terapia
supresiva anti-HSV reduce el riesgo de
desprendimiento de HSV-2 y GUD después del inicio
de ART. Otros estudios han demostrado que existe
una disminución del riesgo de GUD asociado con
ART, pero la tasa general de desprendimiento de HSV
no es significativamente diferente entre las personas
con y sin ART.
Estudios diseñados para interrumpir las
interacciones HSV / VIH:
Se han realizado varios ensayos clínicos aleatorizados
y controlados con personas seropositivas al VHS-2
para interrumpir la sinergia entre el VIH y el VHS-2
mediante el uso de terapia supresora anti-VHS, como
el aciclovir. Se ha demostrado que el aciclovir
supresor disminuye la carga del VIH y la progresión
de la enfermedad en personas infectadas por el VIH
que no reciben tratamiento antirretroviral. Las dosis
altas de valaciclovir disminuyen los niveles
plasmáticos de ARN del VIH en 0.2 a 0.6
log 10 copias / ml más que la dosis estándar de
aciclovir en personas infectadas con VIH que no
reciben terapia antirretroviral. Como se ha encontrado
que el aciclovir tiene actividad contra el VIH, no está
claro si esta disminución está mediada por un efecto
antiviral directo sobre la replicación del VIH o por un
efecto indirecto a través de la supresión del HSV que
conduce a una disminución de la inflamación o una
disminución de la replicación del VIH mediada por el
HSV. Sin embargo, dada la creciente disponibilidad
de la terapia antirretroviral y la eficacia demostrada
en la prevención de la progresión de la enfermedad,
incluso entre personas con recuentos de CD4> 500
células / mm 3 y en la prevención de la transmisión
del VIH, se prefiere el tratamiento antirretroviral
frente a la supresión del VHS.
El estudio Partners in Prevention fue diseñado para
estudiar si el aciclovir supresor podría prevenir la
transmisión del VIH entre parejas discordantes. En
este ensayo, el compañero VIH-1-seropositivo / HSV-
2-seropositivo fue aleatorizado a aciclovir supresivo
o placebo. El aciclovir supresor no fue efectivo para
prevenir la transmisión del VIH. Los estudios bien
realizados realizados con HSV-2-seropositivo, VIH-
1-seronegativo no demostraron un beneficio del
aciclovir supresor sobre el placebo para la reducción
de la adquisición del VIH, estos datos sugieren que se
necesitarán terapias más potentes o estrategias de
prevención de HSV-2, como una vacuna, para
interrumpir la interacción HSV / VIH. El mecanismo
de esta falla del aciclovir supresor implica la
persistencia de la respuesta inflamatoria al HSV-2 a
pesar de los antivirales actuales. Las reactivaciones
breves de HSV-2 todavía ocurren en la terapia
supresora de HSV-2, incluso a dosis mucho más altas
que las utilizadas en la práctica clínica. Estas
reactivaciones están asociadas con una respuesta
inflamatoria persistente tanto de las
células T CD4 +como de las células dendríticas
asociadas, lo que aumenta la probabilidad de adquirir
el VIH-1.
VACUNAS HSV-2:
Debido a la prevalencia generalizada de HSV-2, la
falta de estrategias de prevención altamente efectivas
y la influencia de la infección por HSV-2 en la
epidemia de VIH, las vacunas de HSV-2 son una
prioridad de salud global. Recientemente se realizó
una revisión exhaustiva de las vacunas HSV-2 y está
más allá del alcance de este artículo. En resumen, las
vacunas profilácticas se han probado ampliamente,
principalmente con vacunas de subunidades de
glucoproteína si bien estos han sido efectivos en
modelos animales y han inducido anticuerpos
neutralizantes, no han demostrado eficacia en la
prevención de HSV-2 en ensayos clínicos de fase
III. El estudio de vacuna profiláctica más reciente,
"Herpevac", inscribió a más de 8,000 mujeres
seronegativas HSV-1 / HSV-2 con un criterio de
valoración primario de enfermedad genital por
HSV. La vacuna no previno la enfermedad o
adquisición de HSV-2, pero mostró una eficacia
moderada en la prevención de la infección y la
enfermedad de HSV-1. La protección contra la
adquisición de HSV-1 se asoció con títulos crecientes
de anticuerpos contra gD2, que es el primer correlato
de protección identificado para la infección por
HSV como esta vacuna no previno el HSV-2, es poco
probable que se siga aplicando. Actualmente hay un
estudio de fase I de una vacuna viva, deficiente en
replicación, HSV529, que se probará en poblaciones
ingenuas de HSV-2, y hay muchos otros candidatos
profilácticos prometedores en estudios preclínicos.
También hay una investigación activa sobre el
desarrollo de una vacuna terapéutica contra el
VHS. Estas vacunas se administrarían a personas con
infección por HSV-2 para reducir las recurrencias
genitales de HSV-2, la eliminación y la posible
transmisión. Hasta ahora, dos candidatos han
alcanzado sus puntos finales en estudios recientes de
fase II. GEN-003, una vacuna de subunidad que
contiene gD2 e ICP4 con un nuevo adyuvante de
matriz M para estimular la inmunidad de las células
T, redujo la eliminación en un 55% en un ensayo de
fase IIB. La vacuna HerpV, una vacuna polipeptídica
compuesta por 32 antígenos HSV complejados con la
proteína de choque térmico humano 70 y adyuvante
con QS-21, redujo la eliminación en un 15%. Una
vacuna de ADN, que consta de gD2 y UL46 y
adyuvante con Vaxfectin, no logró alcanzar su punto
final de reducción en la eliminación en un ensayo de
fase I / II Varios otros candidatos a vacunas con
diversas plataformas están ingresando a los ensayos
de fase I / II.
EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DEL HSV-2:
Uno de los conceptos emergentes en la virología del
VHS es el reconocimiento de la heterogeneidad
genómica generalizada, heterogeneidad que puede
desempeñar un papel tanto en la respuesta a la terapia
como en la posible protección inmune. Hasta la fecha,
se han secuenciado pocos genomas de HSV-2 de
longitud completa. Sin embargo, con el costo
decreciente y la eficiencia creciente de la
secuenciación de próxima generación, se espera que
este número aumente exponencialmente en el futuro
cercano. Aunque se ha secuenciado un número mucho
mayor de genomas de HSV-1 a partir de aislamientos
clínicos, ninguno de estos se originó en sitios
genitales datos recientes que sugieren que HSV-2
puede haber evolucionado a partir de un evento de
transmisión entre especies de chimpancés en lugar de
HSV-1 ya han desafiado nuestras suposiciones sobre
la evolución de estas infecciones antiguas.
La secuenciación limitada de genes de glucoproteína
de 47 aislados clínicos de Tanzania y Escandinavia ha
sugerido una mayor variabilidad genética en
Tanzania. Esto se basa en encontrar dos genogrupos
divergentes, uno que se ha identificado solo en
Tanzania y otro que se encuentra en ambos
lugares. Además, ese informe sugirió frecuentes
eventos de recombinación homóloga. La mejor
evidencia de la variabilidad geográfica proviene de
Dudek et al., quienes demostraron que dl529, un
candidato vacunal vivo atenuado, requería una dosis
5 veces mayor para una protección del 50% contra
SD90, una cepa de Sudáfrica que había sufrido pases
mínimos en el laboratorio, que para la cepa de
laboratorio G en un modelo de desafío de ratón
También demostraron que una vacuna basada en una
cepa derivada de EE. UU. Protegió significativamente
mejor contra las cepas de EE. UU. Y que una vacuna
basada en SD90 protegió mejor contra las cepas
africanas que contra las de EE. UU., Lo que sugiere
que existen diferencias importantes en los epítopos
entre algunos genogrupos que median la
protección Posteriormente, SD90 se sometió a una
secuenciación genómica de longitud completa y tiene
más de 100 diferencias de nucleótidos en
comparación con HG52 (una cepa de laboratorio
atenuada), aunque la conservación general fue mayor
al 99% en las regiones únicas largas y únicas únicas
del genoma Se ha identificado otra variante en 4
pacientes infectados por VIH de África occidental,
caracterizada por una sustitución de 27 nucleótidos en
el gen UL30 (ADN polimerasa) y una mayor
diversidad de secuencia de US4 (glicoproteína G). La
reciente secuenciación casi completa de 6 cepas de los
Estados Unidos y 34 cepas de bajo número de pases y
de laboratorio de todo el mundo ha mejorado
enormemente nuestra comprensión de la virología
básica del HSV-2, lo que demuestra la naturaleza
altamente conservada del HSV-2, con una distancia
genética general de solo 0.4%. El papel de la
recombinación entre cepas requiere investigación
adicional, como Kolb et al. describió recombinación
frecuente, pero Newman et al. describió un bajo nivel
de recombinación. Sorprendentemente, no se observó
agrupamiento geográfico de cepas.
No se ha desarrollado la tipificación de deformación
a gran escala de HSV-2. Se han
estudiado polimorfismos de longitud de fragmento de
restricción (RFLP) combinados con ensayos de
movilidad heterodúplex y repeticiones polimórficas
en tándem cortas o microsatélites para diferenciar
entre diferentes cepas con fines epidemiológicos, pero
estos no están ampliamente disponibles. La
frecuencia con la que se produce la sobreinfección por
HSV-2 ha sido un área de estudio previo,
particularmente debido a las posibles implicaciones
de si el desarrollo de una vacuna profiláctica para
HSV-2 será factible. La sobreinfección se ha
demostrado en varios estudios pequeños con tamaños
de muestra limitados, con una prevalencia de hasta el
25% en personas VIH negativas y hasta el 100% en
personas infectadas por el VIH. Estos datos se
generaron usando RFLP o PCR de regiones con
repeticiones variables, y se están explorando nuevos
esfuerzos para usar tecnologías basadas
genómicamente para definir la frecuencia y los
factores de riesgo de la sobreinfección.
CONCLUSIONES:
El HSV genital sigue siendo un agente infeccioso
altamente prevalente con un impacto significativo en
la salud sexual y el riesgo de infección por
VIH. Ahora entendemos que la infección por HSV-2
no se caracteriza por la latencia con brotes
ocasionales, sino que es una infección dinámica con
desprendimiento frecuente, a menudo subclínico, en
todo el tracto genital que produce inflamación. Los
estudios detallados de historia natural que se basan en
participantes altamente motivados han contribuido a
esta mejor comprensión del desprendimiento e
inflamación viral. Debemos traducir este
conocimiento en intervenciones que supriman
completamente el desprendimiento, que
probablemente será necesario para prevenir la
transmisión e interrumpir las interacciones VIH /
HSV-2. Se necesitan urgentemente nuevas estrategias
para prevenir o suprimir la infección por HSV-2,
como las vacunas profilácticas o terapéuticas.