FARMACIA QUÍMICA – UDCA Primer taller

Profesor: Sergio Casadiegos

Angie Katherine Parra

Nelly Vega
Hillary Gonzalez
Grupo: 7
El primer taller trata sobre fármacos cuyos blancos farmacológicos son enzimas. Deberán
investigar explicar las siguientes preguntas y temas.
1. ¿Para qué enfermedad o síntoma está indicado el fármaco?
tirosinemia hereditaria tipo I (TH-1) La Tirosinemia tipo 1 es una patología potencialmente
letal si no se diagnostica y se trata correctamente. Es debida al déficit de FAH y se
considera una enfermedad rara, con una prevalencia en general no mayor de 1/100.000
recién nacidos vivos(6) .
2. ¿Cuál es el proceso que causa la enfermedad o síntoma para el cual está indicado el
fármaco?
El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de la
fumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La
nitisinona es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima
anterior a la fumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la
inhibición del catabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide
la acumulación de los productos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y
fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estos productos intermedios se convierten en
los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato. La succinilacetona inhibe la
ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-aminolevulinato.
Este tipo de tirosinemia típicamente presenta fallo hepático acompañado de
hepatomegalia. Los efectos primarios son progresivos, provocando también disfunción
renal. La enfermedad hepática produce ​cirrosis​, hiperbilirrubinemia directa, aumento
de ​alfa feto proteína​, ​hipoglicemia​. Puede producir [ictericia]], ascitis y hemorragia. Existe
además un aumento en el riesgo de ​hepatocarcinoma​. El fallo renal presenta s​ índrome de
Fanconi​: ​acidosis tubular renal​, ​hipofosfatemia​ y ​aminoaciduria​. La cardiomiopatía, y
alteraciones neurológicas y dermatológicas también pueden ser observadas. (A Nardieño,
2002)
3. ¿Cuál es la enzima blanco farmacológico? ¿De cuál organismo es la enzima blanco? ¿qué
reacción cataliza? ¿Tiene isoformas? ¿En qué tejidos se presenta en mayor cantidad la
enzima blanco? ¿la enzima necesita cofactores, cuáles? ¿cómo ​se regula en el organismo
la ​actividad de la enzima?

● Enzima: ​Fumarilacetoacetato hidrolasa

● El gen FAH situado en el brazo largo del cromosoma 15, codifica la enzima. Esta enzima
abunda en el hígado y los riñones, también se encuentra en cantidades mas pequeñas en
muchos tejidos del organismo.
● Se entiende por hidrólisis enzimática la ​hidrólisis​ que se produce mediante un grupo
de ​enzimas​ llamadas ​hidrolasas​. Estas enzimas ejercen un efecto catalítico hidrolizante, es
decir, producen la ruptura de enlaces por agua según: H-OH + R-R’ → R-H + R’-OH
● Isoformas

● No necesita de cofactores

4. Describa la reacción que cataliza la enzima blanco

La tirosina es un aminoácido aromático que actúa como precursor de las hormonas

tiroideas, las catecolaminas y la melanina1 . Se considera un aminoácido semiesencial en
humanos, ya que se obtiene de la hidrólisis de las proteínas de la dieta o de la
hidroxilación de la fenilalanina2 . El catabolismo de la tirosina se desarrolla a través de
cinco reacciones enzimáticas que generan, como productos finales, acetoacetato y
fumarato, tal y como se muestra en el gráfico 1. Existen tres alteraciones genéticas de tipo
 autosómico recesivo producidas por mutaciones en los genes que codifican tres enzimas
de esta ruta metabólica y que dan lugar a las patologías denominadas tirosinemias3 . Éstas
se caracterizan por una acumulación de tirosina en plasma, orina y tejidos. Cuando la
enzima afectada es la Fumarilacetoacetato Hidrolasa (FAH) se produce la Tirosinemia tipo
1, también llamada “Tirosinemia Hereditaria Infantil”, en la que se acumula metionina
además de tirosina. La sintomatología más característica se manifiesta fundamentalmente
en hígado y riñón, por lo que también se conoce como tirosinemia hepato-renal3 . Es la
más frecuente y severa de las tres, y en la que se centrará este capítulo. La Tirosinemia
tipo 2, Tirosinemia óculo-cutánea o Síndrome de RichnerHanhart se produce por el déficit
de Tirosina Aminotransferasa (TAT). Los signos y síntomas son alteraciones oculares
(opacidad corneal, úlceras corneales) y cutáneas (hiperqueratosis palmo-plantar e
hiperhidrosis), debidas a la formación de cristales intracelulares de tirosina que se
depositan sobre ojos y piel(5),(6). También pueden aparecer manifestaciones neurológicas
(retraso mental, alteraciones de la conducta y coordinación). Tiene una incidencia muy
baja. La Tirosinemia tipo 3 es la menos frecuente(5) . La enzima afectada es la
4-Hidroxifenilpiruvato Dioxigenasa (4-HPDD) y está asociada a disfunción neurológica
(ataxia, retraso mental, etc.)(7) .

El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la

porfobilinógeno sintasa eritrocítica y 5-aminolevulinato en orina son normales, se reduce
la excreción urinaria de succinilacetona, aumenta la concentración plasmática de tirosina y
aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos. Los datos obtenidos en un estudio
clínico indican que en más del 90% de los pacientes la succinilacetona en orina se
normaliza durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de nitisinona está
adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en
orina.(8).

5. Compare la estructura del sustrato con la del fármaco e indique si son análogas

nitisinone porfirina
drugbank.ca/drugs/DB00348

6. Indique cual y como es el mecanismo de acción del fármaco.

 El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de la
fumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La
nitisinona es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una
enzima anterior a la fumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina.
Mediante la inhibición del catabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la
nitisinona impide la acumulación de los productos intermedios tóxicos maleilacetoacetato
y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estos productos intermedios se convierten
en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato. La succinilacetona inhibe
la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-aminolevulinato.

7. Muestre las interacciones de los grupos funcionales del fármaco con los aminoácidos de la
enzima blanco. Si no están reportados en la literatura deben indicar que tipos de
interacciones podría hacer la molécula. Deben señalar cada interacción indicando el
nombre del grupo funcional, el nombre de las interacciones y si hay puentes de hidrógeno
indicar quien es HBA y HBD.
Describa un aspecto que le haya parecido curioso en la investigación para este taller y que sea
relevante para el campo disciplinar de la farmacia química

Bibliografía
1. A Nardieño, A. S. (Noviembre de 2002). ​Tirosinemia tipo I, reporte de un caso​. Obtenido de
Scielo:
https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062002000600005
2. Instituto valenciano de microbiologia .​ (1995). Obtenido de
https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermeda
des-neoplasias-y-farmacogenetica/1193-pruebas-geneticas-tirosinemia-tipo-1-2-3-tyrosine
mia-types-1-2-and-3-genes-i-fah-tat-hpd

3. https://www.drugbank.ca/drugs/DB00348

4. 4‑Hydroxyphenylpyruvate Dioxygenase and Its Inhibition in Plants and Animals: Small

Molecules as Herbicides and Agents for the Treatment of Human Inherited Diseases
https://www.aimaku.it/documenti/lavori/Santucci_JMC_2017.pdf

5. Atención Farmacéutica En Casos Clínicos desde la perspectiva de las guías de práctica clínica
RESIDENTES DE FARMACIA HOSPITALARIA REGIÓN DE CASTILLA LA MANCHA(2016).
https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/enfermedades_raras/libro_enfermedades_raras.pd
f
6. Couce ML, Aldámiz-Echevarría L, Baldellou A, Blasco J, Bueno MA, Dalmau J, et al.
Recomendaciones y manejo de la tirosinemia hereditaria Tipo I o Tirosinemia
hepatorrenal. An Pediatr. 2010;73(5):279.
7. Heylen E, Scherer G, Vincent MF, Marie S, Fischer J, Nassogne MC. Tyrosinemia Type III detected
via neonatal screening: Management and outcome. Mol Genet Metab.
2012;107(3):605-607.
8. Guía Metabólica. Tirosinemia tipo 1 [Internet]. Barcelona: Unidad de enfermedades metabólicas
hereditarias del Hospital San Joan de Déu; [actualizado 30 Oct 2014; citado 12 Nov 2014].
Disponible en: http://
www.guiametabolica.org/sites/default/files/2013_Tirosinemia_tipo1_ cast.pdf
9. ​https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nitisinone
https://www.newbornscreening.info/spanish/parent/Amino_acid/Tyrosinemia.html

https://www.analesdepediatria.org/es-recomendaciones-manejo-tirosinemia-hereditaria-tipo-arti
culo-S1695403310001669

http://www.anmat.gov.ar/Medicamentos/Nitisinona.pdf

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nitisinone#section=Structures