HIPOLIPEMIANTES:

HIPOLIPEMIANTES: FARMACOTERAPIA PARA HIPERCOLESTEROLEMIA

Y DISLIPIDEMIA

La hiperlipidemia ([ ] altas de TG o colesterol) es una importante causa de

ateroesclerosis y de padecimientos vinculados con esta última, como
cardiopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular de origen isquémico y
vasculopatía periférica.
Inclusión en los lineamientos terapéuticos:
 Hiperlipidemia (hipercolesterolemia)
 [ ] bajas de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C)
[<40mg/100mL], incluso si sus valores de LDL-C se hallan en los límites
normales.
 Hipertrigliceridemia grave ([TG]>1000mg/100mL): prevención de
pancreatitis.

Síndrome metabólico:
o Resistencia a la insulina
o Obesidad
o Hipertensión
o Valores bajos de HDL-C y LDL sin lípidos (LDL pequeñas, densas)
o Riesgo mucho mayor de cardiopatía coronaria (CHD)
o Triglicéridos moderadamente altos (150-400mg/100mL)

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS EN EL PLASMA

Lipoproteínas
Son complejos macromoleculares que contienen lípidos y proteínas:
o Componentes lipídicos: colesterol libre y esterificado, triglicéridos (TG) y
fosfolípidos.
o Componentes proteínicos (apolipoproteínas o apoproteínas). Funciones:
 Proporcionan estabilidad estructural a las lipoproteínas
 Ligandos en interacciones entre lipoproteína y receptor.
 Cofactores en procesos enzimáticos que regulan el metabolismo de
las lipoproteínas.

Estructura:
 Componentes centrales: lípidos más insolubles en agua (ésteres de
colesterilo y TG).
 Componentes superficiales: componentes hidrosolubles más polares
(apoproteínas, fosfolípidos y colesterol no esterificado).

1) Quilomicrones
Lipoproteínas más grandes del plasma, contenido alto en grasa (98-99%)
de la cual 85% son TG de la dieta. Normolipidemia. Luego de ingerir una
comida que contiene grasa: quilomicrones en plasma 3-6 h. Luego de un
ayuno 10-12 h no quedan quilomicrones.
Formación
 A partir de los ácidos grasos de TG y colesterol de la dieta, absorbidos
desde el intestino delgado por las células epiteliales.
  La absorción intestinal de colesterol y esteroles vegetales es mediada
por la proteína 1 parecida a Niemann-Pick C1 (NPC1L1), blanco de
ezetimiba, un inhibidor de la absorción de colesterol.
 2 transportadores de casetes enlazadores de ATP (ABC): ABCG5 y
ABCG8, que residen en la membrana plasmática apical de los
entericitos, devuelven los esteroles vegetales de nuevo a la luz
intestinal y evitan así su asimilación al cuerpo.
 La síntesis de TG está regulada por la transferasa de DAG, después
de su síntesis en el ER, son transferidos por la proteína microsómica
de transferencia de TG (MTP) hacia el sitio donde se encuentra
disponible la apoB-48 recién sintetizada para formar quilomicrones.
 A diferencia del colesterol, los esteroles vegetales no se esterifican y
normalmente se incorporan en quilomicrones. El colesterol de la dieta
es esterificado por la isoenzima tipo 2 de acilcoenzima A:
aciltransferasa de colesterol (ACAT). La ACAT-2 se encuentra en el
intestino (regula la absorción de colesterol de la dieta) y en el hígado
en donde se esterifica el colesterol libre celular antes que se
ensamblen lipoproteínas ricas en TG (quilomicrones y VLDL).
Metabolismo
 Los quilomicrones entran en la circulación por el conducto torácico.
 Superficie luminal de los capilares de tejidos que sintetizan LPL (lipasa
de lipoproteína), una hidrolasa de TG: adiposo, músculo estriado y
cardíaco, y tejido mamario en mujeres que amamantan.
 Interacción de los quilomicrones y LPL requiere apoC-II como cofactor
absoluto.
 Tejidos adyacentes captan los AGL (ácidos grasos libres) resultantes y
los utilizan.
La [ ] de quilomicrones sólo puede controlarse al reducir el consumo de
grasa en la dieta. La insulina tiene un “efecto permisivo” sobre la hidrólisis
de TG mediada por LPL.

2) Residuos de quilomicrones
Formados después de eliminación (mediada por LPL) de gran parte de los
TG de la dieta en los quilomicrones.
Todavía contienen todo el colesterol de la dieta y se desprenden de la
superficie capilar hacia la circulación.
Son eliminados luego de la circulación por el hígado, en un proceso de
múltiples pasos mediados por apoE.
 Los restos son secuestrados por la interacción de la apoE con
proteoglucanos de sulfato de heparán sobre la superficie de los
hepatocitos. Se procesan por medio de la lipasa hepática (HL) que
reduce aún más el contenido de TG restantes.
 Luego, mediante la apoE, que interactúa con receptores de LDL
hepático o la proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP), se
captan los residuos.
 LRP es el receptor de apoyo que se encarga de la captación de restos
de quilomicrones y VLDL, enriquecidos con apoE. Los proteoglucanos
de sulfato de heparán de la superficie celular facilitan la interacción de
lipoproteínas residuales que contienen apoE con el LRP, que media la
captación por hepatocitos.
 Durante la hidrólisis inicial de TG en los quilomicrones por LPL, se eliminan
de la superficie de los quilomicrones apoA-I y fosfolípidos que permanecen
en el plasma. Mecanismo por el cual se generan HDL nuevas (precursoras).
Los residuos de quilomicrones no son precursores de LDL; pero, el
colesterol de la dieta que transportan al hígado los restos aumenta las [ ] de
LDL en plasma, reduciendo su catabolia por el hígado mediado por el
receptor de LDL.

3) Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)

Formación
 En el hígado, cuando se estimula la producción de TG por un aumento
del flujo de AGL o un incremento de la síntesis nueva de AG por el
hígado.
 La apoB-100, apoE, y apoC-I, C-II y C-III, se sintetizan en el hígado se
manera constitutiva y se incorporan en VLDL. Cuando no hay TG para
formar VLDL, los hepatocitos desintegran la apoB-100 recién
sintetizada.
 Los TG se sintetizan en el ER, y junto con otros componentes lípidos,
son transportados por la MTP hacia el sitio en el ER donde la apoB-
100 está disponible para formar VLDL nacientes (precursoras).
 Las VLDL adquieren la mayor parte de sus apoproteínas luego de ser
secretadas por el hígado, a partir de las HDL plasmáticas.
Las apoA-V regulan las [ ] de TG en plasma, tal vez porque afectan la
secreción hepática de TG VLDL y promueven la hidrólisis de quilomicrones
y TG VLDL mediada por LPL. Las apoA-v sólo las produce el hígado, y a
pesar de su valor muy bajo en plasma, afectan profundamente los valores
de TG en plasma.

4) Lipoproteínas de baja densidad (LDL)

5) Lipoproteínas de alta densidad (HDL)

HIPERLIPIDEMIA Y ATEROSCLEROSIS

 Hiperlipidemia tipo III. Falta hereditaria de HL o apoE funcional, impide la

eliminación de restos por el receptor de LDL y el LRP. Resultado:
hiperlipidemia caracterizada por el incremento de las lipoproteínas
residuales con alto contenido de TG y de colesterol en el plasma.
 Síndrome de quilomicronemia (niños y lactantes). Origina
hipertrigliceridemia y pancreatitis grave. Falta de LPL funcional o de apoC-
II funcional impide la hidrólisis de TG de quilomicrones.

Niacina

Derivados del ácido fíbrico

Resinas fijadoras de ácidos biliares

Estatinas