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Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo Vol 42 • No.

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Copyright © 2005 por la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo

TRABAJO ORIGINAL

Neuroesteroides y esteroides sexuales en el sistema


nervioso central.
Neurosteroids and Sex Steroids in the Central Nervous System.
Veiga, S. 1; García-Segura, L.M. 1; Azcoitia, I. 2

1Instituto Cajal, CSIC, Avenida Doctor Arce 37, E-28002 Madrid, España; 2 Departamento de Biología Celular, Facultad de
Biología, Universidad Complutense, E-28040 Madrid, España.

Resumen

El sistema nervioso es tanto una diana de las hormonas esteroides como un tejido esteroidogénico. Los es-
teroides formados en el tejido nervioso se denominan neuroesteroides para diferenciarlos de los esteroides pe-
riféricos. En esta revisión, se analiza la capacidad de las neuronas y de las células de glía de sintetizar esteroi-
des, describiendo el papel de algunas moléculas clave en la esteroidogénesis, como la proteína de regulación
aguda de esteroidogénesis (StAR), el receptor periférico de benzodiazepinas (PBR) y la enzima aromatasa. Tam-
bién se describen los diversos mecanismos de acción de los esteroides hormonales y los neuroesteroides en el
sistema nervioso. Éstos incluyen, tanto la regulación de la síntesis de proteínas por neuronas y glía, mediante
acciones sobre receptores nucleares, como efectos rápidos mediados por receptores de membrana o la modu-
lación alostérica de receptores para neurotransmisores. Se revisan las evidencias clínicas y experimentales de
los efectos neuroprotectores de los esteroides sexuales y neuroesteroides y las limitaciones de la terapia hor-
monal sustitutiva, tras la menopausia. Dada la limitación que plantea el uso sistémico de hormonas como tera-
pia neuroprotectora es necesario encontrar estrategias alternativas que aprovechen las propiedades neuropro-
tectoras de los esteroides y que eviten, a la vez, efectos no deseados en otros órganos.

Abstract

The nervous system is both a target for the steroid hormones and a steroidogenic tissue, able to synthesize
steroids that act on neurons and glia in a paracrine and autocrine way. The term “neurosteroids” was coined
to distinguish the steroids that are locally synthesized in the nervous system from those of peripheral origin. In
this review, we analyse the capacity of neurons and glia to synthesize steroids, and the role of some key-mo-

Dirección Postal: Luis M. García Segura, Instituto Cajal, CSIC, Avenida Doctor Arce 37, 28002 Madrid, España.
Tel. +34 915854729 / Fax. +34 915854754
Palabras clave: Neuroesteroides, Neuroprotección, Aromatasa, Proteína de regulación aguda de esteroidogénesis,
Receptor periférico de benzodiazepinas.
Key words: Neurosteroids, Neuroprotection, Aromatase, Steroid Acute Regulatory Protein, Peripheral-type
Benzodiazepine Receptor.
Recibido: 03-06-05 Aprobado: 03-06-05
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lecules in this process, as the steroidogenic acute regulatory protein (StAR), the peripheral-type benzodiazepi-
ne receptor (PBR) and aromatase, the enzyme that catalyses the conversion of testosterone to estradiol. We al-
so discuss the mechanisms of action of steroid hormones and neurosteroids in the nervous system; these me-
chanisms include the regulation of protein synthesis in neurons and glia by acting on nuclear receptors and ra-
pid effects mediated by the modulation of membrane receptors or the allosteric modulation of some neuro-
transmitter receptors. Finally, clinic and experimental evidences on steroid-mediated neuroprotection and the
limitations of hormonal replacement therapy after menopause are discussed. Given the limitations presented by
the systemic administration of steroid hormones as a neuroprotective therapy, alternative strategies are needed
to take advantage of the neuroprotective properties of these steroids avoiding at the same time the detrimen-
tal effects of systemic administration of steroids in other organs. Some of these strategies could be the develop-
ment of new selective steroid receptor modulators with neuroprotective properties or the development of li-
gands for steroidogenic proteins, to increase the local synthesis of steroids in the nervous system.

Introducción que las hormonas sexuales ejercen un amplio es-


pectro de acciones tróficas en muchas otras áreas
El cuerpo y el cerebro se comunican entre sí, no cerebrales. Además, cada vez resulta más claro que
sólo a través del sistema nervioso periférico, sino el cerebro es capaz de sintetizar estas mismas molé-
también a través de la sangre, mediante mensajes culas, que van a actuar localmente como neuromo-
hormonales. De hecho, podemos considerar al cere- duladores y a las que ya no se puede llamar propia-
bro como el órgano endocrino más importante del mente hormonas, puesto que van a tener un modo
cuerpo, si nos atenemos al número de hormonas de acción paracrino o autocrino. Por otra parte,
que se sintetizan en el hipotálamo. Por otra parte, la existe una amplia evidencia experimental que indi-
actividad neural se ve afectada por las secreciones ca que los esteroides sexuales tienen efectos neuro-
humorales de las glándulas endocrinas periféricas. protectores. En este trabajo se revisan las evidencias
Una de las clases de hormonas que más afectan al que indican que el sistema nervioso tiene la capaci-
desarrollo y la función cerebral son las hormonas dad de sintetizar esteroides, se analizan los diversos
sexuales: andrógenos, estrógenos y progestágenos. mecanismos de acción de estas moléculas y las evi-
Estas hormonas, esteroides derivados del colesterol, dencias clínicas y experimentales sobre sus efectos
actúan sobre las neuronas, las sinapsis y las células neuroprotectores. Finalmente, se sugieren posibles
gliales y regulan la supervivencia, diferenciación y estrategias neuroprotectoras basadas en la forma-
conectividad de grupos neuronales específicos, tan- ción local de esteroides por el sistema nervioso.
to en el cerebro, como en la médula espinal. Mu-
chos de los efectos de las hormonas sexuales duran-
te el desarrollo del sistema nervioso, tienen carácter Síntesis de esteroides en el sistema nervioso
permanente y repercuten en fenómenos de gran im-
portancia, como la diferenciación sexual del cere- El cerebro es capaz de sintetizar esteroides a par-
bro. También en la etapa adulta, las hormonas se- tir del colesterol y de metabolizar los esteroides hor-
xuales influyen en la función nerviosa, regulando la monales en derivados que pueden ser potentes neu-
transmisión sináptica, la síntesis de neurotransmiso- romoduladores. Por ejemplo, el cerebro sintetiza
res, la expresión de receptores para transmisores, y progesterona y metaboliza esta molécula para for-
la plasticidad de las conexiones neuronales. mar sus derivados reducidos, dihidroprogesterona
Durante muchos años se consideró que las ac- (DHP) y tetrahidroprogesterona (THP). La THP mo-
ciones de las hormonas sexuales en el cerebro esta- dula la actividad de los receptores GABAA y es un
ban principalmente circunscritas a las regiones invo- potente ansiolítico, con efectos antidepresivos [1,2].
lucradas en la regulación neuroendocrina y el con- Esta molécula aumenta la eficacia antidepresiva del
trol del comportamiento. Hoy está bien establecido tratamiento con inhibidores de la recaptación de se-
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rotonina. Además, el tratamiento con estos inhibido- tica [7], de la expresión del ARNm [8,9] o de la proteí-
res aumenta los niveles de THP en el cerebro [3,4]. na [10,11]. Estas enzimas son capaces de sintetizar es-
Todo esto sugiere que puede existir una interferen- teroides a partir del colesterol y de metabolizar los
cia entre las acciones de las hormonas sexuales en esteroides periféricos que alcanzan el sistema ner-
el cerebro con las acciones de esas mismas molécu- vioso por el torrente sanguíneo, transformando, por
las sintetizadas localmente. Por ejemplo, durante el ejemplo, la testosterona en estradiol o la progeste-
embarazo el cerebro está expuesto a altos niveles de rona en THP. La figura 1 recoge un esquema de las
progesterona hormonal y por lo tanto dispone de principales rutas de síntesis de esteroides en el sis-
elevadas cantidades de precursor para sintetizar tema nervioso y de las enzimas que participan en
THP. El abrupto descenso de los niveles de proges- ellas.
terona hormonal tras el parto priva al cerebro de es- La presencia de enzimas sintéticas o modificado-
ta fuente de THP. Esto puede favorecer el desarro- ras de esteroides es lo que hace del tejido nervioso
llo de las depresiones posparto, quizá porque el ce- un tejido esteroidogénico. Se acepta que las princi-
rebro de muchas mujeres tarda en readaptar su pro- pales células esteroidogénicas en el sistema nervio-
ducción local de progesterona para producir THP. so son las células gliales [12,13]. En el caso del sistema
Situaciones similares se pueden dar a consecuencia nervioso periférico, está claro que las células de
de la cesación de la producción de hormonas por el Schwann representan la fuente principal de neu-
ovario en la menopausia y en los varones con el en- roesteroides. Sin embargo, en el sistema nervioso
vejecimiento, debido a la disminución de la secre- central aparte de los oligodendrocitos y los astroci-
ción hormonal por el testículo. tos, las neuronas también presentan capacidad este-
La existencia de una síntesis local de esteroides roidogénica. De hecho, las neuronas y las células
por el cerebro ha llevado a acuñar el término neu- gliales presentan diferentes enzimas [12]. Así, la
roesteroide y a hacer la distinción entre neuroeste- P450scc, responsable de la formación de pregneno-
roides y esteroides neuroactivos. Se denomina neu- lona a partir de colesterol y la 3βHSD, responsable
roesteroide a aquel esteroide que se sintetiza en el de la producción de progesterona y androstenedio-
sistema nervioso a partir del colesterol y que actúa na, se expresan en neuronas, oligodendrocitos y as-
localmente. Un esteroide neuroactivo es aquel este- trocitos. Por su parte, la P450c17, que participa en
roide, ya sea hormona o neuroesteroide, que actúa la formación de DHEA y la P450aro o aromatasa,
sobre el sistema nervioso. La primera evidencia de que cataliza la conversión de testosterona en estra-
que los esteroides podían ser sintetizados de novo diol, únicamente se han encontrado en astrocitos y
en el cerebro a partir del colesterol surgió en el la- neuronas, pero no en oligodendrocitos. Sin embar-
boratorio de E.E. Baulieu, en donde observaron que go, la actividad de las enzimas no es igual en los
ciertos esteroides y sus derivados, tales como la de- tres tipos celulares; tanto astrocitos, como neuronas
hidroepiandrosterona (DHEA), la pregnenolona y y oligodendrocitos son capaces de producir pregne-
sus formas sulfatadas, se encontraban en una con- nolona, pero la actividad de P450scc en oligoden-
centración mayor en el tejido nervioso que en el drocitos es mayor que en astrocitos y neuronas. De
plasma y que la concentración en el cerebro de di- igual manera, P450Aro se encuentra, tanto en astro-
chos esteroides permanecía inalterada tras la extir- citos, como neuronas, pero en condiciones norma-
pación de los principales órganos esteroidogénicos: les son estas últimas las que presentan una mayor
las gónadas y la médula adrenal [5,6]. Estos hechos capacidad de aromatización de la testosterona para
sugerían la capacidad del sistema nervioso de pro- producir estradiol. La figura 2 resume esta distribu-
ducir de novo moléculas de naturaleza esteroídica, ción enzimática en el sistema nervioso central. La
que recibieron el calificativo de neuroesteroides, pa- capacidad diferencial en la esteroidogénesis cere-
ra diferenciarlos de aquellos esteroides de origen no bral sugiere una contribución tripartita de los tres ti-
nervioso. En estudios posteriores de varios laborato- pos celulares, que proveería de neuroesteroides al
rios se ha puesto de manifiesto la presencia de en- tejido nervioso durante determinados procesos, co-
zimas esteroidogénicas funcionales en el sistema mo el desarrollo cerebral o en estados carenciales,
nervioso, a través de medidas de actividad enzimá- como la menopausia.
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La etapa limitante de la ruta de esteroidogénesis y que, por tanto, la colaboración es muy plausible.
es el transporte del precursor colesterol a la mem- Así, se ha propuesto que StAR capta el colesterol de
brana mitocondrial interna donde se encuentra loca- la membrana mitocondrial externa y lo transfiere a
lizada la primera enzima esteroidogénica (P450scc), PBR, que formaría el canal de colesterol dirigiéndo-
que transforma el colesterol en pregnenolona. Aún lo a la membrana mitocondrial interna para ser usa-
no se conoce por completo el proceso de transpor- do como sustrato de P450scc [15]. Recientemente se
te de colesterol de la membrana mitocondrial exter- ha puesto de manifiesto que el bloqueo de la tra-
na, muy rica en colesterol, a la membrana mitocon- ducción del ARN mensajero bien de PBR, bien de
drial interna, pobre en colesterol, a través de un es- StAR en células de Leydig en cultivo, inhibe la este-
pacio intermembranal acuoso. Por lo menos, hay roidogénesis inducida por la hormona gonadotropa
dos proteínas implicadas en su transporte a través [16], sugiriendo que la presencia y la coordinación

de la membrana mitocondrial: la proteína de regula- funcional de ambas proteínas es imprescindible pa-


ción aguda de esteroidogénesis, StAR (Steroidogenic ra la síntesis de esteroides.
Acute Regulatory Protein) y el receptor periférico de La regulación de StAR es aguda, muy rápida y
benzodiazepinas, PBR (Peripheral-type Benzodiaze- fundamentalmente transcripcional. StAR está am-
pine Receptor). Ambas proteínas se localizan en la pliamente expresada en el sistema nervioso central.
membrana mitocondrial externa, en los puntos de Su expresión es principalmente neuronal, pero tam-
contacto con la interna. Aunque no se ha demostra- bién se encuentra en astrocitos [17]. En el sistema ner-
do una interacción directa entre StAR y PBR, sí se vioso periférico, StAR se expresa en las células de
sabe que se encuentran físicamente muy cercanas [14] Schwann [18]. Recientemente se ha demostrado que

Figura 1. Esquema general de la síntesis de esteroides en el sistema nervioso. Los números entre paréntesis hacen referencia a las enzimas
que llevan a cabo la reacción: (1): P450scc; (2):P450c17; (3): 17β-HSD; (4):3β-HSD; (5): P450aro; (6): 5α-reductasa; (7): 3β-HSD; (8): P450c21;
(9): P450c11B; (10): P450c11AS; (11): 11β-HSD.
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Figura 2. Participación de astrocitos, oligodendrocitos y neuronas en la síntesis de esteroides en cerebro de rata. Basado en [12].

la expresión de StAR en neuronas aumenta tras le- tivada [24,29,30,31]. El aumento en la expresión de PBR
sión cerebral y durante el envejecimiento [17]. Ésto tras lesión, junto con el aumento en la expresión de
sugiere que el cerebro puede modificar su tasa de StAR en las mismas condiciones, sugiere que el ce-
esteroidogénesis en estas condiciones. rebro aumenta localmente la síntesis de esteroides
El PBR difiere de los receptores centrales de ben- como un mecanismo de protección.
zodiazepinas, entre otras propiedades, por su falta Existen ligandos de PBR disponibles y actual-
de acoplamiento a los receptores de GABAA y por mente la industria está desarrollando más moléculas
su localización en la membrana mitocondrial. En el capaces de unirse a PBR y modificar su actividad.
sistema nervioso adulto, los niveles de PBR son muy Una importante aplicación de los ligandos de PBR
bajos. Sin embargo, esta proteína aumenta notable- es el tratamiento del cáncer, ya que algunos ligan-
mente su expresión en las células de glía en situa- dos han mostrado ser citotóxicos en varias líneas ce-
ciones en las que el sistema nervioso sufre un daño, lulares tumorales [32,33,34,35]. Otra importante aplica-
como las que ocurren tras la sección del nervio ciá- ción de los moduladores de PBR deriva de su papel
tico [19,20], en encefalitis causadas por herpes [21], en en situaciones de ansiedad y depresión, probable-
encefalomielitis autoinmune experimental [22], en pa- mente mediado por la síntesis local de esteroides
cientes con esclerosis múltiple [23], en isquemia [24], con propiedad en ansiolíticas [36,37,38]. De particular
tras una lesión traumática [25] y tras inyecciones de interés son los estudios sobre los efectos neuropro-
neurotóxicos [26,27,28]. El aumento de PBR en el siste- tectores de los ligandos de PBR. Se ha descrito que
ma nervioso central se produce mayoritariamente en uno de los ligandos de PBR, la benzodiazepina Ro5-
la microglía. Tanto es así que un ligando de PBR, el 4864, que aumenta la esteroidogénesis cerebral [39],
PK11195, se utiliza como marcador de microglía ac- protege a las neuronas del hilus del hipocampo de
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ratas de la acción citotóxica del ácido kaínico y re- muchas veces pueden ser mecanismos complemen-
duce la gliosis asociada al daño [40]. Otro ligando de tarios en la respuesta celular a un esteroide.
PBR, la isoquinolina PK11195, que no aumenta la es- Otro mecanismo de acción de los esteroides,
teroidogénesis cerebral [39], no tiene ningún efecto so- muy importante en el sistema nervioso, es la modu-
bre la supervivencia neuronal ni sobre la gliosis pro- lación alostérica de receptores ionotrópicos y de
ducida por el ácido kaínico [40]. Sin embargo, recien- transportadores de neurotransmisores [49]. La modu-
temente se ha publicado que éstos y otro ligando de lación alostérica, al igual que la interacción del es-
PBR, FGIN-27, aumentan la apoptosis inducida por teroide con receptores de membrana específicos,
colchicina en células granulares de cerebelo de rata [41]. genera inicialmente respuestas independientes de la
Por tanto, son necesarios más estudios que pongan síntesis de ARN o de proteínas, por lo que sus efec-
en evidencia cómo la modulación de la actividad de tos entrarían también en la categoría de no trans-
PBR participa en la muerte neuronal y si la esteroi- cripcionales. Uno de los primeros efectos rápidos
dogénesis juega un papel en este proceso. observados de los esteroides en el sistema nervioso
fue la regulación de corrientes iónicas a través de la
membrana celular. Este fenómeno viene determina-
Mecanismos de acción de los esteroides do por la interacción de los esteroides con recepto-
en el sistema nervioso res para neurotransmisores. Casi la totalidad de los
receptores ionotrópicos conocidos ven modificada
El mecanismo clásico de acción de las hormonas su función por los esteroides (para revisión ver
sexuales en el sistema nervioso es a través de la in- [49,50]). Este es el caso de la modulación alostérica de

teracción con sus receptores intracelulares: los re- los receptores GABAA [51]. Por ejemplo, la THP es un
ceptores de estrógeno alfa y beta, el receptor de an- modulador positivo de los receptores GABAA, ya
drógenos y el receptor de progesterona. Estos re- que aumenta el flujo de Cl- al producir un incre-
ceptores son factores nucleares de transcripción, es mento en la frecuencia y/o duración de apertura de
decir, proteínas que se unen al ADN y regulan la dicho canal iónico. También se ha descrito la modu-
transcripción de genes específicos. De esta manera, lación alostérica por esteroides de otros receptores
las hormonas sexuales aumentan o disminuyen la para neurotransmisores ionotrópicos, como son los
síntesis de determinadas proteínas. de serotonina 5-HT3 [52,53], NMDA [54,55], AMPA [56], kaí-
Además de los receptores nucleares, la existen- nico [56], glicina [57] y los nicotínicos de acetilcolina
cia de receptores para esteroides en la membrana [58,59]. La modulación alostérica de los receptores pa-

celular está bien documentada (para una revisión ra neurotransmisores genera respuestas que van
ver [42,43]). Se han descrito sitios de unión a membra- desde milisegundos a segundos, por lo que éste
na para varios esteroides, que incluyen la progeste- constituye un mecanismo de acción muy rápido de
rona [44], vitamina D [45], testosterona [46], DHEA [47] y los esteroides.
estrógenos [48]. Los efectos que desencadenan han Los esteroides también pueden ejercer sus efec-
dado en llamarse no transcripcionales ya que la tos en las células nerviosas sin interaccionar con re-
unión del esteroide con su receptor no provoca una ceptores. Por ejemplo, algunos esteroides poseen
modificación directa en la expresión génica, sino efectos antioxidantes que son independientes de re-
que supone una respuesta celular más rápida y que ceptores. La presencia de un grupo hidroxilo en po-
parece involucrar la intervención de otros recepto- sición 3 del anillo A o de un anillo bencénico con
res de membrana y/o vías de señalización intracelu- un átomo de hidrógeno libre permite neutralizar a
lar. No obstante no debe descartarse un efecto a lar- moléculas con electrones desapareados, como es el
go plazo pues se modifican parámetros celulares co- caso de los radicales libres. Los radicales libres son
mo la concentración intracelular de Ca2+ o la regula- moléculas altamente reactivas que provocan daños
ción de quinasas, que en último término pueden va- en el ADN y en las membranas celulares, y que pue-
riar la expresión de determinados genes. Por tanto, den producir la muerte celular si se ven desborda-
los efectos de un esteroide son de amplio rango y das las defensas antioxidantes de la célula [60]. El es-
abarcan efectos genómicos y no genómicos, que tradiol posee ambas características estructurales, por
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Figura 3. Mecanismos de acción de los esteroides en el sistema nervioso. (a): Mecanismo clásico: Interacción con receptores intracelulares;
(b): Modulación alostérica de canales iónicos de membrana; (c): Interacción con el receptor putativo de membrana; (d): Modulación de la
actividad de receptores acoplados a proteínas G; (e): Secuestro de radicales libres. Abreviaturas: REM, Receptor de esteroides de membrana;
ROS, compuestos reactivos de oxígeno.

lo que no es sorprendente que sea el esteroide más neuroprotección observada in vivo. Sin embargo, no
estudiado al respecto y cuyas capacidades antioxi- se conoce la concentración que puede alcanzarse
dantes estén mejor descritas [61]. Sin embargo, otros en una determinada área cerebral como consecuen-
esteroides como la DHEA, la pregnenolona o la THP cia de la síntesis local de esteroides. Recientemente
presentan un grupo hidroxilo en la posición 3 del se ha puesto de manifiesto que los astrocitos res-
anillo A y son, por tanto, antioxidantes potenciales. ponden a una lesión en el cerebro aumentando la
De hecho, se ha demostrado la capacidad antioxi- expresión de aromatasa [65,66,67], por lo que es posi-
dante de la DHEA en varios modelos experimenta- ble que se alcancen altas concentraciones de estra-
les de estrés oxidativo como la privación de oxíge- diol en la zona de la lesión y que el estradiol pue-
no [62], la exposición a radicales libres [63] o a altas da actuar como antioxidante.
concentraciones de glucosa en cultivo [64]. En resumen, existen varios mecanismos a través
El efecto antioxidante del estradiol y de la DHEA de los cuales los esteroides modifican la función
ha sido descrito principalmente in vitro. Las concen- nerviosa y sus efectos pueden, en algunos casos,
traciones que se han usado son elevadas y muy su- implicar a varias vías simultáneamente. La figura 3
periores a las concentraciones de estos esteroides muestra un esquema de estas vías y la posible inte-
en sangre. El requerimiento de dosis suprafisiológi- racción entre las mismas. Además, la amplia distri-
cas cuestiona que este mecanismo participe en la bución de las enzimas esteroidogénicas en el siste-
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ma nervioso, unida a la capacidad de los esteroides mujeres que sufren dicha enfermedad [72].
de actuar sobre multitud de dianas, tanto en glía co- Por lo tanto, existen indicios de la relación entre
mo en neuronas, revela a los esteroides como un los niveles de esteroides en sangre y el desarrollo de
factor de vital importancia en la regulación de la enfermedades nerviosas. La menopausia en las mu-
función neural. jeres representa el caso más significativo de altera-
ción en la concentración de esteroides en sangre. La
disminución en la concentración de estradiol y pro-
Esteroides y disfunciones del sistema nervioso: gesterona plasmática tiene efectos negativos sobre
implicaciones terapéuticas el funcionamiento del sistema cardiovascular y so-
bre el componente óseo. En los últimos años, varios
Como hemos visto, los esteroides desempeñan estudios han sugerido un posible efecto beneficioso
un papel importante en multitud de procesos neu- de la terapia hormonal sustitutiva con estrógenos,
rales, por lo que no es raro pensar que la alteración sobre distintos aspectos cognitivos en las mujeres
en sus niveles pueda estar implicada en la etiología posmenopáusicas, que no sufren enfermedades
de algunas enfermedades neurológicas o psiquiátri- neurológicas. Sin embargo, los estudios observacio-
cas. Uno de los datos que mejor apoyan esta afirma- nales que sugerían que el estradiol podría disminuir
ción es la existencia de diferencias sexuales en la re- el riesgo y/o retrasar la aparición de enfermedades
cuperación ante daños del tejido nervioso debidos a neurodegenerativas [73,74,75], no están plenamente
traumatismos o accidentes cerebrovasculares. Estas confirmados. De particular interés son los datos que
diferencias se atribuyeron en un principio a diferen- hacen referencia a la enfermedad de Alzheimer: va-
cias sexuales en la conectividad y tamaño de los rios estudios han descrito que la terapia sustitutiva
centros nerviosos. Sin embargo, parece ser más de- con estrógenos disminuye el riesgo de padecer di-
terminante la presencia de determinados esteroides cha enfermedad [76,77,78]. Sin embargo, esta terapia no
como el estradiol o la progesterona, en el sitio y en parece mejorar los síntomas de la enfermedad una
el momento del daño cerebral [68]. Éste es un factor vez que ésta se ha manifestado, e incluso puede
de considerable importancia, especialmente en las empeorarlos. Algo parecido sucede con el infarto
mujeres, en las que la fase del ciclo menstrual pue- cerebral; aunque la mayoría de los estudios apuntan
de influir enormemente en la respuesta del tejido a que la terapia sustitutiva con estrógenos disminu-
cerebral al daño. De hecho, este fenómeno ha sido ye el riesgo de padecer un infarto cerebral (para una
descrito en ratas, donde la vulnerabilidad de las revisión ver [79]), también se ha descrito justo lo con-
neuronas del hilus del hipocampo a estímulos neu- trario [80]. Es difícil llegar a una conclusión en estos
rodegenerativos, varía en función de la fase del ci- estudios, dado que muchos de ellos no son compa-
clo estral [69]. Es más, algunos estudios clínicos han rables entre sí. En particular, un factor que añade di-
confirmado que las variaciones en los niveles plas- ficultad al análisis, es que la terapia hormonal apli-
máticos de hormonas sexuales influyen en el riesgo cada no siempre es la misma. El efecto de la terapia
a padecer un infarto cerebral; de esta manera, las hormonal con estrógenos tiene efectos bien diferen-
mujeres premenopaúsicas presentan una menor in- tes si éstos son administrados solos o en combina-
cidencia de infarto cerebral que los hombres de la ción con progesterona. También la formulación de
misma edad. Esta protección se pierde cuando las progesterona utilizada es variable. Por consiguiente,
mujeres entran en la menopausia y el riesgo de pa- son necesarios más estudios y un mayor rigor en la
decer un infarto cerebral se iguala al de los hombres agrupación de los mismos para alcanzar una mejor
[70]. Asimismo, existen estudios clínicos que sugieren
comprensión del fenómeno.
una relación entre los niveles plasmáticos de las Recientemente, el NIH ha recomendado la inte-
hormonas sexuales y la sintomatología de algunas rrupción del uso de la terapia hormonal sustitutiva
enfermedades nerviosas como la enfermedad de prolongada con estrógeno y progestina, ya que los
Parkinson [71] o la epilepsia, donde se ha demostra- resultados del estudio Women’s Health Initiative
do una correlación negativa ente los niveles de pro- (WHI) sugieren que el uso prolongado por varios
gesterona y el número de ataques epilépticos en las años de esta terapia puede aumentar el riesgo de
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padecer cáncer de mama, cáncer de ovario e infar- mentos in vivo. De esta manera, se ha demostrado
to. Este riesgo se considera superior a los efectos que el estradiol reduce el daño isquémico produci-
beneficiosos observados, como un aumento de la do por la oclusión de la arteria cerebral media en ra-
masa ósea, una disminución del riesgo de fracturas tas [92,93,94], en ratones [95] y en gerbos [96]. Además, la
y una disminución del riesgo de cáncer colonorrec- hormona protege a las neuronas del sistema dopa-
tal. Los resultados del WHI también sugieren que la minérgico nigroestriatal de la toxicidad de MPTP (1-
terapia prolongada con estrógeno y progestina au- metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) [97,98,99] o de la
menta el riesgo de Alzheimer y demencia vascular. 6-hidroxidopamina [100] y bloquea la muerte por ex-
El estudio paralelo utilizando como terapia de citoxicidad mediada por kainato en el hilus del hi-
estrógenos sin combinar progestágenos ha sido tam- pocampo [101]. Un dato interesante es que en la ma-
bién interrumpido un año antes de lo previsto, al yoría de los modelos experimentales, el estradiol
observarse un aumento en la posibilidad de padecer tiene efectos neuroprotectores si es administrado
un infarto cerebral y en la de la formación de trom- antes del estímulo lesivo, pero no si se administra
bos venosos. Los beneficios de esta terapia se redu- una vez que la lesión ha tenido lugar. Este fenóme-
cían de nuevo a una disminución en el riesgo de pa- no concuerda con datos clínicos que muestran que
decer fracturas óseas. Es más, el estudio concluyó la terapia sustitutiva con estrógenos no tiene efecto
que el tratamiento con estrógenos tenía un efecto o incluso es perjudicial [102,103] si se administra a su-
adverso en la función cognitiva de mujeres de 65 jetos con enfermedades neurológicas, como la de
años o mayores [81] y no prevenía el riesgo de pade- Alzheimer, ya diagnosticadas. Esto sugiere que los
cer demencia como se pensaba anteriormente [82]. estrógenos actúan más como un factor preventivo
El estudio WHI ha recibido numerosas críticas, ya que curativo en el desarrollo de enfermedades del
que el tratamiento se ha realizado sobre una pobla- sistema nervioso [104,105].
ción de mujeres de avanzada edad, muchos años des- El estradiol no es el único esteroide con proyec-
pués de la menopausia, cuando se considera que el ción terapéutica en el tratamiento de las enfermeda-
tratamiento hormonal es más eficaz en el período pe- des del sistema nervioso. La pregnenolona, la DHEA
rimenopáusico. Los riesgos y beneficios cognoscitivos y la testosterona son esteroides precursores del es-
de la terapia hormonal sustitutiva en mujeres más jó- tradiol y sus propiedades neuroprotectoras están re-
venes no se conocen. Además, la progestina utilizada cibiendo cada vez más atención en la investigación.
en el caso de la terapia combinada, es acetato de me- La pregnenolona es el primer esteroide sintetizado a
droxiprogesterona, un progestágeno sintético con partir del colesterol y también presenta cualidades
efectos muy diferentes a la progesterona natural. neuroprotectoras; la pregnenolona protege a las cé-
En contraste con esta situación tan confusa sobre lulas hipocampales de la línea HT-22 de la toxicidad
el efecto de las hormonas ováricas en el cerebro hu- del glutamato y de la proteína beta amiloide [106]. La
mano, el carácter beneficioso de los estrógenos en testosterona también, ha mostrado ser un agente
el sistema nervioso es muy claro en los estudios rea- protector eficaz en cultivos primarios de neuronas
lizados en animales. Se sabe, desde hace muchos humanas [107]. La DHEA protege a las células hipo-
años, que el estradiol es un factor que promueve la campales HT-22 de la toxicidad por glutamato [108],
supervivencia y diferenciación de diferentes pobla- así como a cultivos primarios de neuronas hipocam-
ciones neuronales en cultivo, como células hipota- pales de la acción neurotóxica del AMPA y del áci-
lámicas [83,84], células de la amígdala [85] o células hi- do kaínico [109]. La administración de DHEA reduce
pocampales [86]. Además, se ha demostrado que el también la muerte de las neuronas piramidales del
estradiol protege de la muerte neuronal inducida hipocampo expuestas a la toxicidad del NMDA in
por multitud de agentes estresantes como los radi- vivo [109]. Además, la DHEA es neuroprotectora frente
cales libres [87], el péptido beta-amiloide [88], y los ami- a las acciones neurotóxicas de la corticosterona [110],
noácidos excitadores glutamato [87,89,90], AMPA [90], kai- los radicales libres [63,111], y el MPTP [112,113] y reduce el
nato [91] y NMDA [54,91]. volumen de infarto en la isquemia cerebral inducida
Las cualidades neuroprotectoras del estradiol por oclusión de la arteria cerebral media [114].
también han sido puestas de manifiesto en experi- El hecho de que las concentraciones de DHEA
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experimenten una marcada disminución con la edad La progesterona y en particular sus metabolitos
en el ser humano, unido a sus cada vez más amplia- DHP y THP también tienen propiedades neuropro-
mente descritas propiedades neuroprotectoras, su- tectoras. La THP tiene propiedades anticonvulsivan-
gieren la posibilidad de que dicha hormona pueda tes, anestésicas, ansiolíticas y moduladoras del sueño
ser una herramienta útil para el tratamiento de las en modelos experimentales animales (para una revi-
disfunciones nerviosas asociadas a envejecimiento. sión ver [50]). La progesterona y sus metabolitos parti-
Por otro lado, la sensación de bienestar y juventud cipan en el proceso de mielinización y constituyen
descrita por sus consumidores y constatada en en- uno de los factores secretados de manera autocrina
sayos clínicos [115], sugiere su utilidad en el trata- por la célula de Schwann durante dicho proceso. Las
miento de enfermedades relacionadas con el estado células de Schwann, igual que los oligodendrocitos,
de ánimo. De hecho, existen un par de estudios que son capaces de sintetizar progesterona [120,121,122], la
describen una mejoría en los síntomas de la depre- cual estimula la formación de vainas de mielina en
sión y de la distimia [116,117] con la administración de cultivos mixtos de neuronas y células de Schwann.
DHEA. Sin embargo, y aunque estos datos son pro- Además, Chan y col. pusieron de manifiesto en di-
metedores, se necesita un mayor número de estu- chos cultivos mixtos, que había una inducción de en-
dios clínicos que confirmen estas características te- zimas esteroidogénicas que coincidía con el proceso
rapéuticas. La mayoría de los datos que describen el de mielinización [123]. En particular, aumentaban los
efecto beneficioso de la DHEA sobre la función ner- niveles de ARNm de la P450scc, responsable de la
viosa provienen de estudios realizados en animales conversión de colesterol en pregnenolona y de la 3β-
de experimentación, y la aplicación de los resulta- HSD, que convierte la pregnenolona en progestero-
dos al ser humano debe realizarse con cautela: la na. El receptor de progesterona mostraba la misma
mayoría de ellos utilizan dosis suprafisiológicas del tendencia que las enzimas esteroidogénicas. En otros
esteroide para conseguir el efecto y lo que es más experimentos, se observó que la administración exó-
importante aún, casi la totalidad de los estudios es- gena de progesterona a los cultivos adelantaba el mo-
tán realizados en roedores, cuyas concentraciones mento de inicio de la mielinización y duplicaba la ta-
fisiológicas de DHEA son casi indetectables en san- sa de formación de mielina [123].
gre. Los estudios deben, además, asegurar la inocui- Además de aumentar la incorporación de lípidos
dad de un tratamiento a largo plazo, fenómeno este a la membrana de las células mielinizantes, la pro-
de gran importancia, dada la posibilidad de su trans- gesterona y sus derivados DHP y THP son capaces
formación en esteroides potencialmente carcinogé- de modificar la expresión génica de las proteínas de
nicos, como el estradiol o la testosterona. la mielina P0 y PMP22. Melcangi y col. han puesto
La pregnenolona, la DHEA y la testosterona pue- de manifiesto que tanto progesterona como DHP
den transformarse en estradiol a través de la acción modifican la expresión génica de P0. El otro meta-
de las enzimas esteroidogénicas. La aromatasa re- bolito de la progesterona, THP, es a su vez capaz de
presenta la última enzima que participa en dicha influir también sobre los niveles de ARNm de
transformación. Los niveles de expresión de la enzi- PMP22 [124]. El papel de la progesterona en la mieli-
ma aromatasa son bajos en condiciones normales en nización no se restringe sólo al proceso en situacio-
el cerebro de ratas. Sin embargo, estos niveles expe- nes “normales”, sino que la progesterona y sus de-
rimentan un dramático aumento en los astrocitos rivados también han mostrado ser agentes eficaces
cuando el tejido nervioso se ve sometido a una le- en la remielinización tras una lesión. Koenig y col.
sión [65,66,67]. Esto sugiere que la síntesis de estradiol demostraron que la progesterona promovía la re-
por acción de la aromatasa podría formar parte de mielinización del nervio ciático del ratón después
la respuesta compensatoria del tejido nervioso a un de ser dañado por criolesión. La inhibición de la sín-
daño. De hecho, se ha demostrado que la aromata- tesis de progesterona (con trilostano, un inhibidor
sa cerebral es neuroprotectora [118] y que los efectos enzimático de la 3β-HSD) o de su receptor (con
neuroprotectores de la pregnenolona, la DHEA y la RU486), inhibe dicha remielinización. También se
testosterona dependen en parte de su conversión a ha descrito que los niveles de ARNm de la 3β-HSD
estradiol por esta enzima [119]. aumentan en el nervio ciático de rata después de
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una criolesión, y que este incremento es paralelo a do en cuenta la capacidad de esteroidogénesis del
los cambios en el ARNm para las proteínas de la mie- tejido nervioso, una alternativa a la administración
lina P0 y PMP22. Estos cambios, además, ocurren en exógena de esteroides neuroprotectores sería la de
el día 15 después de la lesión, un tiempo que se su- aumentar localmente su síntesis en el cerebro, lo
pone coincide con la formación de nuevos contactos cual evitaría efectos secundarios no deseados debi-
entre la célula de Schwann y el axón en regeneración dos a su acción periférica. En este sentido, las pro-
[125]. Un reciente estudio ha demostrado el efecto be- teínas StAR y PBR o las enzimas implicadas en la es-
neficioso de la progesterona y sus derivados DHP y teroidogénesis pueden ser buenos candidatos de es-
THP en la prevención del deterioro del nervio perifé- tudio. Por ejemplo, una manera de aumentar la sín-
rico con el envejecimiento en ratas [126]. Otro reciente tesis de esteroides sería utilizar agonistas de PBR.
estudio ha demostrado la eficacia terapéutica de un De hecho, se ha descrito que la inyección de un
antagonista del receptor de progesterona en un mo- agonista de PBR en el hipocampo aumenta la sínte-
delo animal de la enfermedad de Charcot-Marie- sis local de THP y este aumento va asociado a efec-
Tooth [127]. Todos estos datos señalan a la progestero- tos ansiolíticos [37]. Otra molécula importante es la
na y a sus derivados y al receptor de progesterona aromatasa, la enzima responsable de la formación
como herramientas terapéuticas potenciales para el de estradiol. El gen humano de la aromatasa tiene
tratamiento de situaciones en las que haya una pér- varios promotores conocidos cuyo uso varía depen-
dida y/o una alteración en la mielina. diendo del tejido y de la situación funcional [128]. Por
lo tanto es teóricamente posible el diseño de trata-
mientos farmacológicos específicos que induzcan la
Conclusiones: alternativas terapéuticas aromatasa en el sistema nervioso y no en otros teji-
al tratamiento hormonal dos. Otras estrategias neuroprotectoras tienen que
ver con los mecanismos de neuroprotección media-
Dada la limitación que plantea el uso sistémico dos por los receptores nucleares de hormonas este-
de hormonas como terapia neuroprotectora por sus roides. Actualmente se están desarrollando nuevos
consecuencias endocrinas y por los riesgos antes moduladores selectivos de estos receptores. Los da-
mencionados, es necesario encontrar estrategias al- tos experimentales con estos compuestos son pro-
ternativas para un posible tratamiento neuroprotec- metedores y algunos moduladores selectivos del re-
tor, aprovechando las propiedades neuroprotectoras ceptor de estrógeno han mostrado ser neuroprotec-
de los esteroides. Existen varias posibilidades que tores frente a la excitotoxicidad del ácido kaínico in
merecen ser estudiadas experimentalmente. Tenien- vivo [129] o frente al estrés oxidativo in vitro [130].

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NUEVO SERVICIO PARA SOCIOS

La RAEM ha implementado contar con las publicaciones en archivos pdf, por lo tanto,
podrá requerirse copia de los mismos por mail a la revista: revistaendo@ciudad.com.ar
Este servicio estará disponible para socios, al día con Tesorería,
a partir de los números publicados en el año 2003.
Los no socios sólo podrán contar con esos archivos después de un año de la fecha de publicación.

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