5/9/2019 Pruebas genéticas - Esclerosis tuberosa (Tuberous sclerosis complex) - Genes TSC1 y TSC2.

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Pruebas genéticas - Esclerosis tuberosa (Tuberous sclerosis complex)

- Genes TSC1 y TSC2.

Esclerosis tuberosa (Tuberous sclerosis complex) – Genes TSC1 y TSC2.

La esclerosis tuberosa es un síndrome neurocutáneo multisitémico, caracterizado por un fenotipo
altamente variable y por el desarrollo de múltiples hamartomas distribuidos por todo el organismo,
particularmente en cerebro, piel, retina, riñón, corazón y pulmón. La triada clásica de convulsiones,
retraso mental y angiofibromas (adenomas sebáceos) se encuentra presente en sólo el 29% de los
individuos afectados, lo que indica la heterogeneidad del síndrome y, por tanto, su dificultad en el
diagnóstico fenotípico. Los avances recientes en genética y biología molecular y la generalización de
métodos diagnósticos, como la secuenciación, han facilitado la comprensión de la naturaleza y el
diagnóstico de esta enfermedad compleja. Además, permiten un reconocimiento precoz de la esclerosis
tuberosa que resulta esencial, ya que la aplicación rápida de la evaluación diagnóstica puede prevenir
manifestaciones clínicas graves. En la mayoría de las ocasiones, esto no resulta posible mediante un
diagnóstico habitual dada la falta de signos patognomónicos hasta finales de la infancia, o incluso hasta
la edad adulta.
Las características clínicas de la esclerosis tuberosa pueden clasificarse como mayores y
menores. Las características mayores tienen un elevado grado de especificidad, mientras que las
menores son menos específicas o se encuentran menos verificadas. En todo caso, no se presenta una
característica única en todos los pacientes, aunque las máculas hipomelanóticas están presentes en el
97%, y ninguna es específica del complejo de la esclerosis tuberosa. Además de las máculas
hipomelanóticas, entre las características mayores se encuentran los angiofibromas faciales (75-83%),
fibromas ungueales o tumores de Koenen (88%), placas de piel (50%), hamartomas nodulares
retinianos, tubérculo cortical, nódulo subependimario, astrocitoma de células gigantes subepindimario,
rabdomiosarcoma cardíaco único o múltiple, linfangiomiomatosis y angiomiolipomas renales. Entre las
características menores, pueden encontrarse los pólipos rectales hamartomatosos, múltiples quistes
renales, hamartomas no renales, quistes óseos, fibromas gingivales y lesiones cutáneas tipo “confetti”.
La esclerosis tuberosa es debida a mutaciones en el gen TSC1, que se encuentra en el brazo
largo del cromosoma 9 (9q34) y en el gen TSC2, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3).
Las proteínas que codifican los genes TSC1 y TSC2, hamartina y tiberina, respectivamente, participan
en el control de la proliferación y el ciclo celular mediante la existencia de una estrecha interacción entre
las dos proteínas, que forman un heterodímero supresor de tumores. Este complejo inhibe a mTOR
(mammalian Target of Rapamycin), que es un regulador clave en la señalización que controla la
proliferación celular y el tamaño de los órganos, fosforilando dos proteínas diana S6K1 y 4E-BP1 (4E-
Binding Protein-1). S6K1 es una quinasa que activa la proteína ribosomal S6, lo que provoca el
reclutamiento del ribosoma y la traducción de proteínas. La proteína 4E-BP1 reprime la acción del factor
de iniciación de traducción de eucariotas (elF4E), pero cuando es fosforilada por mTOR, elF4E se libera
de su control.
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Pruebas de 400
genéticas mutaciones
- Esclerosis en el sclerosis
tuberosa (Tuberous gen TSC1 y - más
complex) Genes de
TSC11.100
y TSC2. mutaciones
- IVAMI en el
gen TSC2 en individuos con esclerosis tuberosa. La mayoría de estas mutaciones implican pequeñas
deleciones o inserciones de ADN en el gen TSC1, e insertan o eliminan pares de bases en el gen
TSC2. Algunas mutaciones crean una señal de parada precoz en las instrucciones para codificar
hamartina o tuberina. Las personas con esclerosis tuberosa relacionada con los genes TSC1 y TSC2,
nacen con una copia mutada del gen en cada célula. Esta mutación impide que la célula codifique
proteína funcional a partir de esa copia del gen. Sin embargo, generalmente se codifica suficientemente
hamartina y tuberina a partir de la otra copia normal del gen para regular el crecimiento celular de
manera efectiva. Para que se desarrollen algunos tipos de tumores, debe existir una segunda mutación
que afecte a la otra copia del gen en ciertas células durante la vida de una persona. Cuando ambas
copias del gen TSC1 o TSC2 están mutadas en una célula particular, la célula no puede codificar
proteína funcional. La pérdida de estas proteínas permite que la célula crezca y se divida de forma
incontrolada para formar un tumor. La deficiencia de hamartina o tuberina también interfiere con el
desarrollo normal de ciertas células. En las personas con esclerosis tuberosa relacionada con TSC1 y
TSC2, una segunda mutación del gen ocurre generalmente en múltiples células durante la vida de una
persona afectada. La pérdida de hamartina y tuberina en diferentes tipos de células interrumpe el
desarrollo normal y conduce al crecimiento de tumores en muchos órganos y tejidos diferentes.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia
del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar tumores y otros
problemas con el desarrollo. En alrededor de un tercio de los casos, una persona afectada hereda una
copia alterada del gen TSC1 o TSC2 de un progenitor afectado. Los dos tercios restantes de las
personas nacen con nuevas mutaciones en el gen TSC1 o TSC2. Estos casos, que se describen como
esporádicos, y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Las mutaciones
TSC1 parecen ser más comunes en los casos familiares de esclerosis tuberosa, mientras que las
mutaciones en el gen TSC2 son más frecuentes en los casos esporádicos.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con
esclerosis tuberosa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes TSC1 y
TSC2, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos. En
caso de diagnóstico prenatal, vellosidades coriónicas o líquido amniótico.

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