TOXICOLOGIA

Ciência que estuda os efeitos nocivos, directos ou indirectos, de substâncias biológicas,

químicas ou físicas sobre os organismos vivos ou o ambiente.

Examina os mecanismos celulares, bioquímicos e moleculares de acção, bem como os efeitos

funcionais, como os neurocomportamentais e imunológicos, e avalia a probabilidade de sua
ocorrência.

Avaliação quantitativa e/ou qualitativa dos efeitos adversos em relação à concentração ou

dose, à duração do efeito e à frequência da exposição.

Principais objectivos:

- Avaliar o risco de substâncias tóxicas e defender os organismos vivos e os ecossistemas da

exposição aos mesmos;

- Determinar limites de exposição seguros para o ser humano e para os ecossistemas.

ÁREAS DA TOXICOLOGIA

Mecanística – Mecanismos, Alvos, ADME;

Descritiva – Potencial tóxico, Efeitos;

Regulatória – Limites de exposição, Regulamentação.

CONTEXTO HISTÓRICO

Paracelsus (1493-1641) – Pai da Toxicologia

- Dose-Resposta

- Órgãos-Alvo

- Estudos experimentais em animais – compostos químicos com efeitos terapêuticos e tóxicos

definidos pela dose.
CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCUAS TÓXICAS

- Propriedades físicas;

- Reactividade ou estrutura química;

- Potencial tóxico – LD50 dose que induz morte em 50% dos indivíduos expostos.

- Utilização;

- Órgãos-Alvo;

- Mecanismos de acção;

- Potencial teratogénico;

- Potencial carcinogénico;

- Perfil genético;

- Interacção de substâncias;

- Modelo experimental.

Xenobióticos

- Agente químico produzido pelo Homem;

- Agentes poluentes, carcinogénicos, fármacos, drogas de abuso, pesticidas e herbicidas,

aditivos alimentares e hidrocarbonetos.

Toxinas

- Proteínas de origem biológica (biotoxinas) que induzem danos após contacto ou absorção
pelos tecidos, por acção em macromoléculas (enzimas ou receptores celulares). Picadas de
abelha, cobra, escorpião, aranha; Clostridium botulinum (botulismo); micotoxinas.

Venenos

Sem propriedades terapêuticas; podem ser fatais. Minerais (arsénio, mercúrio), toxinas
animais ou vegetais, sintéticos (monóxido de carbono).

EXPOSIÇÃO E EFEITOS ADVERSOS

Efeito tóxico/adverso

Produzido apenas quando a substância tóxica, ou o(s) seu(s) metabolito(s), atingem

determinado órgão ou tecido, numa determinada dose e durante um determinado período
de tempo ou um determinado número de vezes.
Factores importantes

- Propriedades químicas e físicas;

- Dose de exposição global e local;

- Vias de exposição;

- Tempo e frequência de exposição;

- Predisposição do indivíduo ou ecossistema exposto.

Vias de exposição

- Ingestão: absorção gastrointestinal – xenobióticos nos alimentos e bebidas, venenos…

- Inalação: absorção pulmonar – fumos, vapores, gases, pó…

- Contacto: absorção cutânea ou ocular – pó, pesticidas, radiação, cosméticos, mercúrio…

- Injecção: toxinas, drogas de abuso…

- Tópica: efeito local, por contacto.

- Enteral: efeito sistémico, via gastrointestinal (oral, sublingual, rectal).

- Parenteral: efeito sistémico, vias não enterais (injecção).

Eficácia da absorção:

- IV>Inalação>IP>Subcutânea>IM>ID>Ingestão>Absorção tópica

- Depende do órgão alvo, do composto, do veículo, da concentração e da duração da exposição

- Pode ser avaliada pela Dose Tóxica.

Duração e frequência da exposição

Aguda – exposição contínua a 1 única administração, com duração até 24h.

Subaguda – múltiplas doses, exposição repetida – até 1 mês.

Subcrónica – múltiplas doses, exposição repetida – 1 a 3 meses.

Crónica – múltiplas doses, exposição repetida – mais de 3 meses.

Variações na duração e frequência da exposição podem induzir diferentes efeitos tóxicos.

Exposição aguda – efeitos tóxicos imediatos + efeitos retardados iguais à exposição crónica??

Exposição crónica – efeitos tóxicos a longo prazo + efeitos tóxicos imediatos (agudos)??
IMPORTANTE: Caracterização da toxicidade de um composto:

- Efeitos agudos + crónicos + intermédios

- Frequência de exposição (crónica)

- Taxa de eliminação da substância

EFEITOS SECUNDÁRIOS/ADVERSOS/INDESEJADOS/TÓXICOS

Reacções alérgicas (ou reacções de hipersensibilidade)

- Resposta exagerada do sistema imunológico a uma substância geralmente inócua;

- Implica a sensibilização ao alergénio (produção de anticorpos anti-alergénio) numa primeira

exposição, sem apresentação de sintomas;

- Num contacto posterior, as células sanguíneas com os anticorpos são recrutadas e libertam
substâncias que induzem edema e inflamação local;

- Dermatite, Urticária, Comichão, Conjuntivite … Choque anafilático fatal.

Reacções idiossincráticas

- Reactividade anormal e imprópria a uma substância;

- Sensibilidade extrema a doses baixas ou insensibilidade extrema a doses elevadas;

- Independente da dose e imprevisível;

- Polimorfismos genéticos em enzimas metabolizadoras, transportadores ou receptores.

Efeitos imediatos ou retardados

- Efeitos tóxicos imediatos – desenvolvem-se rapidamente após uma única administração.

- Efeitos tóxicos retardados – desenvolvem-se algum tempo após exposição.

Efeitos reversíveis ou irreversíveis

- Reversibilidade dos efeitos é determinada pela capacidade de regeneração do tecido após

dano por exposição a um composto tóxico.

- Fígado – elevada capacidade de regeneração → maioria dos danos são reversíveis.

- SNC – células diferenciadas não proliferam → maioria dos danos são irreversíveis.

- Efeitos teratogénicos e carcinogénicos são normalmente irreversíveis.

Efeitos locais ou sistémicos

Efeitos tóxicos locais – ingestão de líquidos cáusticos; inalação de substâncias irritantes.

Efeitos tóxicos sistémicos – requerem absorção e distribuição (órgãos-alvo).

INTERACÇÃO E TOLERÂNCIA

Interacção química de substâncias

Adição – efeito combinado de 2 substâncias é igual à soma do efeito de cada uma delas;

Sinergismo - efeito combinado é superior à soma do efeito de cada uma delas;

Potenciação – uma substância inócua aumenta a toxicidade de uma substância tóxica;

Antagonismo – duas substâncias tóxicas interferem com os mecanismos uma da outra:

- Funcional –2 substâncias contrabalançam-se com efeitos opostos na mesma função.

- Químico – inactivação por reacção química entre substâncias.

- Disposicional – uma substância altera a ADME de outra.

- Receptor – duas substâncias competem para o mesmo receptor, ou uma bloqueia o receptor.

Tolerância

- Estado de responsividade reduzida a um composto tóxico;

- Redução da quantidade de agente tóxico que chega ao local onde induz os seus efeitos
(tolerância disposicional).

- Redução da responsividade do tecido a determinado composto tóxico.

DOSE-RESPOSTA E RESPOSTAS TÓXICAS

Dose-resposta

- Correlação entre as características da exposição e o espectro de efeitos tóxicos.

Resposta tóxica

- Teoria da ocupação do receptor - resposta resulta da ocupação de um receptor por um

ligando.

Premissas base:

A resposta tóxica é resultado directo da exposição ao xenobiótico;

A magnitude da resposta depende da dose;

Existência de métodos precisos de quantificação e expressão da toxicidade.

Escolha de um fármaco – Dose que produz máximo efeito benéfico com mínimo efeito tóxico:

- Relação substância-receptor e a sua implicação na dose-resposta;

- Natureza das respostas farmacológicas e toxicológicas;

- Implicações clínicas da selectividade de uma substância.

Dose-resposta gradual

Percentagem de resposta em função da dose;

ED50/TD50/LD50 – dose que induz 50% de determinado efeito terapêutico/tóxico/letal.

Potência:

- Afinidade do receptor para a ligação ao ligando;

- Eficiência da interacção a despoletar resposta.

Eficácia (máxima):

- Limite máximo da relação dose-resposta no eixo da resposta;

- Modo de interacção com o receptor e/ou características do sistema receptor-efector (Pode

ser limitada pela toxicidade/letalidade).

Forma das curvas:

- Declive muito acentuado – implicações clínicas/toxicológicas importantes (interacção de

diferentes mecanismos de acção).

Limitações:

- Compostos com efeito “Tudo ou Nada” (anticonvulsivantes, antiarrítmicos);

- Variabilidade interpessoal na responsividade aos compostos.

Dose-resposta quantal

“Tudo ou nada” – cada indivíduo é classificado como responsivo ou não responsivo a

determinada dose;

Relação dose-resposta numa determinada população;

Distribuição Gaussiana da percentagem de responsivos em função da dose (logaritmo);

Soma dos responsivos – curva dose-percentagem sigmoidal;

ED50/TD50/LD50 – dose mediana eficaz/tóxica/letal;

Potência e eficácia máxima + Variabilidade intrapopulacional na responsividade.

Índice terapêutico – Razão TD50/ED50 – Segurança relativa de uma substância:

- Facilmente determinado em modelos animais;

- Humanos – gama de doses eficazes associada a uma gama de efeitos tóxicos.

Antagonismo e potenciação

Antagonismo competitivo:

- Agonista e antagonista competem para o mesmo local de ligação do receptor;

- Potência do agonista diminui com o aumento da concentração do antagonista (TC50

aumenta).

Antagonismo (pseudo-)irreversível

- Antagonista liga-se mesmo local de ligação do receptor, mas de forma irreversível (ligação
covalente) ou pseudo irreversível (com dissociação lenta);

- Potência e eficácia máxima do agonista diminuem na presença do antagonista (TC50

aumenta e assíntota máxima diminui);

- Variação depende da concentração e da afinidade do antagonista para o receptor.

Antagonismo ou potenciação alostérica

- Ligando inibidor ou co-agonista ligam-se noutro local de ligação do receptor, alterando a sua
afinidade para o agonista (controlo alostérico);

- Potência e eficácia máxima do agonista diminuem na presença do ligando inibidor (TC50

aumenta e assíntota máxima diminui);

- Potência e/ou eficácia do agonista aumenta na presença do co-agonista (TC50 diminui e/ou
assíntota máxima aumenta);

- Efeito saturável – inibição ou potenciação atingem um limite máximo quando todos os locais
alostéricos estão preenchidos.

Variações na resposta tóxica

Toxicidade selectiva

- Capacidade de lesar um alvo específico sem induzir dano a outros potenciais alvos vizinhos
(células, tecidos, organismos);

- Antibióticos, antivíricos, antifúngicos e antiparasitários - substância induz toxicidade no

microrganismo invasor sem afectar o hospedeiro;

- Diferenças de ADME entre tipos de células ou invasor/hospedeiro (ex.: iodoterapia no

tratamento do hipertiroidismo);

- Normalmente relativa – concentração de substância apenas não tolerada pelo alvo;

- Controlo do mosquito da malária e de lêndeas portadoras de tifo durante a II Guerra

Mundial;

- Homem - Disruptor endócrino, potencial toxicidade reprodutiva e carcinogénico (DDT).

Diferenças interespécies

- Diferenças quantitativas e qualitativas entre espécies;

- Subproduto de incêndios e da indústria de pesticidas e herbicidas;

- Homem– Carcinogénico, teratogénico, disruptor hormonal, imunológico e metabólico,

indutor de DCV e diabetes;

- Importante: identificação dos mecanismos que fundamentam as diferenças interespécies –

relevância dos resultados em modelos animais para a resposta humana.

Diferenças individuais

- Polimorfismos genéticos:

- Reacções idiossincráticas agudas;

- Sem alterações fisiológicas ou funcionais aparentes;

- Aumento do risco de desenvolvimento de doenças;

- Diferenças interindividuais na resposta.

- Toxicogenómica e Ecogenética:

- Variação da resposta tóxica dependente de alterações genéticas;

- Doenças - alterações genéticas + factores ambientais.

Mecanismos

- Concentração de substância/ligando que chega ao receptor: Variabilidade individual (sexo,

idade, peso, factores genéticos);

- Quantidade ou função de um receptor: Alterações hormonais, factores genéticos,

indução/inibição pelo ligando;

- Integridade funcional e bioquímica dos processos pós-receptor: Idade, doenças, severidade

e mecanismos fisiopatológicos.
TOXICOLOGIA DESCRITIVA EM MODELOS ANIMAIS

1- Efeitos produzidos por um composto tóxico num modelo animal são extrapoláveis para o
homem:

- Compostos carcinogénicos para o homem – carcinogénicos em (alguns) os modelos animais;

- Compostos carcinogénicos em modelos animais – com ou sem potencial carcinogénico no

homem;

- Resultados positivos de carcinogenicidade em animais – indicativos de potencial

carcinogénico humano.

2- Utilização de doses elevadas em modelos animais é um método válido e essencial para

determinar potenciais efeitos tóxicos no homem:

- A incidência de um efeito numa determinada população é tão maior quanto maior a dose
e/ou exposição;

- Número de animais < população em estudo → doses mais altas aumentam a frequência do
efeito;

- Problemas de interpretação de resultados:

- Negligência da resposta a doses baixas;

- Resposta a doses altas pode não ocorrer a doses baixas.

Design experimental de ensaios com animais

1 – Proporcionar aos animais o melhor bem-estar possível;

2 – Garantir a robustez e reprodutibilidade dos ensaios;

3 – Seguir os fundamentos éticos dos 3Rs (replace, reduce and refine):

- Substituição: procurar alternativas aos animais (total ou parcial);

- Redução: minimizar o número de animais por experiência;

- Refinamento: minimizar o sofrimento ou dor dos animais em estudo.

Avaliação do risco de um novo composto

Ensaios agudos

Objectivos:

- Estimar a toxicidade do composto com base no valor de LD50;

- Obter informação acerca de órgãos-alvo e manifestações de toxicidade;

- Identificar espécies susceptíveis e diferenças entre espécies;

- Determinar a reversibilidade da resposta tóxica;

- Definir doses para estudos subagudos.

Diferentes vias de administração e diferentes espécies:

- Rato e ratinho – 14 dias de monitorização;

- Coelho – irritação cutânea (4h) e ocular (aplicação num olho e comparação com o outro).

Avaliação de sinais de intoxicação, alterações comportamentais, morbilidade, consumo de

água e comida, alterações de peso corporal e mortalidade.

Avaliação histológica postmortem.

Ensaios subagudos

Objectivos:

- Obter informação acerca dos efeitos tóxicos resultantes de doses repetidas;

- Definir doses apropriadas aos estudos com duração mais prolongada (subcrónicos).

Administração de 3 ou 4 doses não letais.

Avaliação clínica durante 14 ou 28 dias + avaliação histológica.

Ensaios subcrónicos

Objectivos:

- Determinar NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) e LOAEL (Lowest Observed Adverse
Effect Level);

- Identificar órgãos afectados pelas doses repetidas e caracterizar os efeitos tóxicos.

Dois modelos animais.

Administração de 3 doses – uma elevada que induz toxicidade, mas que não causa mais de
10% de fatalidades; uma dose baixa que não induz toxicidade; uma dose intermédia.

Avaliação clínica durante 90 dias + recolha de sangue e urina (a meio e no fim do tempo de
exposição) + avaliação histológica.

Precedem os ensaios clínicos e os ensaios crónicos (em simultâneo).

Ensaios crónicos

Dose máxima administrada – dose máxima tolerada (determinada nos ensaios subcrónicos).

Avaliação clínica durante > 3 meses (6 meses a 2 anos) + recolha de sangue e urina + avaliação
histológica.

Podem incluir a avaliação do potencial carcinogénico.

TOXICOCINÉTICA E TOXICODINÂMICA

Toxicodinâmica

- O que o xenobiótico faz no organismo

- Mecanismos de acção do xenobiótico (interacções ligando-receptor);

- Avaliação de risco;

- Desenvolvimento de medidas de prevenção e terapêuticas adequadas.

Toxicocinética

- O que o organismo faz com o xenobiótico

- Absorção

- Distribuição

- Metabolização:

- Reacções de Fase I e Fase II

- Reacções de Fase 0 e Fase III – Transportadores ou Toxicidade

- Excreção / Eliminação.

ADME(T)

Absorção → Distribuição → Todo o organismo + órgão/tecido alvo:

- Local onde o xenobiótico induz toxicidade;

- 1 xenobiótico - 1 ou + alvos;

- Vários xenobióticos - mesmo alvo;

- Concentração ≠ Susceptibilidade.

DDT:

Armazenamento no tecido adiposo (sem toxicidade);

Libertação crónica + distribuição + toxicidade.

ABSORÇÃO DE XENOBIÓTICOS

Passagem dos xenobióticos para a corrente sanguínea através das membranas biológicas.

Estrutura da membrana

- Cabeça hidrofílica polar – interage com o citoplasma e com o ambiente externo.

- Cauda não-polar hidrofóbica – forma o interior da membrana.

- Mais ácidos gordos insaturados > fluidez na membrana > facilidade de transporte.

- Proteínas – receptores, poros, canais e transportadores.

- Carboidratos ligados às proteínas (glicoproteínas) e aos lípidos (glicolípidos) – interacção com

moléculas circulantes.

- Colesterol – confere estabilidade mecânica e reduz permeabilidade.

Tipos de membranas

Tipo I – presentes no cérebro, constituídas por uma alta proporção de lípidos permitem a
passagem de compostos lipofílicos por difusão passiva.

Tipo II e III – membranas ou partes de membranas com transportadores específicos (Difusão

facilitada e Transporte ativo).

Tipo IV – presentes ao nível dos glomérulos renais e do parênquima hepático, possuem uma
grande proporção de poros (Filtração).

Mecanismos de passagem dos compostos

Transporte passivo (sem gasto de energia):

Filtração:

- Difusão a favor do gradiente de concentração através de poros presentes na membrana;

- Moléculas de água atravessam por força osmótica;

- Poros do glomérulo renal são maiores;

- Moléculas de baixo peso molecular.

Difusão simples:

- É o mais importante mecanismo de entrada;

- Ocorre em função do gradiente de concentração;

- Moléculas hidrofílicas até 600 kDa – transporte paracelular (p.ex.: etanol);

- Moléculas hidrofóbicas – difusão transcelular passiva;

- Lei de Fick: Velocidade de difusão = KA (C2-C1)/d;

- Moléculas lipofílicas maiores:

- Velocidade de absorção depende do coeficiente de partilha (octanol/água);

- > P – mais lipofílico, mais permeável.

- Ácidos e bases fracas (ionizadas em solução):

- Baixa lipofilia na forma ionizada

- Maior lipofilia na forma não ionizada

- Equação de Henderson-Hasselbach

Transporte facilitado:

- Moléculas muito grandes ou pouco lipossolúveis

- Envolve um transportador específico de membrana

- Processo saturável e suscetível de inibição competitiva

- Ocorre em função do gradiente de concentração

- Não necessita de energia (processo passivo)

- P.ex.: Difusão de moléculas solúveis em água: K+, Na+, Ca2+, aminoácidos, monossacarídeos
(glucose)

Transporte activo (com gasto energético):

Transporte activo

- Envolve um transportador específico de membrana

- Necessita de energia para funcionar

- Ocorre contra o gradiente de concentração

- Processo saturável para altas concentrações de substrato

- Suscetível de inibição metabólica ou competitiva

- Moléculas polares e não ionizadas

Endocitose (Fagocitose / Pinocitose)

- Necessita de energia para funcionar;

- Envolve dois tipos de processos: a fagocitose (para compostos sólidos) e a pinocitose (para
compostos líquidos);

- Ex: moléculas de elevado peso molecular.

Factores que influenciam a passagem de xenobióticos através das membranas:

- Ionização / polaridade;

- Tamanho / forma;

- Coeficiente de partilha (hidrofobia);

- Semelhança estrutural com moléculas endógenas.

Transportadores membranares

SLC (Solute carriers)

- Difusão facilitada ou transporte activo secundário;

- Maioritariamente transportadores de absorção/influxo – FASE 0;

- Essencialmente na membrana luminal dos enterócitos ou na membrana basolateral das

células endoteliais sinusoidais e das células tubulares.

Transportadores SLC – Influxo:

OATPs

Ácidos e bases orgânicas

Captação hepática de xenobióticos

Influxo acoplado de efluxo de bicarbonato, glutationa e conjugados

OATs

Aniões

Captação renal

OCTs

Catiões

Captação renal e hepática

MATEs

Efluxo de catiões orgânicos

ABC (ATP-binding cassette transportes)

- Transporte activo primário;

- Maioritariamente bombas de efluxo;

- Eliminam os xenobióticos de células polarizadas de tecidos excretores/barreira para o

sangue, fezes, urina e bílis.

Transportadores ABC – Efluxo:

ABCB1 - Resistência a anticancerígenos (elimina-os das células tumorais);

ABCC – MRPs - Conjugados com glucuronídeo e glutationa;

ABCG2 - Conjugados com sulfato.

Importância dos transportadores para a toxicidade dos xenobióticos

Fase 0: Transporte de influxo

Fase I: Funcionalização

Fase II: Conjugação

Fase III: Transporte de efluxo

Locais de absorção

Trato gastrointestinal:

- Provavelmente a maior via de absorção dos xenobióticos (200 m2)

- Difusão passiva, transporte ativo e endocitose

- Absorção influenciada por:

pH (estômago/intestino);

superfície de contacto;

movimentos peristálticos;

conteúdo alimentar;

enzimas gastrointestinais: circulação entero-hepática;

microflora intestinal: formação de nitrosaminas carcinogénicas por;

redução de nitratos a nitritos que reagem com aminas secundárias.

Trato respiratório

- Área de superfície no homem: 50-100 m2

- Bastante irrigado e membrana alveolar bastante fina

- Difusão passiva

- Velocidade de absorção:

- Solubilidade no sangue;

- Forma física e dimensões.

- Solventes, gases e partículas;

- Fagocitose pelos macrófagos (asbestos e sílica).

Pele

- Área de superfície no homem: 1,8 m2

- Estrutura em 3 camadas:

- Epiderme

- Derme

- Camada subcutânea

- Difusão passiva através da epiderme

- Cabeça, pescoço, mãos, axilas e escroto

- Toxicologia ocupacional e ambiental

DISTRIBUIÇÃO DE XENOBIÓTICOS

Uma vez na corrente sanguínea, o xenobiótico é distribuído, pelo menos em parte, por todo o
organismo, incluindo o local onde induz a lesão: órgão ou tecido alvo.

Absorção através da pele - circulação periférica;

Absorção através do pulmão - circulação pulmonar;

Absorção via gastrointestinal - veia porta, fígado – Efeito de 1ª Passagem.

Factores que influenciam a distribuição

1. Ligação às proteínas plasmáticas (albumina e lipoproteínas)

- Diminui a concentração de xenobiótico livre no plasma;

- Pode diminuir a distribuição para os tecidos;

- Pode ocorrer saturação (aumento xenobiótico livre);

- Pode ocorrer deslocação por outro xenobiótico (coadministração de fármacos).

2. Armazenamento nos órgãos e tecidos (reservatório)

- Tecido adiposo - DDT

- Ossos - chumbo e estrôncio

- Fígado e rim - Cd-MT

3. Órgãos alvo

- Expressão de toxicidade (paraquato-transportadores específicos a nível das células

alveolares).

4. Passagem dos tóxicos através de barreiras especiais

- Sangue/Cérebro (metilmercúrio, heroína/morfina);

- Placenta (Pb, dimetilmercúrio).

5. Nível plasmático do composto tóxico

- Reflecte o tipo de exposição, a absorção, a metabolização e a concentração do tóxico no local

de acção.

6. Volume de distribuição (VD)

- Representa o volume de fluído no qual o tóxico está distribuído;

- VD (L) = Dose i.v. (mg)/Conc. Plasmática (mg/L).

7. Tempo de semivida (T1/2)

- Tempo necessário para que a concentração plasmática de um composto seja reduzida a

metade; quanto maior for o T1/2 do tóxico mais lentamente ele é eliminado.
EXCREÇÃO DOS XENOBIÓTICOS

Conduz à eliminação do composto do organismo.

Principais vias de excreção

Renal

- Membranas porosas a nível glomerular;

- Transportadores a nível tubular.

Fígado/Biliar (Fecal)

- Membranas sinusoidais porosas;

- Transportadores membranares (sinusóides e canalículos).

Pulmonar

Solubilidade sanguínea.

Todas as secreções corporais têm capacidade de excretar xenobióticos:

- Suor

- Saliva

- Leite

- Lágrimas

Excreção renal

Moléculas pequenas e hidrossolúveis;

As lipossolúveis são muitas vezes reabsorvidas nos túbulos renais (ex: bilirrubina);

A excreção na urina processa-se por vários processos:

- Filtração glomerular (moléculas pequenas e hidrossolúveis);

- Excreção tubular por difusão passiva (moléculas lipossolúveis);

- Secreção tubular ativa (envolve transportadores.

Importância do pH

- Um xenobiótico que seja uma base fraca será excretado em maior quantidade para valores
mais baixos de pH da urina (acidificação urinária). Ex. anfetamina.

- Um xenobiótico que seja um ácido fraco será excretado em maior quantidade para valores
mais altos de pH da urina (alcalinização urinária). Ex. barbitúricos e salicilatos.
Excreção fecal

Tóxicos não absorvidos (macromoléculas e compostos ionizados de elevado PM).

Excreção biliar

- Compostos polares de elevado peso molecular (PM>300);

- Principal via de excreção para os conjugados com glutationa;

- Processo ativo (bilirrubina - saturação leva a icterícia);

- Circulação entero-hepática.

Consequências possíveis da excreção biliar

- Aumento da semi-vida biológica do xenobiótico (recirculação entero-hepática) ex. 2,4-

dinitrotolueno;

- Produção de metabolitos tóxicos no intestino (flora intestinal) ex. nitrosaminas;

- Aumento da exposição hepática ao xenobiótico e metabolitos devido à circulação entero-

hepática;

- Saturação da excreção biliar (transportadores) e lesão hepática.

Excreção intestinal

- Passagem do sangue para o intestino por difusão passiva;

- Biotransformação na mucosa e excreção para lúmen intestinal (flora intestinal).

Excreção pulmonar

Compostos voláteis ou gasosos (à temperatura corporal)

Difusão simples (benzeno, álcool, éter dietílico, CO)

A velocidade de excreção é dependente de:

- Velocidade de respiração;

- Fluxo sanguíneo para os pulmões;

- Solubilidade do xenobiótico no sangue.

Outras vias

Leite materno:

- Compostos básicos concentram-se no leite;

- Xenobióticos hidrófobos difundem-se através dos lípidos para a glândula mamária

e são excretados para o leite durante a lactação.

Vias minoritárias: líquido cefaloraquidiano, suor, saliva, lágrimas, cabelo, pele.