A côté des déficits immunitaires primitifs, congénitaux, il existe des déficits immunitaires qui sont

acquis au cours de la vie. Ils peuvent être dus soit à des pathologies existantes : type infections
rougeoleuses qui entrainent un déficit immunitaire seconde, ou d’autres pathologies. Et des déficits
immunitaires qui sont dues à un virus : c’est le cas du déficit immunitaire dû au virus de
l’immunodéficience humaine : le virus responsable du SIDA.

(Je passe l’historique).

Le SIDA, c’est le stade terminal de l’infection par le VIH. Il est caractérisé par l’apparition d’infections
graves à germes opportunistes, l’apparition de néoplasies. Au cours de ce stade, il y a une réplication
très importante du virus et cela est associé à un déficit profond de l’immunité cellulaire. C’est ce déficit
qui va laisser place à l’apparition des infections et des tumeurs et il n’y a plus de contrôle de la
réplication virale.

Le virus est un rétrovirus (les rétrovirus sont caractérisés par la présence d’une transcriptase inverse).
Les VIH vont infecter préférentiellement les lymphocytes T CD4 puisque le récepteur du VIH est la
molécule CD4. Il va les infecter et les détruire ce qui va induire un déficit profond de l’immunité
cellulaire.

Ce VIH appartient à la famille des rétrovirus et à la sous-famille des lentivirus qui sont caractérisés par
induction d’une infection latente (quand il infecte la cellule, il ne va pas se répliquer tout de suite, il va
s’intégrer au génome de la cellule et lorsqu’il y a réactivation de la cellule, il va se répliquer). Et il existe
plusieurs groupes dont le groupe majeur est le groupe M.

Ce virus peut être transmis soit par voie sexuelle (presque 90% des voies de contamination de ce virus)

Il peut être transmis par le sang : soit par les transfusions de sang contaminés, soit par des piqures
accidentelles par des matériaux contaminés, soit via les seringues échangées entre les drogués.

Il peut aussi être transmis de la mère à l’enfant lors de l’accouchement ou lors de l’allaitement.

Il existe deux types de VIH : le VIH 1 qui est le plus répandu dans le monde. Le VIH 2 est plus présent
dans l’Afrique équatoriale.

Il existe une homologie structurale entre ces deux types de VIH, il y a de petites différences mais ils se
ressemblent à plus de 80%.

Le VIH 2 : les études ont montré qu’il existait une homologie structurale de 75% avec le virus
équivalent chez le singe : le SIV (simian immunodéficiency virus) et celui-là était connu avant le VH.
Donc l’hypothèse c’est que le VIH pourrait être un prototype c’est-à-dire une modification du SIV
initialement qui est passée du singe vers l’Homme à cause de mutations dont on ne connait pas
l’origine.

D’une façon générale, on a le virus qui a des glycoprotéines de membrane et à côté on a la cellule hôte
qui est le LT CD4.

Le virus va se lier à son récepteur de haute affinité qui est la molécule CD4, fusionner avec la
membrane, injecter son matériel génétique (son ARN) qui va être transformé en ADN qui va s’intégrer
au génome et après activation, le virus va se répliquer et produire ses protéines, il y aura assemblage
puis de nouveaux virus vont sortir par bourgeonnement.
De l’extérieur vers l’intérieur : il y a une enveloppe avec deux protéines de membrane. La première qui
est extra-membranaire, c’est la GP120 et une qui est transmembranaire, qui est la GP41.

Ensuite, on a la P17 et la P18, on a la P24 (la protéine de la capside), la nucléocapside et on a 3

enzymes : la transcriptase inverse qui permet la transcription de l’ARN viral en ADN pro-viral, la
protéase qui permet de cliver les protéines nouvellement formées ou les précurseurs et on a
l’intégrase qui permet l’intégration du matériel génétique au niveau du génome de la cellule.

Ces GP sont codées par des gènes : on retient principalement 3 gènes, le gène GAG qui code pour les
protéines de la capside toutes les protéines du virus, le gène POL qui code pour les 3 enzymes, et le
gène ENV qui va coder d’abord le précurseur des GP qui est appelée la GP160 qui ensuite va donner la
GP41 et la GP120. A côté de ces principaux gènes, on a les gènes de régulation.

Evolution de l’infection par le VIH :

Premier stade : la primo-infection ou le contact avec le virus. Par la suite, on a une phase
asymptomatique où le sujet se porte bien cliniquement. Ensuite, on a l’entrée dans la phase
symptomatique où il y a apparition de symptômes cliniques qui vont progressivement s’aggraver
jusqu’à entrer dans le stade SIDA. Donc 3 stades d’infection en tout.

Il y a eu plusieurs classifications pour pourvoir suivre ces stades de l’infection par le VIH. Il y a eu une
classification en fonction de la clinique et ensuite, l’OMS a donné une classification immunologique et
c’est celle que l’on va voir. Elle est basée sur le nombre de lymphocytes TCD4+ par mm^3.

Voilà les 3 stades :

1. Stade A : primo infection : phase asymptomatiques et on a des lymphadénopathies.

C’est le premier contact avec le virus, qui lorsque le sujet ne sait pas qu’il a eu un comportement à
risque, il va faire une symptomatologie qui va passer inaperçue : de la fièvre, asthénie, sueurs,
courbatures… bref un syndrome pseudo-grippal avec généralement une pharyngite. Cette primo
infection passe donc généralement inaperçue.

Mais à ce stade-là, si le sujet sait qu’il a un comportement à risque, si on attend un mois, on recherche
les Ac anti-VIH, on va trouver qu’il les a développés après un mois. On dit donc que le sujet est
séropositif mais le sujet est asymptomatique hormis la sérologie positive.

Par la suite, le sujet va développer une lymphadénopathie généralisée et persistante (augmentation du

volume des ganglions au niveau de tout le corps car c’est un organe lymphoïde secondaire et c’est là
qu’il y aura une réplication et une multiplication cellulaire des Ly intense à cause de leur activation).

A côté de cela, on peut retrouver des anomalies biologiques : on peut retrouver une lymphopénie
transitoire, une hypergammaglobulinémie, un taux de plaquette diminué transitoire…etc.

2. Stade B : stade symptomatiques mais qui a des signes cliniques qui ne ressemblent ni au A ni
au C.

Le malade évolue et on aura des manifestations mineures, c’est-à-dire des infections pas très graves :
zona, infections respiratoires, différentes candidoses et on va avoir une perte de poids qui va être non
contrôlée avec des sueurs nocturnes, des diarrhées…etc. cela peut durer des années.

3. Stade C : c’est le stade SIDA

Il y a apparition d’infections graves à germes opportunistes et de néoplasies. On a l’apparition de

toxoplasmose cérébrales, pneumocystoses, cryptococcoses, des encéphalopathies à VIH, des
candidoses profondes œsophagiennes, des sarcomes de kaposi, des lymphomes cérébraux…etc. C’est
des pathologies très lourdes qui s’installent à cause du déficit immunitaire qui est très important et ces
pathologies vont apparaitre en fonction du degré du déficit de l’immunité. Le patient devient
cachectique et c’est très caractéristique (maigreur alarmante).

Sur le plan immunologique : lorsque le taux de LTCD+ est normal (donc supérieur à 500),
généralement, on est dans le stade A.

Selon la classification immunologique, le stade SIDA est caractérisé par un taux de LT < à 200. Si on ne
regarde que la classification immunologique, ça veut dire que même si le sujet cliniquement n’a pas
d’infections graves, il est au stade SIDA. Donc c’est ce taux qui va déterminer le stade SIDA et cela quel
que soit les signes cliniques car il y a des sujets qui ont des signes cliniques atypiques. On peut avoir
des signes du stade sida mais avec un taux élevé de Ly et vice versa.

C’est en fonction du taux et du degré du déficit immunitaire qu’il y aura des pathologies graves qui
vont s’installer.

Comment va se comporter ce virus avec le système immunitaire :

Les récepteurs du VIH : le principal récepteur du VIH est la molécule CD4 qui est retrouvée au niveau
de tous les LTh matures ou les précurseurs aussi.

On a dit que le VIH possède une GP de membrane qui est la GP120 et c’est cette GP120 qui va se lier à
la molécule CD4.

Lorsqu’ils ont essayé de reproduire ce qui se passe in vitro, le virus VIH était dans l’incapacité
d’infecter le lymphocyte malgré l’existence de la molécule CD4. Les chercheurs ont réfléchi et se sont
dit que la molécule CD4 à elle seule ne suffit pas pour permettre l’infection du Ly, de la cellule cible. Il y
aurait probablement des co-récepteurs du VIH, d’autres molécules nécessaires pour que le VIH puisse
infecter la cellule.

Il s’agit principalement de deux co-récepteurs : le CCR5 et le CXCR4 : ce sont les récepteurs naturels de
chimiokines.

La molécule CCR5 c’est le récepteur des RANTES, MIP-1α, MIP-1β. On la retrouve au niveau des
monocytes macrophage, des CD mais également des cellules de Langerhans et des effecteurs Th1, et
cellules mémoires.

CXCR-4 (fusine), c’est le récepteur naturel de la chimiokine SDF-1α.

On le retrouve au niveau des lymphocytes TCD4+ naïfs : ça veut dire que pour qu’il infecte une cellule
présentatrice d’antigène (puisque les cellules présentatrices d’antigène : tout ce qui est monocyte,
macrophage, CD, expriment la molécule CD4. La molécule CD4 est exprimée fortement par les LT, mais
aussi par ces cellules présentatrices d’Ag) il faut qu’il se fixe sur le CXCR4.

Pour infecter ces cellules, il va utiliser comme co-récepteurs le CCR5. Pour infecter les lymphocytes T
naïf, il va utiliser comme co-récepteur le CXCR4.

Interaction VIH-Cible :

On a la GP120 qui est extra-membranaire et on a la GP41 qui est transmembranaire. Généralement la

conformation est une conformation tridimensionnelle : cela veut dire qu’il y a 3 molécules de GP120 et
3 molécules de GP41 qui sont rassemblée. Il n’y a pas qu’une seule molécule de GP120 à chaque fois,
c’est une trimérisation à chaque fois. Il y aura 3 molécules de GP120 sur 3 molécules de GP41 et cela
sur l’ensemble de la surface du VIH, c’est ainsi qu’il se présente.

La GP120 se lie à son récepteur de haute affinité qui est le CD4. Mais ce récepteur seul ne suffit pas, il
faut des co-récepteurs qui sont les récepteurs des chimiokines, soit le CCR5 soit le CXCR4 en fonction
de la cible.

Il existe, au cours de l’infection : on a pu isoler chez les sujets infectés, en fonction de la date de
l’infection, deux types de VIH : les souches R5 et les souches X4.

Les souches R5, ce sont celles qui vont utiliser comme co-récepteur le CCR5 et elles vont infecter les
cellules présentatrices d’Ag (macrophages, CD, microglie, T mémoires et les TH1). Par ces cellules
présentatrices d’ag qui se trouvent au niveau de tout l’organisme, on peut imaginer comment ce VIH
peut atteindre l’ensemble des tissus.

Le deuxième type de souches, c’est les souches X4 qui utilisent comme co-récepteur le CXCR4, la
fusine, et qui vont infecter les LT CD4+ naïfs.

En début d’infection, les souches que l’on isole, ce sont des souches R5. En début d’infection, le VIH va
infecter de façon préférentielle les CPA, les T mémoires et les TH1. Il utilise comme co-récepteur le
CCR5 en début d’infection, donc. Pourquoi ?

90% de la transmission de l’infection par le VIH est par voie sexuelle et dans ce cas-là, les premières
cellules en contact avec le virus c’est les CPA, les mémoires qui circulent, les TH1… mais surtout les
CPA. Et comme elles expriment le CCR5, donc les souches en début d’infection, ce sont des souches R5.

Il y a des sujets, des études ont montré, ont soit un conjoint infecté par le VIH soit qu’ils ont dans leur
vie un comportement à risque, bref ils ont été en contact avec le VIH mais qui n’ont jamais été
infectés. Pourquoi ces sujets ont été en contact avec le VIH mais y ont quand même échappé ? Qu’ont-
ils de différents ? D’ailleurs, c’est comme ça qu’on a découvert les co-récepteurs.

Eh bien ces personnes-là ont présentaient un déficit homozygote en CCR5. C’est une délétion de 32
paires de bases au niveau du gène du CCR5. Ces personnes n’ont pas de CCR5 et comme les premières
souches sont R5, ces personnes ne sont pas infectées. C’est comme ça qu’ils ont pu arriver aux co-
récepteurs du VIH.

Par la suite, ils ont aussi remarqué que certains sujets avaient un déficit non pas homozygote, mais
hétérozygote, ça veut dire qu’ils exprimaient faiblement le CCR5. Ces sujets-là s’accompagnent d’une
phase asymptomatique qui est très longue, beaucoup plus étendue que chez les sujets normaux.

Les souches X4 apparaissent au cours de l’évolution de l’infection et sont beaucoup plus virulentes.
Virulentes car elles vont infecter les LTCD4+, les naïfs, les précurseurs : ça va être une catastrophe pour
le système immunitaire d’une part. et d’autre part, ces CD et notamment les macrophages qui sont
infectés, vont constituer et surtout les macrophages, un réservoir du virus. Les CPA constituent le
réservoir du VIH au niveau de l’organisme. Et comme ces cellules migrent (les CD) quand elles ont pris
le virus, elles vont aller dans les différents organes lymphoïdes, puis vont le laisser au niveau du
récepteur en surface et qui vont pouvoir contaminer au niveau de l’organe lymphoïde tous les
lymphocytes présents et ainsi le virus va se propager.
Si on voit un peu plus le détail, comment se fait cette infection de la cellule cible :

On a la membrane du VIH qui contient toujours 3 GP41 et 3 GP120. La GP120 elle-même est faite de ce
qu’on appelle de boucles. Elle a une structure un peu tridimensionnelle.

Le premier contact se fait entre la GP120 et la molécule CD4, il y a liaison. Dès que la molécule GP120
se lie à la molécule CD4, il y a changement de conformation et une boucle va sortir pour pouvoir se lier
au co-récepteur, donc il y a liaison GP120-corécepteurs. Après cette liaison, il y a encore changement
de conformation : la molécule GP120 s’étire laissant les 3 molécules GP41 s’insérer au niveau de la
membrane du lymphocyte (comme une épingle à cheveux). Ensuite changement de conformation de la
GP41 qui va se plier de façon à rapprocher les deux membranes du VIH et du LT CD4 permettant ainsi
la fusion membranaire.

Donc, il y aura pénétration du génome du VIH à l’intérieur de la cellule. Ensuite, la transcriptase

inverse va transformer l’ARN viral en ADN pro-viral qui va s’intégrer au génome de la cellule hôte,
infection latente et lorsqu’il y a réactivation de la cellule, il y aura transcription puis synthèse des
protéines virales, assemblage puis sortie par bourgeonnement.

Au cours de cette infection, puisqu’il y a infection des LTCD4+, il va y avoir une destruction progressive
et irréversible (sans traitement) des LTCD4+. Mécanismes :

- Effet cytopathogène directe du virus : c’est-à-dire que lorsqu’il se réplique à l’intérieur du

lymphocyte, cette réplication va entrainer l’éclatement de la cellule.
- Il y a également la formation de syncytia : cellules géantes qui sont dues à la fusion de
plusieurs LTh. On a un LTh contaminé et le virus qui en sort par bourgeonnement et qui
exprime la molécule GP120 va se lier avec les cellules lymphocytaires proches de lui via la
molécule CD4 avant même que le virus ne sorte du premier lymphocyte. Ils vont donc
fusionner avec la première cellule et ça va aboutir à une cellule géante multinucléés que l’on
va appeler Syncytia et qui a une demi vie très courte. C’est surtout les souches X4 qui donne la
formation de ces syncytia, c’est pour ça qu’on dit qu’elles sont très virulentes.
- On peut également avoir la destruction de ces LTh par des LT cytotoxiques car ils deviennent
une cible qui est infectée par le virus. Donc le patient va développer une réponse immunitaire
cytotoxique vis-à-vis de ses LT infectés et il va les détruire.

Au cours de cette primo-infection : Il y a eu la contamination. Le virus va se répliquer et on voit un

petit pic de la charge virale (une réplication) qui va diminuer. On peut aussi trouver une lymphopénie
transitoire. Le patient va développer des AC au bout de 3 à 12 semaines, il devient séropositif. Et on a
remarqué que la plupart des sujets infectés développaient une réponse cytotoxique très tôt au cours
de l’infection. Avant même la réponse en AC on va détecter des CTL anti-VIH.

Qu’est-ce qu’on peut dire ici d’après le graphe ? d’abord, pourquoi la lymphopénie est transitoire et
elle est due à quoi ?

Les Ly qui sont touchés au débuts c’est les mémoires et les Th1. Il y a diminution du taux de
lymphocyte car ça correspond à la réplication du virus avant que le corps ne puisse réagir. Ensuite, la
charge virale diminue et le taux de Ly augmente.

Ensuite, il y a une charge virale qui diminue : l’organisme, a pris le dessus et le contrôle contre cette
infection et cela via les mécanismes de cytotoxicité (CTL). Il existe une corrélation entre l’apparition
des clones des CTL anti-VIH et la diminution de la charge virale. Ça prouve à quel point ces CTL sont
très efficaces dans le contrôle de l’infection par le VIH.
Si on reprend de manière schématique : l’infection par le VIH : il va y avoir une diffusion locale.
Ensuite, la prise en charge par les CD, les macrophages qui va permettre la dissémination du virus mais
en même temps ça constitue le réservoir du VIH. Puisque le macrophage ne va pas se répliquer donc il
garde le VIH en réserve et ça va être au niveau de tout l’organisme. Il y aura ensuite contamination des
TCD4+. Lorsque ces Ly sont contaminés, l’infection est latente.

Et lorsqu’un antigène spécifique à ce ly, ce dernier va s’activer et en s’activant il va permettre la

réplication du virus et encore dissémination au niveau des ganglions, au niveau du thymus. Et là, on va
développer une réponse immunitaire CTL qui va détruire les LTCD4+ infectés. Au niveau du thymus, il y
aura aussi destruction des précurseurs (car ils expriment aussi la molécule CD4), donc ils vont être
éliminés et on n’arrive plus à régénérer les LT.

Et il y a aussi un autre mécanisme de destruction d’élimination des CD4, c’est par apoptose. Les LT
infectés par le VIH vont aussi mourir par apoptose. Tous ces mécanismes vont concourir à la déplétion
en Ly CD4 et l’installation d’un déficit immunitaire profond.

Ensuite on entre dans la phase chronique asymptomatique : pendant cette phase, on a une diminution
progressive et irréversible des LTCD4+ dont l’élimination se fait par plusieurs mécanismes. Le sujet a
des AC anti-VIH, les réponses cytotoxiques qui sont excellentes contrôlent la réplication virale (tant
que les réponses cytotoxiques anti-VIH sont présentes, il y a contrôle de la réplication virale) et quand
il y a chute des réponses cytotoxiques, on voit que rapidement le virus va reprendre le dessus et il y
aura réplication du virus.

Il y a chute des réponses cytotoxiques car il y a destruction des LTCD4+ et comme ceux-ci constituent
le chef d’orchestre de la réponse, il n’y a plus de help donné au TCD8. C’est la réponse cytotoxique qui
va diminuer et chuter (et non pas le nombre de LT CD8, il ne faut pas confondre) et le virus reprend le
dessus.

Mais cette réplication virale est toujours à bas bruit, on l’appelle le set point. C’est à dire que quand le
sujet contrôle son infection, quand on fait des contrôles répétés du taux de la charge virale. Cette
charge virale à bas bruit que l’on appelle le set point (le point le plus faible de cette réplication) fluctue
d’un sujet à un autre et plus c’est bas plus c’est bon, ça veut dire que le sujet contrôle bien la
réplication virale. T à ce moment-là, on a dit qu’il y a les réservoirs et c’est surtout les macrophages.

On s’est rendu compte que ce qu’il y a en plus et qui fait la gravité de l’infection par le VIH, c’est qu’il y
a une inflammation qui est due à cette activation immune. Cette activation immune permanente est
due à l’activation permanente des cellules, il y a une réponse immunitaire et inflammatoire constantes
à cause de l’infection et réinfections constante lors de la dissémination. Et c’est cette inflammation qui
est à l’origine de l’apparition des faits de comorbidités chez les sujets. Et donc actuellement, les
recherches sont plus orientées vers cette activation immune et cette réaction inflammatoire qu’ils
essaient contrôler pour diminuer la gravité de l’inflammation.

Cette réaction inflammatoire, cette comorbidité, c’est les cancers, les lymphomes, les maladies
métaboliques, le trouble de l’hémostase, le vieillissement prématuré, les maladies
cardiovasculaires…etc. cela veut dire que le sujet a un système immunitaire qui est tellement activé de
manière chronique, va plus subir d’autres pathologies associées en plus de l’infection au VIH et
alourdir le tableau clinique.

Cette phase asymptomatique peut durer jusqu’à 12 ans sans traitement (avec un traitement ça peut
durer beaucoup plus longtemps). Mais lorsque le taux de LTCD4 descend au-dessous de 200, le patient
rentre dans le stade SIDA avec toute la clinique qui va venir avec et qui dure généralement de 1 à 3 ans
avant le décès en l’absence de tout traitement.
Le diagnostic :

Il repose sur la mise en évidence des Ac anti-VIH. Ce sont des tests sérologiques et actuellement il
existe plusieurs générations de trousses. Au début, on ne recherchait que les anticorps anti-VIH1 et
anti-VIH2. Maintenant, les 4èmes générations : on recherche et les AC et les protéines par exemple la
P24 et la P18. Donc les AC et les Ag.

Ils utilisent les lysats viraux correspondants aux protéines recombinantes majeures des deux souches
VIH1 et VIH2. Généralement ce sont des test ELISA et dorénavant, on utilise surtout des tests rapides.

Lorsque l’on a un résultat positif : on ne rend jamais le résultat sur un seul dosage. Si c’est négatif,
c’est négatif. Si c’est positif, il faut refaire une deuxième fois et ensuite on confirme par un autre test
qui est le western blot.

On ne rend jamais un résultat sur la base d’une ELISA. Si le résultat est positif, on refait une deuxième
ELISA puis confirmer par le western blot et c’est international.

Pourquoi l’ELISA doit être confirmée ? Car on peut avoir des faux positifs pour peu qu’il y ait des
protéines communes à d’autres virus. On aura des réactions légères mais ça reste positif et c’est pour
cela qu’on doit confirmer et aller ensuite vers le western blot.

Le western blot c’est des bandelettes qui sont commercialisées et sur lesquelles il y a les protéines du
VIH1 et du VIH2. On applique le sérum du patient et ensuite on révèle. La sensibilité est très bonne et
la spécificité l’est également et c’est important car là on est sûr qu’on a des anticorps anti-VIH.

Pour la positivité : il faut qu’on ait deux anticorps dirigés les protéines d’enveloppe, c’est à dire soit le
précurseurs GP160 et GP120 ou GP41 et GP120…etc. + un 3ème AC contre les protéines d’enveloppe.

Donc il faut ces 3 Ac pour dire que le western blot est positif.