2
Раздел I ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ................................................................................................................................... 8
Лекция 1 Фармакокинетика. всасывание и пути введения лекарственных средств................................................................. 8
Лекция 2 Распределение лекарственных средств в организме............................................................................................... 15
Лекция 3 Элиминация лекарственных средств ....................................................................................................................... 20
Лекция 4 Элиминация лекарственных средств (продолжение) .............................................................................................. 28
Лекция 5 Фармакодинамика.................................................................................................................................................... 33
Лекция 6 Фармакодинамика (продолжение)........................................................................................................................... 38
Раздел II ЛЕКАРСТВЕННЫЕСРЕДСТВА,ВЛИЯЮЩИЕНААФФЕРЕНТНУЮИННЕРВАЦИЮ ............................. 46
Лекция 7 Местные анестетики ................................................................................................................................................ 46
Лекция 8 Раздражающие средства .......................................................................................................................................... 52
Раздел III СИНАПТОТРОПНЫЕ (МЕДИАТОРНЫЕ) СРЕДСТВА................................................................................. 54
Лекция 9 Строение и функции синапсов. адренергические синапсы..................................................................................... 54
Лекция 10 Адреномиметики.................................................................................................................................................... 63
Лекция 11 a-Адреноблокаторы............................................................................................................................................... 73
Лекция 12 β–Адреноблокаторы. a, β-адреноблокаторы ......................................................................................................... 76
Лекция 13 Симпатолитики ...................................................................................................................................................... 84
Лекция 14 Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы. Холиномиметики ....................................... 86
Лекция 15 Антихолинэстеразные средства............................................................................................................................. 93
Лекция 16 М-Холиноблокаторы.............................................................................................................................................. 98
Лекция 17 Ганглиоблокаторы ............................................................................................................................................... 103
Лекция 18 Миорелаксанты (курареподобные средства)....................................................................................................... 106
Раздел IV ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС..................................................... 112
Лекция 19 Ингаляционные наркозные средства (общие анестетики) .................................................................................. 112
Лекция 20 Неингаляционные наркозные средства ............................................................................................................... 122
Лекция 21 Спирт этиловый ................................................................................................................................................... 125
Лекция 22 Снотворные средства ........................................................................................................................................... 135
Лекция 23 Противоэпилептические средства ....................................................................................................................... 144
Лекция 24 Фармакотерапия дегенеративных заболеваний ЦНС.......................................................................................... 154
Лекция 25 Лекарственные средства для лечения мигрени ................................................................................................... 167
Лекция 26 Седативные средства ........................................................................................................................................... 173
Лекция 27 Наркотические (опиоидные) анальгетики ........................................................................................................... 176
Лекция 28 Ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства) ........................................... 187
Лекция 29 Психотропные средства. нейролептики .............................................................................................................. 199
Лекция 30 Транквилизаторы (анксиолитики) ....................................................................................................................... 211
Лекция 31 Антидепрессанты ................................................................................................................................................. 217
Лекция 32 Нормотимические средства (соли лития) ............................................................................................................ 226
Лекция 33 Психостимуляторы .............................................................................................................................................. 229
Лекция 34 Ноотропные средства. Актопротекторы.............................................................................................................. 235
Лекция 35 А налептики (тонизирующие средства)............................................................................................................... 239
Раздел V ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ ............ 243
Лекция 36 Сердечные гликозиды (фармакодинамика и фармакокинетика) ........................................................................ 243
Лекция 37 С ердечные гликозиды (применение и токсикология). Нестероидные кардиотонические средства ................. 251
Лекция 38 Противоаритмические средства (общая характеристика, препараты I класса) .................................................. 258
Лекция 39 Противоаритмические средства (препараты II — V классов)............................................................................. 270
Лекция 40 Мочегонные средства (общая характеристика, ксантины, ингибиторы карбоангидразы, осмотические
диуретики) ........................................................................................................................................................... 276
Лекция 41 Мочегонные средства (сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие
диуретики) ........................................................................................................................................................... 283
Лекция 42 Вазопрессин ......................................................................................................................................................... 290
Лекция 43 Противоподагрические средства ......................................................................................................................... 295
Лекция 44 Антиангиналыные средства (нитраты, молсидомин, блокаторы кальциевых каналов)..................................... 299
Лекция 45 Антигипертензивные средства ............................................................................................................................ 312
Лекция 46 Антигипертензивные средства (продолжение) ................................................................................................... 320
Лекция 47 Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему ........................................................ 325
Лекция 48 Гиполипидемические средства ............................................................................................................................ 336
Раздел VI ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ................................................. 346
Лекция 49 Антиагреганты ..................................................................................................................................................... 346
Лекция 50 Антикоагулянты................................................................................................................................................... 354
Лекция 51 Лекарственные средства, влияющие на фибринолиз .......................................................................................... 362
Лекция 52 Стимуляторы эритропоэза для лечения макроцитарной анемии (витамин B12, кислота фолиевая) .................. 368
Лекция 53 Препараты железа. гемопоэтические факторы роста .......................................................................................... 373
Лекция 54 Фармакологическая несовместимость................................................................................................................. 382
ВВЕДЕНИЕ
Лекция 1
ФАРМАКОКИНЕТИКА. ВСАСЫВАНИЕ И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1
рКa —водородный показатель среды, когда половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.
Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет рКа=3,6. В кислой среде
желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной
среде кишечника (рН=6,8 — 7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота
ацетилсалициловая находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге
воспаления (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают
также противосудорожные препараты фенобарбитал, дифенин; нестероидные
противовоспалительные средства бутадион, индометацин, диклофенак; мочегонный препарат
фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид;
сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.
Лекарственные средства группы слабых оснований образуют нейтральные молекулы в кишечнике,
крови и клетках. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин,
папаверин, кофеин, атропин, хинин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства
(лидокаин, анаприлин, димедрол, хлорохин).
Знание особенностей всасывания лекарственных средств с различными физико-химическими
свойствами имеет большое медицинское значение.
При отравлен ии произ в одны ми барб итуровой ки слоты для ускорения их э лимин ации из орг анизм а
проводя т форс ированны й диур ез — влив ают в ве ну моч ег онны е сред ства и изот онич еские раств ор ы
гл юкоз ы и натрия хлорид а с д обавлени ем натри я гидрок арбонат а . Последн ий созд ает в пер вичн ой
моч е щелочную среду, в котор ой ускоряе тся дисс оциац ия барб итурат ов на ионы , не под вергаю щиеся
реабсорб ции в п очечн ых каналь цах .
При отравл ении морфином и некот о рым и друг ими алкало идами , в веденны ми парен тера льно ,
пром ываю т желудок ра створами слабы х к ислот — уксу сной или лимонн ой, так как около 10% молек ул
алкалоидо в п ростой диффуз ией п о г радиенту конц ентрац ии п роникают из к рови в прос вет желудка , гд е
в условиях кисл ой среды диссоции руют на ионы Ионы мог ут пост упат ь в кишеч ник и вновь
образ овывать способн ые к всасыван ию нейтраль ные молекулы . Промы вание желудка направлен о на
повы шен ие д иссоциац ии и удален ие н ейтрал ьны х мол екул алкалоидо в .
Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от
присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и
менее способны к всасыванию простой диффузией.
Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в
зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для
нейтральных молекул, имеющих массу не более 100 — 200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35
— 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина,
тиомочевина, глюкоза.
Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в
сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.
С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики — аналоги
метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса. Известно, что йод поступает
в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации:
норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного
градиента.
Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белками-переносчиками в процессе
активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия
бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии
белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.
Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов активного транспорта (сердечные
гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).
Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая
мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и
другие высокомолекулярные соединения (витамин В12 в комплексе с гликопротеином — внутренним
фактором Касла).
Биодоступность лекарственных средств
Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность — часть дозы лекарственных
средств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-
химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути
введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая — в альвеолах
легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт лекарственных
средств в ткани происходит через поры эндотелия и по широким межклеточным щелям, поэтому
биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема
лекарственных средств внутрь большое значение имеют лекарственные формы (лучше всасывание из
растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также
присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы,
интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.
Биодост упност ь лекарственны х ср едств зави сит от возраста боль ног о . В педиат рической практ и ке
необходим о сч итат ься с особенност ям и всасы вани я у дет ей :
· желудочн ый сок имеет нейтра льную реакцию (с р азу после рождения рН = 6 — 8) и приоб ретает
такую ж е, как у вз рослых , кислотност ь толь ко ко 2-му год у ж изни ребенк а;
· 8 — 19 % новорожденны х ст радают г ипохлорг идри ей;
· эвакуаторная деят ельность ж елудка нерегуля рна в течение первы х 6 мес. жизни (мат ерин ско е
молоко усиливает м оторную деят ельность ж елудка );
· в кишечнике сниже на микробн ая обсемененн ость , повы шена активность β-глюк урон идазы
микроорг анизм ов;
· умен ьш ены синтез и выдел ение желчн ых кисло т , чт о наруш ает всасывание жирор аствор имы х
веществ, нап ример , витам инов.
Из мен ение биодост упн ости л екар ственны х ср едств у пож илых люде й обусл овлено физ иол ог ически м
старением орг анов и ткан ей и наличием заб оле ваний . В пож илом возраст е снижают ся секреция и
кислотность желудочн ого сока, что приводит к у скоренному опорожнен ию желудка с пост уплени е м
приня ты х внутрь лекарственных средств к осн овному месту всасывания — в тонкий кишечн ик.
Характ ерны е для пож илых людей зап оры способ ствуют увел ичению полн оты всасыван ия
лекарственны х сред ств. Вмест е с тем , пове рхность сл изистой оболочки тонког о к ишечни ка
сокращает ся на 20%. В результ ате всасывание лекарственны х сре дств у пож илых людей мож ет
оказа ть ся вариабель ны м и н епред сказуем ым .
У женщин эст рогены торм озя т перисталь тик у ки шечн ика , прог естерон в малы х концент рация х ее
стим улирует , в боль ших конц ентр ация х — угн етае т . Оп орожнение желудка и тонк ой киш ки прои сход ит
медл еннее , чем у мужч ин. При эт ом ускоря ется всасывание анта го нисто в Н 1 -рецеп торо в гист амин а,
ацет илсалицило вой к ислоты , средства терап и и м игре ни залм итрип тана .
При берем енности знач ительн ое влияние на би од оступ ность оказы вают ослабление пер истальт ик и
желудка и уменьш ение об ъем а желудоч ной секрец ии, давление ув еличенной в р азм ерах м атки на ве ны
таз а и нижнюю п олую вену, увеличение подк ожной ж ировой просло йки.
3. Ректальный путь
Ректальный путь используют при невозможности приема лекарственных средств внутрь (рвота,
бессознательное состояние). Из прямой кишки 50 % дозы всасывается в систему нижней полой вены,
минуя печень, 50 % — поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени.
Ограничения ректального введения — высокая чувствительность слизистой оболочки прямой
кишки к раздражающим воздействиям (опасность проктита), малая всасывающая поверхность,
короткий контакт лекарственных средств со слизистой оболочкой, небольшой объем растворов для
лечебных клизм (50 — 100 мл), неудобство проведения процедур на работе, в путешествии.
2. Введение в мышцы
Вводят стерильные изотонические водные и масляные растворы и взвеси. Максимальный объем
внутримышечной инъекции — 10 мл. Эффект большинства лекарственных средств развивается
быстрее, чем при инъекции под кожу, — через 10 — 15 мин, так как мышцы имеют обильное
кровоснабжение. Медленно всасываются дифенин, бутадион, сибазон, образующие прочную связь с
белками мышечной ткани.
При введении в мышцы масляных растворов и взвесей получают депо лекарственных средств,
обеспечивающее их длительное поступление в кровь и пролонгированное действие (ретаболил,
препараты инсулина, бензилпенициллина).
3. Введение в вену
Применяют стерильные водные растворы или жировые ультраэмульсии заводского
приготовления. Допустимо введение гипертонических растворов и средств со слабыми
раздражающими свойствами (во избежание флебита вены промывают физиологическими растворами
глюкозы или натрия хлорида). Эффект после вливания в вену в 5 — 10 раз сильнее по сравнению с
активностью при приеме препаратов внутрь, наступает быстро. Например, наркозные средства
гексенал и тиопентал-натрий вызывают потерю сознания через несколько секунд после введения («на
конце иглы»). Внутривенные инъекции проводят медленно, чтобы в органах с богатым
кровоснабжением (головной мозг, сердце, легкие, почки, печень) не создавались токсические
концентрации.
Только 60% детей в возрасте 3 — 12 лет имеют удовлетворительные для инъекций вены
(лекарственные средства приходится вводить в вену пальмарного сплетения руки, что увеличивает
болевую реакцию).
4. Введение в артерии
Для введения в артерии, а также внутрисердечно, в губчатое вещество костей, субарахноидальное
и эпидуральное пространства, используют только стерильные изотонические водные растворы
лекарственных средств.
В артерии пораженных органов вводят антибиотики и противоопухолевые средства в высоких
концентрациях. При эндартериите и отморожении в артерии конечностей вливают
сосудорасширяющее средство ацетилхолин. Доступ к артериям хирургический, создают
артериовенозный шунт, чтобы исключить попадание токсических лекарственных средств в
системный кровоток.
5. Внутрисердечный путь
Единственным показанием для этого пути служит остановка здорового сердца при травмах. В
полость левого желудочка вводят адреналин.
6. Внутрикостный путь
Этот путь введения лекарственных средств обеспечивает такую же скорость наступления эффекта,
как и внутривенные инъекции. В губчатое вещество пяточной кости вливают местные анестетики
(лидокаин) при операциях на конечностях.
8. Ингаляционный путь
Ингаляции позволяют получить быстрый резорбтивный эффект лекарственных средств в связи с
большой площадью контакта альвеол и капилляров (150 — 200 м2). Ингаляционно вводят наркозные
средства — летучие жидкости и газы, а также с целью местного действия применяют аэрозоли
бронхолитических средств, глюкокортикоидов, местных анестетиков, антибиотиков, порошок
противогистаминного препарата кромолина-натрия (интал).
Глубина проникновения аэрозолей в дыхательные пути зависит от размеров частиц. Частицы
величиной 60 мкм оседают в глотке и попадают в желудок, частицы величиной 20мкм проникают в
терминальные бронхиолы, размером 2мкм — в предальвеолярный жом, 1 мкм — в альвеолы.
Следует учитывать сложность дозирования лекарственных средств для ингаляционного
применения, их раздражающее влияние на легкие, опасность воздействия пропеллентов на
медицинский персонал, возможность поступления аллергенов. Многие пациенты не способны
правильно использовать дозированные ингаляторы, не умея координировать вдох и нажатие
баллончика. Даже при правильном применении ингалятора в легкие поступает только 10 — 20 %
дозы. Добавление к ингалятору спейсера позволяет уменьшить проблемы координации, хотя
количество лекарственного средства, направляемого в легкие, значительно варьирует.
Аэрозоли с особо мелкодисперсными частицами распыляют с помощью ингалятора-небулайзера
(лат. nebula — туман). Он позволяет быстро доставлять терапевтическую дозу препарата в
аэрозольной форме, пригоден для применения с первых месяцев жизни ребенка.
9. Накожный путь
Применяют лекарственные средства в форме мазей, паст, растворов, эмульсий, суспензий,
лосьонов для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах или с целью получения
рефлекторных ответов со стороны внутренних органов. Следует учитывать возможность всасывания
липидорастворимых лекарственных средств в кровь, особенно при повреждении кожи, воспалении и
у детей.
У детей тонкий роговой слой кожи, повышено содержание воды в подкожнойжировой клетчатке,
увеличено по сравнению с показателем взрослых отношение площади поверхности к массе тела. У
недоношенных детей, кроме того, отсутствуют врожденные барьерные свойства кожи. Описаны
отравления гидрокортизоном, борной кислотой, нанесенными на кожу детей, даже со смертельным
исходом. Пожилой возраст также вносит коррективы в биодоступность лекарственных средств при
накожном применении. Старение кожи начинается с 40 лет. К 60 годам все слои кожи истончаются, в
ней уменьшается количество капилляров, возникают нарушения микроциркуляции в виде стаза и
микротромбозов.
В последн ее время стал и и споль зоват ь тран с дермаль ны е терап евтичес кие систем ы (775). Они
предст авляю т собой ф орму в ведения л ипофи льны х лекарствен ны х сред ств в боль шой кр уг
кровообращ ения через неповрежденны й кожны й покров по заданной прог рамм е. Лекарст венн ое
средство нах одится в резерву аре в форме су спен зии или ге ля , скорость всасыван ия рег улирует ся
прон ицаем ость ю мем бран ы из микро порист ог о пол имера или д иффуз ией из пол имерн о й мат рицы .
Количест во пост упаю щего в орган изм активног о вещества можн о регулироват ь площадь ю и
конструкц ией наклеи ваемой систем ы , эффект и вн ость действ ия повы шает ся за сч ет равн омерног о
пост упления дозы в кровоток , поб очны е эффекты снижаются . После удаления TTS всасывание
лекарственног о сре дства прекращ ается ч ерез 20 — 30 с.
В состав TTS вводят преп араты для профил актик и или длите льног о лечения хронич ески х
заб олеваний, с редства зам естит ельной терап и и . Все лек арственны е средст ва в TTS д олж ны
оказы вать действие в малы х дозах , не выз ыват ь раздражен ия и воспален ия кожи . В настоя щее вре мя
в медиц инской практ ике прим еняю т TTS, содержащие скополам ин (про филактик а укачиван и я ),
нитрог лицерин ( курсо вое леч ение стенок арди и), клофе лин (при артер иальной гип ертен зи и) ,
теофиллин (к урсо вая терап ия брон хиальной астм ы ), 17-β -эстрад иол ( в п ериод м енопауз ы у ж енщин).
Лекарственные средства назначают также в виде капель в глаз, нос, ухо, наносят на слизистую
оболочку носа, вводят в уздечку языка.
Лекция 2
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХСРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ
ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ
Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры —
капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.
Капиллярная стенка
Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Липидорастворимые препараты
диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые — через цементирующее
вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2 % поверхности капиллярной
стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не
больше массы инсулина (5 — 6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется
гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капилляров.
Окисление
В ЭПР функционируют НАДФ•Н- и НАД•Н-зависимые дыхательные цепи. В НАДФ•Н-зависимой
системе терминальным переносчиком электронов является цитохром Р-450 — мембраносвязанный
липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ2, гемопротеин, состоящий из белка и
системы порфирина с трехвалентным железом. буква Р в названии происходит от слова пигмент,
число 450 означает, что восстановленный, связанный с окисью углерода цитохром максимально
поглощает свет с длиной волны 450 нм.
Цитохром Р-450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует
совместно с НАДФ•Н-зависимой цитохром Р-450-редуктазой (коферменты —
флавинадениндинуклеотид и флавинаденин-мононуклеотид). Соотношение количества молекул
цитохрома Р-450 и редуктазы составляет 10:1. Активный центр этих ферментов ориентирован на
цитоплазматическую поверхность ЭПР. Цикл окисления лекарственных средств при участии
цитохрома Р-450 состоит из следующих реакций (рис. 1):
· окисленный цитохром Р-450 присоединяет лекарственное средство;
· бинарный комплекс цитохром — лекарство восстанавливается цитохром Р-450-редуктазой,
используя электрон НАДФ•Н;
· восстановленный комплекс цитохром Р-450 — лекарство связывается с молекулярным
(триплетным) кислородом;
· происходит активация кислорода электроном НАДФ•Н (триплетный кислород становится
синглетным);
· на финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного
средства, второй — включается в молекулу воды;
2
Монооксигеназы включают кислород в окисляемые субстраты
Рис. 1. Механизм окисления лекарственных
Рис. 2. Изоферменты цитохрома Р-450
средств при участии цитохрома Р-450
Восстановление
Реакц ии вос становлен ия характерны для альдег и дов , кетон ов и ка рбоновы х кисл от . В ряде случа ев
восстанов ление и окислен ие к атализ ируют ся од ним и тем же фе рмен том и явля ют ся обрат имы ми
(восст ановлен ие — окислен ие прод укта мет аболиз ма спирт а эт илового — уксусног о альдег ид а).
Восстанавли ваются окисле нны е мет аболиты лекарственных сред ств — кетоны и ка рбоновые кисл о ты
(фенамин п ревра щается в фенил изоп ропанол чере з стадию фенилацетона ).
Аром атиче ские с оединен ия , содержащ ие нитро гр упп у, под вергаю тся в анаэ робн ых условия х
нитроре дукц ии. Пром ежуточ ны е прод укты эт ой реакц ии — нитроз о- и гид рокси ламин осоед инения . В
печени функционир уют микросомаль ная и цито плаз мат ическая нитроредуктаз ы , в кишечнике —
бакт ериальная н итроредукт аза .
Лек арственны е средст ва с азог рупп ой вос станавл иваются в первичны е амины в микросом а х печ ен и
и кише чной микро флорой, нап ример , салазоп ирид азин , прим еня емы й для терап ии несп ецифическог о
яз венног о колит а, расщепля ется по азосвя зи с освобожде нием су льфап ирид азина и кис лоты 5-
амин осалицило вой.
Гидролиз
Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных
эфиров и замещенных амидов. Происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоцитов, а
также в крови при участии эстераз и амидаз. При гидролизе молекулы лекарственных средств
распадаются на фрагменты, один из которых — кислотный или спиртовый — может проявлять
фармакологическую активность.
В медицине используют пролекарства, активируемые гидролазами организма, например,
левомицетина стеарат, не обладающий горьким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает
активный антибиотик.
Растворимый препарат для инъекций левомицетина сукцинат образует левомицетин под влиянием
гидролаз тканей.
Конъюгация
Наибольшее значение имеет глюкуронирование — присоединение активированной
уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам,
карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование
катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток
печени, почек, кишечника, кожи. Семейство глюкуронилтрансфераз включает более 20
изоферментов.
О-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и подвергаются экскреции с мочой и
желчью. Глюкурониды, экскретируемые с желчью, в кишечнике под влиянием фермента бактерий β-
глюкуронидазы превращаются в исходные липофильные вещества и повторно всасываются в кровь,
что дает начало энтерогепатической циркуляции (сердечные гликозиды наперстянки, левомицетин).
ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗА
↓
ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ШУНТ
↓
ОБРАЗОВАНИЕ НАДФ • Н
↓
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГЛУТАТИОНА
↓
УСИЛЕНИЕ АНТИПЕРЕКИСНОЙ ЗАЩИТЫ
↓
УЛУЧШЕНИЕ БАРЬЕРНОЙ И МАТРИКСНОЙ ФУНКЦИЙ МЕМБРАН
Люди с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы не должны принимать лекарственные
средства со свойствами сильных окислителей. Им необходимо исключить из пищевого рациона
конские бобы, красную смородину и крыжовник, избегать контакта с нафталином.
При недостаточности каталазы нарушается нейтрализация перекисей. Эта явная энзимопатия
проявляется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и
носоглотки, выпадением зубов. Впервые акаталазия была описана японским отоларингологом
Такахарой. У 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода не
образовались пузырьки молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди,
страдающие акаталазией, обладают высокой чувствительностью к алкогольным напиткам из-за
уменьшения скорости окисления спирта этилового. Напротив, при отравлении метиловым спиртом
нарушения у них менее выражены, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.
Скрытой энзимопатией является дефект псевдохолинэстеразы крови. Этот фермент представляет
собой гликопротеин и катализирует гидролиз сложных эфиров (миорелаксант дитилин, местные
анестетики кокаин, новокаин, дикаин, анестезин).
Атипичная псевдохолинэстераза медленно гидролизует дитилин, поэтому паралич дыхательной
мускулатуры и остановка дыхания при действии этого миорелаксанта пролонгируются с 6 — 8 мин
до 2 — 3 ч. Наследование атипичной псевдохолинэстеразы происходит по рецессивному типу. В
европейской популяции число людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, составляет 2 — 4%,
количество больных — 0,03 — 0,05 %. Однако у чехов и словаков частота гетерозиготного
носительства достигает 7 %, гомозиготного носительства — 0,25 %. В Южной Индии люди с
дефектом псевдохолинэстеразы составляют 7 % населения.
Атипичная псевдохолинэстераза выявляется во время хирургических операций с применением
дитилина. При отсутствии самостоятельного дыхания после обычного срока действия этого
миорелаксанта определяют активность псевдохолинэстеразы в крови, продолжая искусственную
вентиляцию легких. В вену больным вливают либо донорскую кровь с нормальной активностью
фермента, либо препарат псевдохолинэстеразы.
Рис. 3. Циторецепторы
Циторецепторы ионных каналов, повышая проницаемость мембран для Na+, K+, Са2+ и Сl-,
обеспечивают мгновенный клеточный ответ. Примеры рецепторов ионных каналов:
· рецепторы, вызывающие деполяризацию и возбуждение функций клеток, — Н-холинорецепторы,
рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот (увеличивают проводимость для Na+, K+ и Са2+);
· рецепторы, вызывающие гиперполяризацию и торможение функций клеток, — ГАМКА-рецепторы
и рецепторы глицина (увеличивают проводимость для Сl-).
Циторецепторы, ассоциированные с G-белками, представляют собой группу интегральных
мембранных белков с характерной вторичной структурой, включающей внеклеточный N-конец и
внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, связанных тремя внеклеточными и тремя
внутриклеточными петлями. Белковая цепь циторецепторов содержит большое количество остатков
цистеина, образующих дисульфидные мостики. Внеклеточные петли, выполняя регуляторную
функцию, ответственны за распознавание и связывание лигандов. G-белки, расположенные внутри
мембраны, передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему,
используя энергию ГТФ. Внеклеточные и трансмембранные домены согласованно участвуют в
связывании лигандов и активации циторецепторов.
Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А2, С и D, белками ионных
каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные
биологически активные вещества — вторичные мессенджеры (англ. messenger — вестник,
посредник).
Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как
активировать (RS), так и ингибировать (Ri) аденилатциклазу.
Рецепторы активации:
β-адренорецепторы; H2-рецепторы гистамина;
D1,5 -рецепторы дофамина; A2-рецепторы аденозина;
5-HT4,б,7 -рецепторы серотонина; V2-рецепторы вазопрессина;
Рецепторы ингибирования:
a2-адренорецепторы; М2 4-холинорецепторы;
D2-рецепторы дофамина; А1 -рецепторы аденозина;
5-HT1-рецепторы серотонина; опиоидные рецепторы.
Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:
· активация протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование ферментов и структурных белков
клеток;
· транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, миокард, скелетные мышцы,
тромбоциты;
· депонирование ионов кальция в гладких мышцах.
Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот фосфолипид
клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом,
имеющим два остатка жирных кислот (одна из них — арахидоновая кислота). Продукты реакции —
вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Одна молекула инозитолтрифосфата
освобождает 20 ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя
протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует
рост и деление клеток. Метаболит диацилглицерола — арахидоновая кислота становится источником
для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.
Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С:
a1-адренорецепторы; Р2Y -пуриновые рецепторы;
5-HT2 -рецепторы серотонина; V1-рецепторы вазопрессина;
М1,3-холинорецепторы; рецепторы окситоцина;
H1 -рецепторы гистамина; рецепторы холецистокинина.
Циторецепторы-регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными
гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным
белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции рецепторов — активация или ингибирование
транскрипции генов.
Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и растворимые ферменты
(дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные
белки (Na+, К+-АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Кумуляция
Кумуляция (лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме молекул
лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).
Материальная кумуляция возникает при приеме липофильных лекарственных средств,
обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом
полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов,
сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), антикоагулянтов непрямого
действия.
Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение
связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема,
например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные
гликозиды ночью. Отрицательное значение обусловлено опасностью интоксикации в результате
суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от
предыдущего назначения. Для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать
кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству препарата, элиминируемому за
сутки:
Привыкание (толерантность)
Привыкание — ослабление эффектов при повторном приеме лекарственных средств. Для
возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора
сибазона (диазепам), оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5 — 10 мг/день,
на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день.
Привыкание может быть врожденным и приобретенным. Врожденное (наследственное)
привыкание обусловлено энзимопатией. Мутация гена альдегиддегидрогеназы нарушает метаболизм
спирта этилового. При этом продукт окисления этанола — уксусный альдегид — не окисляется в
уксусную кислоту. Накопление уксусного альдегида сопровождается токсическими эффектами, что
заставляет воздерживаться от употребления алкогольных напитков.
В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические
механизмы.
Пристрастие
Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению
психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории (греч. еu — хорошо,
phero — переношу), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего
вследствие лишения наркотиков. Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная
разрядка, галлюцинации, повышение работоспособности и жизненных сил или легкое успокоение,
приятное расслабление, исчезновение боли. При наркомании формируются психическая, физическая
зависимости и привыкание.
На этапе психической зависимости лишение наркотического средства вызывает психические
нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. При
физической зависимости прекращение приема наркотика или введение его антагонистов
сопровождается развитием абстинентного синдрома (лат. abstinentia — воздержание) — комплекса
психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи
(нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик). Например, морфин
устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются
спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После возобновления приема
наркотического средства абстинентный синдром проходит.
Формирование физической зависимости начинается с первого приема наркотика. При
злоупотреблении препаратами с коротким действием тяжелая абстиненция наступает быстро после
отмены, лишение длительнодействующих веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние
сроки.
Пристрастие сочетается с привыканием (толерантность) по фармакокинетическим и
фармакодинамическим механизмам. Неоднократно отмечалось, что очередной прием 500мг морфина
через 10 дней систематического злоупотребления переносится без симптомов интоксикации
(терапевтическая доза — 10 мг). Привыкание быстрее формируется к эйфории, чем к нарушениям
жизненно важных функций (расстройства дыхания, кровообращения). Это может становиться
причиной тяжелого отравления.
Зависимость от наркотиков обусловлена функциональными и структурными изменениями в
стволовых и лимбических структурах головного мозга, где находится система положительного
подкрепления. Если животному после вживления микроэлектродов в указанные структуры мозга
дать возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно будет делать это
безостановочно в течение длительного времени, вплоть до полного истощения. У больных
наркоманией повреждаются механизмы, отвечающие за продолжение рода, контролирующие и
настраивающие когнитивное, эмоциональное и социальное поведение.
Психоактивные наркотические вещества вызывают дисфункцию всех нейрохимических систем
головного мозга, хотя не все нарушения лежат в основе зависимости. Для формирования
психической зависимости наибольшее значение имеет влияние наркотиков на дофаминергические и
адренергические синапсы мезокортиколимбической системы, связанной с базальной областью
переднего мозга. Наркотики повышают выброс катехоламинов (дофамин, норадреналин) из
пресинаптических депо, что сопровождается сильной активацией системы подкрепления с развитием
положительно окрашенных, эмоциональных переживаний. Свободные катехоламины быстро
инактивируются ферментами. Истощение ресурсов катехоламинов выражается снижением
настроения, ощущением вялости, слабости, переживанием скуки, эмоциональным дискомфортом.
Прием наркотика вновь вызывает дополнительное освобождение катехоламинов из депо. Это
временно компенсирует их дефицит, но затем истощение ресурсов нейромедиаторов продолжает
усугубляться.
При физической зависимости глубокий дефицит катехоламинов угрожает жизнедеятельности. В
качестве механизма компенсации выступают усиленный синтез катехоламинов, ингибирование
ферментов их метаболизма, в первую очередь дофамин-β-гидроксилазы (окисляет дофамин в
норадреналин) и моноаминоксидазы, образование дополнительных циторецепторов, включение
функции латентных синапсов и проводящих путей.
Клиническая тяжесть абстинентного синдрома коррелирует с уровнем дофамина в крови.
Превышение его вдвое сопровождается картиной тяжелого абстинентного синдрома, при
троекратном увеличении возникает острое психотическое состояние. В динамике ремиссии у
наркоманов с физической зависимостью наблюдаются колебания уровня дофамина: в начальном
периоде он несколько повышается, затем снижается ниже нормы.
В патогенезе наркотической зависимости участвуют также опио-идная, серотонинергическая и
ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы, кортикотропин-рилизинг-гормон. Последний
контролирует реакции гипоталамо-гипофизарного комплекса при стрессе, активирует лимбические
структуры и выполняет функцию нейромедиатора при адаптации организма к наркотикам.
Психическ ая , физическая зависим ости и привы кание характ ерны для злоуп отреб ления спирт ом
э тиловы м , наркот ическим и анальг етикам и, снотворн ым и средствам и, тран квилизат орами . Психиче ск ую
зависим ость выз ываю т кокаин , пси хостим улят ор ы , каннаб иоиды (прод укты индий ской к оноп ли —
марихуан а, г ашиш , анаш а), психич ескую за в исимост ь и привы кани е выз ывает диэ тилам ид
лизерг иновой ки слоты (ДЛК , LS D).
Ст руктура пот ребля емы х в России наркот ико в под анны м обращаем ости за нарколог ическо й
пом ощью в 2003 г . предст авлена следующ им образ ом : на долю опиоидо в прих одится 90,1 %,
каннаб иоидов — 4,3 % , психостим улят оров — 2%, других наркот ическ их сред ств — 3,6% .
На конец 20 03 г . насч иты валась 41 ты с. женщ ин (0,54% от общег о чи сла же нског о на селения ) и
9ты с. подрост ков (1,25% от количест ва подрост ков), боль ны х нарком анией и состоя щих на учете в
нарколог ическ их диспан се рах. Число нарком ано в среди под ростко в увелич илось в 25 раз за период с
1991 до 2003 г . Счит ается , что для подрост к ов на иболее хар актерн о эп изодичес кое злоуп отреб лен и е
наркот иками без зави симост и от н их. Подрост к и проб уют самы е различн ые наркот ики — от ал ког оля и
инг аляц ионны х средств до гаш иша и гал люц иногенов. По мере взросления у боль шинст ва подрост к ов
интере с к наркот ик ам проход ит , но у ч асти из них эп изодич е ское зло упот ребле ние пер еходит в
систем атич еское с д альн ейш им развит ием психич е ской и физ ическ ой зависим о сти .
В качест ве под кр епит елей на рком ании выст упаю т социаль ны е факторы — ж елание пол учит ь
одобрен ие др узей , поп асть в эл итарную общ еств енную среду . Соц иальны е факторы имею т знач ен ие
до тех пор , пок а не поя вляет ся физическая зависим ость . У боль ны х нарком анией бы стро происход ит
распад личност и с пот ерей вол и, инициа тивы , жизн енны х целей , интересов , утрат ой
работ оспособ ности . Они опасны для общ ества , т ак как для получ ен ия наркот ик ов гот овы пойт и на
люб ое прест уплен ие (8 0% боль ны х нарком анией становя тся прест упн иками ). Ст оимост ь наркот ик ов
достиг ает 150 — 10 00 доллар ов в сутки . Врачам с ледует осторожно относит ься к назн ачению средс тв
с наркот ическим эффектом , особенно психиче ски н еуравновеш енным лю дям.
Из вестны случаи перек рестной зав исимост и, ко гд а один наркот ик под держи вает психиче ску ю
зависимость , первоначально выз ванную друг им , а также купирует абстинент ный синдром ,
возникаю щий в связ и с лишен и ем друг ог о наркот ика . Перекрест ная зави симост ь формир уется меж ду
морфином , барб итурат ами и сп иртом э тиловы м, транквилизатор ами и б арбит уратам и.
Наряду с зависимостью, значительную опасность представляют токсическое воздействие
наркотических средств на внутренние органы и влияние наркотической патологии родителей на
потомство. Многочисленными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей,
родители которых страдают наркоманией, существенно повышается риск стать наркоманами,
возникают характерологические и поведенческие расстройства (агрессивность, склонность к
депрессии). Употребление наркотиков женщиной во время беременности может стать причиной
рождения ребенка со сформированной наркотической зависимостью.
Синдром отдачи
Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций
после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции.
Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.
Известно, что снотворные средства — производные барбитуровой кислоты подавляют
гипногенную систему быстрого сна. После завершения терапии увеличиваются количество эпизодов
быстрого сна и его продолжительность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не
приносит отдыха. При длительном назначении β-адреноблокаторов для лечения стенокардии
происходит новообразование β-адренорецепторов в миокарде (ап-регуляция), после отмены
препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и
«новые» адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются
тяжелые приступы стенокардии, и даже развивается инфаркт миокарда.
Синдром отмены
Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения
приема лекарственных средств, подавляющих данные функции. Он развивается после отмены
глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая
высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию
АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена
глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.
Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с
постепенным уменьшением дозы.
Сенсибилизация
Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекарственные средства.
Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов, сроков
хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной дозой.
Активные антигенные детерминанты — бензольное кольцо, содержащее аминогруппу (новокаин,
сульфаниламиды, натрия n-аминосалицилат); кольцо β-лактама (пенициллины, цефалоспорины);
пиперидиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).
Низкомолекулярные лекарственные средства являются химическими гаптенами (неполные
антигены) и приобретают антигенные свойства после связывания с белками крови и тканей и
модификации структуры этих белков. Антигенами становятся также ацетилированные белки.
Различают 4 типа аллергических реакций на лекарственные средства.
Тип 1 (реагиновый) вызывают витамин В1, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты
стимулируют продукцию иммуноглобулина Е, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и
повышает выделение медиаторов аллергии — гистамина, серотонина, лейкотриенов. Развивается
гиперчувствительность немедленного типа (крапивница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек
гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).
Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и
комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных
элементов. Метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопению,
бутадион — агранулоцитоз.
Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием парацетамола, хинидина, аймалина,
пенициллинов, сульфаниламидов, изониазида, метотрексата, ретинола. Образуются
иммуноглобулины G и M, связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндотелий и
базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему,
повышают агрегацию тромбоцитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница,
лимфаденопатия, васкулит, артралгия, артрит).
Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) — активация клеточного звена иммунитета
спустя 24 — 48 ч после очередного приема лекарственного средства. Медиаторы аллергии —
цитокины выделяются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при
нанесении лекарственных средств на кожу и проявляется контактным дерматитом.
Синергизм
Синергизм (греч. synergos — действующий вместе) — усиление действия одного лекарственного
средства другим. Различают суммированный и потенцированный синергизм.
Суммированный синергизм, или аддиция (лат. additio — добавление) — действие комбинации
равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для
лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки,
органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза, парацетамола и ибупрофена при
хронической боли).
Потенцированный синергизм, или супераддиция — действие комбинации превышает
арифметическую сумму эффектов комбинируемых препаратов. Возникает в результате
фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:
· изменение всасывания — адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь
местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в
пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают
всасывание лекарств со свойствами слабых кислот (салицилаты, индометацин, фуросемид,
антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, тетрациклин); напротив, антациды,
вызывающие сдвиг рН в щелочную сторону, активируют всасывание оснований (алкалоиды,
транквилизаторы, противогистаминные средства);
· вытеснение лекарств из связи с белками крови — противовоспалительные средства бутадион и
индометацин высвобождают из связи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий
препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипогликемии;
· повышение проницаемости мембран — инсулин облегчает проникновение глюкозы и ионов калия
через мембрану клеток;
· ингибирование метаболизма — антихолинэстеразные средства пролонгируют и усиливают
действие ацетилхолина; блокатор альдегидегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта
окисления спирта этилового — уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают
действие лекарств, имеющих метаболический клиренс;
· воздействие лекарственных средств на различные системы регуляции функций и циторецепторы-
синергисты — потенцированный наркозс использованием миорелаксантов, транквилизаторов,
анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорасширяющих препаратов при
совместном назначении с мочегонными средствами.
Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном
назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных
препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулотоксических
осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами вызывает
аритмию.
Антагонизм
Антагонизм сопровождается ослаблением действия одного лекарственного средства другим.
Различают несколько видов антагонизма.
1. Физический антагонизм — уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия:
· адсорбенты (уголь активированный, ионообменная смола колестирамин) препятствуют
всасыванию многих принятых внутрь препаратов; солевые слабительные средства (магния и
натрия сульфаты), повышая осмотическое давление в просвете кишечника, задерживают
всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке;
· ионы кальция, магния, железа образуют невсасывающиеся комплексы с тетрациклином,
левомицетином, сульфаниламидами, кислотой ацетилсалициловой, бутадионом;
· средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или щелочную среду, тормозят
всасывание лекарств со свойствами соответственно оснований или кислот;
· сосудосуживающее средство адреналин снижает всасывание лекарств, введенных под кожу или в
мышцы.
2. Химический антагонизм — химическое взаимодействие лекарственных средств в крови с
образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами являются калия перманганат,
натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп унитиол, комплексонообразователи
динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций и другие антидоты,
используемые для терапии отравлений. Например, натрия тиосульфат переводит токсический
молекулярный йод в нетоксические йодиды, цианиды — в безопасные роданиды:
2Na2S2O3 + J2 → 2NaJ + Na2S4O6
Натрия Йод Натрия Натрия
тиосульфат йодид тетратионат
Na2S2O3 + KCN → KCNS + Na2SO3
Натрия Калия роданаза Калия Натрия
тиосульфат цианид роданид сульфит
Синерго-антагонизм
Под синерго-антагонизмом подразумевают явление, когда одни эффекты комбинируемых
лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток «Аэрон» скополамин
и гиосциамин — синергисты по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает
дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. a-Адреноблокаторы ослабляют
гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.
Терапевтические дозы:
· минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного
средства, вызывающее терапевтический эффект;
· средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает
оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
· максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не
оказывающее токсическое действие.
Токсические дозы:
· минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации
или отравление в 10 % наблюдений;
· средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в
50 % наблюдений;
· максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию
в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.
Летальные дозы:
· минимальная летальная доза (ДЛ10) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;
· средняя летальная доза (ДЛ50) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;
· максимальная летальная доза (ДЛ 100) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.
В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью
математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.
Широта терапевтического действия — диапазон между средней и максимальной
терапевтическими дозами. Терапевтический индекс — отношение эффективной дозы ЭД50 к
летальной дозе ДЛ50.
Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в
ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в
поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на
массу или поверхность тела ребенка.
Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и
качественной. Ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10 раз
больших, — также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает
обезболивающее и седативное, в средних дозах — противосудорожное и снотворное, в больших
дозах — наркозное действие.
ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ
· Этиотропная (каузальная) терапия — устранение причины болезни: применение
противомикробных, противовирусных и противопаразитарных средств при инфекционных
заболеваниях, антидотов при отравлениях.
· Патогенетическая терапия — воздействие на патогенетические механизмы заболеваний:
назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, сердечных гликозидов
при сердечной недостаточности, противовоспалительных средств при ревматических
заболеваниях, психотропных препаратов для лечения психических расстройств.
· Симптоматическая терапия — устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни:
использование обезболивающих и жаропонижающих средств.
· Заместительная терапия — восполнение недостаточного количества естественных метаболитов
организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора,
железа, кальция.
С профилактической целью назначают антисептики, дезинфицирующие, противовирусные,
витаминные средства.
Раздел II
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Лекция 7
МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Местные анестетики представляют собой третичные азотистые основания. Они состоят из
гидрофильной и липофильной частей, соединенных эфирной или амидной связями. Механизм
действия определяет липофильная часть, имеющая ароматическую структуру.
Для нанесения на слизистые оболочки и кожу и парентерального введения применяют водные
растворы хлористоводородных солей местных анестетиков. В слабощелочной среде тканей (рН=7,4)
соли гидролизуются с освобождением оснований.
Основания местных анестетиков растворяются в липидах мембран нервных окончаний и стволов,
проникают к внутренней поверхности мембраны, где превращаются в ионизированную катионную
форму. Рецепторы для местных анестетиков локализованы в S6-сегменте IV домена внутриклеточной
части натриевых каналов. Связываясь с рецепторами, катионы местных анестетиков пролонгируют
инактивированное состояние натриевых каналов, что задерживает развитие следующего потенциала
действия. Местные анестетики не взаимодействуют с закрытыми каналами в период потенциала
покоя.
Таким образом, в зоне нанесения местных анестетиков не развиваются потенциалы действия, что
сопровождается блоком проведения нервных импульсов. Избирательное влияние местных
анестетиков на чувствительные афферентные нервы обусловлено генерацией в них длительных
(более 5 мс) потенциалов действия с высокой частотой.
В первую очередь местные анестетики блокируют безмиелиновые С и миелиновые Аδ и Аβ волокна
(афферентные пути, проводящие болевые и температурные раздражения; вегетативные нервы). На
волокна, окруженные миелиновой оболочкой, местные анестетики действуют в области перехватов
Ранвье. Толстые миелиновые волокна (афферентные пути, проводящие тактильные раздражения;
двигательные нервы) слабее реагируют на местные анестетики. Кроме того, устойчивость
двигательных нервов к анестезии обусловлена низкочастотными короткими (менее 5 мс)
потенциалами действия.
В очаге воспаления в условиях ацидоза нарушаются диссоциация хлористоводородных солей
местных анестетиков и образование их свободных липидорастворимых оснований, поэтому
обезболивающее влияние утрачивается. Например, местная анестезия может оказаться
неэффективной при удалении зуба в случае тяжелого периодонтита.
Спинномозговая анестезия
Спинномозговую анестезию рассматривают как вариант проводниковой анестезии. Местные
анестетики вводят в субарахноидальное (спинальная анестезия) или эпидуральное (эпидуральная
анестезия) пространства для блокады проведения чувствительных импульсов по задним корешкам
спинного мозга. Одновременно возникает региональная миорелаксация, не требующая
искусственной вентиляции легких.
В настоящее время для спинномозговой анестезии применяют местные анестетики группы амидов
— лидокаин, артикаин, бупивакаин (маркаин спинал), ропивакаин, тримекаин. Используют
атравматические иглы диаметром не более 0,4 мм с конусовидным концом типа «pencil point».
Микрокатетерная техника позволяет пролонгировать обезболивание независимо от
продолжительности действия анестетика.
Сп инальная анестез ия развивается через 2 — 10 мин , обесп ечивает боль шую гл убину сенсорног о и
мот орног о блока , для нее треб уется в 10 — 15 раз мень ше мест ног о анестет ика, чем для
эп идуральной анестез ии. Эп идуральная ан естез ия н аступ ает спуст я 30 — 40 мин . В некот орых случая х
эп идуральной ане стез ии возникает моз аичное или одност оронн ее обез боли вание вслед ств ие
анато мич еских о собенн остей эп идуральн ог о прост ранства ( соедин итель нотк анны е септ ы , венозн ые
сплет ения ). У таких боль ны х п роводят э ндоскоп ический осм отр эп идуральног о п ространст ва .
Сп инномоз говая анестез ия явля ется предп очтительны м мет одом обез боливания у детей ,
перен есших пост ната льно респират орны й дистр е сс-син дром , у пож илых боль ны х с ды хатель ными и
мет аболич ескими нар ушен иям и, при операц иях на поч ках, (ул учш ают ся поч ечны й кровоток и
фильт рац ия ).
Осложнением спинном озг овой анестези и, особенно в ее спинальном вариан те , явля ется
артериальная гип отенз ия , так как мест ные анестетики блокируют проведени е эфферентны х имп ульс ов
по прег анг лионарны м симп атическим волокн ам , входящим в сост ав п ередних к ор ешков спинног о м озг а.
Снижение АД наиболе е выражен о у больн ых с гип оволемией . При спинном озг овой анестези и не
исклю чен риск инфе кц ии, тра вмы и ише мии спин ног о моз г а .
Инфильтрационная анестезия
Инфильтрационная анестезия представляет собой анестезию чувствительных нервных окончаний
и афферентных волокон. Она достигается послойным пропитыванием тканей растворами
малотоксических местных анестетиков — новокаина, лидокаина, артикаина, бупивакаина,
тримекаина. Используется при проведении небольших хирургических операций.
Для пролонгирования местного действия и уменьшения резорбтивных эффектов к растворам
местным анестетиков добавляют сосудосуживающие средства группы адреномиметиков —
адреналин (обладает собственным анестезирующим влиянием на миелинизированные волокна
Aгамма), мезатон, ксилометазолин, нафтизин. Выпускают комбинированные средства
УЛЬТРАКАИН D-C (артикаин + адреналин), МАРКАИН АДРЕНАЛИН (бупивакаин + адреналин).
При передозировке адреномиметиков появляется опасность ишемического некроза тканей,
повышается АД. Адреномиметики противопоказаны при операциях на концевых нервных стволах
конечностей из-за высокого риска ишемии.
Недопустимо введение растворов местных анестетиков в сильно васкуляризированные ткани,
например, в область шеи при операциях на щитовидной железе.
Отравление кокаином
Острое отравление ко каином сопров ождается воз буждением ЦНС в нисходящем поря дке — от кор ы
боль ших пол ушарий до спинн ог о моз га . Воз никают эй фория , бесп окойство , га ллюц инаци и,
психом оторн ое возб ужден ие, гип ертерм ия , трем ор, клонико-т онич еские с удорог и, учащ ение ды хан ия ,
рвота, ус иление спинал ьны х рефлек сов, та х икардия , аритм ия , кор онаросп азм , артер иальн ая
гип ертенз ия , расширен ие зрач ков. Сим пт омы возбуждения сменя ют ся пот ерей сознан ия , арефлексией,
мы шеч ной атонией , коллап сом . См ерть наступ ает от паралич а дыхат ельног о цент ра и инфарк та
миокарда .
Для куп ирования возб уждения исполь зую т седат ивные тран квилизат оры — сибаз он, феназеп а м
(физиол огический пря мой неконк урентны й ант агониз м ). При тя желой интоксикаци и провод ят
трахеот омию и и скус ственн ую вентиля цию лег ки х , для снижения АД вв одя т в вен у нитро г лицер ин ,
нат рия нитро пруссид , ни федипин , аритм ию устр а ня ют с пом ощью лидокаина или ди фенина . Кока ин
бы стро подверг ается гидрол изу псе вдохол инэ стер азой кров и с образ о ванием не активны х проду ктов —
бенз оилэкг онина и экг онина, поэ том у прог ноз при отравлен ии ср едней тя жести может бы ть
благ оприя тны м.
Серьез ную проб лему предст авляет хрониче ское о травление кокаином — кок аинизм . Без удержны й
рост пот ребления кокаина н аблю дался с 1880 г . по 1890 г . Ег о считали панац еей от все х болез не й .
Мн ог ие извест ны е люди прин имали и проп аг андировали кока ин : римский пап а Лев XI I, Жю ль Верн,
Томас Эдиссон , Зиг мунд Фрейд. В 1892 г . амер иканский фармац евт Аза Кандл ер , влад елец акц ий
комп ании «Кока-кол а», добавил экст ракт листьев кока в состав известног о напит ка . Вскоре экст ракт
кока б ыл исключен как оказы вающий токсическое д ействие.
В 19 88 г . 2, 9 м л н л юд ей э п и з од ич еск и уп от ре бл я л и к ок а ин. В1 99 2 г . их ч исл о сн из ил ось д о 1, 3 м л н.
Количество ж ителей США, которы е пост оянно п ринимают кокаин, остается пост оянны м (окол о 6 40
ты с). Кокаин явля ется наиболее доступн ым и дешевы м наркотиком . Нативны й алкалоид использ уют
для курения под назв анием «крэ к». Кок аина гид р охлорид вдыхаю т со с лизист ой оболоч ки н оса и л и
вводя т в ве ну.
Кокаин выз ывает непродолжит ельную эйфорию , на о снове которой форми руется пси хическ ая
зависим ость ( в два раза ча ще у мужч ин ). После отм ены кокаина поя вляю тся дисфория , деп ресс ия ,
сонливо сть или, нап ротив, аг рессивн ость без знач итель ны х вегет ативны х наруш ений . Привы кание к
кокаину выраж ено слабо . Ослож нен ия хронич еск ог о прием а кока ина — аритм ия , ишем ия миока р да,
миокардит , рассл оение аорты , спаз м сосудов гол о вного моз га . В тя желы х случая х возм ожно развит и е
пара ноидног о психоз а, стереот ипии , неисто вой аг р ессии, имп отен ции .
Для терап ии к окаиниз ма исполь зую т ряд л екарст ве нны х сред ств :
· триц иклически й антид епресс ант дезип рамин ( снижает нейрональ ны й зах ват норадрен алин а
подоб но действию кок аина, поэ том у облег чает течен ие абст инентн ого с индрома и подавля ет
влечение );
· антидеп рессант — блокат ор не йрональног о зах ва та серотонина флуок сетин , агонист D -рецепт оро в
дофамина бром окрип тин и н аркот ичес кий ана льг етик буп ренорфин (осл абля ют влечение ). От пус к
кокаина и п репарат ов, содержа щих э тот ал калоид , проводя т толь ко в руки врача.
ТЕТРОДОТОКСИН И САКСИТОКСИН
Эт и вещест ва отно сят к с амы м сильны м ядам . Миним альная леталь ная д оза (ДЛ 1 0 ) э тих ве щест в
д ля м ыш ей со ст авл я ет все г о 8 м к г / кг .
Тетродот оксин сод ержится в орган ах рыб ы фугу , коже некот орых видов сал аманд р и ляг ушек рода
At elopus из Коста-Рики .
Саксит оксин прод уци руется водоро слям и, выз ываю щими красное окраш ивани е океана ,
накап ливается в мол люсках и ч ерепа ха х, исполь зую щих водоро сли д ля п итания .
Токсины в наномоля рной концент раци и блокиру ют наружные активационны е ворота натр иевы х
каналов в н ейрона х (р ецеп торы находят ся в се гм енте SS 2 a -субъед иницы вс ех 4 домен о в). П ри
отравлении смерт ь наступ ает от паралич а дыхат ельны х мы шц и коллап са (нарушает ся проведен и е
имп ульсов п о ваз омот орны м нервам ).
Лекция 8
РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ
Местное действие
Местное раздражение проявляется болью, гиперемией и отеком на месте нанесения препаратов.
Раздражающие средства непосредственно возбуждают нервные окончания, а также освобождают
гистамин, серотонин, брадикинин и простагландины. Эти аутакоиды обладают раздражающим
эффектом и расширяют сосуды. Гиперемия развивается не только в области приложения
раздражающих средств, но и распространяется на прилежащие участки кожи по механизму аксон-
рефлекса.
При длительном контакте сильных раздражающих средств с кожей, попадании их на слизистые
оболочки и поврежденные участки кожи появляются сильная боль и воспалительная реакция.
Рефлекторное действие
Болевые импульсы из зоны раздражения кожи поступают в задние рога нескольких сегментов
спинного мозга, затем переключаются на боковые рога этих же сегментов, где возбуждают ядра
преганглионарных волокон симпатических нервов. Симпатическая импульсация улучшает
кровоснабжение легких и скелетных мышц, ослабляет воспаление, усиливает процессы регенерации.
2. Обезболивающее-отвлекающее влияние
Нейрогуморальное действие
Нейрогуморальное влияние обусловлено резорбтивными эффектами биологически активных
веществ, всасывающихся из зоны раздражения кожи, а также воздействием на головной и спинной
мозг потока восходящих афферентных импульсов. При этом изменяется обмен медиаторов головного
мозга — освобождаются антиноцицептивные факторы (β-эндорфин, энкефалины, анандамид, 2-
арахидонилглицерол), уменьшается выделение медиаторов боли (субстанция Р, соматостатин,
холецистокинин), возрастает секреция рилизинг-гормонов гипоталамуса, адренокортикотропного и
тиреотропного гормонов гипофиза. Гормоны гипофиза, повышая секрецию глюкокортикоидов,
трийодтиронина и тироксина, подавляют воспалительную реакцию.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Раздражающие средства применяют при невралгии, радикулите, люмбаго, ишиасе, артрите,
миозите, бурсите, тендовагините, травмах мышц и связок, нарушении периферического
кровообращения, трахеите, бронхите. Иногда раздражающие средства втирают в кожу для
разогревания мышц перед физическими упражнениями и спортивными соревнованиями.
Раздражающие средства имеют растительное и синтетическое происхождение.
Лекция 9
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост,
продолговатый мозг) и в симпатических ганглиях.
Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений
постганглионарных симпатических волокон.
Медиатор адренергических синапсов — норадреналин. Его предшественник в биосинтезе
дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин представляет
собой гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов,
так как содержат гидроксилы в 3-м и 4-м положениях ароматического кольца.
Синаптические пузырьки в адренергических синапсах имеют под электронным микроскопом
гранулярное строение, и поэтому получили название гранулы.
В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул
обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y).
Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин
является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты в большом
количестве содержатся в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.
Тирозин с помощью активного транспорта поступает в адренергические окончания. В их
цитоплазме он включает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца, превращаясь в
диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза. Затем декарбоксилаза
ароматических L-аминокислот декарбоксилирует ДОФА в дофамин, транспортируемый в гранулы.
На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при
участии дофамин-β-гидроксилазы.
В мозговом слое надпочечников норадреналин подвергается метилированию в гормон адреналин
под влиянием N-метилтрансферазы (донатор метальных групп — S-аденозилметионин). Образование
адреналина стимулируют глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды, поступая в
мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин-β-
гидроксилазу и N-метилтрансферазу. У некоторых видов акул корковый и мозговой слои
надпочечников представляют собой изолированные железы, поэтому у них адреналин не
синтезируется, а единственным гормоном хромаффинных клеток является норадреналин.
ТИРОЗИН
Тирозингидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа). Кофактор —
↓
тетрагидроптерин
ДОФА
Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот. Кофактор —
↓
пиридоксальфосфат
ДОФАМИН
↓ Дофамин-β-гидроксилаза Кофактор — аскорбат
НОРАДРЕНАЛИН
↓ Фeнилэтaнoлaмин-N-мeтилтpaнcфepaзa. Кофактор — S-аденозилметионин
АДРЕНАЛИН
После диссоциации комплексов норадреналин — адренорецептор медиатор инактивируется при
участии ряда механизмов:
· нейрональный захват (захват-1) — активный транспорт вначале через пресинаптическую
мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием АТФ-
зависимой протонной транслоказы (при входе в гранулы одной молекулы норадреналина в
цитоплазму выходят 2 протона);
· кстранейрональный захват (захват-2) нейроглией, фибробластами, миокардом, эндотелием и
гладкими мышцами сосудов;
· инактивация ферментами.
80% норадреналина участвует в нейрональном захвате, по 10% подвергается экстранейрональному
захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется
дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина.
Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.
Ферменты инактивации катехоламинов — моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-
метилтрансфераза (КОМТ). МАО, локализованная на внешней мембране митохондрий и в гранулах,
осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных
альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или
восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.
Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метальной группы к
гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м
положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в
200 — 2000 раз (по разным тестам) менее активны, чем норадреналин и адреналин.
Адренорецепторы
В 1948 г. английский фармаколог Р. Алквист высказал гипотезу о двух типах адренорецепторов.
a-Адренорецепторы вызывают сужение сосудов, наиболее чувствительны к адреналину, меньше
реагируют на норадреналин и очень слабо воспринимают действие изадрина
(изопропилнорадреналин). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной
чувствительностью к изадрину, в 10 — 50 раз слабее возбуждаются адреналином и мало реагируют
на норадреналин.
Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах,
не получающих адренергическую иннервацию. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы
1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2.
Внесинаптические адренорецепторы возбуждаются циркулирующими в крови норадреналином и
адреналином.
Адренорец епт оры ассоции рованы с G -белками . Они связы вают катехолам ины с пом ощью карма на ,
состоя щего из высокок онсе рватив ны х остат ков аминок ислот , распол оженны х в сере дине и во
внеклеточной трет и гидрофобны х трансм емб ранных спиралей . Аминог рупп а катехолам ино в
устанавли вает ионную с вязь с карбоксил ом аспа рагиновой ки слоты в 3-м трансм емб ранном доме не.
Гидрокс илы катехола образ уют водородн ую связ ь с остат ками серина в 5-м и 7-м домен ах, что
необходим о д ля активац ии адрено рецеп торов .
Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам,
физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 13 — 15.
Постсинаптические a1-адренорецепторы (А, В, D) регулируют активность мембранных
фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L-типа. В гладких мышцах ионы кальция
активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования
актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике a1-адренорецепторы, открывая
кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление
гладких мышц. Эффекты возбуждения a1-адренорецепторов следующие:
· сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros —
темный, неясный);
· сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;
· повышение АД;
· сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;
· сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;
· уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.
Местное действие
Местные эффекты адреналина обусловлены возбуждением постсинаптических a1-
адренорецепторов:
· возникает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек;
· расширяются зрачки (сокращается радиальная мышца радужки);
· уменьшается внутриглазное давление.
Адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного
действия и снижения резорбтивных эффектов. Раствором адреналина смачивают тампоны для
остановки кровотечений.
Глазные капли адреналина гидрохлорида (1 — 2 %) показаны при открытоугольной форме
глаукомы. Адреналин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно нарушает
фильтрацию внутриглазной жидкости. Однако у половины больных возникают гиперемия
конъюнктивы, слезотечение; реже появляются темная пигментация краев век, конъюнктивы и
роговицы, отек желтого пятна (токсическая макулопатия). Новый препарат — АДРЕНАЛИНА
ДИПИВАЛАТ (0,05 — 0,1 % глазные капли) обладает высокой липофильностью, легко проникает
через роговицу, действует длительно, менее токсичен. Адреналин противопоказан при
закрытоугольной глаукоме.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Адреналин оказывает слабое влияние на функции головного мозга, так как имеет полярную, плохо
проникающую через гематоэнцефалический барьер молекулу. Избирательно поступает в
продолговатый мозг и гипоталамус.
Адреналин тонизирует дыхательный центр продолговатого мозга, стимулирует центр
теплопродукции гипоталамуса, в больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство,
тремор, рвоту.
Влияние на сердце
Адреналин, возбуждая β1-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект.
Действие адреналина отличается в эксперименте на изолированном сердце и при введении в целый
организм. При перфузии адреналином изолированного сердца возникают тахикардия, ускоряется
проведение потенциала действия, усиливаются сокращения, возрастает потребление кислорода.
Систола становится более энергичной и короткой.
В целом в организме сохраняются те же эффекты, но частота сокращений сердца изменяется
вариабельно, возможна даже рефлекторная брадикардия. Она обусловлена мощной пульсовой
волной, спазмом аорты и каротидного синуса, что приводит к раздражению барорецепторов
(барорефлекс). Барорефлекс усиливает тормозящее влияние блуждающего нерва на сердце.
Адреналин, повышая кислородный запрос сердца, уменьшает коэффициент полезного действия
(минутный объем крови/потребление кислорода). К увеличению кислородного запроса приводит
интенсивное окисление в миокарде свободных жирных кислот, поступающих в сердце в результате
липолиза. Жирные кислоты так же, как и сам адреналин, разобщают окисление и фосфорилирование
в митохондриях. Энергия освобождается в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При
применении адреналина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца,
возникают тяжелая стенокардия и инфаркт миокарда.
Адреналин, повышая автоматизм волокон Пуркинье и миокарда желудочков, облегчает
образование гетеротопных и эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными
желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие
адреналина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе,
отравлении сердечными гликозидами, наркозе (галогенсодержащие наркозные средства
сенсибилизируют β-адренорецепторы сердца).
Следует также учитывать, что адреналин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку
(заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работа сердца по преодолению
периферического сопротивления артерий).
Влияние на метаболизм
Адреналин вызывает гипергликемию и изредка — глюкозурию, так как стимулирует гликогенолиз
и гликонеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах (β2-адренорецепторы), подавляет
секрецию инсулина (a2-адренорецепторы).
Под влиянием адреналина усиливается липолиз (β1 адренорецепторы жировой ткани) с ростом в
крови содержания свободных жирных кислот.
При введении под кожу адреналина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов
(«гусиная кожа»).
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β2-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Избирательные β2-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или
орципреналина. Молекулы β2-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный
группой β-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R ( — ) и S (+).
Наиболее активны R-энантиомеры. При длительном применении β2-адреноми метиков наступает
кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность терапии. Лекарственные средства этой
группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).
1
В левом желудочке β2-адренорецепторы составляют 14%, в правом предсердии — 26 % всех β-адренорецепторов.
матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родах и плацентарной недостаточности. Дозы
препаратов для токолитического эффекта более высокие, чем для расширения бронхов.
При применении β2-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском
отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и
новорожденного ребенка. Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые
конъюгаты, не способные проникать через плаценту.
Все β-адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии,
атеросклерозе, ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном
диабете, беременности, детям до двух лет.
Неизбирательным влиянием на различные рецепторы обладает дофамин.
Д О Ф АМ И Н (Д О П АМИ Н , ДОПМ ИН, ИН ТРО ПИН ) явля ется медиат ором цент ральной и пер иферич еск ой
нервной систем ы . Иден тифициро ваны различ н ые тип ы рецеп торов дофамин а . D 1 -рецепт ор ы ,
активируя аденил атц иклазу , повы шаю т синтез внутриклет очног о цАМ Ф; D 2 -рецеп торы , инг ибируя
аденилатц иклазу , торм озя т продук цию цАМ Ф, увел ичивают к алиев ую провод имост ь мем бран ,
блокируют каль циевые каналы .
Дофамин, полученны й с интетич еским пут ем , пр именя ют для оказания неотложной пом ощ и. Он
плохо проник ает в ЦНС вслед ствие высок ой поля рности молек улы и выз ывает в основн ом
перифериче ские эффект ы (у д етей дофамин хо ро шо проник ает через гем атоэ нцефалический барье р ).
Фармакол огич еско е д ействие до фамина завис ит от дозы .
До фа мин в м ин им ал ьн ы х д оз ах (0 , 5 — 2 м к г / кг / м ин), во зб уж да я D 1 -рецепт оры , расширя ет моз говы е,
коронарны е, мез ентериаль ны е, поч ечны е сосуды , увеличи вает диурез .
В дозах 2 — 3 мкг /к г/ мин возб уждает β 1 - адре норецеп торы сердца , что при водит к ус илени ю
сердечны х сокращ ений и росту се рдечног о вы брос а.
В дозах 7 — 10 мкг /к г/ мин активирует пресин апт ические β 2 -ад ренорец епт оры с увел ичение м
высвобождения норадрена лина из адренергиче ских окончани й. Такое действие сопро вождает ся
тахикард ие й и д аже аритм ией.
В еще более высок их дозах (15 мкг /к г/ мин ), возб уждая a 1 -адрено рецеп торы , выз ывает сужени е
сосудов, подъ ем АД, ухудшает поч ечны й кровоток , умень шает диурез (рациональ на комб инация с
преп аратам и, улучш ающим и крово снабж ение поч ек , нап ример , с натр ия нитроп рус сидом ). Д офам ин
инг ибирует синтез ал ьдостерон а.
Дофамин бы стро инакт ивир уется М АО , период п олуэ лимин ации составля ет не более 9 мин .
Дофамин вводят в вен у капел ьн о под конт ролем артериальн ого , венозног о давлен ия и ЭКГ пр и
кардиог енном , травм атиче ском , токсич еском , пос леоп ерационн ом , гип оволемич еском (в с очет ании с
пла зм озам енител ям и) шок е, острой сердечной н едостат очност и. Дл итель ность те рапии не долж на
превы шат ь 2 — 3 дней, так как бы стро развивается п ривыкание (тахифил аксия ).
Для перед озировк и дофамина характер ны тах ик ардия , аритм ия , гип оксия миокар да, лег очная и
систем ная гип ертен зия , гип офосфатем ия , олиг ур ия . От очень высоки х доз возникает желудочн о е
кровотеч ение, р езко уху дша ется перифериче ское кровообращ ение с развит ием га нг рены . У боль ны х
бронхиаль ной астм ой дофамин выз ывает прист упы бронхосп азм а . При поп адании преп арата под кожу
создает ся опасност ь некроз а.
Дофамин не прим еня ют при тиреот оксикозе , ф еохромоц итом е, бронхиаль ной а стм е, гл аукоме ,
аденоме предст ательной железы . При б еременност и ег о наз начают т олько по жизненны м показ аниям.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Эфедрин проявляет свойства психомоторного стимулятора, близкие эффектам типичного
представителя этой группы фенамина. Он повышает физическую и умственную работоспособность,
придает бодрость, желание трудиться, временно уменьшает потребность во сне, улучшает
настроение, оживляет моторику, тонизирует дыхательный и сосудодви-гательный центры
продолговатого мозга. При систематическом приеме эфедрина возможно развитие психической
зависимости. Стимуляция психомоторики обусловлена непрямым адрено- и дофаминомиметическим
действием эфедрина на синапсы ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса, лимбической
системы (подробнее см. в лекции 33).
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a1-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Недостатки a-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические a2-
адренорецепторы, побудили к созданию избирательных блокаторов постсинаптических a1-
адренорецепторов. В этой группе препаратов наиболее известны:
· ПРАЗОЗИН (АДВЕРЗУТЕН, ПОЛЬПРЕССИН, ПРАТСИОЛ)
· АЛЬФУЗОЗИН (ДAЛЬФАЗ)
· ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА, ТОНОКАРДИН)
· ТАМСУЛОЗИН (ОМНИК)
· ТЕРАЗОЗИН (СЕТЕГИС, ХАЙТРИН)
ПРАЗОЗИН блокирует постсинаптические a1-адренорецепторы в 1000 раз сильнее, чем
пресинаптические a2-адренорецепторы; обладает миотропным спазмолитическим влиянием как
ингибитор фосфодиэстеразы, вызывающий накопление цАМФ. Этот препарат уменьшает
региональное сосудистое сопротивление, тонус периферических вен, вызывает сильную
ортостатическую гипотензию, особенно при первом приеме (феномен первой дозы). Празозин
первый раз назначают в половинной дозе на ночь, отменив предварительно мочегонные средства.
Празоз ин понижает преднаг рузку и пост нагруз ку на сердце , кровенаполнение со судо в легких ,
улучш ает сокр атит ельную деят ельно сть миокарда , внутри сердечную гем одинамику , выз ывает р егрес с
гип ертрофии левого жел удочка , торм озит агрег ацию тром боц итов . Ум еньшает в крови содержан и е
атерог енны х фракций липид о в — липоп ротеин ов низк ой пл отно сти , тр игл ицеридо в и холесте рин а,
повы шает коэ ффициент липоп ротеины высоко й пл отно сти/ общий холе стерин . Не влияет на
мет аболиз м гл юкозы и м очевой к ислоты .
Терапия праз озином сопро вождается р азвитием р анней (ч ерез 3 — 4 дня ) и поз дней (ч ерез 1 — 2
нед.) толерант ности к гип отенз ивному эффекту . Механизм толерант ности — ухудшение кровоток а в
поч ках с увелич ени ем объ ема циркулирую щей кр ов и .
Праз озин хорошо вс асывает ся из кише чник а , од нако ег о биодост упн ость составля ет 50 — 70%.
Корреля ция межд у конц ентрац ией в кро ви и гип отенз ивным эффект ом отсут ствует . Основная ча сть
праз озина преоб разует ся в акти вные мет аболит ы , эк скретируем ые с желчь ю . Период пол уэл иминац и и
— 1 — 3 ч. Один из м етаб олитов действует в т ечение 48 ч.
Гипотен зивны й эффект праз озина р азвива ется через 2 — 3 ч после прием а внутрь и продол жаетс я
на прот яж ении 10 ч. При курсовом назн ачен ии ст абильн ое снижени е АД наступ ает через 2 — 3 дн я и
сохраняет ся несколько дней после отм ены (действ уют ак тивны е м етаб олиты ).
АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН и Т ЕР АЗ ОЗ И Н прим еняю т для консервативно й
терап ии доброкач еств енной аденом ы предст ател ьной железы . Эт и преп араты улучш ают динамику
моч еиспуска ния , блок ируя a 1 - адренор ецеп торы шейки моч евого пуз ыря , задней уретры и
предст атель ной железы .
Доксазоз ин и тераз озин снижают АД без рефл екторн ой тахика рдии и эффе кта первой дозы ,
уменьш ают в крови соде ржание атерог енны х фракций л ипоп ротеинов , у величи вают колич ест во
липоп ротеинов высокой плот но сти и ткан евого активат ора плаз миног ена , торм озя т синтез коллаг ена в
сосуди стой стенк е и агрег ацию тром боц итов . Сп о собст вуют регрес су гип ертро фии левого желудоч к а .
Гипот ензивное дей ствие сохр аня ется 24 ч. Альфузоз ин и там сулозин оказ ываю т слабое влияние на
сердечн о -сосу дистую сист ему .
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Нарушения внутриорганного кровообращения (кардиогенный, травматический, ожоговый
шок, расстройства периферического кровообращения, трофические язвы, сосудистая патология глаза
и органа слуха).
2. Атеросклероз сосудов головного мозга, последствия тромбоза мозговых сосудов (препараты
выбора — ницерголин, вазобрал).
3. Мигрень (используют дигидроэрготоксин).
4. Феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников, выбрасывающая в кровь большое
количество адреналина и норадреналина).
5. Гипертонический криз, сопровождающийся гиперкатехоламинемией (отмена клофелина,
«сырный криз» при лечении антидепрессантами — ингибиторами МАО).
6. Диэнцефальные кризы симпатоадреналового типа, морская и воздушная болезни,
морфиновый и алкогольный абстинентный синдромы (применяют пирроксан).
7. Сердечная недостаточность, кроме случаев констриктивного перикардита, тампонады сердца
и клапанных пороков (назначают избирательные a1-адреноблокаторы).
8. Доброкачественная аденома предстательной железы (назначают альфузозин, доксазозин,
тамсулозин, теразозин).
Побочные эффекты a-адреноблокаторов — ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение
потребности сердца в кислороде (даже с приступами стенокардии), сухость во рту, диспепсия, отеки
конечностей, кожные аллергические реакции.
a-Адреноблокаторы противопоказаны при гипотензивных состояниях, беременности, лактации,
детям до 12 лет.
Лекция 12
β -адреноблокаторы
a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в
отношении β-адренорецепторов. Клиническое значение имеет блокада β1-адренорецепторов.
Первый препарат этой группы, не потерявший значение до настоящего времени, —
АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) создан в 1964 г. английским
фармакологом Джеймсом Уайтом Блэком. За открытие β-адреноблокаторов и блокаторов Н2-
рецепторов гистамина (средства терапии язвенной болезни) Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской
премии.
В структуре анаприлина присутствует боковая цепь с изопропильным радикалом при азоте,
присоединенная к липофильному нафтильному кольцу. Как известно, β-адреномиметик изадрин
имеет аналогичный изопропильный радикал, но его боковая цепь присоединена к ароматическому
кольцу.
Анаприлин, а также средство длительного действия НАДОЛОЛ (КОРГАРД) и применяемый для
лечения глаукомы ТИМОЛОЛ (ГЛАУМОЛ, ОКУПРЕС-Е, ТИМОПТИК) неизбирательно блокируют
β1- и β2-адренорецепторы.
Антиангинальное действие
Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в
кислороде. Лекарственные средства этой группы:
· уменьшают частоту сердечных сокращений;
· ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани
(окисление жирных кислот требует большого количества кислорода);
· удлиняют диастолу.
β-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и
его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный
вазоспазм. Сужение коронарных артерий происходит вследствие блокады β2-адренорецепторов. У
больных вариантной стенокардией β-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.
Несмотря на сужение коронарных сосудов, β-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в
зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии
находятся в состоянии паралитической дилатации из-за повышенной концентрации углекислоты,
ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда
под влиянием β-адреноблокаторов способствует перераспределению крови через расширенные
сосуды в зону ишемии.
β-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических
бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления
артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию
тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство липопротеинов низкой плотности к белкам
артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин ацилтрансферазу — фермент, ответственный
за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудистой стенке.
β-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:
· восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда;
· улучшают коллатеральное кровообращение;
· освобождают простациклин из эндотелия сосудов, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и
создает возможность профилактики тромбообразования в коронарной системе;
· ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;
· стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны;
· проявляют антиоксидантные свойства;
· облегчают диссоциацию оксигемоглобина. β-Адреноблокаторы применяют для лечения
стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда.
У пац иентов со стаб ильной стенок ард ией эффе ктивност ь β -адр еноблок аторо в не уступ ает дей стви ю
нитрат ов и блок аторов к альц иевых кан алов. β-Адренобло каторы умень шаю т частот у прист уп ов
стенок ардии и эп изодов ишем ии миок арда , снижают пот ребле ние н итрог лицерин а, улучш а ют
переносимост ь физич еской н агруз ки. Особенн о важно назначат ь β -адрен облокат оры тем боль ны м ,
которы е в течение последни х двух л ет перенесли инф аркт миокарда , имеют в анамнез е
суправен трик уля рную или желудоч к овую аритм ию .
При нестаб ильной стенок ар дии β-ад реноблок ато ры исполь зую т совместн о с нитрат ами . У так и х
б ол ьн ы х β-адреноблокат о ры предот вращают и нфаркт миокарда эффект и внее, чем блокат оры
кальц иевых каналов , за исключ ением сл уча ев ваз о спаст ической стенок ардии .
При остром инфаркте миокарда β- адреноблокат о ры сокращают зону некроза , снижают опасность
разры ва сердца , желудочковой фибри лляц ии и пост инфарктног о ремоделир ования левого желудоч ка
(выраженная дилатация и изм енени е геом етричес кой формы ). Они особенно эффекти вны у больны х
осложненн ым инфарктом миока рда , страдаю щих от аритм ии и сердечной недост аточ ности . Луч шие
результ аты п олучены п ри наз начении преп аратов в п ервые два дн я после коронарной катаст рофы .
β-Адренобло каторы назначаю т также в качеств е средств вторичной профила ктики при инфаркт е
миока рда. Если боль ной прин имал β-ад реноблок ат оры , то инфаркт миокарда прот екает у нег о л егч е .
Конт роль за терап ией β-ад ренобл окаторам и осущ ествля ют подсч етом пуль са (не мен ее 45 — 5 0
сокращен ий в мин уту ), изм ерен ием АД, рег истра цией ЭКГ и эхок ардиог рамм ы . Оп асны е симп томы
поб очног о д ействия — гол овокружение, слабост ь, гол овная боль , одыш ка, влажны е хрип ы в лег ких.
Противоаритмическое действие
β-Адреноблокаторы уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного
узлов, гетеротопных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой
группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии,
суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической
формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим тонусом
(тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами).
Гипотензивное действие
Механизм гипотензивного влияния β-адреноблокаторов остается неясным. Средства этой
фармакологической группы:
· уменьшают минутный сердечный выброс на 15 — 20 %;
· снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в
регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, — гипоталамуса и лимбической системы;
· тормозят на 60 % секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;
· стимулируют образование простациклина.
Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов не коррелирует с уменьшением активности ренина и
содержания норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не проявляют
повышенную чувствительность к терапии. Липидорастворимые (проникающие через
гематоэнцефалический барьер) и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства в
одинаковой степени снижают АД. β-Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической
активностью в разовой дозе не вызывают урежения сердечных сокращений, хотя приводят к
артериальной гипотензии.
После приема анаприлина и других средств, блокирующих не только β1-адренорецепторы сердца,
но и β2-адренорецепторы сосудов, сначала снижается систолическое АД. Напротив, диастолическое
АД в первые дни терапии может даже увеличиваться. Это обусловлено устранением
сосудорасширяющего влияния β2-адренорецепторов, а также спазмом артерий в ответ на
недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным
выбросом крови. Диастолическое АД уменьшается спустя 1 — 2 нед. курсового лечения, когда
нарушается секреция ренина и происходит адаптация тонуса сосудов к хронически сниженному
сердечному выбросу.
β-Адренобло каторы не выз ываю т ортост атическ их явлений , преп ят ствуют росту А Д при стре с се,
физически х усил иях , ог раничивают венозн ый в озврат крови в сердце (пред н аг рузка ), торм оз ят
аг рег ацию т ромб оцит ов, улучш ают м икроцирк уляц ию , пред упреж дают г ипок алиемию .
При назначении β-ад ренобл окатор ов на прот яж ении 6 — 12 мес . наступ ает рег ресс гип ертрофии
левого желудоч ка и пре капилля рных сфинк те ров. β-Ад реноблок аторы сн ижают леталь ность и
улучш ают качест во жизни пац иентов , умень шая частот у осложнений артериальн ой гип ертенз ии —
инфаркта миока рда, аритмии , серд ечной недо статоч ности , моз говог о инсульта . Привыкани е к
гип отен зивном у д ействию β-а дренобл окатор ов не развивается .
Психотропное действие
Анаприлин и другие липофильные β-адреноблокаторы как дневные транквилизаторы уменьшают
страх, тревогу, панические состояния и патологическую агрессивность, ослабляют центральные
звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.
Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при стенокардии,
аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона.
Прием анаприлина можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными
выступлениями.
Кардиоселективные β1-адреноблокаторы
Кардиоселективные β1-адреноблокаторы оказывают в малых дозах избирательное влияние на β-
адренорецепторы сердца. Они в меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и
бронхов, гипогликемию у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, инсулинорезистентность
при сахарном диабете типа 2. При сахарном диабете кардиоселективные β-адреноблокаторы,
осуществляя контроль АД, препятствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. Больным,
принимавшим препараты этой группы, реже требуются фотокоагуляция сетчатки, ампутации
конечностей, мероприятия по поводу почечной недостаточности и диабетической нейропатии.
Терапевтическая эффективность β-адреноблокаторов в постинфарктном периоде намного выше у
пациентов с сахарным диабетом, чем у людей, не страдающих диабетом.
К группе кардиоселективных β1-адреноблокаторов относят следующие препараты:
· АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)
· АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)
· БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН)
· БИСОПРОЛОЛ (БИСОГАММА, КОНКОР)
· МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)
· ФЛЕСТОЛОЛ
· ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)
Эсмолол и флестолол отличаются выраженным антиангинальным, противоаритмическим,
гипотензивным действием и коротким периодом полуэлиминации (9 мин.). Они применяются в
неотложной кардиологии — для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза,
артериальной гипертензии и тахикардии в интраоперационном
и периоперационном периодах, управляемой артериальной гипотензии, а также при инфаркте
миокарда.
Кардиоселективный β1-адреноблокатор ЦЕЛИПРОЛОЛ (СЕЛЕКТОЛ, ЦЕЛИПРОЛ) является
частичным агонистом β2-адренорецепторов и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.
НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) наиболее избирательно блокирует β1-адренорецепторы и расширяет
сосуды, освобождая NО из эндотелия. Препарат как мощный вазодилататор снижает уровень
триглицеридов в крови, нормализует у больных сахарным диабетом чувствительность
периферических тканей к инсулину.
В остром периоде ин фаркта миокар да кард иоселекти вные β 1 -адрен облокат оры (мет опроло л,
атенолол ) без опаснее несел ективны х средств (а наприлин ), так как не повы шаю т периферическо е
сопрот ивлени е сосудо в и пост наг рузку на сердце .
Фармакокинетика
Фармакокинетика β -адренобл ок аторов за висит от липофиль ны х или г идрофи льны х свой ств со единен ий
(табл . 19). Лип офильные средств а — анаприли н, бисоп ролол, окспренолол , бет аксол ол, пенб утолол ,
небиволол; умеренн ой липо фильностью облад ают мет опролол , пиндолол , ацеб утолол ; гидр офильн ые
свойства х арактерны дл я надолола, целип ролола, атенолола .
Липоф ильные β-адрен облокат оры :
· обладаю т высокой биодост упност ью при прием е внут рь ;
· под вергаю тся пресист емн ому мет аболиз му (50 — 85 % дозы инакт ив ируется при пер во м
прохожд ении ч ерез печ ень , до пост упления к β-ад ренорецеп торам орг анов);
· в з начит ельной степ ени (80 — 95 %) депон ируются в связ и с белкам и п лазмы ;
· имею т преим ущественно мет аболич еский кли ренс и б олее корот кий период п олуэ лимин ации ;
· мог ут быть назн ачены больны м с н арушением к лубочк овой фильт раци и (15 — 35 мл/ мин );
· обладаю т влиянием на моз говое кро вообращ ение и ЦНС , создав ая в гол о вном моз ге конц ентрац ии ,
в 13 — 20 раз более высокие , чем в крови;
· более знач ительн о снижают ри ск смерт и при сер д ечно-со судисты х заб олев аниях , так как, повы шая
тонус цент ра блуждаю щего нерва, обладают выраженны ми антифибрилля торны м и
прот ивоишем ическим э ффектам и.
Нап ротив, гидрофильные β-ад реноб локаторы :
· пл охо всасываю тся из к ишеч ника ;
· не инакт ивируются в печ ени при первом п ассаже ;
· присут ствуют в крови б ольш ей ч астью в виде своб одны х м олекул ;
· плохо проник ают в гол овн ой моз г и мог ут бы ть назн ачены при кард иологич еск их заб ол еваниях у
людей пож илого возраста , страдаю щих деп рес сией ;
· мед ленно э лимин ируют ся поч кам и;
· не п ротивопоказ аны пац иентам с печен очной недостат очность ю .
Биод оступ ность β- адренобл окато ров возр астает при прием е после еды . Эт о обусловлен о
перерасп ределен ием кровотока от печен и к ки шечн ику и снижен ием мет аболической акти внос ти
геп атоц итов при пищевой наг рузке . Поступ ление преп аратов в систем ны й кровоток повы шает ся у
людей пож илого возраста в связ и с угн етением систем биот рансфо рмац ии в печ ени , а такж е при
цирроз е эт ог о орг ана . Уст ановлены индивиду альны е различ ия биодост упн ости небивол ола . У
пац иентов с бы стры м мет аболиз мом биодост упност ь небиволола составля ет 12%, период
полуэ лиминац ии укороче н до 10 ч, у людей с медленн ым мет аболиз мом биодоступ ность небиволо ла
поч ти полн ая , конц ентрац ия в крови выш е в 23 раза, период полуэ лиминац ии — 30 — 50 ч.
Анап рилин, мет опролол , ацеб утолол и небиволол превращают ся в печ ени в активны е мет аболит ы .
Из вестно, что 30% действия мет опролол а обусловлено эффект ами актив ны х мет аболит ов a -
гид роксимет илмет опрол ола и О -димет ил -мет опрол ола , образ уемы х при участии изоферм ен та
цит охрома Р-450 2D6.
Эсм олол и флестолол бы стро гид рол изую тся арилэ стераз ой эр итроц итов , печ ени и поч ек.
Мет илэ фирный мет аболит эсм олола гид ролизует ся с образ о ванием неа ктивно го
деэ терифициров анног о м етаб олита и м етанола .
β-Адреноб ло катор ы классиф ицирую т по прод олжит ельност и э ффекта :
· преп араты длительн ого действия (пер иод полуэ л иминац ии — 6 — 24 ч) — надоло л, боп индолол,
пенб утолол , атенолол , бисопролол , бет аксолол;
· преп араты со средней продол ж ительн остью дей ствия (период пол уэлим инации — 3 — 6 ч ) —
анаприлин , пиндолол , мет опролол , целип ролол;
· преп араты к оротког о д ействия (период полуэ лими нации — 1 — 4 ч) — окспрен олол, ацеб утолол ;
· преп араты сверхкорот ког о д ейств ия (период полуэ лиминац ии — 9 мин ) — эсм олол, флестолол.
β-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений
менее 45 — 50 в мин), синдроме слабости синусного узла, синоаурикулярной блокаде,
атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, острой сердечной
недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90 — 100 мм рт. ст.),
вазоспастической стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, феохромоцитоме
(повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β2-адренорецепторов),
бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, метаболическом ацидозе,
депрессии, беременности.
Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях,
сопровождающихся спазмом сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной
астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.
При назначении беременн ым женщинам β-адрено блокат оры , стим улируя сократит ельную активнос ть
мат ки, мог ут провоц ировать преж д евременны е р о ды , выз ываю т у плод а брадикард ию , артериа льну ю
гип отенз ию, гип огликем ию, угнет ают дыхание . В последнее время некоторы е β -адр еноблок ато ры
стали прим енят ь для возбужд ения р одовой де ят ельности у женщ ин , страдающ их артер иальн ой
гип ертенз ией на поч ве п озднег о т оксикоза берем енности .
a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Оба типа адренорецепторов неизбирательно блокируют следующие лекарственные средства:
· КАРВЕДИЛОЛ (АКРИДИЛОЛ, ДИЛАТРЕНД)
· ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ)
· ПРОКСОДОЛОЛ
· УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)
КАРВЕДИЛОЛ блокирует a1-адренорецепторы, оба типа β-адренорецепторов и
потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантный, кардиопротективный и
противоатеросклеротический эффекты. Влияние этого препарата на β1-адренорецепторы в 12 раз
сильнее, чем действие метопролола, соотношение a - и β-адреноблокирующей активности составляет
1:23. Блокада a1-адренорецепторов сопровождается снижением постнагрузки на сердце и
облегчением выброса крови из левого желудочка.
Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной
ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит формирование гипертрофии гладких мышц и
дисфункции эндотелия артерий, ослабляет секрецию ренина. По антиангинальному и
гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол
значительно превосходит анаприлин.
Карведилол обладает низкой биодоступностью (25 %) из-за пресистемной элиминации. При
хронической сердечной недостаточности его биодоступность повышается с ростом концентрации в
крови в 1,5 — 2 раза. В печени карведилол преобразуется в активные метаболиты изоферментами
цитохрома Р-450 2D6 и 2С9. Его период полуэлиминации — 7 — 10 ч.
Карведилол назначают внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии,
хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты и противопоказания к применению
такие же, как у других β-адреноблокаторов. Отсутствие кардиоселективности рассматривалось выше
как недостаток β-адреноблокаторов. Однако при хронической сердечной недостаточности ситуация
меняется в связи с тем, что количество β1-адренорецепторов в декомпенсированном миокарде
снижается, а число β2-адренорецепторов не изменяется. В итоге физиологическое соотношение β1: β2-
адренорецепторов 85:15 становится равным 60:40. Изменение соотношения β-адренорецепторов
приводит к тому, что у больных хронической сердечной недостаточностью блокада β2-
адренорецепторов определяет не столько риск побочных эффектов, сколько выраженность
терапевтического действия.
Л А Б ЕТ О ЛО Л изб иратель но блок ирует a -адр енор ецеп торы и неизб ирательн о — β-адренорецеп тор ы ,
явля ется слабы м аг онистом β 2 -адренорецепт оро в. Как a -адренобло катор лабет олол в 2 — 7 раз
менее эффективен, чем фенто-л амин , как β-ад реноблок атор в 5 — 1 8 раз слабее анапри лин а.
Соотнош ение a : β -адреноблок ирующе й активно сти составля ет 1:3 (при прием е внутрь ) и 1:7 (пр и
введени и в вен у ).
Лаб етолол снижает АД по ортост атич е скому т ипу без сопут ствующей тах икарди и , расширя ет
коронарные со суды , уменьш ает в кров и акти вност ь ренина , соде ржание альдостерон а и ате рогенн ых
фракций липоп ротеино в, выз ывает г иперк алиемию .
Лаб етолол облад ает умерен ной липофиль ност ью , под вергает ся интен сивной инакт иваци и в
слизистой оболоч ке кишеч ник а и печ ени, его период полуэ лиминац ии сост авляет 3 — 5 ч.
Лаб етолол прим еняю т для купиров ания гип ертон ическог о кр иза , пост епенн ого сн ижения А Д пр и
моз говом инсульте (в вену ) и курс ового лечени я артериальн ой гип ертенз ии (вн утрь ). Подоб но a -
адренобл окаторам л абет олол назн ачают д ля терап ии феохромоц итом ы .
Поб очны е эффект ы лабет олола — ортост атическ а я гип отенз ия , гол овная боль , тош нота , зап ор или
диарея , чувство усталост и, кожны й зуд . Он прот ивопоказ ан при выраженн ой сердечн ой
недост аточ ности , атриове нтрик улярн ой блок ад е и брон хиальной астм е .
От ечественны й блокат ор a 1 - и β- адренорецеп тор ов и миот ропны й спаз молит ик ПРОКСОДОЛОЛ п о
a -ад реноб локи рующей активн ости суще ственно превосхо дит лабет олол , по способ ности блок ирова ть
β-адрен орецеп торы не отлича ется от лабет олол а . Соот нош ение влияния прок содолола на a - и β-
адренорецеп торы составля ет 1:100. Он умень шает частот у сердечны х сокра щений, не изм еняет
атриовент рик улярн ую и внутрижел у дочков ую проводим ость . Об ладает прот ивоаритм ическо й
активност ью с мем бран остаб илизирую щим ком пон енто м (в боль шей степ ени, чем анап рилин).
Из бират ельно расширя ет сосуды лег ких и сердца , оказы вает прот ивоишем ическое и гип отен зивно е
действие . При прим енени и в гл азны х кап ля х торм озит прод укцию внутриг лазн ой жидко сти и
нормализ ует повы шенное внутриглаз ное давлени е.
Проксодол ол прим еня ют для курсового лечения артериаль ной гип ертен-з ии , стенок ард ии ,
купирования гип ертон ического кр иза , назнач ают в глаз ных капля х при откры тоуг ольной глауко ме .
Преп арат хорошо перено сится , лишь в е диничн ых случая х выз ывает брадик ардию и тенден цию к
ослаблению сократите льной функци и миокарда . Проксодолол прот ивопоказан при выраж енн ой
брадик ардии и се рдечной недо стат очност и.
УРАПИДИЛ (производн ое урацила ) оказы вает «г ибридное » дей ствие, так как блок ирует a 1 -, β 1 -
адренорецеп торы , явля ется агон истом торм озя щи х пресинап тичес ких a 2 -а дренорецеп торо в и 5-НТ 1 A -
рецеп торов серотон ина. Расширя ет артерии и в мень шей степ ени — вены , умень шает АД, но не
выз ывает тахикард ию , орто стат ическ ие нар ушен ия , феномен первой дозы и пр ивыкан ие, умер ен но
повы шает секрецию ренина , улучш ает поч ечный кровоток , способ ствует рег ресс у гип ертрофии лево го
желудочка , торм озит аг регац ию тром боц итов и т ромб ообраз ование .
Урап идил хорошо вса сывает ся при прием е в нутрь , имеет биодост упн ость 70% вследстви е
пресист емн ой биот ранс формац ии. При упот ребл ении кап сул, медл енно освобожд ающих урапиди л,
гип отенз ивный эффект развивается через 3 — 4 ч. Период полуэ лиминац ии — около 5 ч. Ст ойкое
умень шен ие АД пр и ку рсов ом лечени и на ступ ает толь ко че рез 3 — 4 нед. Урап идил такж е ввод ят
медлен но в вену с п омощью п ерфузионног о н асоса .
Лекция 13
СИМПАТОЛИТИКИ
Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц.
Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-
мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 — 99
%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов,
резервными являются 90 — 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и
никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы
классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20).
Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М-
и Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они
локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую
иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную
функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками
и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:
1. М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная
формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную
проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:
· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм
желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают
перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком
слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).
М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное
холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого
гидролиза ферментами группы холинэстераз.
Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:
· в дозах 0,1 — 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты
возбуждения парасимпатической системы;
· в дозах 2 — 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое
действие соответствует эффектам симпатической системы.
Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М-
холинорецепторов.
Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую
систему:
· вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из
эндотелия);
· подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в
синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
· ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период
(опасность трепетания и фибрилляции);
· удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность
блокады);
· снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков.
Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда
его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости
кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях.
Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.
КАРБАХОЛИН — эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N — COOH), не гидролизуется
холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных
каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря
(преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.
Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными
центрами — катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3
нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У
типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного
гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении
молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.
Другой препарат — ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта
хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум
атомам углерода.
ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус
перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз
обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и
цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:
· сужение зрачков (миоз; греч. meiosis — уменьшение) — результат сокращения круговой мышцы
радужки;
· снижение внутриглазного давления — при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень
освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную
систему глаза — фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
· спазм аккомодации (искусственная близорукость) — при сокращении цилиарной
(аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика;
хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на
сетчатке от близко расположенных предметов;
· макропсия — предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.
Показания к применению пилокарпина — курсовое лечение глаукомы до оперативного
вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения
используют 1 — 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 — 4 раза в день (при
увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные
эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы,
карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение
года необходима отмена пилокарпина на один — три месяца (вместо него применяют β-
адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина
— глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом)
и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).
При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 — 2 % растворы: в первый час — каждые 15 мин,
во второй час — два раза, затем — один раз через 4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в
день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение
внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком),
повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной
жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа
при плохом освещении).
Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3-
холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения
стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 — 15 мг препарата за 2 — 3 ч выделяется 1л
богатой лизоцимом слюны и 2 — 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.
АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при
атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и
субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в
глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны
раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.
М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при
ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии,
органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной
болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной
полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии,
других судорожных заболеваниях, беременности.
Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является
четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию,
атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту,
усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение
зрачков, спазм аккомодации.
Мухомор содержит также третичные амины — производные изоксазола — иботеновую кислоту и
ее метаболит мусцимол (0,02 — 0,17 %). Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов
ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную
фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома.
Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней
Греции Еврипид (ок. 480 — 406 до н. э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.
Неотложные меры помощи при отравлении мухомором — промывание желудка с углем
активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят
конкурентный антагонист мускарина — М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических
эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух недель после
ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.
АРЕКОЛИН — алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в Юго-
Восточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper betle)
широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М1-
холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов
каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя
надпочечников.
Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно , в каротидны х клубочка х ацет илхол ин играет роль медиатора , но не эфферентны х, как
обы чно, а афферентны х имп ульсов. Клетки каротидны х клубочков бог аты мит охондриями и
синап тич ескими пуз ырь кам и, содерж ащими аце тилхолин . К э тим клет кам под ходя т оконч ан ия
каротидной веточки яз ыког лоточног о нерв а. Ткань каротидны х кл убочков отличает ся бог аты м
кровоснабжен ием и значит ельны м пот реблением кислорода. Между тем , каротидны е клубочки не
произ водят механ ическо й сокр атит ельной р абот ы и не нес ут эн ерг етич еских зат рат на химич ески й
синтез . Эне рг ия расходуется н а функцион иров ан ие Na + , К + -на соса, так к ак через мем брану кл еток
каротидны х клубочков входят ионы натрия даже при пот енциале покоя (мем брана легко
деп оля ризует ся ). Ост ановка нас оса при гип окси и сопровожд ается деп оля ризац ией и освобожд ени ем
ацет илхолина. Медиат ор, в озб уждая Н-холин орец епт оры на окончания х каротидн ого нерва , созд а ет
пот ок имп ульсов д ля рефлекторног о т онизирован и я дыхат ельног о ц ентра .
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное
происхождение:
· ЦИТИЗИН — алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина,
сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15 % растворе под названием цититон).
· ЛОБЕЛИИ — алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное
пиперидина.
Оба средства действуют кратковременно — в течение 2 — 5 мин. Их вводят в вену (без раствора
глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной
возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом.
Лобелии, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и
артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и
мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.
При введении Н-холиномиметиков под кожу и в мышцы для тонизирования дыхательного центра
требуется применять дозы в 10 — 20 раз большие, чем дозы для внутривенного введения. При этом
цитизин и лобелии как третичные амины проникают в ЦНС и, возбуждая Н-холинорецепторы
головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.
Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентиляция легких всегда
надежнее и эффективнее любых дыхательных
аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда невозможно провести искусственное
дыхание.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении
из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин , лобе лии и близ кий к ним по действию алкалоид ежовн ика без листн ог о АНАБАЗИН нашли
прим енение в качест ве сред ств для от выкания от курения . Прием таб леток «ТАБЕКС » (цит изин ),
«ЛОБЕСИЛ» (лобел ии), наклеи вание в пол о сти рта пл енок с цит изином и анаб азином и исполь зовани е
жевательной резинк и «ГАМ ИБАЗИН » (анабаз ин) умень шаю т влечение к никотин у и облег чают
тя го стны е явлен ия , связ анны е с прек ращ ением ку рения . Механ изм действ ия эт их с редств обуслов л ен
возбуждением цент ральны х Н-хол инорецеп торов (прои сходит зам ена с ильног о нар котика бол е е
слабы м ). Усп ех т акой терап ии воз можен п ри т вердом решен ии куря щего человека прекрат ить курен и е .
Прим енение таб леток с лобелином , цит изином и ан абаз ином прот ивопок азано при яз венно й
болез ни желудка и д венадца тип ерстной к ишки , орг анической пат олог ии сердечно -со судисто й систем ы .
При передоз иро вке преп арато в разви ваются слабост ь , раздражит ельн ость , гол овокруж ен ие,
тахикардия , артериальн ая гип ертенз ия , расширени е з рачков, тош нота , рвота.
Третичные амины
· ФИЗОСТИГМИН — эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;
· ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;
· АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) — синтетическое производное хинолина, блокирует не только
холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает
деполяризацию;
· ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок
амиридину, но обладает гепатотоксичностью.
Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при
приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и
периферических синапсах.
Четвертичные амины
· ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИЛ) — упрощенный аналог физостигмина, эфир N-
диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное
действие (получен в Германии в 1931г., в 1932 — 1935гг. стал применяться для лечения
миастении);
· ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более
продолжительным эффектом;
· ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные
бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.
Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:
· плохо проникают через мембраны;
· не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;
· слабо изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и
вегетативных ганглиев (НH-холинорецепторы);
· значительно улучшают нервно-мышечную передачу (НM-холинорецепторы).
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов
возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.
1. Центральные эффекты — улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая
передача в ЦНС).
2. Мускариноподобные эффекты — снижение частоты сердечных сокращений и
атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц,
повышение секреторной функции желез.
3. Никотиноподобные эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое
возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников),
одышка (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и
сократительной активности скелетных мышц.
ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ БЛОКАТОРОВ
ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Миастения
Миастения — слабость скелетных мышц, наследственное, аутоиммунное заболевание. Она
встречается с частотой 1:18000 — 20000, чаще у женщин, чем у мужчин (3:2). Семейные случаи
регистрируются в 5 — 7%.
В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы,
уменьшается на 70 — 90 % количество Н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность
вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию.
У 85 — 90 % пациентов в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц.
Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы
комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим
сегментарным некрозом мышечных волокон.
При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с
летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс,
беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную
вентиляцию легких.
Диагноз миастении подтверждают с помощью прозериновой пробы: у больных после введения в
мышцы 1 — 2 мл 0,05 % раствора прозерина через 15 — 30 мин восстанавливаются мышечные
функции.
Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым
Н-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти
препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают
двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические
эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.
Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза
в виде спутанности сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов.
Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического
кризов.
Декураризация
Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вливают в
вену галантамин, прозерин, хинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.
Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии,
стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца,
выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической
обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни
Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Атропин в терапевтических дозах обладает слабым влиянием на ЦНС (тонизирует дыхательный
центр, возбуждает центр блуждающего нерва). В токсических дозах вызывает беспокойство,
раздражительность, дезориентацию, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, клонико-
тонические судороги.
Скополамин, лучше атропина проникающий через гематоэнцефалический барьер, оказывает
седативное, противорвотное и противосудорожное действие, уменьшает двигательные нарушения
при болезни Паркинсона и лекарственном паркинсонизме.
Центральные эффекты платифиллина ограничиваются умеренным угнетением
сосудодвигательного центра.
Влияние на периферические М-холинорецепторы
Эффекты атропина зависят от дозы (табл. 22). В первую очередь нарушаются функции, в
наибольшей степени зависимые от парасимпатической регуляции.
В малых дозах атропин тормозит отделение секретов потовых, слезных, слюнных, бронхиальных
желез (блокада М3-холинорецепторов).
В средних дозах вызывает мидриаз, паралич аккомодации (М3) и тахикардию (М2).
В больших дозах расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочевого пузыря (М3).
В очень больших дозах уменьшает секрецию муцина, пепсина и соляной кислоты в составе
желудочного сока (М3).
Атропин повышает частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде,
1
ГОМАТРОПИН (синтетический эфир тропина и миндальной кислоты) расширяет зрачки в течение 10—20 ч,
ТРОПИКАМИД (МИДРИУМ) вызывает мидриаз на протяжении 1—6 ч.
улучшает атриовентрикулярную проводимость. Тахикардия выражена на фоне высокого тонуса
блуждающего нерва у взрослых людей (прирост на 35 — 40 сокращений в минуту). При низком
парасимпатическом тонусе с исходно частым пульсом у детей атропин может не вызывать его
дальнейшего учащения.
Скополамин возбуждает сердце сильнее и короче атропина (в течение 30 мин). Оба препарата
незначительно повышают систолическое АД и мало влияют на диастолическое АД. Ослабляют
сосудорасширяющее влияние ацетилхолина, блокируя внесинаптические М3-холинорецепторы
эндотелия.
Платифиллин меньше атропина и скополамина возбуждает сердце и тормозит секреторную
активность желез, но намного сильнее расслабляет гладкие мышцы, так как обладает помимо М-
холиноблокирующего действия миотропным спазмолитическим эффектом.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Синтетические М-холиноблокаторы (кроме пиренцепина) имеют химическое строение
четвертичных аминов. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический
барьеры. Наиболее широко в медицинской практике применяют:
· МЕТАЦИН (МЕТОЦИНИЯЙОДИД) — диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты,
сильнее атропина подавляет секреторную функцию желез и расслабляет гладкие мышцы, но в
меньшей степени вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию;
· ИПРАТРОПИЯ БРОМИД (АТРОВЕНТ) — четвертичное производное тропина, при вдыхании в
форме аэрозоля избирательно расширяет бронхи, плохо всасывается в кровь с их слизистой
оболочки (90 % дозы больные проглатывают), в отличие от атропина не снижает мукоцилиарный
клиренс;
· ТИОТРОПИЯ БРОМИД (СПИРИВА) — четвертичное производное скопина, аналогично
ипратропию не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов (капсулы для ингаляций),
преимущественно блокирует М1-холинорецепторы интрамуральных парасимпатических ганглиев
в бронхах и М3-холинорецепторы бронхиальной мускулатуры и слизеобразующих элементов
бронхов (меньше блокирует тормозящие пресинаптические М2-холинорецепторы, поэтому не
повышает выделения ацетилхолина), действует в течение 24 ч, не вызывая тахикардию и сухость
во рту;
· ТРОВЕНТОЛ — отечественный аналог ипратропия, оказывает сильное бронхолитическое
действие;
· ПИРЕНЦЕПИН (ГАСТРОЗЕМ, ГАСТРОЦЕПИН) — трициклическое соединение
бензодиазепина, избирательный блокатор М1-холинорецепторов; нарушает проведение
возбуждения в интрамуральных парасимпатических ганглиях, что уменьшает секрецию соляной
кислоты и пепсиногена; не подавляет продукцию слизи, тормозит протеолитические процессы в
эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка
(гастроцитопротективное действие).
ПРИМЕНЕНИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ
Потенцированный наркоз
При наркозе М-холиноблокаторы оказывают противорвотное действие, препятствуют остановке
сердца, снижают секрецию слюны, бронхиальной и ларингеальной слизи, поэтому уменьшают риск
развития бронхоспазма и рефлекторного ларингоспазма. Атропин, кроме того, тонизирует
дыхательный центр.
Атропин, скополамин и метацин вводят в вену в составе литических смесей для потенцированного
наркоза. У больных с сильной предоперационной болью скополамин может вызывать беспокойство,
галлюцинации и делирий.
Применение метацина не препятствует оценке анестезиологом глубины наркоза по величине
зрачков, так как этот препарат плохо проникает в среды глаза.
Вестибулярные расстройства
Для профилактики тошноты и рвоты при морской и воздушной болезни применяют скополамин в
составе таблеток «АЭРОН» (камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина). Камфора и
гиосциамин, тонизируя дыхательный центр, устраняют угнетающее влияние скополамина на
дыхание.
Противорвотный эффект «Аэрона» сохраняется 4 — 6 ч. При необходимости длительной
профилактики используют трансдермальную терапевтическую систему — пластырь «ТРАНСДЕРМ-
СКОП», содержащий скополамин. Пластырь наклеивают на кожу позади ушной раковины за 4 ч до
ситуации, когда предполагается укачивание. Длительность действия скополамина при аппликации
пластыря увеличена до 72 ч.
Аритмии
Атропин, метацин и итроп (ипратропия бромид) применяют при синусовой брадикардии,
атриовентикулярной блокаде, брадисистолической форме фибрилляции предсердий. При назначении
М-холиноблокаторов больным инфарктом миокарда требуется особая осторожность из-за опасности
тахикардии и повышения кислородного запроса миокарда.
Ортостатическая гипотензия
Ганглиоблокаторы снижают АД, блокируя Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и
мозгового слоя надпочечников. Третичные амины, проникающие в ЦНС, уменьшают секрецию
вазопрессина (антидиуретический гормон).
Ганглиоблокаторы расширяют артерии и вены и вызывают значительную ортостатическую
гипотензию; расслабляя прекапиллярные сфинктеры, улучшают кровообращение и
микроциркуляцию в тканях при шоке, инфекционных токсикозах, ожоговой болезни, пневмонии.
Таблица 24. Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы на функции органов и
эффекты ганглиоблокаторов
Орган Доминирующее влияние Эффекты ганглиоблокаторов
Артериолы Симпатическое Расширение, улучшение кровоснабжения органов
(адренергическое)
Вены Симпатическое Расширение, ортостатическая гипотензия, венозное
(адренергическое) депонирование крови, снижение преднагрузки,
уменьшение сердечного выброса
Сердце Парасимпатическое Повышение частоты сердечных сокращений
(холинергическое)
Радужная оболочка глаза Парасимпатическое Расширение зрачков
(холинергическое)
Цилиарная мышца глаза Парасимпатическое Ухудшение аккомодации (циклоплегия)
(холинергическое)
Желудок, кишечник Парасимпатическое Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, снижение
(холинергическое) секреторной функции желез желудка и поджелудочной
железы
Мочевой пузырь Парасимпатическое Задержка мочи
(холинергическое)
Слюнные железы Парасимпатическое Сухость во рту
(холинергическое)
Потовые железы Симпатическое Сухость кожи
(холинергическое)
Тахикардия
Учащение пульса возникает в результате блокады ганглиев блуждающего нерва в сердце, а также
как рефлекторная реакция на артериальную гипотензию и снижение венозного возврата крови.
Тахикардия препятствует гипотензивному эффекту.
1
МИДОКАЛМ (ТОЛПЕРИЗОН) снижает повышенный тонус скелетных мышц, устраняет их ригидность, улучшает произвольные
движения. Он подавляет функцию ретикулярной формации заднего мозга, блокирует Н-холинорецепторы ЦНС, проявляет миотропные
спазмолитические и сосудорасширяющие свойства. Применяется внутрь, в мышцы и вену при спастичности у пациентов с рассеянным
склерозом, энцефаломиелитом, болезнью Литтла, а также при облитерирующих заболеваниях сосудов.
Влияние на денервированную Отсутствует Контрактура
скелетную мышцу
ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ
1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе
и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия — дитилин).
2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не
вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).
3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной
вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение
сознания и рефлексов).
4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.
5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях
функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с
транквилизаторами или баклофеном).
Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического
действия». Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной
(развивается паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического
действия составляет 1:1,7, для дитилина — 1:1000. Таким образом, дитилин можно вводить в малых
дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции
обломков костей.
Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение
миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной
остановкой дыхания.
БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН
Бот улинический токсин (бот ул отоксин ) явля ется с воеобраз ны м миорела кс анто м , так как при в веден и и
в мы шцы выз ывает локальны й вялы й паралич . Возм ожно подоб рать дозу бот улиническ ого токсина , в
которой он приводит к расслаблению скелет ны х мышц , умень шен ию или полн ому регрессу
пат ологической мы шечн ой акт ивности, но существ енно н е влияет на вып олнение акт ивных движений .
Анаэ робная бакт ерия Cl ostri dium botulinum вырабаты вает семь имм унолог ически различ ающихс я
нейрот оксино в (А, В, С, D, E, F, G ). С 198 9 г . б от улинически й т окси н т ип а А п р им еня ет ся в
медиц инской прак тике С ША. Он пред ставля ет соб ой одиночную пол ипеп тидную цеп ь с моле куля рн ой
массой 150 кДа. Под влиянием трип с ина разры вается на тя желую и лег кую цеп и с молек улярн ой
массой соответст в енно 100 и 50 кДа.
Механ изм миорела ксирующег о дейст вия бот улиническог о токсин а обусл овлен наруш ение м
выделен ия ацет илхолина в нервно -мы шеч ны х синапсах . Ег о тя желая цеп ь связывается с
пресинап тической мем браной . Лег кая цеп ь, проя вляя свойства цинкз ави симой прот еа зы
(эндо пеп тидаз а), выз ывает лизис белк ов, осуществля ющих конт акт синап тич еск их везикул с
пресина пт ической мем бран ой. В резуль тат е нар у шает ся выдел ение ацет илхо лина в синапт иче ску ю
щель к Н-холинор ецеп торам скел етны х м ышц .
Ле г кие цеп и бот улиническог о ток сина тип ов А и Е инакт ивир уют бело к SNAP-25 (англ. syn apt osom e
associat ed p rotei n). Лег кие цеп и бот улинич еског о токсин а тип ов В , D , F ката лизирую т прот еол из
синаптоб ревина -2 (VAMP; англ . vesicl e associat ed mem brane protei n ). Тип С воздейст вует на SNAP-25 и
синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтак с ин локализо ваны в пресинап тиче ской мем бра не ,
синап тоб ревин связ ан с мем бран ой синап тиче ских везикул . Вы делен ие тр офичес ких фактор ов,
деп онированны х совмест но с ацет илхол ином , не наруш ается , поэ том у даже при повт орны х инъ екциях
бот улиническог о токсин а не разв ивается а троф ия скелет ны х м ыш ц.
Бо тулин ический ток син так же сн ижает в озб удимост ь a -мотонейроно в спинног о моз га и
двигат ельны х цент ров головног о моз га . В ЦНС он проникает ретрог радным аксональны м трансп ортом
после захват а ч ерез пресин апт ическую мем брану нервн о-мы шеч ны х синапсов . Кром е тог о,
бот улинически й ток син вл ияет на спин ной моз г , изм еняя афферентную имп ульсац ию из
расслабленны х скелет ных мы шц .
Для мед ицинск их целей бот улин ическ ий токси н тип а А пол учают мет одом культ ивировани я
Cl ostri dium botul inum с посл едующим и фермент ацией , очист кой, кристал л изац ией и лио фильн ой
сушкой. В состав преп аратов бот улиниче ского токсина входят макром олекулы гем агг лют инина .
Последний предохра няет токсин от прот еолитическог о воздействия пеп сина желудочног о сока , но не
повы шает токсич ность при парен терал ьном введе нии . Акт ивность бот улиниче ског о токсин а оцен ива ют
мет одом биолог ической стандарт изац и и и выража ют в мышины х единицах действия ( 1 ЕД выз ывает
гиб ель 50% мышей при внутрибрю шинн ом введени и).
Кристал личе ский пор ошок бот улинич еског о ток сина (преп араты Б О Т О К С, Д И С ПО Р Т) пере д
инъ екцией в мы шц ы растворя ют в изот оническо м растворе натрия х лорида . При бле фароспазм е и
ге мифац иальном спаз ме доп устим овведения бот у лоток сина под кожу . Дозу преп арато в выб ирают в
зависим ости от объ ема и массы повр ежденны х м ыш ц и желаем ой степ ени их рас слабл ения . Точно сть
введения бот ул иничес ког о токс ина в гл убоки е или мелк ие мы шц ы конт ролируют мет одом
эл ектром иографии. Бот окс в 3 — 5 раз активнее , чем д испорт .
Бо тулин ический ток син А прим еня ют при следующ их спаст иче ских состоя ния х поп еречно -полосат о й
мускул атуры :
· блефаросп азм е (насиль ственны е сок ра щения пери окуля рной лицевой муск улатуры );
· орома ндиб уляр ной дистон ии (д истонич е ские за кры вание или откр ыван ие рта с наруш ение м
жевания и речи);
· спаст ической ди сфони и п ри д истонии г ортан и;
· ге мифац иальном сп азм е (сокращени е м ускулатуры п оловины л ица );
· спаст ической кри вошее ;
· спаст ичност и при детско м цереб ральном парал иче , рассеянн ом склероз е, инсульт е, травм а х
гол овного и сп инног о м озг а, нейродег енеративны х з аболевания х;
· писч ем спаз ме ;
· трем оре;
· дисфагии, обусло вленной изоли рованны м повы шен ием тонуса сфинктера пище вода ;
· первичн ом локальн ом гип ерг идрозе (пот овые желез ы пол учают хол инерг ическую иннервацию ).
Улучш ение после терап ии бот ули ническ им токси ном наступ ает у 70 — 90% пац иентов. У ни х
умень шает ся боль , пред упреж дается ф ормирова ние конт ракту р, под вывихо в с уставо в, уко рочен ия
конечностей . Поданны м элект ромиог рафии, тонус мы шц начинает снижаться через 24 — 72 ч, но
субъ ективное улучш ение разв ивается толь ко спус тя 7 — 10 дней после инъ екции . Леч ебны й эффект
мож но усилить с пом ощью э лект ростим уляц ии ск елетн ых мы шц . Действие бот улиническог о токси на
сохраняет ся на прот яж ении 2 — 6 мес , пока не сформируют ся новые нервно-мы шеч ны е синап сы .
От сутст вие терап евтичес ког о действия бот ули ническог о токсин а тип а А обусло влено ег о
инактивац ией антит елами . Поб очны е эффект ы и мею т мест ны й характер и проя вляю тся изб ыт очным
расслаблени ем мы шц, расположенны х близк о к месту инъекц ии, а также измен ениям и на коже и
боль ю. Они спонт анно проходя т в течен ие н еск ольких дней . Боль ны е субъ ективно мог ут ощущат ь
общую слабост ь. В мы шц ах, располож енны х ди стальн ее мест а инъ екции , умень шаю тся разм ер ы
мы шеч ны х волокон тип а IIВ, но клинически эт о не проя вляет ся . У части пац иентов с блефаросп азмом
бот улинически й токсин выз ывает конъ юнкт ивит , кератит , пт оз , боль в мест е инъ екции , слезот ечение
или с ухость гл аза . Пр и прим енен ии бот ул иническ ог о токсин а по повод у спаст ич еской кри вошеи в 3 —
5 % случаев возникаю т выраженн ая слабост ь мы шц шеи и дисфагия . Не исключен а опасност ь
аллерг ически х реак ций .
Преп араты бот улиническог о ток сина т ипа А прот ивопоказ аны при миаст ен ии , невр ально й
амиот рофии, бок о вом амиот ро фическ ом склер озе , лечении ант ибиот икам и гр упп ы амин ог ликоз идо в,
берем енности. Грудное вс кармливан ие необ ходим о п рекратить н а два дня после инъекц ии.
Раздел IV
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС
Лекция 19
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)
ГАЗОВЫЙ НАРКОЗ
В анестезиологам широко применяют ингаляционный газовый анестетик АЗОТА ЗАКИСЬ. В
конце 1980-х гг. в зарубежную анестезиологическую практику вошел инертный газ КСЕНОН.
Азота закись представляет собой бесцветный газ характерного запаха, хранится в металлических
баллонах под давлением 50 атм в жидком состоянии, не горит, но поддерживает горение. Ее смеси с
анестетиками группы летучих жидкостей в определенных концентрациях взрывоопасны.
В еубнаркотических концентрациях (20 — 30 %) азота закись вызывает эйфорию (веселящий газ)
и сильную анальгезию. В концентрации 20 % обеспечивает обезболивание в такой же степени, как 15
мг морфина.
Азота закись плохо растворима в крови, но хорошо растворяется в липидах ЦНС, поэтому наркоз
наступает очень быстро. При наркозе даже в случае использования высоких концентраций азота
закиси (95 %) не достигается полное подавление рефлексов, не снижается тонус скелетной
мускулатуры. Для получения глубокого наркоза азота закись комбинируют с ингаляционными и
неингаляционными наркозными средствами и миорелаксантами. После наркоза не возникают
депрессия и другие явления последействия, но возможна диффузионная гипоксия — нарушается
транспорт кислорода в кровь из-за интенсивной диффузии газового анестетика в просвет альвеол. Во
избежание гипоксии проводят ингаляцию кислорода в течение 4 — 5 мин после окончания наркоза.
Азота закись при мононаркозе не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры, но при
комбинированном и потенцированном наркозе усиливает угнетение дыхания. В больших
концентрациях нарушает сердечную деятельность. Умеренно увеличивает АД вследствие
освобождения адреналина из надпочечников и сенсибилизации a-адренорецепторов сосудов.
При повторном наркозе азота закисью возможно развитие макроцитарной анемии, лейкопении и
тромбоцитопении (ингибирует зависимый от витамина В12 фермент метионинсинтетазу). У
медицинского персонала операционных блоков известны случаи анемии, нейропатии, тератогенного
и эмбриотоксического действия.
В полостях тела одна молекула азота воздуха замещается 35 молекулами азота закиси. Во время
наркоза повышается давление в среднем ухе, полости пневмоторакса, почечных чашечках и
лоханках, петлях кишечника. Появляется опасность воздушной эмболии, повреждения барабанной
перепонки, сдавления легких и почек.
Азота закись применяют для вводного наркоза (80 % азота закиси и 20% кислорода),
комбинированного и потенцированного наркоза (60 — 65% азота закиси и 35 — 40% кислорода),
обезболивания родов, травм, инфаркта миокарда, острого панкреатита (20% азота закиси). Машины
скорой помощи оборудованы аппаратом для ингаляции азота закиси.
Наркоз азота закисью противопоказан при гипоксии и тяжелых заболеваниях легких,
сопровождающихся нарушением газообмена в альвеолах. У больных стенокардией и инфарктом
миокарда лечебную анальгезию азота закисью не применяют в случаях тяжелой патологии нервной
системы, хронического алкоголизма, алкогольного опьянения (опасность галлюцинаций,
возбуждения). Азота закись не используют при пневмоэнцефалографии и операциях в
оториноларингологии.
Инертный газ ксенон считают лучшей альтернативой азота закиси, так как он обладает более
выраженным наркозным действием, индифферентностью и экологической безопасностью.
Способность ксенона вызвать наркоз была открыта в связи с практикой глубоководных погружений
и развитием гипербарической физиологии.
Ксенон бесцветен, не горит и не обладает запахом, при соприкосновении со слизистой оболочкой
рта создает на языке ощущение горьковатого металлического вкуса. Отличается низкой вязкостью и
высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Разработана
технология ксенонсберегающей анестезии с включением минимального потока и системы
рециклинга для повторного многократного использования газа. Такая технология успешно решает
важную в практическом отношении проблему дефицита и дороговизны ксенона.
В механизме наркозного эффекта ксенона имеют значение блокада циторецепторов
возбуждающих нейромедиаторов — Н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты,
а также активация рецепторов тормозящего нейромедиатора глицина. При взаимодействии с
циторецепторами ксенон выступает как протонсвязывающий кластер и образует комплексы с
катионами НСО+, NH2+, HNCH+. Ксенон проявляет свойства антиоксиданта и иммуностимулятора,
снижает выделение гидрокортизона и адреналина из надпочечников.
Наркоз ксеноном (80 %) в смеси с кислородом (20 %) протекает в виде четырех стадий:
· паральгезия и гипоалъгезия (через 1 — 2 мин) — тяжесть в нижних конечностях, пояснице,
эпигастрии, парестезия кожных покровов, шум в ушах и чувство сдавления головы, сознание
ясное, словесный контакт полностью сохранен, порог болевой чувствительности возрастает вдвое;
· эйфория и психомоторная активность (на 2 — 3-й мин) — эйфория, болтливость, повышенная
психомоторная активность, гипертонус скелетных мышц, неравномерное, частое дыхание,
тахикардия, умеренная артериальная гипертензия, рефлексы сохранены (эффекты возбуждения
намного слабее, чем при наркозе эфиром);
· анальгезия и частичная амнезия (через 4 — 5 мин) — выраженная анальгезия, сонливость,
сознание заторможено, нереальные зрительные образы, дыхание редкое, равномерное, пульс и АД
возвращаются к исходному уровню, кожа розовая, сухая, теплая;
· хирургический наркоз (через 5 — 7 мин) — болевая чувствительность, сознание, глоточный и
конъюнктивальный рефлексы утрачены, зрачки сужены, глазные яблоки находятся сначала в
положении расходящегося косоглазия, затем центрируются, дыхание и кровообращение
поддерживаются на нормальном уровне.
Пробуждение после прекращения ингаляции ксенона быстрое и приятное независимо от
длительности наркоза. Через 2 — 3 мин восстанавливается сознание с полной амнезией и
сохранением посленаркозной анальгезии. Через 4 — 5 мин появляется ориентация во времени и
пространстве. Как и после наркоза азота закисью, возможна диффузионная гипоксия, поэтому
необходимо компенсировать легочную вентиляцию в первые 2 — 3 мин после отключения
анестетика.
Ксенон в масочном варианте мононаркоза, угнетая дыхательный центр, снижает частоту дыхания,
но увеличивает дыхательный объем и уровень оксигенации крови. Не рекомендуется комбинация
ксенона с наркотическими анальгетиками.
Ксенон не вызывает значительных изменений пульса, силы сердечных сокращений, в начале
ингаляции повышает мозговой кровоток. На наиболее травматичных этапах операции колебания АД
не превышают 10 — 15 мм рт.ст., у больных артериальной гипертензией не возникают опасные
подъемы АД. В эксперименте ингаляция ксенона во время раннего реперфузионного периода (в
первые 15 мин) уменьшала размер зоны инфаркта.
Ксенон может быть рекомендован для наркоза пациентам с компрометированной сердечно-
сосудистой системой, в детской хирургии, при проведении болезненных манипуляций, перевязок,
для обезболивания родов, купирования болевых приступов (стенокардия, инфаркт миокарда,
почечная и печеночная колики). Наркоз ксеноном противопоказан при нейрохирургических
операциях.
Лекция 20
НЕИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА
Спирт этиловый (этиловый алкоголь, винный спирт, этанол) — прозрачная летучая жидкость с
характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом, легко воспламеняется, горит, смешивается в
любых соотношениях с водой, эфиром, хлороформом.
Слово «алкоголь» происходит от арабских слов (al-) kuhl — сурьма, антимоний; kuhul — алкоголь,
спирт; kahala — подмазывать, подкрашивать. В Средние века в Европе слово аlcо (h) ol употребляли
как название мельчайшего порошка, пудры или очищенной (дистиллированной) воды. Слово «спирт»
имеет латинское происхождение: spiro — дую, дышу. На галльском языке алкоголь — usquebaugh
(вода жизни).
Спирт этиловый является хорошим растворителем благодаря сочетанию в молекуле полярного
гидроксила и неполярного этилового радикала, используется для приготовления настоек, экстрактов
и лекарственных форм для наружного применения. В организме содержится небольшое количество
эндогенного алкоголя, в крови его концентрация составляет от 0,004 до 0,01 %.
Из обрет ение сп особа перег онки и п ерво е п олучени е ал ког оля связ ываю т с им енем арабског о ал химик а
Раг еза , которы й в поисках «фи лософ ског о камн я » случайно выделил спирт эт иловый . В Европе
алког оль бы л получ ен в XI II в. и вначале прим енял ся как универса льное лечеб ное ср едство . Е го
упот ребление выш ло из-под конт роля врачей в XI V в. во врем я панд емии чумы.
Бол ьш ой вклад в ис следов ание токс ическог о де йствия спирт а эт илового вн если отеч е ственны е
физиолог и, фармакол оги и клиници сты И. М . Сеченов, И . П. Павлов, Н. П. Кравков, В. М. Бехт ерев, С.
С. Корсаков.
Спирт этиловый обладает местным, рефлекторным и резорбтивным эффектами. В медицинской
практике используют главным образом местное действие. Иногда слабые растворы спирта в виде
столовых вин, пива, кумыса кратковременно и в ограниченном объеме назначают больным в период
реконвалесценции для повышения аппетита и восстановления функций пищеварительного тракта. В
критических случаях спирт этиловый вводят в состав смесей для парентерального питания (50 — 70 г
в сутки). Как известно, при окислении в организме 100г этанола освобождается примерно 700 ккал
энергии.
Употребление небольших количеств красного вина (50 мл в пересчете на абсолютный спирт 2 — 3
раза в день) уменьшает агрегацию тромбоцитов, содержание атерогенных липопротеинов низкой
плотности, уровень глюкозы у больных сахарным диабетом типа 2, повышает содержание
противодействующих атеросклерозу липопротеинов высокой плотности. Возможно,
противоатеросклеротический эффект оказывают антиоксидантные полифенолы красного вина, хотя
экспериментально это не подтверждено.
Прием крепких алкогольных напитков для повышения устойчивости к холоду не оправдан, так как
под влиянием спирта этилового не только усиливается теплопродукция, но в значительно большей
степени повышается теплоотдача. Расширение кожных сосудов создает ложное ощущение тепла,
одновременно растет потеря тепла за счет потоотделения, утрачивается психический контроль за
опасностью переохлаждения. Применение небольших доз спирта этилового допустимо для
профилактики простуды после свершившегося переохлаждения и возвращения пострадавшего в
тепло.
ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛИЗМ
В течении алкогольной болезни выделяют три стадии:
· стадия повторных острых алкогольных интоксикаций (эпизодическое употребление алкогольных
напитков в относительно умеренном количестве);
· стадия пьянства (длительное и частое употребление алкоголя с постепенным развитием влечения к
спиртным напиткам, но без утраты интеллекта и формирования зависимости);
· стадия хронического алкоголизма (психическая и физическая зависимости от алкоголя, появление
в крови высокой концентрации уксусного альдегида).
Около 70 % людей эпизодически употребляют алкогольные напитки. В России по данным
Госкомстата (2002 г.) каждый житель ежегодно выпивает 15 л алкоголя (6 л из «подпольных
источников»)1, в Европе потребление алкоголя на одного человека составляет 9,8 л. В 80% случаев
предпочтение отдается крепким напиткам. Границы безопасного употребления алкогольных
напитков находятся в пределах 20 — 40 г в сутки для мужчин и 10 — 20 г для женщин (в пересчете
на абсолютный спирт). Превышение этого количества на 60 — 80 г в сутки может вызывать быстрое
развитие хронического алкоголизма.
Хроническим алкоголизмом страдают 5 — 10 % мужчин и 3 — 5 % женщин, у 1,5% населения
были эпизоды алкогольного психоза. Особенно опасен в социальном отношении женский
алкоголизм, так как матери приобщают к алкоголю детей и подростков. Два из трех подростков-
мальчиков и три из четырех подростков-девочек принимают алкоголь с различной частотой. Чаще,
чем два раза в неделю, пьют спиртные напитки каждый шестой мальчик и каждая восьмая девочка. В
2002г. на учете состояло бтыс. детей и 58тыс. подростков, злоупотребляющих алкоголем, 47
подростков перенесли алкогольный психоз. Массовое приобщение к алкоголю происходит в возрасте
13 — 14 лет.
Последствия систематического употребления алкоголя становятся причиной смерти 8 — 10 %
людей (третье место среди причин летальности). Люди, злоупотребляющие алкоголем, не доживают
до преклонного возраста, погибая от несчастных случаев, отравлений, травм и заболеваний
(полинейроэнцефалопатия, геморрагический инсульт, кардиомиопатия, рак носоглотки, гепатит,
цирроз и рак печени, острый и хронический панкреатит). В общемедицинской практике 20 — 40 %
людей страдают от заболеваний, вызванных алкоголизацией.
Для хронического алкоголизма характерны психическая, физическая зависимости и привыкание.
Возникают эмоциональная лабильность, тяжелая депрессия с высокой наклонностью к самоубийству,
прогрессирует снижение интеллекта и памяти, искажается восприятие. Концентрация спирта в крови
3 — 4 г/л не сопровождается седативным эффектом.
Патогенез хронического алкоголизма обусловлен нарушением функции медиаторных систем
головного мозга, а также углеводного и энергетического метаболизма нейронов. На этапе эйфории и
оживления двигательной активности спирт этиловый стимулирует синтез дофамина, высвобождение
дофамина и норадреналина в синапсах лимбической системы, полосатого тела, гипоталамуса и
среднего мозга. Затем ускоряется инактивация этих нейромедиаторов с развитием симптомов
депрессии. Прием алкоголя, возобновляя выброс остатков нейромедиаторов, временно улучшает
самочувствие. Таким образом формируется психическая зависимость. Метилированные производные
норадреналина и дофамина нарушают поведение и двигательные функции.
Спирт этиловый усиливает действие возбуждающего медиатора — глутаминовой кислоты на
NMDA-рецепторы. Эти рецепторы, открывая кальциевые каналы, активируют вход Са2+ в нейроны,
что сопровождается набуханием клеток и повреждением лизосом. Происходит гибель большого
количества нейронов. При длительном приеме алкоголя нарушается функция ГАМК А-рецепторов,
снижаются нейрональный захват серотонина и продукция нейропептида Y, возрастает секреция
кортикотропин-рилизинг-гормона.
Продукт окисления спирта этилового — уксусный альдегид вступает в реакции конденсации с
катехоламинами и серотонином. В этих реакциях образуются соответственно
тетрагидроизохинолины (морфиноподобные вещества) и тетра-β-карболины.
Тетрагидроизохинолиновые соединения прямо или посредством освобождения энкефалинов и β-
эндорфина возбуждают опиоидные рецепторы, поэтому вызывают эйфорию и галлюцинации.
Длительная стимуляция опиоидных рецепторов в эмоциональных центрах лимбической системы и
1
В первые два послевоенных года (1946—1947) среднее потребление алкоголя составляло 3 л.
гипоталамуса формирует алкогольную доминанту в коре больших полушарий (см. рис. 4)
Частота алкоголизма у лиц с биологическими родителями-алкоголиками в 4 раза выше, чем в
контрольной группе. Наследственная предрасположенность к алкоголизму проявляется генетически
детерминированным уменьшением количества норадреналина и дофамина в системе подкрепления
головного мозга. Дефицит катехоламинов у детей создает неустойчивость психоэмоционального
состояния и склонность к депрессии. Прием алкоголя стимулирует дополнительный выброс
нейромедиаторов, что становится основой высокой мотивации к его потреблению. У алкоголиков
выявлены аномалии в генах, кодирующих тирозингидроксилазу, D2- и D4-рецепторы дофамина,
предшественник холецистокинина, алкогольдегидрогеназу, альдегиддегидрогеназу.
При воздержании от спирта этилового у 5 — 15 % алкоголиков через три — пять дней развивается
абстинентный синдром:
· алкогольная жажда, генерализованный тремор, раздражительность, тревога, расстройства сна;
· головная боль, головокружение;
· нарушение восприятия;
· анорексия, тошнота, рвота, потливость;
· тахикардия, артериальная гипертензия;
· клонико-тонические судороги.
В тяжелых случаях абстиненции возникает белая горячка (delirium tremens) — сильное
психомоторное возбуждение, иллюзии, зрительные, слуховые и тактильные галлюцинации,
дезориентация, судороги, гипертермия, профузное потоотделение, тахикардия, тошнота, диарея,
расширение зрачков. Наряду с этим типичным вариантом алкогольного делирия изредка развиваются
еще более тяжелые атипичные формы — пролонгированный, профессиональный (с
профессиональным бредом) и мусситирующий (бормочущий) психозы.
Больных хроническим алкоголизмом лечат в специализированных лечебных учреждениях врачи-
наркологи. Лечение должно основываться на добровольном согласии пациентов, их активном
сотрудничестве с врачом, полном отказе от употребления алкоголя. Используют
фармакотерапевтические, психотерапические и социальные методы.
Проводят детоксикационные мероприятия (витамины группы В и С, глюкоза, кальция фруктозо-
1,6-дифосфат, гемодез, восстановление водноэлектролитного баланса, ликвидация метаболического
ацидоза, гемодиализ, плазмаферез), вырабатывают отрицательный условный рефлекс на алкоголь
(сочетание приема спирта этилового с введением рвотного средства апоморфина).
Наиболее эффективна сенсибилизирующая терапия с помощью ингибиторов
альдегиддегидрогеназы (тетурам, кальция карбамид, кислота никотиновая, метронидазол, некоторые
нитрофураны). Под влиянием ингибиторов нарушается второй этап окисления спирта этилового —
образование уксусной кислоты из уксусного альдегида с накоплением последнего в организме.
ТЕТУРАМ (ДИСУЛ ЬФИРАМ, АНТАБУС ) использ уют как антиокс идант в произв одстве р езины . В конце
1940-х гг . два датски х терап евта , изучая прот ивог ельм интное действие тет у рама , обрат или вниман ие
на свое плох ое самочу вствие после прием а ал ког о льног о коктейл я . Они поня ли, что тет урам изм еняет
реакц ию орг анизм а на спирт эт ило вый , провели эк сперим ента льны е и клиниче ские иссле довани я
тет урама как средства лечения хрон ическог о а лког олизм а .
Акт ивный мет аболит тет урама диэт илтиом етилкарб амат необрат имо ингиб ируе т
альдег иддегидрог еназу мит охонд рий и цит озоля к леток ; связы вает медь и другие мет аллы в хелатн ые
комп лексы , поэ том у нарушает функции мет алло - содержащ их фе рмент ов — алкоголь дегидр огеназ ы ,
дофамин- β-гидрок силазы ; торм озит синтез норадренал ина в нервны х оконча ниях ; инг ибиру ет
тиоловы е ферм енты и цит охром Р-450 печ ени.
Прием спирт а эт илового на ф оне дей ствия тет ур ама повы шает количест во ук сусного альд егида в
крови в 5 — 10 р аз боль ше , чем при изолированном упот реблении . При тет урам-алког ольной про бе
возникаю т гип еремия л ица , шеи , груди («красн ая болез нь »), пуль сирующая гол овная боль , пот ливост ь,
слюнот ечение, тош нота , рвота, одышка, тахикарди я , боль в област и сердца , ортост атический коллап с,
страх смерт и, судороги . Приступ эт их вегет ативны х расстройств разви вается после упот ребления
люб ых содержащих ал ког оль прод уктов и преп ар атов , включ ая прип равы , фермент ированны й ук су с,
сиропы от к ашля , лосьоны д ля втирания в кожу .
Тетурам -алког ольная проб а закан чи вается силь ны м истощением и сном . Сенсиб илизирую ще е
влияние тет урама сох раняет ся 14 дней после по следнег о прием а. В итог е у боль ны х формирует ся
отриц ательн ый условный рефлекс на алког оль .
Тетурам обладает геп атот окс ичность ю , выз ыва ет угреп одобную сып ь , крапивниц у, вялост ь,
го ловную боль , го ловокруже ние, чесноч ны й и ли мет аллический вкус во рту , ди спеп сию. В редк их
случая х при прием е тет урама возни кают перифер ическая нейропат ия , психоз , ацет онемия , в 10 — 20
раз повы шает ся содержани е ник еля и свинца в кр ови. Тетурам прот и вопоказ ан людя м старш е 60 ле т ,
боль ны м сердечно-сос удисты ми заб олеван иям и, при пат олог ии печ ени и поч ек . Ег о не назн ач а ют
алког оликам , работ ающим с м еталлам и.
Комп лексны й преп арат тет урама с витамин ами группы В для прием а внутрь ЛИДЕВИН оказывает
действие в течен ие суток . Тетурам в форме стери льны х таб леток ЭСПЕРАЛЬ имп лант ируют под кожу,
чт обы сен сибилиз ирующий эффект сох раня лся в т ечение го да .
Бол ее мя гк ие наруш ения возникаю т при сочет ании спирт а эт илового с обрат имы ми инг ибит орами
альдег иддегидрог еназы КАЛЬЦИЯ КАРБАМ ИДОМ , КИСЛОТОЙ НИКОТИНОВОЙ , М ЕТРОНИДАЗОЛОМ ,
ФУРАДОНИНОМ , ФУРАЗОЛИДОНОМ .
Усп ех сенсибилиз и рующей терап и и зависит от в оли пац иента , а лекарст венны е сред ства толь к о
пом огаю т ему легч е п ереносить абст инентн ый синдром .
Для снижения а лког ольной мот и вации и стаб илизац ии реми ссии прим еня ют лекарст вен ны е
средства, нормал изующи е м етаб олизм н ейромедиат оров:
· антаг онисты оп иоидных рецеп торов н алтрексон , налмефен;
· аг онист D 2 -рецепт оров до фамина бром окрипт ин;
· антаг онисты D 2 -рецеп торов дофамина — ней ролеп тики периц иазин , флупент иксол, тиап рид;
· антидеп рессанты — ингиб иторы нейрональног о захвата серотонина флу воксамин , тианеп тин ,
траз одон;
· атип ичны й антид епрессан т мирт азап ин;
· антаг онист NMDA-рецепт оров гл утам ин овой кисл оты со св ойствами агон иста ГАМК-рецеп торо в
акамп росат (камп рал) 1;
· транк вилизаторы — агон исты бенз одиазеп ино вых рецеп торов сибаз он , алпраз олам , лоразеп ам ,
феназеп ам ;
· прот ивосудор ожное сред ство с н ормот имическ им эффект ом карба маз епин .
В эк сперим енте устано влено, что в лечение к спирт у эт иловому умень шаю т такж е аналог и
холецист окин ина, инг ибит оры эн кефалиназ , нег ормон альны е стероидн ые средства .
От алког олизм а излечи ваются толь ко 3 — 8% бол ьны х, рецидив н аступ ает у 50% пац иентов уже в
первы е три меся ца после окончан ия терап ии. Бол ьш е шан сов исцелит ься у людей с невысок ой
толер антн ость ю к алког олю , тревожн о-мнит ельны ми черт ами психики , высоким соц иальны м стат усом .
1
Синтетический ацетигомотауринат кальция для приема внутрь.
Лекция 22
СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
Производные бензодиазепина
Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1,4-диазепина, соединенное с бензолом.
Снотворные средства группы бензодиазепина, оказывая противотревожное, седативное,
противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние, близки к транквилизаторам. Их
эффекты обусловлены связыванием с бензодиазепиновыми рецепторами ω1 ω2 и ω5. Рецепторы со,
расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, рецепторы ω2 и ω5
находятся в спинном мозге и периферической нервной системе. Все бензодиазепиновые рецепторы
аллостерически усиливают кооперацию ГАМК с ГАМКА-рецепторами, что сопровождается
повышением хлорной проводимости нейронов, развитием гиперполяризации и торможения. Реакция
с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в присутствии ГАМК.
Производные бензодиазепина, воздействуя как агонисты на бензодиазепиновые рецепторы ω1, ω2
и ω5, усиливают ГАМК-ергическое торможение. Реакция с рецепторами ω1 потенцирует вызываемое
ГАМК торможение коры больших полушарий и эмоциональных центров гипоталамуса и
лимбической системы (гиппокамп, амигдала). Активация рецепторов ω2 и ω5 сопровождается
развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.
Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений и
двигательную активность во сне, удлиняют сон. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами со
средней продолжительностью эффекта (ТЕМАЗЕПАМ) и длительного действия (НИТРАЗЕПАМ,
ФЛУНИТРАЗЕПАМ), преобладает II фаза медленного сна, хотя III — IV стадии и быстрый сон
сокращаются меньше, чем при назначении барбитуратов. Постсомническое действие проявляется
сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций,
нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной
амнезией (потеря памяти на текущие события), утратой полового влечения, артериальной
гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено у пожилых
больных, страдающих когнитивным дефицитом. У них наряду с двигательными расстройствами и
снижением внимания возникают дезориентация в пространстве и времени, состояние
замешательства, неадекватная реакция на внешние события и неуравновешенность.
Средство короткого действия ОКСАЗЕПАМ не нарушает физиологическую структуру сна.
Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается симптомами последействия.
ТРИАЗОЛАМ вызывает дизартрию, серьезные нарушения координации движений, расстройства
абстрактного мышления, памяти, внимания, удлиняет время реакций выбора. Эти побочные эффекты
ограничивают использование триазолама в медицинской практике.
Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха,
гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных
средств возникает синдром отдачи с жалобами на «возвратную» бессонницу, ночные кошмары,
плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые
люди продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения
неприятных проявлений синдрома отмены.
Снотворный эффект препаратов длительного действия сохраняется на протяжении 3 — 4 нед.
систематического приема, препаратов короткого действия — в течение 3 — 14 дней. Ни одно из
проведенных исследований не подтвердило наличие снотворного эффекта бензодиазепинов после 12
нед. регулярного употребления.
Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь
легкую артериальную гипотензию и тахикардию. У пациентов с заболеваниями легких создается
опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и
чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.
Соединения бензодиазепинового ряда как центральные миорелаксанты могут ухудшать течение
расстройств дыхания во сне. Этот синдром встречается у 37 % людей, чаще у мужчин старше 40 лет с
избыточной массой тела. При апноэ (греч. а — отрицание, рпое — дыхание) дыхательный поток
прекращается или становится ниже 20 % от исходного, при гипопноэ — ниже 50%. Число эпизодов
составляет не менее 10 в течение часа, их продолжительность — 10 — 40 с.
Возникает окклюзия верхних дыхательных путей вследствие дисбаланса движений мышц —
дилататоров язычка, мягкого неба и глотки. Прекращается поступление воздуха в дыхательные пути,
что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое
возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание. Расстройства дыхания
во сне сопровождаются тревогой, депрессией, сонливостью днем, утренней головной болью, ночным
энурезом, артериальной и легочной гипертензией, аритмией, стенокардией, нарушением мозгового
кровообращения, сексуальными проблемами.
Снот ворные средства груп пы бенз одиазеп ина хо рошо всасывают ся при прием е внутрь , их связ ь с
белкам и крови составляет 70 — 99%. Концент рация в спинном озг овой жидкости такая же , как в крови.
В молек улах нитр азеп ама и флун итраз епам а снач ала нитрог рупп а вос станавл ивается в аминог рупп у ,
зат ем аминог рупп а ацет илируется . Тр иазолам о кисляет ся цит охромом Р -450. a -Ок ситриазолам и
неизм ененны е ок сазеп ам и т емаз епам п рисоединяю т гл юкуроновую кислоту (см . схему в лекц ии 29).
Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности,
миастении. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной
недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких,
депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.
Производные циклопирролона и имидазопиридина
Производное циклопирролона ЗОПИКЛОН и производное имидазопиридина ЗОЛПИДЕМ как
лиганды аллостерических бензодиазешшовых участков связывания в комплексе ГАМК А-рецептора
усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе. Зопиклон воздействует на
бензодиазепиновые рецепторы ω1 и ω2, золпидем — только на ω1.
Препараты оказывают избирательное снотворное действие, не нарушают физиологическую
структуру сна и биоритмологический тип, не образуют активные метаболиты. У больных,
принимавших зопиклон или золпидем, не возникает ощущение «искусственности» сна, после
пробуждения появляется чувство бодрости и свежести, возрастают работоспособность, скорость
психических реакций, бдительность. Снотворное влияние этих средств сохраняется неделю после
прекращения приема, синдром отдачи не возникает (только в первую ночь возможно ухудшение сна).
В больших дозах зопиклон проявляет противотревож-ные и противосудорожные свойства.
Зоп иклон и золп идем имею т биодост упн ость при прием е внутрь — 70%, бы стро всасываю тся из
кишеч ника. Связ ь с белкам и зоп иклона составл яет 45%, золп идема — 92 %. Преп араты хорошо
проник ают через гист огем атические барьеры , включая гем атоэ нцефалический и плац ентарн ый.
Зоп иклон при участ ии изоферм ент а ЗА4 цит охр ома Р-450 печ ени преоб р азует ся в N-ок сид со слаб ой
фармаколог ическо й актив ность ю и в два не акти вных мет аболит а . Мет аболит ы выводя тся с моч ой
(80%) и желчь ю (16% ). Золп идем ок исляет ся т ем же изоф ермент ом в тр и не активны х веще ства ,
которы е выводя тся с моч ой (1 % в неизм ененном виде) и желчь ю . У людей старш е 70 лет и при
заб олеваниях печ ени эл иминац ия зам едля ется , на фоне поч ечной нед остат очност и — изм еняет ся
несущест венно.
Зопиклон и золпидем лишь при приеме в больших дозах у 1 — 2 % пациентов вызывают
головокружение, сонливость, депрессию, раздражительность, спутанность сознания, амнезию и
зависимость. При приеме зопиклона 30 % больных жалуются на горечь и сухость во рту. Препараты
противопоказаны при дыхательной недостаточности, обсгруктивном апноэ во сне, тяжелых
заболеваниях печени, беременности, детям до 15 лет. В период грудного вскармливания запрещено
применение зопиклона (концентрация в грудном молоке составляет 50 % от концентрации в крови), с
осторожностью допустимо использовать золпидем (концентрация — 0,02 %).
Производные этаноламина
Д О К С И Л АМ И Н б локирует Н 1 -рецеп торы г истам ина и М -холино рецеп торы в ретикуля рной формац ии . По
эффект ивности при бессонн ице он с равним с произ водны ми бенз одиазеп ина . Преп арат облад а ет
дневны м последейст вием , так как его период полуэ лиминац ии составля ет 11 — 12 ч. Вы водится в
неизм ененном виде (60%) и в форме неа ктивны х мет аболит ов с моч ой и желчь ю . Поб очны е эффек ты
доксилам ина, обусло вленны е блок адой перифер ических М-х олинорец епт оро в, включ ают сухость в о
рту, нарушен ие акком одаци и, зап ор, дизурию , повы шен ие тем перат уры тела . У пож илых людей
доксилам ин мож ет выз ыват ь делирий . Он прот ивопоказ ан при гип ерчувствит ельно с ти ,
закры тоуг ольной гл аукоме , уретроп ростат ическ их заб олеваниях , детя м до 15 лет . На период приема
доксиламина прекра щают грудное вскармлив ание.
Барбитураты
В гр упп е барб итурат ов со хранил и отно сите льное знач ение ЭТАМ ИНАЛ-НАТРИЙ и ФЕНОБАРБИТАЛ.
Эт аминал-нат рий ок азы вает снотворн ое вл ияние через 10 — 20 мин , сон продо лжается 5 — 6 ч.
Фенобарб итал действует через 30 — 40 мин в т ече ние 6 — 8 ч.
Барб итурат ы явля ют ся лиган дами барб итурат ны х рецеп торов . В малы х дозах они аллосте рическ и
усилив ают дейст вие ГАМ К на ГАМ К А - рецеп торы . При эт ом удлиняет ся откры тое состоя ние хло рн ых
каналов, возрастает вхо д в нейроны анионов хло ра, развивают ся гип ерполя ризац ия и торм ожение . В
боль ших дозах барб итурат ы пря мо повы шаю т хлорную прониц аемост ь мем бран нейронов . Кроме то го ,
они торм озя т высвобож дени е возб уждающ их м едиаторов ЦНС — ацет илхол ина и гл утам инов ой
кислот ы , блок ируют АМРА -рецепт оры (квисквалатн ые рецеп торы ) гл утам иновой кислот ы .
Барб итурат ы подавля ют систем у бод рствов ания — ретик улярную фо рмац ию среднег о моз га , что
способ ствует наступ лению сна. Уг нетаю т такж е гипног енную систем у заднег о моз га, отвечаю щую за
бы стры й сон. В итог е преоб ладает синхронизир у ющее влияние на кору боль ших пол ушари й систе мы
медлен ног о сна — талам уса, передн его гип оталамуса и ядер шва .
Барб итурат ы облег чают засы пан ие, увеличи вают общую прод олж итель ность сн а . В карт ине сн а
преоб ладают II и III фазы медлен ног о сна, сокращаются поверхност ная I и гл убокая IV стадии
медлен ног о сна и бы стры й с он . Деф ицит бы строг о сна имеет неже латель ны е послед ствия . Возм ож но
развитие нев роза и даже пс ихоза . От мена барб итурат ов сопров ождается гип ерпродукц ией бы стро го
сна с част ым и проб уждения ми , кошм арны ми сновидения ми , чувством неп рекращающей ся умст венн ой
деят ельност и. Вм есто 4 — 5 эп изодов бы строг о сна за ночь возникаю т 10 — 15 и даже 25 — 30
эп изодов . При прием е барб итур атов в т ечение 5 — 7 дне й во сстановл ение физиолог ич еской ст рукт уры
сна н аступ ает толь ко через 5 — 7 нед. У больн ых формируется п сихологиче ская зависимост ь .
Барб итурат ы облад ают прот ивогип окс ическим , пр отивосудо рожны м и прот и ворв отны м эффект ами .
Эт аминал-натрий вводят в вену для неингаля ционног о наркоза . Фенобарбит ал назнач ают при
э пил еп сии.
Барб итурат ы явля ют ся сильны ми индукторам и фермент ов мет аболиз ма . В печ ени они вдво е
ускоряю т биот рансформац ию стер оидны х го рмон ов, холестер ина, желчн ых кислот , в итам инов D, К,
фолиево й ки слоты и лек арственн ых средств с ме таб олическим кли ренсом . Инд укция сопро вождает ся
развит ием рах итоп одобн ой остеоп ати и, ге морраг ии, мак роцит арной анем и и, тром боц итоп ении,
мет аболич еской несо вмест имост и при ком бинир ованной фармак отерап ии . Бар бит ураты повы шаю т
активность алкоголь дегидрог еназы и синтетаз ы 8-аминолеву линово й кислоты . Последний эфф ект
опасен об острением п орфири и.
Несм отря н а индуцирую щее вл ияние , феноба рбит ал под вергает ся мат ериально й кумул яц ии (перио д
пол уэл иминац ии — 100 ч ) и оказ ывает посл е д ействие в виде с онливо сти , деп ресси и, слабос ти ,
нарушен ия координации д вижени й, гол овной б оли, рвоты . Проб уждение происходит в состоя ни и лег ко й
эй фории, вск оре сменя емой р аздраж итель но стью и гн евом . Последейст вие эт аминал а -натр ия
выражено слабее.
Бар бит ураты прот ивопоказ аны при тя желы х заб олевания х печ ени и поч ек , порфири и, миаст ении,
выражен ном атероскл ерозе со судов гол овн ого моз га , миокард ите , тя желой ишем ической болез ни
сердца , тиреот оксикозе , феох ромоц итом е, аденом е предст атель ной железы , закры тоуг ольной
гл ауком е, алког олизм е, индивид уальной неп ер ен осимост и. При болев ой бессонн ице они выз ываю т
делирий, усил ивая восприя тие боли .
ФАРМАКОТЕРАПИЯ БЕССОННИЦЫ
Термины «бессонница» или «инсомния» означают нарушения количества, качества или времени
сна, которые сопровождаются ухудшением дневного психофизиологического функционирования —
сонливостью в дневное время, тревогой, трудностями в концентрации внимания, ослаблением
памяти, утренней головной болью, артериальной гипертензией (преимущественно утренней и
диастолической). Этиологические факторы бессонницы разнообразны — перемена часовых поясов,
стресс, невротическое состояние, депрессия, шизофрения, злоупотребление алкоголем, эндокринно-
обменные заболевания, органические нарушения мозга, боль, патологические синдромы во сне
(апноэ, двигательные расстройства типа миоклонуса).
Известны следующие клинические варианты бессонницы:
· пресомническая (ранняя) — затрудненное засыпание с удлинением времени наступления сна более
чем на 30 мин (иногда формируются «боязнь постели», «ритуалы отхода ко сну»);
· интрасомническая (средняя) — частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не
может заснуть, с ощущением поверхностного сна;
· постсомническая (поздняя) — мучительные ранние пробуждения, когда больной, чувствуя себя
невыспавшимся, не может заснуть.
Около 60 % людей жалуются на трудности засыпания, 20 % — на раннее пробуждение, остальные
— на оба расстройства. Больные говорят о бессоннице, если субъективная продолжительность сна
составляет менее 5 ч в течение трех ночей подряд или нарушено его качество. В ситуациях, когда
длительность сна нормальная, но его качество изменено, больные воспринимают свое состояние как
бессонницу. При пресомнической бессоннице возникают частые переходы из I и II стадий
медленного сна к бодрствованию. У пациентов с интрасомнической бессонницей медленный сон
переходит на поверхностный регистр с уменьшением глубоких III и IV стадий. Особенно тяжело
переносится преобладание в структуре сна быстрой фазы с кошмарными сновидениями, чувством
разбитости, отсутствием отдыха.
Основные принципы фармакотерапии бессонницы следующие:
· терапию начинают с гигиенических мероприятий, психотерапии, ауторелаксации и приема
растительных седативных средств;
· предпочитают снотворные средства с коротким эффектом (оксазепам, зопиклон, золпидем,
доксиламин);
· при эпизодической бессоннице снотворные средства назначают по необходимости;
· желательно назначать снотворные средства в минимальных дозах в прерывистом режиме — через
день, два дня, на третий день, только на выходные;
· продолжительность курса терапии не должна превышать 3 — 4 нед., при потребности в
длительном лечении проводят «лекарственные каникулы» (перерывы в назначении), препараты
отменяют в течение 1 — 2 мес, снижая дозу на 25 % за четверть периода отмены;
· пациентам старшего возраста рекомендуют принимать снотворные средства в половинной дозе,
особенно тщательно контролируют взаимодействие снотворных средств с другими препаратами,
учитывают нарушения когнитивных функций, удлинение периода полуэлиминации, большую
опасность кумуляции, синдрома отдачи, лекарственной зависимости1;
· в случаях апноэ во сне прием снотворных средств не допустим;
· если объективно регистрируемая продолжительность сна составляет не менее 6 ч, при
субъективной неудовлетворенности (искаженное восприятие сна или агнозия сна) вместо
фармакотерапии используют психотерапию.
Наиболее успешно поддается терапии пресомническая бессонница. Для ускорения засыпания
применяют бензодиазепины короткого действия (оксазепам) или новые снотворные средства
(зопиклон, золпидем, доксиламин). При интрасомнической бессоннице с кошмарными сновидениями
и вегетативными реакциями используют седативные нейролептики в малых дозах (левомепромазин,
тиоридазин, хлорпротиксен, клозапин) и транквилизаторы (сибазон, феназепам). Лечение
постсомнических расстройств у больных депрессией проводят с помощью антидепрессантов,
обладающих седативным эффектом (амитриптилин). Постсомническую бессонницу на фоне
церебрального атеросклероза лечат снотворными средствами длительного действия (нитразепам,
флунитразепам) в сочетании с препаратами, улучшающими кровоснабжение головного мозга
(кавинтон, танакан).
При бессонниц е в с вяз и с плохой адапт ацией к п еремене часового поя са можн о исполь зов ать АПИК
М ЕЛАТОНИН, содержащий го рмон эп ифиза мел атон ин и витам ин В 6 (пир идокс ин). Естественн ая
секреция мелат онина возр астает в тем ное время суток . Он повы шает с интез ГАМК и се ротонина в
среднем моз ге и гип оталам усе, участвует в терм орегуля ции , оказы вает антиоксидант ное действ ие,
стим улирует имм унитет (акт ив ирует Т -хелперы , естественны е килл еры , продукц ию интерлейк ино в).
Пиридоксин способ ств ует выраб отке мел атон ин а в эп ифизе , необ х одим для с интез а ГАМК и
серотонина . При прием е апик мелат он ина следует изб егат ь ярког о ос вещен ия . Преп арат
прот ивопоказ ан при лейкоз а х, аутоим мунн ых заб олевания х, саха рном диабет е, эп илепсии , деп ресси и,
берем енност и, гр удном вскарм ливани и.
Снотворные средства не назначают амбулаторно летчикам, водителям транспорта, строителям,
работающим на высоте, операторам, выполняющим ответственную работу, и другим людям,
профессия которых требует быстрых психических и двигательных реакций, а также при
беременности и грудном вскармливании.
1
С возрастом значительно сокращаются IV стадия медленного сна и быстрый сон, удлиняется время засыпания, на 20
% возрастает число ночных пробуждений, сон становится поверхностным и прерывистым, с ранним утренним
пробуждением и чувством неудовлетворенности днем.
ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ
Острое отравление
Производные бензодиазепина, обладая большой широтой терапевтического действия, редко
вызывают острые отравления с летальным исходом. При отравлении сначала возникают
галлюцинации, расстройства
артикуляции, нистагм, атаксия, мышечная атония, затем наступают сон, кома, угнетение дыхания,
сердечной деятельности, коллапс.
Специфический антидот снотворных средств и транквилизаторов этой группы — антагонист
бензодиазепиновых рецепторов ФЛУМАЗЕНИЛ (АНЕКСАТ). В дозе 1,5мг он оккупирует 50%
рецепторов, 15мг флумазенила полностью блокируют бензодиазепиновый аллостерический центр в
ГАМКА-рецепторном комплексе. Период полуэлиминации флумазенила короткий — 0,7 — 1,3 ч
вследствие интенсивной биотрансформации в печени. Препарат вводят в вену медленно, стараясь
избежать симптомов «быстрого пробуждения» (возбуждение, дезориентация, судороги, тахикардия,
рвота). При отравлении бензодиазепинами длительного действия его вводят повторно. Флумазенил у
больных эпилепсией может вызывать приступ судорог, при зависимости от производных
бензодиазепина — абстинентный синдром, при психозах — их обострение.
Отравление барбитуратами протекает наиболее тяжело. Оно возникает при случайной
(лекарственный автоматизм) или намеренной (попытки к самоубийству) передозировке. 20 — 25 %
людей, поступающих в специализированный токсикологический центр, принимали барбитураты.
Летальная доза составляет около 10 терапевтических доз: для барбитуратов короткого действия — 2
— 3 г, для барбитуратов длительного действия — 4 — 5 г.
Клиническая картина интоксикации барбитуратами характеризуется сильным угнетением ЦНС.
Типичные симптомы отравления следующие:
· сон, переходящий в кому типа наркоза, гипотермия, сужение зрачков (при сильной гипоксии
зрачки расширяются), угнетение рефлексов — роговичного, зрачкового, болевых, тактильных,
сухожильных (при отравлении наркотическими анальгетиками сухожильные рефлексы сохранены
и даже усилены);
· угнетение дыхательного центра (снижается чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не
к рефлекторным гипоксическим стимулам с каротидных клубочков);
· бронхорея с картиной отека легких (повышенная секреторная активность бронхиальных желез не
обусловлена увеличенным парасимпатическим влиянием на бронхи и не устраняется атропином);
· нарушение диссоциации оксигемоглобина, гипоксия, ацидоз;
· ослабление сердечной деятельности вследствие блокады натриевых каналов кардиомиоцитов и
нарушения биоэнергетики;
· коллапс, вызванный угнетением сосудодвигательного центра, блокадой Н-холинорецепторов
симпатических ганглиев и миотропным спазмолитическим влиянием на сосуды;
· анурия как результат артериальной гипотензии.
Осложнения отравления барбитуратами — ателектаз, пневмония, отек мозга, почечная
недостаточность, некротизирующий дерматомиозит. Смерть наступает от паралича дыхательного
центра.
В качестве неотложной помощи проводят реанимационные мероприятия, направленные на
ускорение элиминации яда. При отравлении этаминалом и другими барбитуратами с метаболическим
клиренсом наиболее эффективен перитонеальный диализ. Выведение барбитуратов с почечным
кл