Вы находитесь на странице: 1из 388

ВВЕДЕНИЕ ...............................................................................................................................................................................

2
Раздел I ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ................................................................................................................................... 8
Лекция 1 Фармакокинетика. всасывание и пути введения лекарственных средств................................................................. 8
Лекция 2 Распределение лекарственных средств в организме............................................................................................... 15
Лекция 3 Элиминация лекарственных средств ....................................................................................................................... 20
Лекция 4 Элиминация лекарственных средств (продолжение) .............................................................................................. 28
Лекция 5 Фармакодинамика.................................................................................................................................................... 33
Лекция 6 Фармакодинамика (продолжение)........................................................................................................................... 38
Раздел II ЛЕКАРСТВЕННЫЕСРЕДСТВА,ВЛИЯЮЩИЕНААФФЕРЕНТНУЮИННЕРВАЦИЮ ............................. 46
Лекция 7 Местные анестетики ................................................................................................................................................ 46
Лекция 8 Раздражающие средства .......................................................................................................................................... 52
Раздел III СИНАПТОТРОПНЫЕ (МЕДИАТОРНЫЕ) СРЕДСТВА................................................................................. 54
Лекция 9 Строение и функции синапсов. адренергические синапсы..................................................................................... 54
Лекция 10 Адреномиметики.................................................................................................................................................... 63
Лекция 11 a-Адреноблокаторы............................................................................................................................................... 73
Лекция 12 β–Адреноблокаторы. a, β-адреноблокаторы ......................................................................................................... 76
Лекция 13 Симпатолитики ...................................................................................................................................................... 84
Лекция 14 Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы. Холиномиметики ....................................... 86
Лекция 15 Антихолинэстеразные средства............................................................................................................................. 93
Лекция 16 М-Холиноблокаторы.............................................................................................................................................. 98
Лекция 17 Ганглиоблокаторы ............................................................................................................................................... 103
Лекция 18 Миорелаксанты (курареподобные средства)....................................................................................................... 106
Раздел IV ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС..................................................... 112
Лекция 19 Ингаляционные наркозные средства (общие анестетики) .................................................................................. 112
Лекция 20 Неингаляционные наркозные средства ............................................................................................................... 122
Лекция 21 Спирт этиловый ................................................................................................................................................... 125
Лекция 22 Снотворные средства ........................................................................................................................................... 135
Лекция 23 Противоэпилептические средства ....................................................................................................................... 144
Лекция 24 Фармакотерапия дегенеративных заболеваний ЦНС.......................................................................................... 154
Лекция 25 Лекарственные средства для лечения мигрени ................................................................................................... 167
Лекция 26 Седативные средства ........................................................................................................................................... 173
Лекция 27 Наркотические (опиоидные) анальгетики ........................................................................................................... 176
Лекция 28 Ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства) ........................................... 187
Лекция 29 Психотропные средства. нейролептики .............................................................................................................. 199
Лекция 30 Транквилизаторы (анксиолитики) ....................................................................................................................... 211
Лекция 31 Антидепрессанты ................................................................................................................................................. 217
Лекция 32 Нормотимические средства (соли лития) ............................................................................................................ 226
Лекция 33 Психостимуляторы .............................................................................................................................................. 229
Лекция 34 Ноотропные средства. Актопротекторы.............................................................................................................. 235
Лекция 35 А налептики (тонизирующие средства)............................................................................................................... 239
Раздел V ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ ............ 243
Лекция 36 Сердечные гликозиды (фармакодинамика и фармакокинетика) ........................................................................ 243
Лекция 37 С ердечные гликозиды (применение и токсикология). Нестероидные кардиотонические средства ................. 251
Лекция 38 Противоаритмические средства (общая характеристика, препараты I класса) .................................................. 258
Лекция 39 Противоаритмические средства (препараты II — V классов)............................................................................. 270
Лекция 40 Мочегонные средства (общая характеристика, ксантины, ингибиторы карбоангидразы, осмотические
диуретики) ........................................................................................................................................................... 276
Лекция 41 Мочегонные средства (сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие
диуретики) ........................................................................................................................................................... 283
Лекция 42 Вазопрессин ......................................................................................................................................................... 290
Лекция 43 Противоподагрические средства ......................................................................................................................... 295
Лекция 44 Антиангиналыные средства (нитраты, молсидомин, блокаторы кальциевых каналов)..................................... 299
Лекция 45 Антигипертензивные средства ............................................................................................................................ 312
Лекция 46 Антигипертензивные средства (продолжение) ................................................................................................... 320
Лекция 47 Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему ........................................................ 325
Лекция 48 Гиполипидемические средства ............................................................................................................................ 336
Раздел VI ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ................................................. 346
Лекция 49 Антиагреганты ..................................................................................................................................................... 346
Лекция 50 Антикоагулянты................................................................................................................................................... 354
Лекция 51 Лекарственные средства, влияющие на фибринолиз .......................................................................................... 362
Лекция 52 Стимуляторы эритропоэза для лечения макроцитарной анемии (витамин B12, кислота фолиевая) .................. 368
Лекция 53 Препараты железа. гемопоэтические факторы роста .......................................................................................... 373
Лекция 54 Фармакологическая несовместимость................................................................................................................. 382
ВВЕДЕНИЕ

Фармакология — медико-биологическая наука о воздействии лекарственных средств на живые


организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарственных препаратов.
Слово «фармакология» происходит от греческих слов pharmacon — лекарство и logos — учение,
слово. Таким образом, дословный перевод: фармакология — наука о лекарственных средствах,
лекарствоведение. Современное лекарствоведение разделяется на фармацию и фармакологию.
Фармацевтические науки (фармацевтическая химия, фармакогнозия, фармацевтическая технология)
изучают физико-химические свойства лекарственных средств, лекарственное сырье растительного и
животного происхождения, технологию изготовления лекарственных препаратов на заводе и в
аптеке. Фармакология изучает изменения в организме, возникающие под влиянием лекарственных
средств (фармакодинамика), а также их всасывание, распределение, биотрансформацию и экскрецию
(фармакокинетика). Механизм действия лекарственных средств рассматривается как влияние на
биологические системы различной сложности — от целого организма до отдельных клеток,
субклеточных образований и циторецепторов.
Лекарственное средство — это одно или несколько веществ, применяемых для лечения и
профилактики заболеваний. Лекарственная форма представляет собой удобную для применения
форму выпуска лекарственного средства (твердые, жидкие, мягкие, экстракционные и максимально
очищенные).
Важной информационной характеристикой лекарственных средств служат их международные
непатентованные названия (МНН). Они, идентифицируя активную фармацевтическую субстанцию (в
мире — около 8000), обеспечивают коммуникации и обмен информацией между специалистами
здравоохранения и учеными разных стран, являются общественным достоянием и присваиваются
Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Коммерческие торговые названия получают
готовые одно- или многокомпонентные препараты, выпускаемые в конкретных дозе и лекарственной
форме. Коммерческие названия являются собственностью производителя. В России
в номенклатуре лекарственных средств сохранилось только небольшое количество отечественных
препаратов, которые имеют традиционные национальные названия.
В российский «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» включены
лекарственные средства, без применения которых прогрессируют угрожающие жизни заболевания и
синдромы, ухудшается их течение, появляются осложнения, может наступить смерть пациента, а
также медикаменты для лечения социально значимых заболеваний. Перечень регулярно
пересматривается и обновляется.
Каждому этапу жизненного цикла лекарственного средства соответствует стандарт «надлежащей
практики» (Good Practice) или кодекс профессиональной деятельности. Стандарты гарантируют
эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества готовой продукции, защищают
интересы потребителей и способствуют международной торговле путем признания другими
странами результатов работ, проведенных в одной стране (табл. 1).
Доклинические фармакологические исследования проводят на лабораторных животных
(интактных и с моделями болезней человека), в культуре клеток и их органоидов. Эти исследования
должны обеспечивать доказательность и надежность данных при соблюдении принципов гуманного
обращения с лабораторными животными. Используют следующие экспериментальные методы:
· скрининг (англ. to screen — просеивать) — стандартные методы оценки активности химических
соединений в сравнении с действием известных лекарственных средств (эффективность скрининга
невелика — в среднем, на один препарат, доводимый до стадии клинических испытаний,
приходится 5 — 10 тыс. предварительно проверенных соединений);
· углубленное изучение механизма действия с помощью физиологических, биохимических,
биофизических, морфогистохимических, электронно-микроскопических методов, методов
молекулярной биологии;
· исследование фармакокинетики;
· определение острой и хронической токсичности;
· выявление специфических видов токсичности (иммунотоксический, аллергизирующий,
мутагенный, канцерогенный, эмбриотоксический, тератогенный, фетотоксический эффекты,
способность вызывать лекарственную зависимость).
Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного
человека — фармакодинамику и фармакокинетику в клинических условиях. Задачи клинической
фармакологии — клинические испытания новых лекарственных средств, переоценка известных
препаратов, разработка методов эффективного и безопасного применения лекарств, устранение
нежелательных последствий их взаимодействия, проведение фармакокинетических исследований,
организация информационной службы.

Таблица 1. Стандарты надлежащей фармацевтической практики


Этап жизненного цикла Стандарт
лекарственного средства
Доклинические Правила доклинических исследований безопасности и эффективности
исследования лекарственных средств {Good Laboratory Practice, GLP)
Клинические испытания Надлежащая клиническая практика, включающая планирование, проведение,
завершение, проверку, анализ результатов клинических испытаний, составление
отчетов (Good Clinical Practice, GCP)
Производство Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств
(Good ManufacturinG Practice, GMP)
Оптовая торговля Правила оптовой торговли (Good Distribution Practice, GDP)
Розничная торговля и работа Правила фармацевтической (аптечной) практики (Good Pharmacy Practice, GPP)
аптек

Клинические испытания новых лекарственных средств I — IV фаз (табл. 2) проводят в сравнении с


действием эталонных препаратов данной фармакологической группы или плацебо. Плацебо (лат.
placebo — понравлюсь) представляет собой лекарственную форму, не содержащую лекарственного
средства, имеет такой же внешний вид, запах, вкус, как и настоящий лекарственный препарат.
Эффект плацебо особенно имеет значение при внутренних заболеваниях с эмоциональными
нарушениями (артериальная гипертензия, стенокардия, бронхиальная астма, язвенная болезнь),
неврозе, психических расстройствах, болевых синдромах.
Больные экспериментальной и контрольной групп должны быть одинаковыми по возрасту, форме
и стадии заболевания, исходному фоновому лечению. Группы формируют случайным
распределением пациентов (рандомизация).

Таблица 2. Фазы клинических испытаний


I фаза На основании результатов доклинических исследований эффективности и безопасности
изучают действие лекарственного средства в различных дозах у здоровых добровольцев (5
— 10 человек), чтобы оценить переносимость препарата; определяют параметры
фармакокинетики при однократном и повторном приеме, взаимодействие с пищей
II фаза Эффективность и безопасность лекарственного средства в сравнительном плане (плацебо,
эталонное средство) изучают у ограниченного контингента пациентов (100 — 200) с
заболеванием, для лечения которого препарат предназначен; определяют диапазон его
терапевтических доз
III фаза Сравнительное исследование лекарственного средства в установленных терапевтических
дозах и конкретных лекарственных формах проводят у большого числа больных разного
возраста, включая пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой
системы, почек и печени; выявляют взаимодействие с другими препаратами, оценивают
фармакоэкономические аспекты. На основании результатов этой фазы испытаний
принимают решение о регистрации препарата
IV фаза Фаза начинается еще в ходе регистрации лекарственного средства и продолжается после
его появления на рынке. Ее задачи: решение дополнительных вопросов по применению
препарата, расширение показаний к его назначению, приобретение врачами опыта его
использования, позиционирование препарата на фармацевтическом рынке
Пострегистрационный Сбор и анализ сообщений о побочных эффектах лекарственного средства, подготовка
надзор (V фаза) обзоров о его безопасности на основании изучения применения препарата у десятков тысяч
больных, анализ влияния на выживаемость

В процессе клинических испытаний используют открытый, «простой слепой» и «двойной слепой»


методы. При «простом слепом» методе больному не сообщают, что он принял — испытуемое
лекарственное средство, эталонный препарат или плацебо. Об этом знают врач и заказчик
исследования. При «двойном слепом» методе информацией не располагают ни больной, ни лечащий
врач. О том, как проводится клинический эксперимент, информирован только заказчик исследования.
Применяют клинические, инструментальные, лабораторные и морфологические методы.
Научная ценность результатов, получаемых в ходе клинических исследований, не должна
противоречить этическим нормам, направленным на защиту здоровья и прав пациентов. Пациенты
включаются в клиническое исследование только при условии их добровольного информированного
согласия и на основании положительного заключения независимого этического комитета.
Создание нового лекарственного средства является чрезвычайно дорогим, сложным и длительным
процессом. Лишь одно из 10 000 исследуемых веществ доходит до регистрации и становится
лекарственным средством. Длительность сбора данных о создаваемом препарате достигает 8 — 12
лет.
Лекарствоведение возникло в глубокой древности. Еще первобытные люди, занимаясь поиском
пищевых растений, случайно открывали их целебные свойства. Английское слово drug — лекарство
происходит от старо-французского drogue — сухая трава. В клинописных табличках Шумера (в
Месопотамии) IV тыс. до н. э. упоминается опий. Слово «опий» обозначено двумя клинописными
знаками: hul — веселье, gil — растение. В папирусе Эберса из Древнего Египта (XVI в. до н. э.)
описываются опий, белена, мята, клещевина.
Швейцарский врач Теофраст Парацельс (1493 — 1541), предложив использовать пары ртути для
лечения сифилиса, стал основателем ятрохимии (греч. iatros — врач). Это направление в медицине
рассматривало процессы в организме как чисто химические явления, а болезни как нарушение
химического равновесия. Парацельс утверждал: «Все есть яд, ничто не лишено ядовитости, и все есть
лекарство — одна только доза делает вещество ядом или лекарством».
В 1785 г. английский терапевт Уильям Уитеринг открыл лечебный эффект настоя листьев
наперстянки пурпуровой при застойной сердечной недостаточности. В 1806 г. ганноверский
провизор Вильгельм Сертюрнер выделил из опия алкалоид морфин. Несмотря на эти значительные
достижения, в учении о лекарственных средствах было больше предрассудков, противоречивых
мнений и взглядов, чем убеждений и доказательств.
Фармакология как самостоятельная наука сформировалась только в середине Х1Хв., когда
появились экспериментальные методы исследования. Основоположники экспериментальной
фармакологии — Франсуа Мажанди (исследовал эффекты стрихнина) и Клод Бернар (установил
механизм влияния кураре на нервно-мышечную передачу).
В 1849 г. профессор Дерптского университета (современный Тарту в Эстонии) Рудольф Бухгейм
(1820 — 1879) в собственной квартире создал первую в мире лабораторию экспериментальной
фармакологии. Ученик Бухгейма выдающийся ученый Освальд Шмидеберг (1838 — 1921) руководил
кафедрой фармакологии в Немецком институте г. Страсбурга. Он открыл, что камфора выводится из
организма в виде глюкуронида. Это стало первым свидетельством химических превращений
лекарственных средств в организме. В 1869 г. Шмидеберг совместно с Р. Коппе выделил из мухомора
мускарин и установил сходство действия этого яда и эффектов возбуждения блуждающего нерва.
Шмидеберг был автором учебника по фармакологии, в котором фармакодинамика описывается на
основании экспериментальных данных. Заслугой Шмидеберга является также издание с 1873 г.
журнала «Архив экспериментальной патологии и фармакологии» (современное название — «Naunyn-
Schmiedeberg's Archiv fur experimentelle Pathologie and Pharmakologie»).
В XIX в. создание новых лекарственных средств стало основным двигателем прогресса медицины.
Так, появление средств для ингаляционного наркоза — азота закиси (Хорас Уэллс, 1844), эфира
(Уильям Мортон, 1846), хлороформа (Джеймс Симпсон, 1847), а также антисептиков — хлорной
извести (Игнац Филипп Земмельвейс, 1847) и фенола (Джозеф Листер, 1867) стимулировало
интенсивное развитие хирургии. В 1857 г. в английском медицинском журнале «Ланцет» была
опубликована статья врача Томаса Брунтона о лечебном эффекте паров амилнитрита при
загрудинной боли. В 1879 г. английский терапевт Уильям Мэррил впервые назначил таблетки
нитроглицерина под язык для купирования приступа стенокардии.
Лауреат Нобелевской премии 1908г. Пауль Эрлих (1854 — 1915), еще будучи студентом, изучал
факторы, влияющие на распределение и фиксацию химических веществ в организме. Он высказал
идею, что избирательное действие лекарственных средств зависит от специфического сродства к
циторецепторам. В 1899 г. Эрлих возглавил Институт экспериментальной терапии во Франкфурте-
на-Майне (ныне — Институт имени Пауля Эрлиха). Эрлих внес большой вклад в гематологию,
иммунологию, онкологию, биохимию, лабораторную диагностику. Впервые описал тучные клетки,
доказал существование гематоэнцефалического барьера, разработал оригинальные методы
бактериологических и гистологических исследований. Начиная с 1891г. П. Эрлих предложил новые
методы фармакотерапии инфекционных болезней, основанные на избирательном действии
химиотерапевтических средств на патогенных возбудителей. В медицинскую практику были введены
метиленовый синий для лечения четырехдневной малярии, трипановый красный при трипаносомозе.
Мировую известность Эрлиху принесли работы по лечению спирохетозов (сифилис, возвратный тиф,
фрамбезия) органическими препаратами мышьяка. Ученый первым в мировой фармакологии провел
скрининг химических соединений для создания лекарственных средств. В 1907г. применен
сальварсан (препарат 606), спустя несколько лет — менее токсичный неосальварсан (препарат 914).
Все эти лекарственные средства имеют в настоящее время только историческое значение, но не
утратила актуальность идея П. Эрлиха о том, что «химотерапия ставит себе задачу найти такие
вещества, которые при большом влиянии на паразитов принесли бы возможно менее вреда
организму».
В ХХв. началась революция в фармакологии, охарактеризовавшаяся крупными
фундаментальными и прикладными исследованиями, быстрым ростом количества
высокоэффективных лекарственных средств и созданием принципиально новых фармакологических
групп. Были заложены основы клинической фармакологии и сформировались подходы к разработке
лекарственных средств, обеспечивающие приемлемое соотношение риска и пользы для пациентов.
Столетие началось с безраздельного господства эмпирически созданных эликсиров, отваров, настоек
и экстрактов с недоказанными лечебными свойствами и закончилось эпохой целенаправленного
научного планирования, чистого химического синтеза и взрывного развития биотехнологии,
направленных на получение лекарственных средств, иногда способных принципиально улучшить
течение болезни и обеспечить выздоровление. Выдающимися достижениями фармакологии стали:
· создание медиаторной теории передачи нервных импульсов английским фармакологом Генри
Дейлом (1910 — 1936) и австрийским физиологом Отто Леве (1921 — 1936);
· установление роли дефицита витаминов в патогенезе заболеваний нидерландским врачом
Христианом Эйкманом (1890 — 1898) и выделение первого витамина — витамина В (тиамин)
польским биохими
ком Казимиром Функом (1911);
· открытие противосвертывающих средств для профилактики и лечения тромбоэмболических
заболеваний — гепарина американскимифизиологами Уильямом Генри Хауэллом и Джеем Мак-
Леном (1916) и антикоагулянтов непрямого действия врачом К. Линком (1939);
· создание противоаритмического средства хинидина немецким кардиологом Карлом Фридрихом
Венкебахом (1918);
· выделение и применение инсулина для лечения сахарного диабета канадскими физиологами
Фредериком Бентингом и Чарльзом Бестом и шотландским физиологом Джоном Маклеодом (1921
— 1922);
· открытие пенициллина английским микробиологом Александром Флемингом (1929) и
сульфаниламидных средств немецким врачом Герхардом Домагком (1935);
· внедрение бензилпенициллина в медицинскую практику в Великобритании Говардом Флори и
Эрнстом Чейном (1940) и в СССР Зинаидой Виссарионовной Ермольевой (1942);
· применение миорелаксанта d-тубокурарина в хирургии канадскими анестезиологами Гарольдом
Гриффитом и Джорджем Джонсоном (1942);
· открытие гипогликемического действия производных сульфонилмочевины Марселем Жанбоном и
Огюстом Лубатье во Франции(1942 — 1947);
· выделение и установление структуры кортизона швейцарским химиком Тадеушем Райхштейном,
получение тироксина и ряда глюкокортикоидов американским биохимиком Эдвардом Кенделлом,
применение кортизона при ревматоидном артрите американским врачом Филиппом Хенчем (1943
— 1949);
· открытие противотуберкулезного антибиотика стрептомицина американским микробиологом
Зельманом Ваксманом (1944);
· исследование первого психотропного средства — нейролептика хлорпромазина (аминазин) и
применение его в практике психиатрии во Франции Анри Лабори, Жаном Делеем и Пьером
Деникером (1950 — 1952);
· создание β-адреноблокатора пропранолола (анаприлин) для лечения кардиологических
заболеваний и средства терапии язвенной болезни — блокатора гистаминовых H2-рецепторов
циметидина английским фармакологом Джеймсом Блэком (1960-е гг.).
В 1980 — 2004 гг. были открыты изоферменты цитохрома P-450, новые циторецепторы и их
эндогенные лиганды, нейромодуляторы, вторичные мессенджеры (передатчики). Больших успехов
достигли клеточная инженерия (гибридомная технология) и генная инженерия (метод
рекомбинантных ДНК). Разработаны принципы и методы создания лекарственных средств на
основании данных о строении циторецепторов и ферментов. Осуществлен направленный транспорт
лекарственных средств с помощью моноклональных антител, распознающих клетки-мишени.
Внедряется генная терапия для регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых
доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к изменению или выключению экспрессии
генов и замене мутантных генов клонированными цепями с заданной последовательностью
нуклеотидов.
При проведении клинических испытаний возросли интенсивность общения и кооперация
специалистов в области фундаментальной и клинической фармакологии, токсикологии, клинической
медицины, фармакокинетики, генетики, молекулярной биологии, химии и биотехнологии.
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры стали определять как на этапе
доклинических фармакологических и токсикологических исследований, так и на стадии клинических
испытаний. Выбор доз стал базироваться на оценке концентраций лекарственных средств и их
метаболитов в организме. В арсенал токсикологии вошли исследования in vitro и эксперименты на
трансгенных животных, позволившие приблизить модели заболеваний к реально существующим
болезням человека. Оценку эффективности и безопасности лекарственных средств проводят с
использованием биомаркеров заболеваний. Делаются попытки компьютерной имитации
экспериментов на животных и даже клинических исследований.
В развитие фармакологии большой вклад внесли отечественные ученые. Иван Петрович Павлов
(1849 — 1936) руководил экспериментальной лабораторией в клинике С. П. Боткина (1879 — 1890),
заведовал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (1890 —
1895). До этого, в 1890г., он был избран заведующим кафедрой фармакологии в Императорском
Томском университете. Деятельность И. П. Павлова как фармаколога отличалась широким научным
размахом, блестящей постановкой экспериментов и глубоким физиологическим анализом
фармакологических данных. Физиологические методы, созданные И. П. Павловым, позволили
исследовать лечебное действие сердечных гликозидов (ландыш, горицвет, морозник) на сердце и
кровообращение, установить механизм жаропонижающего эффекта антипирина, изучить влияние
алкалоидов (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), кислот, щелочей и горечей на пищеварение.
Гениальным завершением научного творчества И. П. Павлова стали работы по физиологии и
фармакологии высшей нервной деятельности. С помощью метода условных рефлексов впервые был
открыт механизм действия на ЦНС спирта этилового, бромидов, кофеина. В 1904 г. исследования И.
П. Павлова были удостоены Нобелевской премии.
Николай Павлович Кравков (1865 — 1924) — общепризнанный основоположник современного
этапа развития отечественной фармакологии, создатель большой научной школы, руководитель
кафедры в Военно-медицинской академии (1899 — 1924). Он открыл новое экспериментально-
патологическое направление в фармакологии, внедрил в экспериментальную практику метод
изолированных органов, предложил и совместно с хирургом С. П. Федоровым осуществил в клинике
внутривенный наркоз гедоналом. Н. П. Кравков является основателем отечественной промышленной
токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие
лекарственных средств на эндокринную систему. Двухтомное руководство Н. П. Кравкова "Основы
фармакологии" издавалось 14 раз. В 1926 г. ему была присуждена Ленинская премия (посмертно). В
память о выдающемся ученом учреждены премия и медаль за работы, которые внесли значительный
вклад в развитие фармакологии.
Ученики Н. П. Кравкова Сергей Викторович Аничков (1892 — 1981) и Василий Васильевич
Закусов (1903 — 1986) провели фундаментальные исследования синаптотропных средств и
препаратов, регулирующих функции ЦНС.
Прогрессивные направления в фармакологии создали М. П. Николаев (исследовал действие
лекарственных средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы), В. И. Скворцов (изучал
фармакологию синаптотропных и снотворных средств), Н. В. Вершинин (предложил для
медицинской практики препараты сибирских лекарственных растений и полусинтетическую
левовращающую камфору), А. И. Черкес (автор фундаментальных работ по токсикологии и
биохимической фармакологии сердечных гликозидов), Н.В.Лазарев (разработал модели заболеваний
для оценки действия лекарственных средств, крупный специалист в области промышленной
токсикологии), А. В. Вальдман (создатель эффективных психотропных препаратов), М.Д.
Машковский (создатель оригинальных антидепрессантов, автор популярного руководства по
фармакотерапии для врачей), Е. М. Думенова (создала эффективные средства для лечения
эпилепсии), А. С. Саратиков (предложил для клиники препараты камфоры, психостимуляторы-
адаптогены, гепатотропные средства, индукторы интерферона).
В настоящее время крупными учеными и педагогами-фармакологами являются Д. А. Харкевич, П.
В. Сергеев, С. Б. Середенин, Ю. Д. Игнатов, В. И. Петров, В. Г. Кукес.
В настоящем курсе лекций рассмотрены вопросы общей фармакокинетики и фармакодинамики,
фармакологические свойства и применение в медицинской практике нейротропных средств и
препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему и кровь. В большинстве лекций частного
курса действие лекарственных средств представлено в сравнительном плане, приведены новые
данные о фармакодинамике и фармакокинетике, сведения о препаратах, использование которых в
медицинской практике началось в последнее время, описаны отравления лекарственными
средствами.
Жирным шрифтом выделены названия лекарственных средств, принятые в России, курсивом
помечены международные непатентованные названия, если они не совпадают с национальными. Все
остальные названия относятся к готовым коммерческим препаратам, выпускаемым
фармацевтическими фирмами разных стран.
Третье издание лекций значительно переработано и дополнено новыми данными, разделами и
современными лекарственными средствами.
Издание рассчитано на студентов, врачей и провизоров, желающих изучить проблемы
фундаментальной и клинической фармакологии, изложенные на основании результатов современной
доказательной медицины.
Раздел I
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Общая фармакология изучает общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики.


Фармакокинетика — судьба лекарственных средств в организме: всасывание, распределение,
биотрансформация (метаболизм) и экскреция (греч. pharmacon — лекарство, kineo — двигать).
Фармакодинамика — биологические эффекты, локализация и механизм действия лекарственных
средств (греч. pharmacon — лекарство, dynamis — сила).

Лекция 1
ФАРМАКОКИНЕТИКА. ВСАСЫВАНИЕ И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Изучение фармакокинетики стало возможным благодаря внедрению в медицинскую практику


высокочувствительных методов определения концентрации лекарственных средств в биологических
средах — газожидкостной хроматографии, радиоиммунных и ферментохимических методов.
Созданы математические модели фармакокинетических процессов. На основании данных о
фармакокинетике определяют дозы, оптимальные пути введения, режим и длительность назначения
препаратов. Мониторинг (постоянное наблюдение) содержания лекарственных средств в
биологических средах организма позволяет осуществлять своевременную коррекцию
фармакотерапии, что особенно важно для больных с заболеваниями печени и почек, при
комбинированном применении лекарств, неясных причинах неэффективности или плохой
переносимости лечения.
Фармакокинетика существенно отличается у лекарственных средств — эндобиотиков — аналогов
естественных метаболитов организма (витаминные, гормональные средства, коферменты,
норадреналин, аминокислоты, глюкоза, простагландины) и у ксенобиотиков (греч. xenos — чужой,
bios — жизнь) — природных и синтетических чужеродных соединений. Эндобиотики используют
системы транспорта и метаболизма их эндогенных прототипов, ксенобиотики вступают в
неспецифические реакции.

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ


Процесс всасывания представляет собой преодоление лекарственными средствами
липопротеиновой плазматической мембраны клеток. В кишечнике — это один слой эпителия, при
всасывании с поверхности кожи — несколько клеточных слоев. Различают следующие виды
транспорта через мембраны: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.
Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств — из зоны
с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии макроэргов.
Выделяют простую диффузию и фильтрацию через поры.
При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран.
Липидорастворимостью независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества —
ингаляционные наркозные средства, спирт этиловый. Большинство же лекарственных средств
являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые
нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов
зависит от физико-химических свойств лекарственных средств и водородного показателя (рН) среды,
в которой происходит всасывание.
У слабой кислоты с рКa1=4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (рН =1,4) в
1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напротив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в
желудочном соке. У слабого основания с таким же рКa соотношение нейтральных молекул и ионов
составляет в крови 1000:1, в желудочном соке — 1:1000.
Условия всасывания лекарственных средств — слабых кислот и оснований — различные.

1
рКa —водородный показатель среды, когда половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.
Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет рКа=3,6. В кислой среде
желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной
среде кишечника (рН=6,8 — 7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота
ацетилсалициловая находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге
воспаления (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают
также противосудорожные препараты фенобарбитал, дифенин; нестероидные
противовоспалительные средства бутадион, индометацин, диклофенак; мочегонный препарат
фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид;
сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.
Лекарственные средства группы слабых оснований образуют нейтральные молекулы в кишечнике,
крови и клетках. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин,
папаверин, кофеин, атропин, хинин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства
(лидокаин, анаприлин, димедрол, хлорохин).
Знание особенностей всасывания лекарственных средств с различными физико-химическими
свойствами имеет большое медицинское значение.
При отравлен ии произ в одны ми барб итуровой ки слоты для ускорения их э лимин ации из орг анизм а
проводя т форс ированны й диур ез — влив ают в ве ну моч ег онны е сред ства и изот онич еские раств ор ы
гл юкоз ы и натрия хлорид а с д обавлени ем натри я гидрок арбонат а . Последн ий созд ает в пер вичн ой
моч е щелочную среду, в котор ой ускоряе тся дисс оциац ия барб итурат ов на ионы , не под вергаю щиеся
реабсорб ции в п очечн ых каналь цах .
При отравл ении морфином и некот о рым и друг ими алкало идами , в веденны ми парен тера льно ,
пром ываю т желудок ра створами слабы х к ислот — уксу сной или лимонн ой, так как около 10% молек ул
алкалоидо в п ростой диффуз ией п о г радиенту конц ентрац ии п роникают из к рови в прос вет желудка , гд е
в условиях кисл ой среды диссоции руют на ионы Ионы мог ут пост упат ь в кишеч ник и вновь
образ овывать способн ые к всасыван ию нейтраль ные молекулы . Промы вание желудка направлен о на
повы шен ие д иссоциац ии и удален ие н ейтрал ьны х мол екул алкалоидо в .
Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от
присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и
менее способны к всасыванию простой диффузией.
Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в
зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для
нейтральных молекул, имеющих массу не более 100 — 200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35
— 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина,
тиомочевина, глюкоза.
Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в
сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.
С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики — аналоги
метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса. Известно, что йод поступает
в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации:
норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного
градиента.
Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белками-переносчиками в процессе
активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия
бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии
белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.
Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов активного транспорта (сердечные
гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).
Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая
мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и
другие высокомолекулярные соединения (витамин В12 в комплексе с гликопротеином — внутренним
фактором Касла).
Биодоступность лекарственных средств
Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность — часть дозы лекарственных
средств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-
химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути
введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая — в альвеолах
легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт лекарственных
средств в ткани происходит через поры эндотелия и по широким межклеточным щелям, поэтому
биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема
лекарственных средств внутрь большое значение имеют лекарственные формы (лучше всасывание из
растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также
присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы,
интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.
Биодост упност ь лекарственны х ср едств зави сит от возраста боль ног о . В педиат рической практ и ке
необходим о сч итат ься с особенност ям и всасы вани я у дет ей :
· желудочн ый сок имеет нейтра льную реакцию (с р азу после рождения рН = 6 — 8) и приоб ретает
такую ж е, как у вз рослых , кислотност ь толь ко ко 2-му год у ж изни ребенк а;
· 8 — 19 % новорожденны х ст радают г ипохлорг идри ей;
· эвакуаторная деят ельность ж елудка нерегуля рна в течение первы х 6 мес. жизни (мат ерин ско е
молоко усиливает м оторную деят ельность ж елудка );
· в кишечнике сниже на микробн ая обсемененн ость , повы шена активность β-глюк урон идазы
микроорг анизм ов;
· умен ьш ены синтез и выдел ение желчн ых кисло т , чт о наруш ает всасывание жирор аствор имы х
веществ, нап ример , витам инов.
Из мен ение биодост упн ости л екар ственны х ср едств у пож илых люде й обусл овлено физ иол ог ически м
старением орг анов и ткан ей и наличием заб оле ваний . В пож илом возраст е снижают ся секреция и
кислотность желудочн ого сока, что приводит к у скоренному опорожнен ию желудка с пост уплени е м
приня ты х внутрь лекарственных средств к осн овному месту всасывания — в тонкий кишечн ик.
Характ ерны е для пож илых людей зап оры способ ствуют увел ичению полн оты всасыван ия
лекарственны х сред ств. Вмест е с тем , пове рхность сл изистой оболочки тонког о к ишечни ка
сокращает ся на 20%. В результ ате всасывание лекарственны х сре дств у пож илых людей мож ет
оказа ть ся вариабель ны м и н епред сказуем ым .
У женщин эст рогены торм озя т перисталь тик у ки шечн ика , прог естерон в малы х концент рация х ее
стим улирует , в боль ших конц ентр ация х — угн етае т . Оп орожнение желудка и тонк ой киш ки прои сход ит
медл еннее , чем у мужч ин. При эт ом ускоря ется всасывание анта го нисто в Н 1 -рецеп торо в гист амин а,
ацет илсалицило вой к ислоты , средства терап и и м игре ни залм итрип тана .
При берем енности знач ительн ое влияние на би од оступ ность оказы вают ослабление пер истальт ик и
желудка и уменьш ение об ъем а желудоч ной секрец ии, давление ув еличенной в р азм ерах м атки на ве ны
таз а и нижнюю п олую вену, увеличение подк ожной ж ировой просло йки.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМ


Различают энтеральные пути введения через пищеварительный тракт и парентеральные пути,
минуя пищеварительный тракт.

Энтеральные пути введения

1. Прием внутрь (оральный путь)


При характеристике всасывания лекарственных средств из пищеварительного тракта необходимо
учитывать, что слизистая оболочка желудка имеет большую толщину, малую всасывающую
поверхность, высокое электрическое сопротивление и покрыта слизью. Эпителий кишечника тонкий,
с низким электрическим сопротивлением, формирует значительную всасывающую поверхность (120
м2). Лекарственные средства даже в виде ионов быстрее всасываются из кишечника.
Прием лекарственных средств внутрь наиболее прост, удобен для больного, не требует
стерилизации и участия медицинского персонала. Эффект наступает через 15 — 40 мин, дозы в 2 — 3
раза выше, чем при парентеральном введении. Вместе с тем, прием внутрь имеет ряд ограничений:
· лекарственные средства могут инактивироваться соляной кислотой желудочного сока
(бензилпенициллин, эритромицин, адреналин), протеазами (белковые препараты — инсулин,
кортикотропин), ферментами бактерий толстого кишечника (дигоксин); образовывать
невсасывающиеся продукты при взаимодействии с муцином слизи (холиноблокаторы) и желчью;
· способность к всасыванию отсутствует у высокополярных соединений (миорелаксанты,
стрептомицин);
· пища, как правило, замедляет всасывание лекарственных средств, так как после еды изменяется
рН пищеварительных соков, ускоряется перистальтика кишечника, исключение составляют
жирорастворимые соединения — витамины, противогрибковый антибиотик гризеофульвин,
мочегонный препарат спиронолактон, которые более интенсивно всасываются под влиянием
желчи и жиров пищи;
· лекарственные средства образуют с компонентами пищи не всасывающиеся комплексы: например,
антибиотики групп тетрацикли на и левомицетина, сульфаниламиды, кислота ацетилсалициловая
связываются с ионами кальция и железа; алкалоиды осаждаются танином чая, кофе и фруктовых
соков (большинство лекарственных средств рекомендуют принимать за 30 — 40 мин до еды или
через 1,5 — 2 ч после еды, слабые основания запивают щелочной минеральной водой, раствором
натрия гидрокарбоната) (табл. 3);
· лекарственные средства могут оказывать раздражающее влияние на желудок и кишечник
(нестероидные противовоспалительные средства, соли калия и брома, резерпин, нейролептик
аминазин), такие препараты принимают после еды;
· лекарственные средства подвергаются пресистемному метаболизму — инактивации ферментами
слизистой оболочки тонкого кишечника и печени при первом пассаже, до поступления в
артериальный кровоток (a-адреноблокаторы, нитроглицерин, противоаритмическое средство
этмозин, блокатор кальциевых каналов верапамил);
· при приеме лекарственных средств в положении лежа возможна их задержка в пищеводе с
развитием изъязвлений;
· прием внутрь невозможен при резекции кишечника, синдроме мальабсорбции (ухудшение
всасывания) у пациентов с тяжелыми заболеваниями органов пищеварения и сердечно-сосудистой
системы, а также при рвоте, оказании неотложной помощи, бессознательном состоянии пациента,
в раннем детском возрасте.

Таблица 3. Примеры взаимодействия лекарственных средств с пищей


Лекарственные средства Взаимодействие с пищей
Тетрациклины, левомицетин, ампициллин, Образование невсасывающихся хелатных комплексов с ионами кальция
сульфаниламиды, фторхинолоны, кислота (молоко) и железа (фрукты, овощи, соки)
ацетилсалициловая, индометацин
Кодеин, кофеин, платифиллин, папаверин, Образование невсасывающихся комплексов с танином чая и кофе
хинидин и другие алкалоиды
Леводопа, препараты железа, пеницил-лины, Снижение биодоступности под влиянием углеводов
эритромицин, тетрациклины
Кетоконазол Повышение биодоступности под влиянием кислых продуктов, соков,
кока-колы, пепси-колы
Спиронолактон, ловастатин, гризеофульвин, Повышение биодоступности под влиянием жиров
итраконазол, саквинавир, албендазол,
мебендазол, препараты жирорастворимых
витаминов
Ниаламид Развитие токсической реакции («сырный криз», тираминовый синдром)
при приме совместно с продуктами, богатыми тирамином (авокадо,
бананы, бобы, вина, изюм, инжир, йогурт, кофе, лосось, копченая сельдь,
копченое мясо, печень, пиво, сметана, соя, сыр, шоколад)
Антикоагулянты непрямого действия Уменьшение терапевтического действия при приеме совместно с
продуктами, богатыми витамином К (брокколи, брюссельская и цветная
капуста, салат, кабачки, соя, шпинат, грецкие орехи, зеленый чай,
печень, растительные масла)
Леводопа Интенсивное превращение в дофамин в периферических тканях с
ослаблением противопаркинсонического действия при совместном
приеме с продуктами, богатыми витамином В6 (авокадо, бобы, печень,
горох, тунец)

Внутрь назначают лекарственные средства, предназначенные для местного действия в просвете


кишечника (антибиотики — полимиксин, неомицин; препараты ферментов).

2. Сублингвальный (рассасывание под языком) и трансбуккальный (рассасывание за щекой) пути


Рассасывание в полости рта обеспечивает быстрое поступление лекарственных средств в систему
верхней полой вены, при этом отсутствует действие пищеварительных соков и ферментов печени.
Сублингвально принимают только лекарственные средства с высокой растворимостью в липидах —
нитроглицерин для купирования приступа стенокардии, антигипертензивные препараты (клофелин,
нифедипин) при гипертоническом кризе, стероидные гормоны (метилтестостерон, прегнин,
анаболические препараты).

3. Ректальный путь
Ректальный путь используют при невозможности приема лекарственных средств внутрь (рвота,
бессознательное состояние). Из прямой кишки 50 % дозы всасывается в систему нижней полой вены,
минуя печень, 50 % — поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени.
Ограничения ректального введения — высокая чувствительность слизистой оболочки прямой
кишки к раздражающим воздействиям (опасность проктита), малая всасывающая поверхность,
короткий контакт лекарственных средств со слизистой оболочкой, небольшой объем растворов для
лечебных клизм (50 — 100 мл), неудобство проведения процедур на работе, в путешествии.

Парентеральные пути введения

1. Введение под кожу


Вводят стерильные, изотонические водные и масляные растворы лекарственных средств в объеме
1 — 2 мл. Растворы имеют физиологические значения рН. Препараты не должны оказывать
раздражающего действия (подкожная жировая клетчатка богата болевыми окончаниями) и вызывать
спазм сосудов. Фармакологический эффект возникает через 15 — 20 мин после инъекции. При
введении под кожу растворов раздражающего вещества кальция хлорида и сильного
сосудосуживающего средства норадреналина возникает некроз.

2. Введение в мышцы
Вводят стерильные изотонические водные и масляные растворы и взвеси. Максимальный объем
внутримышечной инъекции — 10 мл. Эффект большинства лекарственных средств развивается
быстрее, чем при инъекции под кожу, — через 10 — 15 мин, так как мышцы имеют обильное
кровоснабжение. Медленно всасываются дифенин, бутадион, сибазон, образующие прочную связь с
белками мышечной ткани.
При введении в мышцы масляных растворов и взвесей получают депо лекарственных средств,
обеспечивающее их длительное поступление в кровь и пролонгированное действие (ретаболил,
препараты инсулина, бензилпенициллина).

3. Введение в вену
Применяют стерильные водные растворы или жировые ультраэмульсии заводского
приготовления. Допустимо введение гипертонических растворов и средств со слабыми
раздражающими свойствами (во избежание флебита вены промывают физиологическими растворами
глюкозы или натрия хлорида). Эффект после вливания в вену в 5 — 10 раз сильнее по сравнению с
активностью при приеме препаратов внутрь, наступает быстро. Например, наркозные средства
гексенал и тиопентал-натрий вызывают потерю сознания через несколько секунд после введения («на
конце иглы»). Внутривенные инъекции проводят медленно, чтобы в органах с богатым
кровоснабжением (головной мозг, сердце, легкие, почки, печень) не создавались токсические
концентрации.
Только 60% детей в возрасте 3 — 12 лет имеют удовлетворительные для инъекций вены
(лекарственные средства приходится вводить в вену пальмарного сплетения руки, что увеличивает
болевую реакцию).

4. Введение в артерии
Для введения в артерии, а также внутрисердечно, в губчатое вещество костей, субарахноидальное
и эпидуральное пространства, используют только стерильные изотонические водные растворы
лекарственных средств.
В артерии пораженных органов вводят антибиотики и противоопухолевые средства в высоких
концентрациях. При эндартериите и отморожении в артерии конечностей вливают
сосудорасширяющее средство ацетилхолин. Доступ к артериям хирургический, создают
артериовенозный шунт, чтобы исключить попадание токсических лекарственных средств в
системный кровоток.

5. Внутрисердечный путь
Единственным показанием для этого пути служит остановка здорового сердца при травмах. В
полость левого желудочка вводят адреналин.

6. Внутрикостный путь
Этот путь введения лекарственных средств обеспечивает такую же скорость наступления эффекта,
как и внутривенные инъекции. В губчатое вещество пяточной кости вливают местные анестетики
(лидокаин) при операциях на конечностях.

7. Субарахноидальный и эпидуральный пути


В субарахновдальное или эпидуральное пространства спинного мозга вводят местные анестетики
для спинномозговой анестезии, наркотические анальгетики с целью лечебной анальгезии,
антибиотики при менингите. Инъекцию проводят на уровне нижних грудных — верхних поясничных
позвонков атравматической иглой диаметром менее 0,4 мм с конусовидным концом типа
«pencilpoint». Это необходимо потому, что отверстие в твердой мозговой оболочке плохо
затягивается. Через него сочится ликвор, вызывая перепады внутричерепного давления и тяжелую
головную боль. При объеме инъекции более 1 мл удаляют соответствующее количество ликвора.

8. Ингаляционный путь
Ингаляции позволяют получить быстрый резорбтивный эффект лекарственных средств в связи с
большой площадью контакта альвеол и капилляров (150 — 200 м2). Ингаляционно вводят наркозные
средства — летучие жидкости и газы, а также с целью местного действия применяют аэрозоли
бронхолитических средств, глюкокортикоидов, местных анестетиков, антибиотиков, порошок
противогистаминного препарата кромолина-натрия (интал).
Глубина проникновения аэрозолей в дыхательные пути зависит от размеров частиц. Частицы
величиной 60 мкм оседают в глотке и попадают в желудок, частицы величиной 20мкм проникают в
терминальные бронхиолы, размером 2мкм — в предальвеолярный жом, 1 мкм — в альвеолы.
Следует учитывать сложность дозирования лекарственных средств для ингаляционного
применения, их раздражающее влияние на легкие, опасность воздействия пропеллентов на
медицинский персонал, возможность поступления аллергенов. Многие пациенты не способны
правильно использовать дозированные ингаляторы, не умея координировать вдох и нажатие
баллончика. Даже при правильном применении ингалятора в легкие поступает только 10 — 20 %
дозы. Добавление к ингалятору спейсера позволяет уменьшить проблемы координации, хотя
количество лекарственного средства, направляемого в легкие, значительно варьирует.
Аэрозоли с особо мелкодисперсными частицами распыляют с помощью ингалятора-небулайзера
(лат. nebula — туман). Он позволяет быстро доставлять терапевтическую дозу препарата в
аэрозольной форме, пригоден для применения с первых месяцев жизни ребенка.
9. Накожный путь
Применяют лекарственные средства в форме мазей, паст, растворов, эмульсий, суспензий,
лосьонов для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах или с целью получения
рефлекторных ответов со стороны внутренних органов. Следует учитывать возможность всасывания
липидорастворимых лекарственных средств в кровь, особенно при повреждении кожи, воспалении и
у детей.
У детей тонкий роговой слой кожи, повышено содержание воды в подкожнойжировой клетчатке,
увеличено по сравнению с показателем взрослых отношение площади поверхности к массе тела. У
недоношенных детей, кроме того, отсутствуют врожденные барьерные свойства кожи. Описаны
отравления гидрокортизоном, борной кислотой, нанесенными на кожу детей, даже со смертельным
исходом. Пожилой возраст также вносит коррективы в биодоступность лекарственных средств при
накожном применении. Старение кожи начинается с 40 лет. К 60 годам все слои кожи истончаются, в
ней уменьшается количество капилляров, возникают нарушения микроциркуляции в виде стаза и
микротромбозов.
В последн ее время стал и и споль зоват ь тран с дермаль ны е терап евтичес кие систем ы (775). Они
предст авляю т собой ф орму в ведения л ипофи льны х лекарствен ны х сред ств в боль шой кр уг
кровообращ ения через неповрежденны й кожны й покров по заданной прог рамм е. Лекарст венн ое
средство нах одится в резерву аре в форме су спен зии или ге ля , скорость всасыван ия рег улирует ся
прон ицаем ость ю мем бран ы из микро порист ог о пол имера или д иффуз ией из пол имерн о й мат рицы .
Количест во пост упаю щего в орган изм активног о вещества можн о регулироват ь площадь ю и
конструкц ией наклеи ваемой систем ы , эффект и вн ость действ ия повы шает ся за сч ет равн омерног о
пост упления дозы в кровоток , поб очны е эффекты снижаются . После удаления TTS всасывание
лекарственног о сре дства прекращ ается ч ерез 20 — 30 с.
В состав TTS вводят преп араты для профил актик и или длите льног о лечения хронич ески х
заб олеваний, с редства зам естит ельной терап и и . Все лек арственны е средст ва в TTS д олж ны
оказы вать действие в малы х дозах , не выз ыват ь раздражен ия и воспален ия кожи . В настоя щее вре мя
в медиц инской практ ике прим еняю т TTS, содержащие скополам ин (про филактик а укачиван и я ),
нитрог лицерин ( курсо вое леч ение стенок арди и), клофе лин (при артер иальной гип ертен зи и) ,
теофиллин (к урсо вая терап ия брон хиальной астм ы ), 17-β -эстрад иол ( в п ериод м енопауз ы у ж енщин).
Лекарственные средства назначают также в виде капель в глаз, нос, ухо, наносят на слизистую
оболочку носа, вводят в уздечку языка.
Лекция 2
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХСРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства


распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную
воду (70 % массы тела). У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме,
возрастает объем распределения сердечного гликозида дигоксина, холиноблокатора атропина,
антибиотиков-аминогликозидов. Эти препараты назначают в дозе, увеличенной на 1 кг массы по
сравнению с дозой у взрослых. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10 — 15 %. При
патологическом обезвоживании объем распределения лекарственных средств уменьшается с ростом
их концентрации и усилением фармакологических эффектов.
При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается
в органах с обильным кровоснабжением — головном мозге, сердце, печени, почках, легких,
эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6 — 10 мин лекарства
перераспределяются в органы с меньшим кровоснабжением — скелетные мышцы и жировую ткань.
При введении внутрь, в мышцы и под кожу, всасывание и распределение происходят параллельно.
Кровь и хор ошо перфузиру емы е орган ы относя т к цент ральной камере ; мы шц ы, кожу и жировые де по
— к периферичес кой камере . Поня тие камеры условно, так как за ним не стоя т анатом ические
образ ования , эт о фарм акокинет ическая м одель .
Ист инны й объ ем распределен ия — объ ем жидких сред орган изм а, в которы х раств орен о
лекарственно е средств о. Очевидны й объ ем распределен ия явля ется абст рактн ым понятием . Он
включает ист инны й об ъ ем распределен ия и об ъ ем распределен ия части д озы , депон ированной в с вяз и
с белкам и кро ви и в жиро вой ткан и. Другим и с лов ами , — эт о объ ем жидких сред орган изм а , в котор ых
мог ла бы распределит ься вся введенная доза , чтоб ы создат ь конц ентрац ию , равную конц ентрац ии в
пл азм е крови. Об ъ ем распред еления зависит от физико- химическ их св ойств лек арственн ых с редс тв
(молекуля рная масса , раствор имост ь в воде и липида х, степ ень диссоциац ии ), возраст а, пол а
боль ног о, массы жировых деп о, функцион альног о состоя ния печ ени , поч ек и сердечно -со суди стой
систем ы .

ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ
Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры —
капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Капиллярная стенка
Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Липидорастворимые препараты
диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые — через цементирующее
вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2 % поверхности капиллярной
стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не
больше массы инсулина (5 — 6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется
гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капилляров.

Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры


Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) состоит из двухмембранного слоя эндотелиоцитов,
базальной мембраны (волокна, перициты) и астроцитарной муфты. Капилляры образуют
межэндотелиальную связь без пор и фенестров. Прочность межэндотелиальных контактов
поддерживается высокомолекулярными белками — кадгеринами. Эндотелий капилляров мозга не
способен к пиноцитозу.
Перициты как аналоги гладких мышц поддерживают тонус базальной мембраны и выполняют
сократительную функцию. Аминопептидаза этих клеток расщепляет нейромедиаторы пептидной
структуры. Перициты, синтезируя фактор роста, стимулируют регенерацию эндотелия.
Астроцитарная муфта образована отростками астроцитов и покрывает 85 — 90 % поверхности
ГЭБ. Пресинаптическая мембрана астроцитов контактирует с эндотелием и базальной мембраной.
Астроциты обладают многофункциональностью. Они регулируют обмен нейромедиаторов и
иммунный ответ мозга, участвуют в синтезе миелина, активном транспорте ионов. В астроцитах
продуцируется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контактов
эндотелия.
Такое строение ГЭБ характерно для всех отделов головного мозга, кроме гипоталамо-
гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер
обильно фенестрирован.
Ограничение диффузии в направлении кровь → мозг обусловлено особенностями
морфофункциональных систем ГЭБ. Основное значение имеют:
· микроанатомическая организация;
· высокая электрическая резистентность эндотелия, препятствующая транспорту гидрофильных
соединений;
· низкая активность пиноцитоза;
· специфичность рецепторов и ферментов барьера.
Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы размером менее 10 — 15 нм. Типы
транспорта — простая диффузия липофильных веществ, облегченная диффузия глюкозы,
аминокислот, ионов кальция, магния, йода, активная диффузия.
Осмотически активные средства (маннит), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют
поступлению в него эндогенных токсических веществ (билирубин).
При менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ
возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом концентрация антибиотика
рифампицина в головном мозге составляет 26% от концентрации в крови, при менингите средней
тяжести — 14,3 %, при легком менингите — 5,2 %.
Удаление лекарственных средств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения
желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости
через ворсинки паутинной оболочки.
Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной
жидкостью в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые препараты.
Плацентарн ый барьер разделя ет кров ообращени е м атери и п лода . Проникн овение ч ерез эт от барье р
зависит от физико -х имич еских св ойств лека рственн ых ср едств , и х конц ент раци и в кро ви,
морфофункциона льног о состоян ия плац енты в раз ные сроки берем енност и , плац ентарног о кровоток а.
К пло ду пост упаю т не связ анны е с белк ами , липидор аст воримы е лека рственны е с редства с
молек улярной массой менее 1 к Да, не про никают четверт ичны е азот исты е соединен ия и
высоком олекуля рны е вещ ества (пла зм озам енител и, ге парин , инсулин ). Типы трансп орта через
плац енту — прост ая диффузия , активны й п еренос и пиноц итоз .
Прониц аемост ь плац ентарн ого барьера знач итель но повы шает ся с 32 — 35 нед. берем енности . В
эт от срок истонч ается пла цент а ( с 25 до 2 мкм ), увелич ивается кол ичество ворс ин, расширя ют ся
спираль ны е арт ерии, растет п ерфузионно е д авлен ие в межворсинчат ом прост ранстве .
Особ енности крово обращения плод а у велич ивают опасност ь повреждаю щ его действи я
лекарст венны х средст в. После про хождения ч ер ез пла цент у лекар ства поп адают в пуп очную ве ну ,
зат ем 60 — 80 % к рови направля ется в печ ен ь через в оротную вену , а остальн ые 2 0 — 40 %
пуп овинного кров отока чер ез шунт пост упаю т в нижнюю полую вен у и систем ны й кр овоток б ез
деток сикации в п ечени .
Некот орые лекарст в енны е сред ства — серд ечн ый гл икозид диг итокс ин, прот ивотуб ерк улезн ый
преп арат фтивазид — накап лив ают ся в ткан ях пло да , создавая конц ентрац ии в 1,5 — 2 раза боль ши е,
чем в крови мат ери. Другие преп араты — антиб иотики , кофеин, витам ин Е — обнаруживаю тся в кро ви
плод а в мень ших (на 50 — 70%) количест вах, чем у мат ери. Лек арственны е средства мог ут выз ывать
сужение артери й пла цент ы и наруш ать доставку кислорода и пит атель ны х вещест в пло ду , ухудшат ь
ег о кровоснаб жен ие вс ледстви е сильног о сокращ ения мускулат уры мат ки и пер ежат ия кровен осн ых
сосудов, распол ож енны х м ежду мы шеч ными слоя ми.
В связ и с опасн ость ю эм бриолет альног о , эм бриотоксическог о, терат ог енног о и фетот оксиче ског о
эффект ов мног ие ле карственны е средст ва прот ив опоказ аны при берем енности . Из вестно, что ч асто та
врожденны х уро дств в поп уляц ии равна 2 — 3% , при эт ом 60% аномал ий выз ваны неизвестн ым и
прич инами , 25 % — ген етичес кими ф акторам и, 5 % — д ефектам и хромосом , 10 % — фактора ми
окружаю щей среды ( сомат ическое заб олевани е и ли инфекция мат ери , ин фекция пл ода, химиче ск ое
воздейст ви е, радиация , прием л екарств енны х ср едств ). Лек ар ственны е ср едства упот ребля ют 90 %
берем енны х ж енщин, что обусловливает 1 % врожденной пат олог ии.
С точк и зрения пот енциаль ной опасност и лекарств енног о воздейст вия на эм брион и плод выделя ют
5 критич еских пери одов:
· пред шест вующий з ачат ию ;
· с м омент а з ачатия д о 11 дня ;
· с 1 1 д ня д о 3 н ед. ;
· с 4 п о 9 н ед. ;
· с 9 нед. до родов.
В период , пред шест вующий зач атию , особен но опасн о прин имат ь кумул ирующие лекар ственны е
средства, так к ак они продол жают циркул ирова ть в орган изм е в пери од орган оген еза у плод а .
Нап ример , описаны врожденны е у родства у дете й , мат ери которы х заве ршили лечен ие ретин оида ми
до зачат ия . Второй период , наступ ающий с разу после зачат ия и продол жающ ийся прим ерно до 11 - го
дня берем енности , характериз уется ответ ом эмбриона на неблаг оприя тны е воздейст вия по принц ипу
«все или ничег о»: он или п огиб ает , или вы живает без к аких-либо п оврежден ий.
После 11-го дня , когд а нач инается органог ен ез , опасност ь в плане эм бриотоксиче ского и
терат оген ног о действ ия предст авляю т практ ич ески все лекар ственны е с редства . Наибол ее уяз вимы ми
органам и явля ют ся головной моз г , сердце, н ебная пласт инка и внутр еннее ухо. Для возникно вен ия
врожденного уродст ва необходим о, чтоб ы лекарственное средст во с соответст в ующей троп ност ью
бы ло введено именно в перио д формиро вания да нног о орган а . Из вестно, что литий выз ывает дефект
сердца толь ко при прием е в период формир ован ия сердечной труб ки . При введ ении в более р анн ие
или поз дние сроки он не оказы вает терат оген ног о действия . Ухо и поч ки заклад ываю тся у эмбриона в
один временной отрез ок. В связ и с эт им при дефектах слуха необ ходимо ис следов ать функции поч ек .
Между 4-й и 9 -й нед. лекарств енные средства обы чно не выз ывают серьезны х врожденных
дефектов, но мог ут нарушат ь рост и функцион иро вание нормаль но сформир ованных органо в и ткан ей .
После 9 нед. стру ктурны е дефекты , как прав ило, не возникают . Возм ожны нарушения мет аболическ их
проц ессов и пост натал ьны х функций , вк люч ая поведен чески е ра сстройст в а. Прим е ры
эм бриот оксическог о и терат оген ног о д ействия лек арственны х средст в п ри ведены в т абл . 4.

Таблица 4. Лекарственные средства, нарушающие рост и развитие плода


Лекарственные средства Возможный нежелательный эффект
a1-Адреноблокаторы При применении на протяжении всей беременности возможны замедление роста,
гипогликемия и брадикардия у плода
Бензодиазепины, барбитураты, Лекарственная зависимость у плода
наркотические анальгетики
Противоэпилептические средства Высокий риск дефектов нервной трубки и кровотечений вследствие
гипофибриногенемии у плода, вальпроаты оказывают гепатотоксическое действие на
плод
Препараты лития Опасность кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформация трехстворчатого
клапана)
Нестероидные Сужение артериального протока, начиная со II триместра беременности
противовоспалительные средства
Ингибиторы Почечная недостаточность у плода и новорожденного
ангиотензинпревращающего
фермента
Варфарин Кровоизлияние в головной мозг плода, тератогенный эффект (выступающая форма
лба, седловидный нос, кальцификация эпифизов, недоразвитие хрящей трахеи и
бронхов)
Антитиреоидные средства Гипотиреоз у плода (при применении в больших дозах)
Андрогены, анаболические Маскулинизация женского плода
стероиды
Тетрациклины Нарушение пигментации зубов, замедление роста костей
Аминогликозиды Поражение внутреннего уха у плода с риском глухоты и вестибулярных расстройств

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ


Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в форме
депо с белками крови. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания — с кислыми
a1-гликопротеинами и липопротеинами (табл. 5). Адсорбция на белках обратима и происходит по
принципу комплементарности при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил
взаимодействия, алкилирование белков наблюдается редко. Как известно, катионы аминов образуют
с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, которые
дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями. При взаимодействии лекарственных
средств с ароматическими группами белков гидрофобные связи дополняются
комплексонообразованием с переносом заряда. Реакция с белками крови превращает
водорастворимые лекарственные средства в липофильные.

Таблица 5. Белки плазмы крови и форменные элементы, связывающие лекарственные средства


Белки, форменные элементы Лекарственные средства
Альбумины Бутадион, кислота ацетилсалициловая, фуросемид, пенициллины, цефалоспорины,
сульфаниламиды
Липопротеины Аминазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины
Кислые a1-гликопротеины Лидокаин, празозин, анаприлин, имипрамин, хинидин, дизопирамид, верапамил,
дипиридамол
γ-Глобулин Тубокурарин, морфин, кодеин
Эритроциты Местные анестетики, пентазоцин, аминазин, имипрамин, викасол, нитрофураны

Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные


из циркуляции молекулы активной свободной фракции. Период полуэлиминации комплекса
лекарственного средства с белками крови составляет всего 20 мс.
Более чем на 90 % с белками связываются β-адреноблокатор анаприлин, противоэпилептический
препарат дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, нейролептики аминазин и
галоперидол, транквилизаторы хлозепид и сибазон, трициклические антидепрессанты, сердечный
гликозид дигитоксин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у
витаминов, гормонов, ионов железа.
При высокой степени связывании с белками действие лекарственных средств замедляется.
Повышение количества a1-гликопротеинов у пациентов с инфарктом миокарда и острыми
воспалительными заболеваниями снижает эффективность фармакотерапии анаприлином,
лидокаином, хинидином. Напротив, дефицит белков крови (недоношенность, гипотрофия детей,
голодание, заболевания печени и почек, ожоги) сопровождается ростом доли свободной фракции и
усилением фармакологического эффекта.
Лекарственные средства с выраженным аффинитетом к тканевым белкам имеют концентрацию в
крови ниже, чем в органах. Известно, что нестероидные противовоспалительные средства (бутадион,
диклофенак), интенсивно связываясь с белками синовиальной жидкости, через 12 ч после приема
накапливаются в воспаленных суставах. Концентрация сердечных гликозидов в миокарде в 4 — 10
раз больше, чем в крови. Цефалоспорины связываются в максимальной степени с белками
асцитической жидкости.
Связь с белками замедляет гломерулярную фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на
их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.
Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными
метаболитами организма. Так, лекарства кислого характера, вытесняя билирубин, создают опасность
энцефалопатии у новорожденных детей. Фармакологическая несовместимость, возникающая в
результате взаимодействия лекарственных средств с белками крови, рассмотрена в лекции 54.
При высокой концентрации лекарственных средств наступает насыщение мест связывания на
белках крови. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.
Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, викасол,
нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин).
Связ ывание лекарственны х сре дств с белкам и кро ви зависит от мног их фактор ов . В детском возрас те
эт от проц есс происходит в мен ьш ей степ ени , чем у взрослы х (для лидок аина, анап рил ина, дифен ин а,
сибаз она, теофиллин а, амп ициллин а), так как у детей умен ьш ен синтез альб уминов и кислы х a 1 -
гликоп ротеинов в печен и, белки имеют качес твенно другую после довательно сть аминокис ло т ,
перег ружены п родукт ами мет аболиз ма (билируб ин, жирны е кислоты , стероиды ).
В крови пож илых людей возрастает количе ство a 1 -гли копрот еинов, на 10 — 20% снижаетс я
содержание альб уминов . В связ и с эт им умен ьш ается доля свободной фр акции прот иво аритм ическ и х
средств лидок аина и дизоп ирамида , вдв ое п овыш ается к онцен трац ия свободног о н апроксен а .
Им еют ся сообщения о зависим ости от пол а в связ ывании с белк ами антид епрессан та имип рамин а ,
транквилизатора сибазона , а нтикоаг улянт а ва рф арина. У женщ ин с вязь лекарств енных сред ств с
белк ами модифиц ируют эст рог ены . В 3-м трим естре берем енност и конц ентр ация альб умино в в кро в и
снижается н а 1 г /100 мл , что ослабля ет с вяз ывание лекар ств на 20%. Однак о их п и ковые конц ентр аци и
снижают ся вследств ие увел ичения общег о количе ства жидкости в орган изм е (в средн ем на 8 л). Под
ге нетич еским конт ролем находя тся распол ожение остат ков сиало вой кис лоты и ком поз иция пептидн ой
цеп и в молекулах a 1 -гликоп ротеин а.
Липидорастворимые лекарственные средства депонируются в жировой ткани, например,
наркозный препарат тиопентал-натрий после инъекции в вену быстро поступает в головной мозг и
вызывает наркоз, но уже спустя 20 — 25 мин его основное количество оказывается в скелетных
мышцах, а затем в жировых депо. Из депо тиопентал медленно вновь поступает в кровь и головной
мозг, поэтому в посленаркозном периоде возникают депрессия и сонливость.
Лекция 3
ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Элиминация (лат. elimino, eliminatum — выносить за порог, удалять) — это удаление


лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.
Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся
в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру, а затем
подвергаются элиминации.
Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной
кинетике первого порядка — выводится постоянная часть от концентрации за единицу времени. При
работе систем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка —
выводится постоянное количество препарата за единицу времени.
Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:
· константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу
времени (вычисляется в %);
· период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);
· клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организма, освобождающихся от
лекарственных средств в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой
(вычисляется в мл/мин/кг).
Разл ичают печ еночны й (мет аболическ ий, желчны й ) и поч ечны й клиренсы . Нап ример , у цим етидина —
прот ивогистам инног о с редства , пр именя емог о д ля терап ии я звенной б олезни , поч ечны й к л иренс рав е н
600 мл/ мин , мет аболическ ий — 200 мл/ мин , желчны й — 10 мл/ мин . Клиренс зависит от состоя н ия
ферментн ых систем печен и и интенси вности печен очног о кров отока . Для элим инаци и преп арата с
бы стры м метаболиз мом в печ ени — мест ног о анестет ика лидо каина — осно вное знач ени е име ет
печ еночны й кровоток , для эл иминац ии антип сихот ических с редств гр упп ы фенотиаз ина — а ктивнос ть
фермент ны х сист ем деток сикации .
При повт орном прим енен ии ле карственны х с редств в биофазе цит орецеп торов создает с я
равнове сное состоя ни е, ког да количест во пост упа ющег о преп арата равно количе ству эл иминиру емог о .
При равно весном со стоя нии конц ентра ция к олебл ется в небо льш их пред ел ах , а фа рмак олог ическ и е
эффект ы проя вляю тся в пол ной мере . Чем короче период пол уэл иминац ии, тем скорее достиг ает ся
равновесная концент рация и тем больш е разница между мак симальной и мин имально й
конц ентрац иям и. Обычн о равновесное состоя ни е н аступ ает через 3 — 5 периодов полуэ лиминац ии.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ


Биотрансформация представляет собой метаболические превращения лекарственных средств. В
большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные
средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают высокой
растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью
в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без
биотрансформации одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться
в организме 100 лет.
Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов,
осуществляющих метаболизм их эндогенных аналогов. Ксенобиотики используют для метаболизма
ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р-
450. Его предшественник появился у бактерий 1,5 млрд лет тому назад. После расхождения путей
эволюции растений и животных 1,2 млрд лет тому назад у животных возникли изоферменты
цитохрома Р-450 3 и 4 для обезвреживания токсических веществ растений. Выход жизни из моря на
сушу 400 млн лет тому назад сопровождался появлением большого числа новых видов растений,
часть которых образовывала неизвестные ранее токсические продукты. У животных для безопасного
питания этими растениями сформировались изоферменты 1 и 2.
Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90 — 95 %), слизистой оболочке тонкого
кишечника, почках, легких, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на
мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. Опыты показали, что при
гомогенизации и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в
функционально активные фрагменты — микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в
ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране.
Процессы биотрансформации разделяют на две фазы. В реакциях первой фазы — метаболической
трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или
гидролизу. Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также
могут появляться активные и токсические производные (табл. 6). В редких случаях изменяется
характер фармакологической активности (антидепрессант ипрониазид превращается в
противотуберкулезное средство изониазид). Во второй фазе — реакциях конъюгации —
лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образованием
неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима энергия.

Таблица 6. Активные метаболиты лекарственных средств


Лекарственное средство Активный метаболит
Амитриптилин Нортриптилин
Анаприлин (пропранолол) Гидроксипропранолол
Бутадион (фенилбутазон) Оксифенилбутазон
Дигитоксин Дигоксин
Имипрамин Дезипрамин
Кислота ацетилсалициловая Кислота салициловая
Кодеин Морфин
Кортизон Гидрокортизон
Метилдопа Метилнорадреналин
Новокаинамид N-ацетилновокаинамид
Сибазон (диазепам) Нордазепам, оксазепам
Теофиллин Кофеин
Хлозепид (хлордиазепоксид) Деметилхлордиазепоксид,
нордазепам, оксазепам

Реакции метаболической трансформации

Окисление
В ЭПР функционируют НАДФ•Н- и НАД•Н-зависимые дыхательные цепи. В НАДФ•Н-зависимой
системе терминальным переносчиком электронов является цитохром Р-450 — мембраносвязанный
липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ2, гемопротеин, состоящий из белка и
системы порфирина с трехвалентным железом. буква Р в названии происходит от слова пигмент,
число 450 означает, что восстановленный, связанный с окисью углерода цитохром максимально
поглощает свет с длиной волны 450 нм.
Цитохром Р-450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует
совместно с НАДФ•Н-зависимой цитохром Р-450-редуктазой (коферменты —
флавинадениндинуклеотид и флавинаденин-мононуклеотид). Соотношение количества молекул
цитохрома Р-450 и редуктазы составляет 10:1. Активный центр этих ферментов ориентирован на
цитоплазматическую поверхность ЭПР. Цикл окисления лекарственных средств при участии
цитохрома Р-450 состоит из следующих реакций (рис. 1):
· окисленный цитохром Р-450 присоединяет лекарственное средство;
· бинарный комплекс цитохром — лекарство восстанавливается цитохром Р-450-редуктазой,
используя электрон НАДФ•Н;
· восстановленный комплекс цитохром Р-450 — лекарство связывается с молекулярным
(триплетным) кислородом;
· происходит активация кислорода электроном НАДФ•Н (триплетный кислород становится
синглетным);
· на финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного
средства, второй — включается в молекулу воды;

2
Монооксигеназы включают кислород в окисляемые субстраты
Рис. 1. Механизм окисления лекарственных
Рис. 2. Изоферменты цитохрома Р-450
средств при участии цитохрома Р-450

· цитохром Р-450 регенерирует в исходную окисленную форму.


НАД•Н-зависимая электрон-транспортная цепь включает цитохром b5, НАД•Н-цитохром b5-
редуктазу и стероид-КоА-десатуразу. Гемсодержащий фермент цитохром b5 представляет собой
двухдоменный белок. Глобулярный цитозольный домен связывается с редуктазой, короткая
спирализованная гидрофобная цепь погружена в мембрану ЭПР. Электроны от НАД•Н переносятся
редуктазой на окисленное железо цитохрома bs. Стероил-КоА-десатураза катализирует образование
двойных связей в жирных кислотах.
Суперсемейство цитохромов Р-450 поражает своими почти неограниченными метаболическими
возможностями. Оно включает более 1000 клонированных вариантов, способных катализировать
около 60 типов энзиматических реакций с тысячами потенциальных субстратов. В клетках человека
обнаружено 17 семейств цитохрома Р-450, разделенных на 39 подсемейств. Изоферменты
обозначаются следующим образом: первая цифра обозначает семейство, затем латинская буква
указывает на подсемейство, последняя цифра соответствует конкретному изоферменту. В молекулах
изоферментов одного семейства идентичны более 40 % аминокислот, в молекулах одного
подсемейства — более 55 %.
Метод фенотипирования позволяет установить субстратную специфичность изоферментов
цитохрома Р-450 по соотношению концентраций неизмененного вещества и его метаболитов в крови.
Методом генотипирования с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) изоферменты
идентифицируют по их генам, так как каждый изофермент кодируется одним из 53 генов,
локализованных в разных локусах хромосом. Большинство реакций катализируют изоферменты
цитохрома Р-450 семейств 1, 2 и 3 (рис. 2, табл. 7).
Реакция окисления ксенобиотиков при участии цитохрома Р-450 расщепляется с образованием
свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксиды, N-, S-окиси,
альдегиды). свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление
мембранных липидов, вызывают некроз клеток, появление неоантигенов, тератогенный,
эмбриотоксический эффекты, мутации, канцерогенез и ускорение старения. По этой причине не
существует абсолютно безвредных ксенобиотиков.
Таблица 7. Содержание изоферментов цитохрома Р-450 в печени человека, их вклад в окисление
лекарственных средств, локализация в хромосомах, индукторы и ингибиторы
Локус в
Изофер
Содерж хромосоме
менты Вклад в
ание в (первая
цитохро окисление, Индукторы Ингибиторы
печени, цифра —
ма %
% номер
Р-450
хромосомы)
1А1 <1 2,5 15q22-q24 Полициклические ароматические
углеводороды (в легких
преобразуются в канцерогенные
метаболиты)
1А2 13 8,2 15q22-qter Фенобарбитал, гексамидин, Амитриптилин, имипрамин, такрин,
дифенин, рифампицин, мексилетин, верапамил, дилтиазем,
полициклические ароматические тиклопидин, эритромицин,
углеводороды, никотин кларитромицин, фторхинолоны
(ципрофлоксацин, норфлоксацин,
эноксацин), препараты
интерферона, фурацилин
1В1 <1 Не 2q22-q22
установлен
2А6 4 2,5 19q13.2 Фенобарбитал Ритонавир
2В6 <1 3,4 19q13.2 Фенобарбитал, гексамидин, Орфенандрин
дифенин
2С8 Не Не 10q24.1 Фенобарбитал, гексамидин
установ установлен
лено
2С9 18 15,8 10q24.1-24.3 Дифенин, рифампицин Бутадион, диклофенак, кетопрофен,
амиодарон, флувастатин,
зафирлукаст, тетурам,
сульфаметоксазол, дапсон
2С18 Не Не Локус в Циметидин
установ установлен хромосоме 10
лено
2С19 1 8,3 10q24.1-24.3 Фенобарбитал, гексамидин, Имипрамин, флувоксамин,
дифенин, рифампицин флуоксетин, омепразол
2D6 2,5 18,8 22q13.1 Тиоридазин, галоперидол,
имипрамин, кломипрамин,
флувоксамин, флуоксетин,
пароксетин, сертралин, хинидин,
пропафенон, амиодарон, циметидин
2Е1 7 4,1 10q24.3qter Этиловый спирт, пиразол, пиридин Тетурам, ритонавир
ЗА4 28 34,1 7q22.1 Фенобарбитал, гексамидин, Флуоксетин, флувоксамин,
дифенин, карбамазепин, пароксети н, хинидин, дилтиазем,
глюкокортикоиды, рифампицин, циметидин, зафирлукаст,
рифабутин, сульфинпразон эритромицин, кларитромицин,
флуконазол, итраконазол,
клотримазол, индинавир,
нелфинавир, метронидазол
ЗА5 Не 11 7q22.1 Фенобарбитал, гексамидин, Кетоконазол, клотримазол,
установ дифенин, рифампицин миконазол, метронидазол
лено

Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным


глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами. Повреждение молекулы альбумина не
опасно для организма, так как этот белок синтезируется в печени со скоростью 10 — 16г в сут. и
присутствует в высоких концентрациях в ЭПР.
Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р-450. Такие вещества получили
название «суицидные субстраты». Свойствами «суицидных субстратов» обладают четыреххлористый
углерод, фторотан, парацетамол, преобразуемые цитохромом Р-450 в свободные радикалы. Их
эффект можно рассматривать не только как токсический, но и как защитный — элиминируются
молекулы цитохрома Р-450, генерирующие реакционноспособные метаболиты.

Восстановление
Реакц ии вос становлен ия характерны для альдег и дов , кетон ов и ка рбоновы х кисл от . В ряде случа ев
восстанов ление и окислен ие к атализ ируют ся од ним и тем же фе рмен том и явля ют ся обрат имы ми
(восст ановлен ие — окислен ие прод укта мет аболиз ма спирт а эт илового — уксусног о альдег ид а).
Восстанавли ваются окисле нны е мет аболиты лекарственных сред ств — кетоны и ка рбоновые кисл о ты
(фенамин п ревра щается в фенил изоп ропанол чере з стадию фенилацетона ).
Аром атиче ские с оединен ия , содержащ ие нитро гр упп у, под вергаю тся в анаэ робн ых условия х
нитроре дукц ии. Пром ежуточ ны е прод укты эт ой реакц ии — нитроз о- и гид рокси ламин осоед инения . В
печени функционир уют микросомаль ная и цито плаз мат ическая нитроредуктаз ы , в кишечнике —
бакт ериальная н итроредукт аза .
Лек арственны е средст ва с азог рупп ой вос станавл иваются в первичны е амины в микросом а х печ ен и
и кише чной микро флорой, нап ример , салазоп ирид азин , прим еня емы й для терап ии несп ецифическог о
яз венног о колит а, расщепля ется по азосвя зи с освобожде нием су льфап ирид азина и кис лоты 5-
амин осалицило вой.

Гидролиз
Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных
эфиров и замещенных амидов. Происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоцитов, а
также в крови при участии эстераз и амидаз. При гидролизе молекулы лекарственных средств
распадаются на фрагменты, один из которых — кислотный или спиртовый — может проявлять
фармакологическую активность.
В медицине используют пролекарства, активируемые гидролазами организма, например,
левомицетина стеарат, не обладающий горьким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает
активный антибиотик.
Растворимый препарат для инъекций левомицетина сукцинат образует левомицетин под влиянием
гидролаз тканей.

Таблица 8. Изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, их субстраты, локализация генов


изоферментов
Изоферменты Субстраты Локализация генов
хромосома локус
UGT1A1 Билирубин, бупренорфин 1 1q21-q23
UGT1A2P —
UGT1A3 —
Имипрамин, амитриптилин, доксепин, хлорпромазин, ламотриджин,
UGT1A4
ципрогептадин, кетотифен
UGT1A5 —
UGT1A6 Парацетамол, ибупрофен, буметанид, вальпроаты, фенол
UGT1A8 Пропофол
UGT12B4 Хиодезоксихолевая кислота 4 4q13
UGT12B7 Морфин, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен, оксазепам
UGT12B8 Андростендиол
UGT12B9 —
UGT12B10 —
UGT12B11 —
UGT12B15 —

Конъюгация
Наибольшее значение имеет глюкуронирование — присоединение активированной
уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам,
карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование
катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток
печени, почек, кишечника, кожи. Семейство глюкуронилтрансфераз включает более 20
изоферментов.
О-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и подвергаются экскреции с мочой и
желчью. Глюкурониды, экскретируемые с желчью, в кишечнике под влиянием фермента бактерий β-
глюкуронидазы превращаются в исходные липофильные вещества и повторно всасываются в кровь,
что дает начало энтерогепатической циркуляции (сердечные гликозиды наперстянки, левомицетин).

Таблица 9. Реакции трансформации ксенобиотиков


Реакции Примеры лекарственных средств
ОКИСЛЕНИЕ
Алифатическое Этаминал, ибупрофен, бутамид, циклоспорин
гидроксилирование

Ароматическое Фенобарбитал, дифенин, бутадион, анаприлин


гидроксилирование

О-деалкилирование Кодеин, индометацин

Морфин, кодеин, сибазон, имипрамин, теофиллин,


N-деалкилирование эритромицин

Окислительное Норадреналин, адреналин, гистамин, сибазон,


дезаминирование фенамин
ВОССТАНОВЛЕНИЕ
Восстановление альдегидов, кетонов, Варфарин
кислот

Нитроредукция Нитразепам, левомицетин, нитрофураны,


метронидазол
Азоредукция
Салазопиридазин
ГИДРОЛИЗ

Гидролиз эфиров Кислота ацетилсалициловая, новокаин, дитилин

Гидролиз амидов Лидокаин, новокаинамид, индометацин


КОНЪЮГАЦИЯ

Глюкуронирование Морфин, парацетамол, сибазон

Сульфатирование Парацетамол, метилдопа, стероиды

Ацетилирование Клоназепам,апрессин, cульфаниламиды, изониазид

Метилирование Норадреналин, адреналин, морфин, гистамин

Сульфатирование представляет собой перенос неорганического сульфата от 3'-фосфоаденозил-5'-


фосфосульфата на гидроксил алифатических спиртов и фенолов при участии фермента цитозоля —
сульфотрансферазы.
Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах
— глюкурониды.
При ацетилированш уксусная кислота ацетилкоэнзима А присоединяется к аминам, гидразинам,
сульфаниламидам. Реакция катализируется ацетилтрансферазой цитозоля клеток. Ацетилированные
метаболиты плохо растворяются в воде и элиминируются медленно.
Метилирование — перенос метила от S-аденозилметионина на лекарственное средство под
влиянием метилтрансферазы. Это единственная реакция, которая не сопровождается образованием
полярных метаболитов.
В последнее время установлено, что в реакциях конъюгации могут появляться токсические
метаболиты — N-сульфоэфиры, N-ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез
и канцерогенез.
Примеры реакций биотрансформации ксенобиотиков приведены в табл. 9.

Индивидуальные особенности биотрансформации


Особенн остью человека явля ется относитель но р аннее поя вление в онтог енезе ф ермент ных систе м ,
обесп ечивающих мет аболиз м лекарст венны х средств . Сист ема фе рмен тов печ ени нач ина ет
функциониро вать в гест ационном период е (6 — 8 - я нед. развития ). Биот ранс формац ию ос уществ ляет
такж е п лацент а.
К мом енту рождения в печени мог ут окислять ся многие химические с оединен ия . Однако активность
фермент ов биот рансфо рмац ии у новорожд енны х составля ет толь ко 20 — 80% активност и у взрослы х.
Так, скорость гид роксили рован ия анилина и деме тилирован ия морфина достиг ает 30 — 40% скорост и,
рег истрируем ой у взрос лы х. Конъ юг ация с гл юкуроновой и серной ки слотам и пол ность ю развивает ся
только к к онцу первог о г ода жиз ни реб енка .
У новорожденны х отм ечают ся качест венные отличия в характер е биот ран сформации .
Функцион иру ет атип ичны й изофермен т цит охром а Р-450 ЗА7, преоб ладают реакц и и мет илирова н ия
(теофилл ин превраща ется в кофеин ).
В пожилом возрасте мет аболиче ская транс ф ормац ия лекарственны х с редств (анапри лин,
тран квилизат оры , антид епрессан ты ) зам едля етс я вследствие сниже ния на 18 — 25 % массы
парен химы печ ени, перест рой ки е е стр уктуры , н акоп ления в ге пат оцит ах липоф усцина , у худшен ия
печен очног о кровото ка, уменьш ения акти вности цитохром а Р -450. Реа кции глю курон ивания обы чно не
нарушаю тся . Возм ожно качественн ое изм енен и е реакций биотран с формации у пожилы х люд ей .
Из вестно, что у лиц молодог о возраста преоб ладает ацет илирование изон иазида , а у пож илых людей
— окисление .
У женщин выш е, чем у муж чин , активно сть цит охрома Р-45 0 ЗА4 печени , поэ том у значитель н о
бы стрее происходит эл иминац ия субст ратов эт ог о изоферм ента — эр итром ицина , верапам ила и
мидаз олама . Эст роген ы инг ибируют активност ь цит охромов Р- 450 1А2 и 2D6, что зам едляет
инактивацию нейрол епт ика клозап ина и антидеп ре ссанта нортрип тилина . В печени женщин медленн ее
прот екает конъ юг ация салиц иловой кислот ы с г лицином .
При берем енност и биот рансфо рмац ия ряд а лекарст венны х средст в (ди фенин, гид рокорт изон )
зам едля ется , так как горм оны прог естерон и прег нандиол ингиб ируют цит охром Р- 450 и
глю куронилтрансфе разу ( следует уч иты вать пониженное содерж ание альбум ино в в кро ви берем енны х ,
увеличени е у н их об ъ ема распред еления л екарств , усиление поч ечной эк скреции ).
При го лодании оки сление ле карствен ны х с редств т ормоз ится , так как возникает д ефицит цит охром а
Р-450 и микросом альны х белк ов, изм еня етс я структ ура ЭП Р печ ени . Нап ротив, реакции
гл юкуронирован ия при без белково й диете ус илив ают ся . Недост аток в пищ евом раци оне липот ропн ых
веществ — мет ионин а, холина, циа нокоб алам ина с опровож дается уг нете ни ем биот рансфо рмац ии из - за
ожирения печени . Ненасыщенны е жи рные ки слоты , витамины А, В 1 , С и E стим улиру ют
биот рансформац ию. Уг леводы повы шаю т гл юкуронирование , серос одержа щие аминок и слоты —
сульфатиро вание.
В составе таб ачног о ды ма инд уктора ми мет а болиз ма явля ют ся кадм ий и пол ициклич ес ки е
углеводороды (повы шаю т активност ь цит охрома Р-450 1А1 лег ких и 1А2 печ ени), инг ибит орам и —
окись угл ерода, акроле ин и син ильная к ислота .
Существенн ое н арушен ие биот ра нсформац ии в озник ает при пат олог ии печ ени . У боль ны х
геп атит ом и цирроз ом умень шает ся активност ь цитохром а Р-450 и систем конъ юг ации , ухудшае тся
белковосинтет иче ская функция печен и, формирую тся порт окавальные анастом озы (между воротной и
нижней п олой венами ).
Воз мож ны индивиду альны е колеб ан ия скор ости б иотрансформ аци и , обусло вленны е ге нетич е ским и
различия ми активност и фермент ов. Наибол ьш им полим орфизмом обладаю т изофермен ты цит охрома
Р-450 1А2,2 С19,2D 6. Мут ация изофермен та цит охрома Р-450 2D6 торм озит детокс икаци ю
психот ропн ых и прот ивоаритм ичес ких сре дств . Хорош о извест ны ситуац ии, ког да проя вляю тся
различ ия активно сти ацет илтран с феразы . При лечении туб ер кулез а изон иазидом (гид раз ид
изоникот инов ой ки слоты ) у ча сти боль ны х не поя вляю тся поб очны й эффект ы, другие пац иенты
жалуют ся на головную боль , головокружение, тош ноту , рвоту, боль за грудиной , раздражитель ност ь,
бессонн ицу, тахика рдию , пол иневр ит . Поб очное действие изониаз ида связ ано с тем , чт о ег о доза
оказа лась завы шен ной вследств ие н едостат очног о ац етилирования в печ ени .
Раз личаю т медл енны х, средних и бы стры х инакт иваторов изон иазида . Скорост ь ацет или ровани я
мало сказы вается на результ атах лечения туб ер кулеза , но отражает ся на выраженн ости поб очн ых
эффектов. Медленны м инактиваторам изониазид назначаю т в уменьш енной дозе , в комб инации с
витам ином В .
Рег истрирует ся корреля ция меж ду медл енны м ацетилирован ием и заб олеванием раком моч евого
пуз ыря , межд у бы стрым ацет илированием и разви тием рака пря мой кишк и . Эт о объ ясня ется тем , что
аромат ические амины под вергаю тся конъ юг ации с образ ован ием N-гл юкурон идов. Конъ юг а ты
тран спорт ируют ся в пря мую киш ку , гд е гид ролиз уют ся β-глюкуронид азой до N -гидрокс исоед инени й.
Последн ие в эп ителии пря мой к ишки вступ ают в реакц ию О-ацет или рования с образ ов анием N-
ацет оксиарил аминов , способ ны х п овреждат ь ДНК через ст адию нитрен иевых ионо в.
Раз личия в скорости ацет ил ирова ния устан овлены для прот ивоаритм ическог о ср едств а
новокаинам ид а, вазодилат атора апрессин а. Соот нош ение людей с различ ной активност ью
ацет илтран феразы неодинако во в эт нических гр упп ах населения . Медл енны ми инакт иваторам и
изониаз ида явля ют ся 5 % эск имосов, 45% американц ев, 50% жителей Зап адной Европы и Индии , 5 —
10% яп онцев .
Лекция 4
ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫ СРЕДСТВ (продолжение)

Последствия биотрансформации лекарственных средств


В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и активность
лекарственных средств, но и сами лекарства оказывают значительное влияние на функцию
ферментов их метаболизма. Индукторы ускоряют биотрансформацию, а ингибиторы ее замедляют.
В настоящее время известно более 300 лекарственных средств со свойствами индукторов, как
правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации — фенобарбитал,
противоэпилептические препараты (бензонал, дифенин, карбамазепин), транквилизаторы,
глюкокортикоиды, анаболические стероиды, тестостерон, антибиотики (гризеофульвин,
рифампицин). Индуктором является фитонцид чеснока — аллилсульфид.
Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, транквилизаторы) повышают
синтез нуклеиновых кислот, белка, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают
пролиферацию мембран ЭПР, стабилизируют лизосомы. Индукторы типа полициклических
углеводородов (входят в состав сигаретного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают
содержание компонентов ЭПР.
Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450, например,
противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин активируют изофермент ЗА4
(табл. 7 в лекции 3). Индукции подвергаются также ферменты конъюгации — глюкуронил-
трансфераза и глутатион-S-трансфераза. Скорость биотрансформации при действии индукторов
возрастает в 2 — 4 раза.
Индукт оры прим еняю т для ускорения биотрансформац ии токс ически х эн догенн ых веществ и
ксенобиот ико в, образ ующих без опасны е мет аболит ы . Показ ания для лечеб но-профилактич е ско го
назначен ия индукторов ( фенобарбит ал, бенз онал) следующие:
· резус-кон фликт (акт ивир уется гл юкурон илтран с фераза , чт о увеличив ает гл юкурон ирован и е
билируб ина — продукт а м етаб олизм а г емог лобина );
· наследст венны е гип ербил ирубинем ии, ког да в кр о вь пост упает своб одны й л ипофиль ны й били рубин ,
токсичны й для ЦНС (инд укторы для акт ивации глю куронилтрансфе разы назначаю т берем енно й
женщине и зат ем — новорожденному реб енку );
· гип ервитам иноз D, тиреотоксикоз , гип еркортициз м (синдром Кушинг а), энд огенны е интокси каци и
(ожоговая болез нь , л учевая бол езнь , травм ы , поч ечная недостат очно сть , острая к ишеч ная
неп роходим ость , сепсис );
· аллерг ические с остоя ния ;
· хроническ ие от равлен ия ксеноб иотикам и, включ ая нарком ании;
· ишем ия печ ени при операт ивных вмеш атель ствах и серд ечной недост аточ н ости .
При прим енении инду кторо в необ ходимо учиты ват ь их поб очное дей ствие . Фен обарб итал сн ижает у
плод ов и новор ожденны х детей сод ержание поло в ых горм онов , выз ывает задержк у половог о развит ия
и наруш ает формирован ие г оловного моз га .
От рицатель ное значен ие инду кции — у скорени е мет аболизм а эн догенн ых веществ ( витаминов D, К ,
фолиево й ки слоты , стероидн ых го рмон ов), привы к ание и несо вмест имост ь с преп аратам и , имею щ ими
мет аболич еский клирен с.
Оп исаны симп том ы рахита у детей , боль ны х эп илепсией и дл итель но лечи вшихся фенобарб итал ом
или ди фенином ; прим еры умен ьш ения конц ентр а ции в к рови и ослабл ения прот и восв ерты вающе го
эффекта антикоаг улянт а варфарина у пац иентов , получавш их в период антикоаг улянт ной тер апи и
фенобарб итал или антиб и отик рифамп ицин . Посл е прием а индукт оров дозу варфа рина прихо дило сь
значит ельно повы шат ь для поддержания терап евтической концент рации . После отм ены индукторо в
мет аболиз м варфарин а зам едля лся , а сод ержани е его в к рови возраста ло до уровня , прив одящег о к
тя желом у г еморраг ическом у сост оянию , если вовр емя н е была проведена коррекция д озы .
Индук торы цит охрома Р-450 мог ут стим улиро в ать продукц ию токсически х мет аболит ов . Эт о
сопровождается по вреждени ем мем бран геп атоц итов и других клеток организ ма св ободны ми
радикалам и и эл ектр офильны ми интерм едиата ми , образ ующими ковалент ны е связ и с белк ами ,
нуклеиновы ми кис лота ми и липид ами . В итог е акт ивиру ется пере кисное окисле ние липид о в ,
поя вляю тся н еоантиг ены, усиливаются м утаг енез и к анцерог енез .
Ингибиторы обратимо или необратимо уменьшают активность ферментов метаболизма.
Свойствами ингибиторов цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы обладают некоторые
антидепрессанты, противоаритмическое средство хинидин, блокатор H2 рецепторов гистамина
циметидин, препараты женских половых гормонов, гормональные противозачаточные средства,
противоопухолевые препараты, фторхинолоны, антибиотики левомицетин, эритромицин,
кларитромицин. Флавоноиды сока грейпфрута ингибируют цитохром Р-450 ЗА4. Стакан сока
грейпфрута снижает клиренс нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной
гипотензией и тахикардией.
Антихолинэстеразные средства, снижая активность псевдохолинэстеразы, усиливают
фармакологические эффекты местных анестетиков (новокаин, дикаин) и других сложных эфиров.
Ингибитор альдегиддегидрогеназы тетурам пролонгирует токсическое действие уксусного альдегида.
Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.
Ингибирование ферментов метаболизма может становиться причиной серьезных осложнений
терапии. Циметидин, замедляя инактивацию антикоагулянтов непрямого действия, повышает
вероятность кровотечений. Левомицетин потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом,
получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может вызывать тяжелую
интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.

Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях


Различают явные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопатиях наблюдаются как
изменения фармакокинетики и фармакодинамики, так и нарушения биохимических процессов в
организме вне приема лекарственных средств. При скрытых энзимопатиях нарушения возникают
только в результате приема лекарственных средств.
Атипичную реакцию на лекарственные средства, примененные в терапевтических дозах, называют
идиосинкразией (греч. idios — своеобразный, syncrasis — смешение).
К явным наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-
фосфатдегидрогеназы. Известно около 150 атипичных вариантов фермента. Носителями такого
дефекта являются 200 млн человек, более 1 % населения страдает в Азербайджане, Таджикистане,
арабских странах, Пакистане, Турции, Индокитае, Индии, Южной Америке.
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа катализирует пентозофосфатный шунт, имеющий большое
значение для нормальной функции эритроцитов. В этом цикле образуется НАДФ٠Н, участвующий в
восстановлении глутатиона (фактор антиперекисной защиты) и метгемоглобина.
При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием лекарственных средств со
свойствами сильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного
гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные
анестетики, кислота ацетилсалициловая, парацетамол, нитрофураны, сульфаниламиды,
противомалярийные средства хинин, хлорохин и примахин, левомицетин, метиленовый синий,
синтетический витамин К (викасол).
Аналогично действуют вицин и конвицин — продукты гидролиза B-гликозидов конских бобов
{Viciafava). По окислительной активности эти вещества в 10 — 20 раз превосходят кислоту
аскорбиновую. Гемолитическое состояние при употреблении конских бобов людьми с дефектом
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы получило название фавизм. Болезнь начинается внезапно.
Появляются озноб, резкая слабость, сонливость, коллапс, снижается количество эритроцитов,
развивается желтуха в результате интенсивного образования билирубина.

ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗА

ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ШУНТ

ОБРАЗОВАНИЕ НАДФ • Н

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГЛУТАТИОНА

УСИЛЕНИЕ АНТИПЕРЕКИСНОЙ ЗАЩИТЫ

УЛУЧШЕНИЕ БАРЬЕРНОЙ И МАТРИКСНОЙ ФУНКЦИЙ МЕМБРАН
Люди с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы не должны принимать лекарственные
средства со свойствами сильных окислителей. Им необходимо исключить из пищевого рациона
конские бобы, красную смородину и крыжовник, избегать контакта с нафталином.
При недостаточности каталазы нарушается нейтрализация перекисей. Эта явная энзимопатия
проявляется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и
носоглотки, выпадением зубов. Впервые акаталазия была описана японским отоларингологом
Такахарой. У 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода не
образовались пузырьки молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди,
страдающие акаталазией, обладают высокой чувствительностью к алкогольным напиткам из-за
уменьшения скорости окисления спирта этилового. Напротив, при отравлении метиловым спиртом
нарушения у них менее выражены, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.
Скрытой энзимопатией является дефект псевдохолинэстеразы крови. Этот фермент представляет
собой гликопротеин и катализирует гидролиз сложных эфиров (миорелаксант дитилин, местные
анестетики кокаин, новокаин, дикаин, анестезин).
Атипичная псевдохолинэстераза медленно гидролизует дитилин, поэтому паралич дыхательной
мускулатуры и остановка дыхания при действии этого миорелаксанта пролонгируются с 6 — 8 мин
до 2 — 3 ч. Наследование атипичной псевдохолинэстеразы происходит по рецессивному типу. В
европейской популяции число людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, составляет 2 — 4%,
количество больных — 0,03 — 0,05 %. Однако у чехов и словаков частота гетерозиготного
носительства достигает 7 %, гомозиготного носительства — 0,25 %. В Южной Индии люди с
дефектом псевдохолинэстеразы составляют 7 % населения.
Атипичная псевдохолинэстераза выявляется во время хирургических операций с применением
дитилина. При отсутствии самостоятельного дыхания после обычного срока действия этого
миорелаксанта определяют активность псевдохолинэстеразы в крови, продолжая искусственную
вентиляцию легких. В вену больным вливают либо донорскую кровь с нормальной активностью
фермента, либо препарат псевдохолинэстеразы.

ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ


Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом,
выдыхаемым воздухом, секретами желез. Удаление многих препаратов из клеток катализирует
гликопротеин Р — фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа, обладающий свойствами
АТФ-азы. Полипептидная цепь гликопротеина Р содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя
12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.
В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Хорошо
фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5
кДа. Препараты с молекулярной массой 60 кДа не способны к фильтрации. В промежуточном
диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических
свойств лекарственного средства. 4 — 10% поверхности капилляров почечных клубочков занято
порами диаметром 2 — 4 нм.
Интенсивность фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной
зависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсуле клубочка.
Фильтрация снижается при воспалительных и дегенеративных нарушениях в клубочках, спазме
сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке. Липидорастворимые лекарственные
средства легче фильтруются, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что
их экскреция оказывается сравнительно небольшой.

Таблица 10. Экскреция лекарственных средств в зависимости от рН мочи


Экскреция выше в щелочной среде Экскреция выше в кислой среде
Аминокислоты Имипрамин
Барбитураты Кодеин
Бутадион Лидокаин
Диакарб Морфин
Пробенецид Новокаинамид
Салицилаты Хинидин
Стрептомицин Хинин
Сульфаниламиды Хлорохин

В канальцах почек липидорастворимые препараты реабсорбируются простой диффузией, при этом


лекарства — слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи (в норме рН
мочи = 4 — 6), лекарства — слабые основания — при щелочной реакции (табл. 10). Модификацией
химического строения лекарственных средств можно изменять их реабсорбцию. Известно, что
сульфаниламидные препараты короткого действия уросульфан и этазол выводятся почками в
активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в
моче; напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью подвергаются реабсорбции, что
значительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.
В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарств, обладающих свойствами как
кислот (нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты диакарб, фуросемид,
гидрохлортиазид, пенициллины, цефалоспорины), так и оснований (ганглиоблокаторы,
миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин, хинин). Секрецию осуществляют
транспортеры органических анионов. Это суперсемейство натрий-независимых транспортных
полипептидов подразделяется на 6 семейств и 13 подсемейств. У человека функционируют 36
транспортеров.
Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с
белками-переносчиками. Клинические последствия такой конкуренции существенны, если секреции
подвергается более 80 % лекарства, у больного нарушены фильтрация и реабсорбция. Известно, что
фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты.
Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и
обострение латентной подагры.
У детей функции почек и экскрец ия лекар стве нных средств с мочой снижены по сра внению с
показ ателя ми у взрослы х люде й. Так, поч ечны й кровоток у но ворожденны х составля ет 5 — 6%
минут ног о объ ема крови, у взро слых — 15 — 25 %. Фильтрац ия у детей достиг ает у ровня взро сл ых
толь ко к 2 — 2,5 мес . жизни . Реабсорб ция лекарственны х сред ств в детск ом возрасте сниж е на
вследств ие умень шен ног о количест ва нефрон ов и незрел ости систем трансп орта . Секрец ия
лекарственны х сред ств развив ается т олько к 8 мес . жизни .
В пож илом возрасте возникает атеро склероз со судов поч ек , на 30 % умень шает ся количест в о
функцион ир ующих клуб очк ов, ослабл яю тся фил ьт рация и каналь цевая секрец ия . Эт и наруш ен ия
зам едляю т выделение поч ками мног их лекарственны х средств — ки слоты ацет илсалицилов о й,
бут адиона, диг оксина, прот и воаритм ическ ог о преп арата новока инамид а , антиб иотик о в
(цефалосп ор ины , амин ог ликоз иды ).
При берем енности эк ск реция лекар ственны х с р едств ус коряет ся , так как почеч ный кровото к
возрастает в двое, ск орость кл убочк овой фильтр ации — н а 70%. Наб людает ся тенден ция к по выш ению
рН первичн ой моч и.
Серьез ной проб лемой явля ется прим енение ле карственны х ср едств у пац иентов с почеч но й
недостаточ ностью , когда изм еняю тся мног ие конс тант ы элим инации . На практ ике с целью корр екци и
режим а дозир ования у т аки х б ольны х исполь зую т ном ог рамм ы . Они поз воляю т рассчиты вать поч ечн ый
клиренс лекар ственн ых средст в, исходя из клирен са к реатин ина.
Экск реция лекар ственны х с редств знач итель но изм еня ется при ге модиал изе и перит он еально м
диализе . Нап ример , период пол уэл иминац ии фен обарб итала при тя желой поч ечной нед остат очнос ти
достиг ает 115ч, при ге модиал изе сниж ается до 8 ч. Лек арственны е средства с н изкой моле куля рн ой
массой (до 500 Да ) хорошо проходя т через диализную мем брану , крупн ые молек улы (геп арин,
ванком ицин ) э лимин ируют ся в н езн ачит ельном ко личест ве . Эффект ивность д иализа умен ьш ается для
жирораство римы х веществ, преп аратов с боль шим объ емом распред еления (диг оксин ), лекарст в,
связ анны х с белк ами . Инт енсивно выводя тся при диализе салицила ты , теофилл ин, цим етид ин,
пен ициллин ы , цефалосп орины , амин ог ликоз иды , сульфанилам иды , трим етоп рим , изониаз ид.
В полость желудка выделяются лекарственные средства — основания (морфин). Экскреция в
желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза, ионы) и активной
секреции (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи
препаратов, подвергающихся секреции, в 10 — 100 раз выше, чем в крови.
С калом выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелых
металлов), а также экскретированные с желчью и стенкой самого кишечника. Липидорастворимые
лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза β-глюкуронидазой кишечных бактерий
могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.
С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (спирт этиловый, средства
для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти
вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и вызывают отхаркивающий
эффект.
Экскреции слюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа,
барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи
(при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь — бромодерма). Выделение
железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может становиться
причиной гипохромной анемии.
Слезными железами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое
использование в офтальмологии.
При гр удном вскармливании необ х одимо учиты вать выдел ение лекарст венны х средст в моло чны ми
железам и. Эп ителий молоч ны х желез отделя ет кровь от молок а (рН=6,5 — 7), поэ том у более
прониц аем для лекарств осно вного характер а, которы е мог ут накапливать ся в молоке . Так,
соотнош ение концент раци й молоко/ плаз ма для ан тибиот ика — осно вания эрит ромицина равно 7, д ля
антиб иотика — кислоты бен зилп еницил л ина — 0, 2. Проник новен ие лек арственн ых средств в мол о ко
зависит такж е от их к онц ент рации в кро ви и степ е ни связ ыван ия с белк ами . Основной тип тран спор та
через эп ителий молоч ны х желез — прост ая ди ффузия , иногд а лекарст ва подверг ают ся активно му
трансп орту в молок о спец ифичес кими белкам и. В молок е, предст авляю щем собой жировую эм ульси ю ,
липидораст во римы е п репарат ы (барб итурат ы ) конц ентрирую тся в жировой фракц и и.
Прием мн ог их лекарст венны х сред ств (соли лития , левомиц етин , изониаз ид, цит остат и ки,
диаг ностич ески е ради оактивны е преп араты ) прот ивопоказ ан при к ормл ении гр удны м моло ком из- за
опасности ток сического действ ия на н оворожд ен ных . Даже малы е концент раци и лек арств в моло ке
мог ут вызывать ал лерг ические реакции у дет ей.
Лекция 5
ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная


фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие с циторецепторами —
биомакромолекулами, генетически детерминированными для взаимодействия с биологически
активными веществами, включая лекарственные средства.
Взаимодействие с циторецепторами необходимо для развития вторичной фармакологической
реакции в виде изменений метаболизма и функций клеток и органов. Нерецепторные механизмы
действия встречаются редко. Отсутствуют циторецепторы для ингаляционных наркозных,
осмотических мочегонных средств, плазмозаменителей, комплексонообразователей.
Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приводить к различным вторичным
изменениям (возбуждение a1-адренорецепторов норадреналином вызывает расширение зрачков и
сужение сосудов). В основе вторичной фармакологической реакции иногда лежат различные
первичные механизмы (спазм бронхов возникает при возбуждении М-холинорецепторов
ацетилхолином или H1-рецепторов гистамином).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ЦИТОРЕЦЕПТОРАМИ


Циторецепторы (греч. kytos — сосуд, клетка, лат. recipere — получать) созданы природой для
эндогенных лигандов — гормонов, факторов роста, нейромедиаторов, аутакоидов. Они имеют
структуру липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Реакция
рецепторов на ксенобиотики обусловлена низкой специфичностью взаимодействия. Как правило,
ксенобиотики обладают такой же, как и биологически активные вещества организма,
стереохимической композицией.
Концепция циторецепторов была предложена Паулем Эрлихом и Джоном Лэнгли в начале XX в.
По мнению Эрлиха, функцию рецепторов выполняют молекулярные боковые цепи клеточной
протоплазмы, способные воспринимать питательные вещества и токсины. Боковые цепи,
циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела).Рецепторами являются также «крайние
образования» чувствительных клеток. Они превращают физическую или химическую энергию
раздражения в возбуждение чувствительных нервов. Лэнгли установил, что кураре устраняет
сокращение скелетных мышц, вызываемое никотином, но не изменяет возбуждающий эффект
электрического тока.
В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен.
Активные центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот,
фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.
Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи
— вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные
группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра
циторецепторов).
Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют немногие вещества — необратимые
ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они высокотоксичны.
По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом (лат. affinis —
родственный) и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность
образовывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направлена на создание их
активной стереоконформации, приводящей к появлению клеточного ответа. В зависимости от
выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные средства разделяют на 2
группы:
· агонисты (греч. agonistes — соперник, agon — борьба), или миметики (греч. mimeomai —
подражать) — вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью: полные
агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ, частичные (парциальные)
агонисты — менее значительную клеточную реакцию;
· антагонисты (греч. antagonisma — соперничество, anti — против, agon — борьба) или блокаторы
— вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они экранируют
циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют развитию клеточного ответа,
усиливая эффекты других, неблокированных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные
центры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами.
Возможно сочетание в фармакодинамике свойств агониста и антагониста, например, агонисты-
антагонисты возбуждают одни циторецепторы и блокируют другие.
Циторецеп торы возб уждают ся толь ко в нач ал ьны й мом ент взаимод ействия с лекар ственны ми
средствами. Для агонист ов характерн а высокая констант а ди ссоциации комп лекса л екарств о —
цит орецеп тор . Ант агон исты , обладая высоким аффинитетом , более продол житель н о связ ываю тс я с
цит орецеп торам и, при эт ом в первы й мом ент взаимод ействия возм ожно поя вление эффек та
возбуждения .
Лек арственны е средства прис оединяю тся такж е к аллостерическ им цент рам цит орецеп торов , что
мод ифицирует стр уктуру активны х цен тров и из мен яет их реакц ию на лека рства и ли эн дог енн ые
лиг анды . Прим ер аллостер ичес ких рецеп торо в — бенз одиазеп иновые рецеп торы , повы шаю щие
аффинитет ГАМК-р ецеп торов тип а А.
На мем бране одной и той же клетк и может присут ствов ать более 10 тип ов цит орецеп торов с
различн ым функциональ ны м знач ением , поэ том у клеточ ны й ответ на возб уждение цит орецеп тор ов
явля ется а лг ебраич еской сумм ой выз ываем ых ими независим ых реакц ий .
Циторецепторы классифицируют на 4 типа (рис. 3):
· рецепторы-протеинкиназы;
· рецепторы ионных каналов;
· рецепторы, ассоциированные с G-белками;
· рецепторы-регуляторы транскрипции.
Циторецепторы-протеинкиназы связаны с плазматической мембраной клеток. Они имеют
внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами и внутриклеточный каталитический домен —
протеинкиназу. Оба домена соединены внутримембранной цепью из гидрофобных аминокислот.
Рецепторы-протеинкиназы фосфорилируют белки клеток — киназы, регуляторные и структурные
белки. Чаще всего происходит фосфорилирование тирозина белков-мишеней. Примеры
циторецепторов-протеинкиназ — рецепторы инсулина, цитокинов, эпидермального и
тромбоцитарного факторов роста.
Циторецепторы к предсердному (атриальному) натрийуретическому пептиду, ассоциированные с
гуанилатциклазой, повышают продукцию цГМФ.

Рис. 3. Циторецепторы
Циторецепторы ионных каналов, повышая проницаемость мембран для Na+, K+, Са2+ и Сl-,
обеспечивают мгновенный клеточный ответ. Примеры рецепторов ионных каналов:
· рецепторы, вызывающие деполяризацию и возбуждение функций клеток, — Н-холинорецепторы,
рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот (увеличивают проводимость для Na+, K+ и Са2+);
· рецепторы, вызывающие гиперполяризацию и торможение функций клеток, — ГАМКА-рецепторы
и рецепторы глицина (увеличивают проводимость для Сl-).
Циторецепторы, ассоциированные с G-белками, представляют собой группу интегральных
мембранных белков с характерной вторичной структурой, включающей внеклеточный N-конец и
внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, связанных тремя внеклеточными и тремя
внутриклеточными петлями. Белковая цепь циторецепторов содержит большое количество остатков
цистеина, образующих дисульфидные мостики. Внеклеточные петли, выполняя регуляторную
функцию, ответственны за распознавание и связывание лигандов. G-белки, расположенные внутри
мембраны, передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему,
используя энергию ГТФ. Внеклеточные и трансмембранные домены согласованно участвуют в
связывании лигандов и активации циторецепторов.
Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А2, С и D, белками ионных
каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные
биологически активные вещества — вторичные мессенджеры (англ. messenger — вестник,
посредник).
Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как
активировать (RS), так и ингибировать (Ri) аденилатциклазу.
Рецепторы активации:
β-адренорецепторы; H2-рецепторы гистамина;
D1,5 -рецепторы дофамина; A2-рецепторы аденозина;
5-HT4,б,7 -рецепторы серотонина; V2-рецепторы вазопрессина;
Рецепторы ингибирования:
a2-адренорецепторы; М2 4-холинорецепторы;
D2-рецепторы дофамина; А1 -рецепторы аденозина;
5-HT1-рецепторы серотонина; опиоидные рецепторы.
Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:
· активация протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование ферментов и структурных белков
клеток;
· транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, миокард, скелетные мышцы,
тромбоциты;
· депонирование ионов кальция в гладких мышцах.
Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот фосфолипид
клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом,
имеющим два остатка жирных кислот (одна из них — арахидоновая кислота). Продукты реакции —
вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Одна молекула инозитолтрифосфата
освобождает 20 ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя
протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует
рост и деление клеток. Метаболит диацилглицерола — арахидоновая кислота становится источником
для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.
Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С:
a1-адренорецепторы; Р2Y -пуриновые рецепторы;
5-HT2 -рецепторы серотонина; V1-рецепторы вазопрессина;
М1,3-холинорецепторы; рецепторы окситоцина;
H1 -рецепторы гистамина; рецепторы холецистокинина.
Циторецепторы-регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными
гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным
белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции рецепторов — активация или ингибирование
транскрипции генов.
Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и растворимые ферменты
(дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные
белки (Na+, К+-АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Местное и резорбтивное действие


Местное действие — эффекты лекарственных средств на месте применения (потеря болевой и
температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков; боль, гиперемия, отек кожи в
области нанесения раздражающих препаратов).
Резорбтивное действие (лат. resorbeo — поглощаю) — эффекты лекарственных средств после
всасывания в кровь и проникновения через гистогематические барьеры (анальгезия при применении
наркозных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков; повышение умственной и
физической работоспособности у людей, принимающих кофеин).

Прямое и косвенное действие


Прямое (первичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов в
результате действия на клетки этих органов (сердечные гликозиды усиливают сердечные
сокращения, блокируя Na+, К -АТФ-азу мышечных клеток миокарда; мочегонные средства
повышают диурез, нарушая реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).
Косвенное (вторичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов и
клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми
(сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения →
улучшают кровоток в почках →повышают фильтрацию и образование мочи).
Частным случаем косвенного действия является рефлекторное — изменение функций органов за
счет прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Деполяризация нервных окончаний
вызывает импульс, который по рефлекторным дугам при участии нервных центров передается на
исполнительные органы. Рефлекторными эффектами в результате возбуждения экстерорецепторов
обладают кожные раздражители; интерорецепторов — отхаркивающие, рвотные, желчегонные,
слабительные средства; хеморецепторов сосудов — аналептики, проприорецепторов скелетных
мышц — миорелаксанты.

Обратимое и необратимое действие


Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с
циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств.
Необратимое действие возникает в результате образования ковалентных связей с
циторецепторами, характерно для немногих лекарственных средств, как правило, обладающих
высокой токсичностью и применяемых местно.

Главное и побочное действие


Главное действие — терапевтические эффекты лекарственных средств.
Побочное действие — дополнительные, нежелательные эффекты.
Фармакологические эффекты одного и того же лекарственного средства могут оказаться главными
или побочными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главное
действие адреналина — расширение бронхов, при гипогликемической коме — усиление
гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.
Побочные реакции наблюдаются при приеме многих лекарственных средств. Частота их при
амбулаторном лечении достигает 10 — 20 %, а 0,5 — 5 % больных нуждаются в госпитализации из-за
осложнений фармакотерапии.

Избирательное (элективное) действие


Избирательное действие — влияние лекарственных средств на функции только определенных
органов и систем. Оно обусловлено в большей степени избирательным связыванием с
циторецепторами, в меньшей степени — избирательным накоплением в органах и тканях, хотя
известны примеры создания лекарствами высоких концентраций в клетках, на которые они
оказывают действие. Магния сульфат, не всасываясь из кишечника, усиливает перистальтику и
вызывает желчегонный эффект. При парентеральном введении ионы магния угнетают ЦНС.
Ингаляционные наркозные средства создают в головном мозге концентрацию, в 1,5 — 2 раза более
высокую, чем в крови. Йод интенсивно поступает только в щитовидную железу.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ


СРЕДСТВАМИ В ОРГАНИЗМЕ
Возбуждение — повышение функции выше нормы: положительное
возбуждение — сокращение миометрия под влиянием препаратов
спорыньи, примененных в большой дозе для остановки маточного
кровотечения; отрицательное возбуждение — судороги при отравлении
стрихнином, камфорой.
Успокоение — возврат возбужденной функции к норме: снижение
температуры тела жаропонижающими средствами при лихорадке,
уменьшение боли под влиянием анальгетиков.
Угнетение — снижение функции ниже нормы: положительное
угнетение — утрата сознания, подавление рефлексов и снижение
тонуса скелетных мышц при наркозе; отрицательное угнетение —
торможение дыхательного центра при действии наркозных,
снотворных средств, наркотических анальгетиков.
Тонизирование — возврат угнетенной функции к норме: улучшение деятельности дыхательного
и сосудодвигательного центров при дыхательной недостаточности, коллапсе, шоке под влиянием
камфоры, кофеина и других аналептиков; усиление сокращений декомпенсированного миокарда у
больных, получающих сердечные гликозиды.
Паралич — прекращение функции: положительный паралич — обратимое устранение болевой
чувствительности при действии сильных местных анестетиков, полное расслабление скелетной
мускулатуры, вызываемое миорелаксантами; отрицательный паралич — необратимый паралич
дыхательного центра после его возбуждения атропином и аналептиками в токсических дозах.
Лекция 6
ФАРМАКОДИНАМИКА (Продолжение)

ЭФФЕКТЫ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Кумуляция
Кумуляция (лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме молекул
лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).
Материальная кумуляция возникает при приеме липофильных лекарственных средств,
обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом
полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов,
сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), антикоагулянтов непрямого
действия.
Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение
связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема,
например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные
гликозиды ночью. Отрицательное значение обусловлено опасностью интоксикации в результате
суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от
предыдущего назначения. Для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать
кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству препарата, элиминируемому за
сутки:

Ïîëíàÿ òåðàïåâòè ÷åñêàÿ äîçà × ÊÝ %


Ïîääåðäèâà þøàÿ äîçà =
100 %

КЭ — коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элиминируемая за сутки).


Относительная материальная кумуляция развивается при заболеваниях печени и почек, а также у
детей и пожилых людей. При патологии печени возможна кумуляция активных метаболитов
лекарственных средств.
Примеры функциональной кумуляции — хронический алкоголизм при злоупотреблении спиртом
этиловым; паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после
элиминации яда из организма.

Привыкание (толерантность)
Привыкание — ослабление эффектов при повторном приеме лекарственных средств. Для
возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора
сибазона (диазепам), оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5 — 10 мг/день,
на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день.
Привыкание может быть врожденным и приобретенным. Врожденное (наследственное)
привыкание обусловлено энзимопатией. Мутация гена альдегиддегидрогеназы нарушает метаболизм
спирта этилового. При этом продукт окисления этанола — уксусный альдегид — не окисляется в
уксусную кислоту. Накопление уксусного альдегида сопровождается токсическими эффектами, что
заставляет воздерживаться от употребления алкогольных напитков.
В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические
механизмы.

Фармакокинетические механизмы привыкания


1. Нарушение всасывания
Известно, что мышьяковистый ангидрид всасывается из кишечника только при наличии щелочной
среды кишечного сока. При повторных приемах мышьяк, вызывая воспалительный процесс
(энтерит), создает кислую среду в кишечнике. Это уменьшает резорбтивное токсическое действие
(собаки, получавшие внутрижелудочно в течение 2 лет мышьяковистый ангидрид в малых дозах,
переносят 2,5 г токсина без симптомов отравления, но его парентеральное введение в дозе 2 мг
вызывает гибель).
2. Изменение активности ферментов метаболизма
Индукция ферментов метаболической трансформации сопровождается привыканием, если
лекарственные средства преобразуются в неактивные продукты. Ингибирование приводит к
привыканию при применении пролекарств, требующих метаболической активации, например,
истощение ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосудов прекращает восстановление
группы — NO2 нитроглицерина в функциональную группу — NO.

Фармакодинамические механизмы привыкания


1. Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов:
• гетерологическая десенситизация — быстрое (в течение миллисекунд) фосфорилирование
карбоксильной концевой области циторецепторов протеинкиназами с последующей утратой G-
белков и способности передавать сигнал на эффекторные системы;
• гомологическая десенситизация — более медленное (в течение минут) фосфорилирование
комплекса агонист + циторецептор специфической киназой с дальнейшим присоединением белков
аррестинов, нарушающих связь регуляторного домена с G-белками.
2. Снижение количества циторецепторов (даунрегуляция)
Циторецепторы исчезают из-за нарушения транскрипции генов, деградации мРНК, протеолиза и
секвестрации в клетке.
3. Уменьшение выделения нейромедиаторов
Агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отрицательной
обратной связи (наркотические анальгетики нарушают освобождение эндогенных обезболивающих
пептидов — энкефалинов, β-эндорфина и динорфина).
4. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний
Такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствам при их длительном
назначении.
5. Включение компенсаторных механизмов регуляции
Терапевтическое действие антигипертензивных средств ослабляется либо в связи с тахикардией и
ростом минутного сердечного выброса, либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения
диуреза и повышения объема циркулирующей крови.
Известно привыкание вследствие обучения. В таких ситуациях жизненный опыт и повышенная
бдительность позволяют исправлять нарушения поведения, вызываемые химическими веществами.
Больные хроническим алкоголизмом обучаются ходить по прямой линии после приема спирта
этилового, несмотря на функциональные расстройства в двигательной сфере.
Тахифилаксия (греч. tachys — быстрый, phylaxis — бдительность, охрана) представляет собой
быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарственным средствам. Она чаще всего
обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Адреномиметик
непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и
тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением
гипертензивного влияния.
Привыкание может возникать не одновременно к разным эффектам лекарственных средств. При
длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении
противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением
миорелаксирующего эффекта, хотя противотревожное действие не изменяется.

Пристрастие
Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению
психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории (греч. еu — хорошо,
phero — переношу), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего
вследствие лишения наркотиков. Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная
разрядка, галлюцинации, повышение работоспособности и жизненных сил или легкое успокоение,
приятное расслабление, исчезновение боли. При наркомании формируются психическая, физическая
зависимости и привыкание.
На этапе психической зависимости лишение наркотического средства вызывает психические
нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. При
физической зависимости прекращение приема наркотика или введение его антагонистов
сопровождается развитием абстинентного синдрома (лат. abstinentia — воздержание) — комплекса
психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи
(нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик). Например, морфин
устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются
спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После возобновления приема
наркотического средства абстинентный синдром проходит.
Формирование физической зависимости начинается с первого приема наркотика. При
злоупотреблении препаратами с коротким действием тяжелая абстиненция наступает быстро после
отмены, лишение длительнодействующих веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние
сроки.
Пристрастие сочетается с привыканием (толерантность) по фармакокинетическим и
фармакодинамическим механизмам. Неоднократно отмечалось, что очередной прием 500мг морфина
через 10 дней систематического злоупотребления переносится без симптомов интоксикации
(терапевтическая доза — 10 мг). Привыкание быстрее формируется к эйфории, чем к нарушениям
жизненно важных функций (расстройства дыхания, кровообращения). Это может становиться
причиной тяжелого отравления.
Зависимость от наркотиков обусловлена функциональными и структурными изменениями в
стволовых и лимбических структурах головного мозга, где находится система положительного
подкрепления. Если животному после вживления микроэлектродов в указанные структуры мозга
дать возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно будет делать это
безостановочно в течение длительного времени, вплоть до полного истощения. У больных
наркоманией повреждаются механизмы, отвечающие за продолжение рода, контролирующие и
настраивающие когнитивное, эмоциональное и социальное поведение.
Психоактивные наркотические вещества вызывают дисфункцию всех нейрохимических систем
головного мозга, хотя не все нарушения лежат в основе зависимости. Для формирования
психической зависимости наибольшее значение имеет влияние наркотиков на дофаминергические и
адренергические синапсы мезокортиколимбической системы, связанной с базальной областью
переднего мозга. Наркотики повышают выброс катехоламинов (дофамин, норадреналин) из
пресинаптических депо, что сопровождается сильной активацией системы подкрепления с развитием
положительно окрашенных, эмоциональных переживаний. Свободные катехоламины быстро
инактивируются ферментами. Истощение ресурсов катехоламинов выражается снижением
настроения, ощущением вялости, слабости, переживанием скуки, эмоциональным дискомфортом.
Прием наркотика вновь вызывает дополнительное освобождение катехоламинов из депо. Это
временно компенсирует их дефицит, но затем истощение ресурсов нейромедиаторов продолжает
усугубляться.
При физической зависимости глубокий дефицит катехоламинов угрожает жизнедеятельности. В
качестве механизма компенсации выступают усиленный синтез катехоламинов, ингибирование
ферментов их метаболизма, в первую очередь дофамин-β-гидроксилазы (окисляет дофамин в
норадреналин) и моноаминоксидазы, образование дополнительных циторецепторов, включение
функции латентных синапсов и проводящих путей.
Клиническая тяжесть абстинентного синдрома коррелирует с уровнем дофамина в крови.
Превышение его вдвое сопровождается картиной тяжелого абстинентного синдрома, при
троекратном увеличении возникает острое психотическое состояние. В динамике ремиссии у
наркоманов с физической зависимостью наблюдаются колебания уровня дофамина: в начальном
периоде он несколько повышается, затем снижается ниже нормы.
В патогенезе наркотической зависимости участвуют также опио-идная, серотонинергическая и
ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы, кортикотропин-рилизинг-гормон. Последний
контролирует реакции гипоталамо-гипофизарного комплекса при стрессе, активирует лимбические
структуры и выполняет функцию нейромедиатора при адаптации организма к наркотикам.
Психическ ая , физическая зависим ости и привы кание характ ерны для злоуп отреб ления спирт ом
э тиловы м , наркот ическим и анальг етикам и, снотворн ым и средствам и, тран квилизат орами . Психиче ск ую
зависим ость выз ываю т кокаин , пси хостим улят ор ы , каннаб иоиды (прод укты индий ской к оноп ли —
марихуан а, г ашиш , анаш а), психич ескую за в исимост ь и привы кани е выз ывает диэ тилам ид
лизерг иновой ки слоты (ДЛК , LS D).
Ст руктура пот ребля емы х в России наркот ико в под анны м обращаем ости за нарколог ическо й
пом ощью в 2003 г . предст авлена следующ им образ ом : на долю опиоидо в прих одится 90,1 %,
каннаб иоидов — 4,3 % , психостим улят оров — 2%, других наркот ическ их сред ств — 3,6% .
На конец 20 03 г . насч иты валась 41 ты с. женщ ин (0,54% от общег о чи сла же нског о на селения ) и
9ты с. подрост ков (1,25% от количест ва подрост ков), боль ны х нарком анией и состоя щих на учете в
нарколог ическ их диспан се рах. Число нарком ано в среди под ростко в увелич илось в 25 раз за период с
1991 до 2003 г . Счит ается , что для подрост к ов на иболее хар актерн о эп изодичес кое злоуп отреб лен и е
наркот иками без зави симост и от н их. Подрост к и проб уют самы е различн ые наркот ики — от ал ког оля и
инг аляц ионны х средств до гаш иша и гал люц иногенов. По мере взросления у боль шинст ва подрост к ов
интере с к наркот ик ам проход ит , но у ч асти из них эп изодич е ское зло упот ребле ние пер еходит в
систем атич еское с д альн ейш им развит ием психич е ской и физ ическ ой зависим о сти .
В качест ве под кр епит елей на рком ании выст упаю т социаль ны е факторы — ж елание пол учит ь
одобрен ие др узей , поп асть в эл итарную общ еств енную среду . Соц иальны е факторы имею т знач ен ие
до тех пор , пок а не поя вляет ся физическая зависим ость . У боль ны х нарком анией бы стро происход ит
распад личност и с пот ерей вол и, инициа тивы , жизн енны х целей , интересов , утрат ой
работ оспособ ности . Они опасны для общ ества , т ак как для получ ен ия наркот ик ов гот овы пойт и на
люб ое прест уплен ие (8 0% боль ны х нарком анией становя тся прест упн иками ). Ст оимост ь наркот ик ов
достиг ает 150 — 10 00 доллар ов в сутки . Врачам с ледует осторожно относит ься к назн ачению средс тв
с наркот ическим эффектом , особенно психиче ски н еуравновеш енным лю дям.
Из вестны случаи перек рестной зав исимост и, ко гд а один наркот ик под держи вает психиче ску ю
зависимость , первоначально выз ванную друг им , а также купирует абстинент ный синдром ,
возникаю щий в связ и с лишен и ем друг ог о наркот ика . Перекрест ная зави симост ь формир уется меж ду
морфином , барб итурат ами и сп иртом э тиловы м, транквилизатор ами и б арбит уратам и.
Наряду с зависимостью, значительную опасность представляют токсическое воздействие
наркотических средств на внутренние органы и влияние наркотической патологии родителей на
потомство. Многочисленными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей,
родители которых страдают наркоманией, существенно повышается риск стать наркоманами,
возникают характерологические и поведенческие расстройства (агрессивность, склонность к
депрессии). Употребление наркотиков женщиной во время беременности может стать причиной
рождения ребенка со сформированной наркотической зависимостью.

Синдром отдачи
Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций
после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции.
Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.
Известно, что снотворные средства — производные барбитуровой кислоты подавляют
гипногенную систему быстрого сна. После завершения терапии увеличиваются количество эпизодов
быстрого сна и его продолжительность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не
приносит отдыха. При длительном назначении β-адреноблокаторов для лечения стенокардии
происходит новообразование β-адренорецепторов в миокарде (ап-регуляция), после отмены
препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и
«новые» адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются
тяжелые приступы стенокардии, и даже развивается инфаркт миокарда.

Синдром отмены
Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения
приема лекарственных средств, подавляющих данные функции. Он развивается после отмены
глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая
высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию
АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена
глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.
Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с
постепенным уменьшением дозы.

Сенсибилизация
Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекарственные средства.
Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов, сроков
хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной дозой.
Активные антигенные детерминанты — бензольное кольцо, содержащее аминогруппу (новокаин,
сульфаниламиды, натрия n-аминосалицилат); кольцо β-лактама (пенициллины, цефалоспорины);
пиперидиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).
Низкомолекулярные лекарственные средства являются химическими гаптенами (неполные
антигены) и приобретают антигенные свойства после связывания с белками крови и тканей и
модификации структуры этих белков. Антигенами становятся также ацетилированные белки.
Различают 4 типа аллергических реакций на лекарственные средства.
Тип 1 (реагиновый) вызывают витамин В1, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты
стимулируют продукцию иммуноглобулина Е, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и
повышает выделение медиаторов аллергии — гистамина, серотонина, лейкотриенов. Развивается
гиперчувствительность немедленного типа (крапивница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек
гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).
Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и
комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных
элементов. Метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопению,
бутадион — агранулоцитоз.
Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием парацетамола, хинидина, аймалина,
пенициллинов, сульфаниламидов, изониазида, метотрексата, ретинола. Образуются
иммуноглобулины G и M, связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндотелий и
базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему,
повышают агрегацию тромбоцитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница,
лимфаденопатия, васкулит, артралгия, артрит).
Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) — активация клеточного звена иммунитета
спустя 24 — 48 ч после очередного приема лекарственного средства. Медиаторы аллергии —
цитокины выделяются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при
нанесении лекарственных средств на кожу и проявляется контактным дерматитом.

ЭФФЕКТЫ ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ


Больным, находящимся на стационарном лечении, назначают от 4 — 6 до 10 лекарственных
средств. Наряду со средствами терапии основного заболевания в число принимаемых пациентом
лекарств включаются общеукрепляющие препараты, вещества для лечения сопутствующей
патологии и осложнений основного заболевания. Комбинируемые лекарственные средства могут
взаимодействовать как синергисты, антагонисты и синерго-антагонисты.

Синергизм
Синергизм (греч. synergos — действующий вместе) — усиление действия одного лекарственного
средства другим. Различают суммированный и потенцированный синергизм.
Суммированный синергизм, или аддиция (лат. additio — добавление) — действие комбинации
равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для
лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки,
органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза, парацетамола и ибупрофена при
хронической боли).
Потенцированный синергизм, или супераддиция — действие комбинации превышает
арифметическую сумму эффектов комбинируемых препаратов. Возникает в результате
фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:
· изменение всасывания — адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь
местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в
пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают
всасывание лекарств со свойствами слабых кислот (салицилаты, индометацин, фуросемид,
антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, тетрациклин); напротив, антациды,
вызывающие сдвиг рН в щелочную сторону, активируют всасывание оснований (алкалоиды,
транквилизаторы, противогистаминные средства);
· вытеснение лекарств из связи с белками крови — противовоспалительные средства бутадион и
индометацин высвобождают из связи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий
препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипогликемии;
· повышение проницаемости мембран — инсулин облегчает проникновение глюкозы и ионов калия
через мембрану клеток;
· ингибирование метаболизма — антихолинэстеразные средства пролонгируют и усиливают
действие ацетилхолина; блокатор альдегидегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта
окисления спирта этилового — уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают
действие лекарств, имеющих метаболический клиренс;
· воздействие лекарственных средств на различные системы регуляции функций и циторецепторы-
синергисты — потенцированный наркозс использованием миорелаксантов, транквилизаторов,
анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорасширяющих препаратов при
совместном назначении с мочегонными средствами.
Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном
назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных
препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулотоксических
осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами вызывает
аритмию.

Антагонизм
Антагонизм сопровождается ослаблением действия одного лекарственного средства другим.
Различают несколько видов антагонизма.
1. Физический антагонизм — уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия:
· адсорбенты (уголь активированный, ионообменная смола колестирамин) препятствуют
всасыванию многих принятых внутрь препаратов; солевые слабительные средства (магния и
натрия сульфаты), повышая осмотическое давление в просвете кишечника, задерживают
всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке;
· ионы кальция, магния, железа образуют невсасывающиеся комплексы с тетрациклином,
левомицетином, сульфаниламидами, кислотой ацетилсалициловой, бутадионом;
· средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или щелочную среду, тормозят
всасывание лекарств со свойствами соответственно оснований или кислот;
· сосудосуживающее средство адреналин снижает всасывание лекарств, введенных под кожу или в
мышцы.
2. Химический антагонизм — химическое взаимодействие лекарственных средств в крови с
образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами являются калия перманганат,
натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп унитиол, комплексонообразователи
динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций и другие антидоты,
используемые для терапии отравлений. Например, натрия тиосульфат переводит токсический
молекулярный йод в нетоксические йодиды, цианиды — в безопасные роданиды:
2Na2S2O3 + J2 → 2NaJ + Na2S4O6
Натрия Йод Натрия Натрия
тиосульфат йодид тетратионат
Na2S2O3 + KCN → KCNS + Na2SO3
Натрия Калия роданаза Калия Натрия
тиосульфат цианид роданид сульфит

3. Физиологический (функциональный) антагонизм — взаимодействие лекарственных средств,


оказывающих разнонаправленное влияние на функции клеток и органов. Физиологический
антагонизм разделяют на непрямой и прямой:
· непрямой антагонизм — результат действия на различные клетки (адреномиметик адреналин
расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки,
холиномиметик ацетилхолин суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы);
· прямой антагонизм — результат действия на одни и те же клетки: не конкурентный антагонизм
возникает при связывании лекарственных средств с различными циторецепторами, конкурентный
антагонизм — между агонистами и антагонистами одних циторецепторов.
Примеры неконкурентного антагонизма — сужение бронхов гистамином, возбуждающим Н1-
рецепторы гладкой мускулатуры, и расширение бронхов β-адреномиметиками; антагонизм между
блокаторами ацетилхолинэстеразы и блокаторами холинорецепторов.
Конкурентными антагонистами являются М-холиномиметик пилокарпин и М-холиноблокатор
атропин; a-адреномиметик норадреналин и a-адреноблокатор фентоламин; гистамин и блокатор Н2-
рецепторов ранитидин.

Синерго-антагонизм
Под синерго-антагонизмом подразумевают явление, когда одни эффекты комбинируемых
лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток «Аэрон» скополамин
и гиосциамин — синергисты по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает
дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. a-Адреноблокаторы ослабляют
гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.

ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТ ДОЗЫ


В экспериментальной фармакологии для установления дозы пользуются альтернативной или
градированной системами. В альтернативной системе устанавливают в процентах количество
животных, у которых лекарственные средства вызывают фармакологический эффект. В
градированной системе регистрируют степень изменения эффекта в зависимости от дозы. Так, для
альтернативной системы эффективная доза ЭД50 обозначает дозу, вызывающую эффекту 50 %
животных, в градированной системе — это доза, обеспечивающая фармакологическую реакцию,
равную 50 % максимально возможной.
Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные)
дозы.

Терапевтические дозы:
· минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного
средства, вызывающее терапевтический эффект;
· средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает
оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
· максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не
оказывающее токсическое действие.

Токсические дозы:
· минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации
или отравление в 10 % наблюдений;
· средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в
50 % наблюдений;
· максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию
в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.

Летальные дозы:
· минимальная летальная доза (ДЛ10) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;
· средняя летальная доза (ДЛ50) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;
· максимальная летальная доза (ДЛ 100) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.
В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью
математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.
Широта терапевтического действия — диапазон между средней и максимальной
терапевтическими дозами. Терапевтический индекс — отношение эффективной дозы ЭД50 к
летальной дозе ДЛ50.
Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в
ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в
поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на
массу или поверхность тела ребенка.
Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и
качественной. Ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10 раз
больших, — также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает
обезболивающее и седативное, в средних дозах — противосудорожное и снотворное, в больших
дозах — наркозное действие.

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ
· Этиотропная (каузальная) терапия — устранение причины болезни: применение
противомикробных, противовирусных и противопаразитарных средств при инфекционных
заболеваниях, антидотов при отравлениях.
· Патогенетическая терапия — воздействие на патогенетические механизмы заболеваний:
назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, сердечных гликозидов
при сердечной недостаточности, противовоспалительных средств при ревматических
заболеваниях, психотропных препаратов для лечения психических расстройств.
· Симптоматическая терапия — устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни:
использование обезболивающих и жаропонижающих средств.
· Заместительная терапия — восполнение недостаточного количества естественных метаболитов
организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора,
железа, кальция.
С профилактической целью назначают антисептики, дезинфицирующие, противовирусные,
витаминные средства.
Раздел II
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

Лекция 7
МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ

Местные анестетики (греч. an — отрицание, aesthesis — чувствительность) обратимо снижают


возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокируют проведение афферентных импульсов
в нервных стволах в зоне непосредственного применения, используются для устранения боли.
Первый препарат этой группы — кокаин был выделен в 1860 г. Альбертом Ньюманом из листьев
южноамериканского кустарника Erythroxylon coca. Ньюман, как многие химики прошлого,
попробовал новое вещество на вкус и отметил онемение языка. Профессор Военно-медицинской
академии Санкт-Петербурга Василий Константинович Анреп в 1879г. подтвердил способность
кокаина вызывать анестезию. В экспериментах на лягушках он обнаружил, что кокаин влияет
«парализующим образом» на окончания чувствительных нервов. В. К. Анреп исследовал действие
кокаина на себе: инъекция кокаина в дозе 1 — 5 мг под кожу сопровождалась полной анестезией —
укол булавкой, прижигание тлеющей спичкой не вызывали боли. Аналогичный эффект наблюдался
при закапывании раствора кокаина в глаз и нанесении его на слизистую оболочку языка.
Кокаин стал первым лекарственным средством, введенным в научную медицину для назначения
по показаниям, неизвестным народной медицине. Народы Южной Америки жевали листья кока как
наркотик, вызывающий эйфорию. В начале 1884г. ярославский врач-офтальмолог И. Н. Кацауров
удалил кусочек железа из роговицы под анестезией кокаином в форме 5 % мази, внесенной в
конъюнктивальный мешок. В дальнейшем И. Н. Кацауров успешно применял кокаин при удалении
хрусталика по поводу катаракты, энуклеации глазного яблока. В 1905 г. Э. Эйнхорн синтезировал и
применил для местной анестезии новокаин, с 1948 г. используется лидокаин.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Местные анестетики представляют собой третичные азотистые основания. Они состоят из
гидрофильной и липофильной частей, соединенных эфирной или амидной связями. Механизм
действия определяет липофильная часть, имеющая ароматическую структуру.
Для нанесения на слизистые оболочки и кожу и парентерального введения применяют водные
растворы хлористоводородных солей местных анестетиков. В слабощелочной среде тканей (рН=7,4)
соли гидролизуются с освобождением оснований.
Основания местных анестетиков растворяются в липидах мембран нервных окончаний и стволов,
проникают к внутренней поверхности мембраны, где превращаются в ионизированную катионную
форму. Рецепторы для местных анестетиков локализованы в S6-сегменте IV домена внутриклеточной
части натриевых каналов. Связываясь с рецепторами, катионы местных анестетиков пролонгируют
инактивированное состояние натриевых каналов, что задерживает развитие следующего потенциала
действия. Местные анестетики не взаимодействуют с закрытыми каналами в период потенциала
покоя.
Таким образом, в зоне нанесения местных анестетиков не развиваются потенциалы действия, что
сопровождается блоком проведения нервных импульсов. Избирательное влияние местных
анестетиков на чувствительные афферентные нервы обусловлено генерацией в них длительных
(более 5 мс) потенциалов действия с высокой частотой.
В первую очередь местные анестетики блокируют безмиелиновые С и миелиновые Аδ и Аβ волокна
(афферентные пути, проводящие болевые и температурные раздражения; вегетативные нервы). На
волокна, окруженные миелиновой оболочкой, местные анестетики действуют в области перехватов
Ранвье. Толстые миелиновые волокна (афферентные пути, проводящие тактильные раздражения;
двигательные нервы) слабее реагируют на местные анестетики. Кроме того, устойчивость
двигательных нервов к анестезии обусловлена низкочастотными короткими (менее 5 мс)
потенциалами действия.
В очаге воспаления в условиях ацидоза нарушаются диссоциация хлористоводородных солей
местных анестетиков и образование их свободных липидорастворимых оснований, поэтому
обезболивающее влияние утрачивается. Например, местная анестезия может оказаться
неэффективной при удалении зуба в случае тяжелого периодонтита.

ПРЕПАРАТЫ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ


Местные анестетики классифицируют на сложные эфиры (АНЕСТЕЗИН, ДИКАИН,
НОВОКАИН) и замещенные амиды (ЛИДОКАИН, ТРИМЕКАИН, БУПИВАКАИН). Местные
анестетики — сложные эфиры подвергаются гидролизу псевдохолинэстеразой крови и действуют в
течение 30 — 60 мин. Их эффект пролонгируют антихолинэстеразные средства (прозерин). Продукт
гидролиза — n-амино-бензойная кислота ослабляет бактериостатическое влияние сульфаниламидов.
Замещенные амиды кислот инактивируются монооксигеназной системой печени в течение 2 — 3
ч. Бупивакин вызывает местную анестезию продолжительностью 3 — 6 ч, после ее прекращения
длительно сохраняется анальгетический эффект. Характеристика местных анестетиков приведена в
таблице 11.

ПРИМЕНЕНИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Терминальная (поверхностная, концевая) анестезия


Терминальная анестезия развивается при воздействии липофильных местных анестетиков на
чувствительные нервные окончания, находящиеся в слизистых оболочках или ранах. Достаточной
эффективностью и низкой токсичностью при терминальной анестезии обладают бупивакаин,
лидокаин, мепивакаин, пиромекаин, тримекаин. Эти средства применяют для анестезии:
• роговицы глаза при кератите, оперативных вмешательствах;
• полости рта для стоматологических воздействий;
• носовых ходов при интраназальной интубации, для прокола гайморовой пазухи;
• дыхательных путей при бронхоскопии, пищевода при зондировании, уретры при цистоскопии.
Кокаин т ормоз ит не йрональны й з ах ват доф амина , норадреналин а и серот он ина. Как а дреномим етик он
выз ывает спаз м сосудов склеры и конъ юнк тивы, снижает фильтра цию внутриг лазн ой жидкост и и
внутриг лазное давл ение, расширя ет зрачк и. У ч асти боль ны х при прим енении кока ина в гл азн ых
кап лях повы шает ся внутриг лазн ое да вление до острог о прист упа гл аук омы , слущивает ся эп ителий ,
п о я вл я ю тс я я з вы р ог о ви цы.
Плохо ра створимы й в вод е ане стез ин назн ач ают в присы пках и маз ях н а раны , повр ежденны е
участки кожи, в ректаль ны х супп озит ориях при гем оррое, зуде и трещинах заднег о прохода , в
порош ках и таб летках при боли в желудке , привы чной рвоте, спаз мах желудка . Вып ускают
комб инированные преп араты , содерж ащие анес тез ин, — таб летки БЕЛЛАСТЕЗИН (с экст ракт ом
красавк и), ПАВЕСТЕЗИН (с пап авер ином ), с упп озит ории АНЕСТЕЗОЛ (с дермат олом , мент олом , цин ка
окисью ), аэроз оль АМПРОВИЗОЛЬ (с э ргок альц иферолом, проп олисом ).
Дикаин оказы вает наибол ее выраженн ое обез бол ивающее дей ствие при терм инально й анестез ии ,
однако обладает высоко й токсично стью . Ег о прим еняю т в офтальм ологической практ ике д ля
изм ерения внутриг лазног о давления , операц ий н а гл азном яб локе (прот ивопоказ ан при кератит е); в
оториноларинг ол огии — для прок ола гайм оро во й паз ухи, опер аций на сре днем ух е, а такж е в
стом атолог ии.

Таблица 11. Местные анестетики


Препараты Коммерческие Химическое строение Активность при анестезии Токсич
названия ность
Терми Провод Инфильт
нальной никовой рационн
ой
Сложные эфиры ароматических кислот и аминоспиртов
КОКАИН Эфир бензойной кислоты и 1 2 3,5 3,5
метилэкгонина
АНЕСТЕЗИН Этиловый эфир n-аминобензойной 0,5 — — 1
(БЕНЗОКАИН) кислоты (не образует соль с
кислотой хлористоводородной)
ДИКАИН Эфир n-бутиламинобензойной 10-20 10-20 10-20 10-15
(ТЕТРАКАИНА кислоты и диметиламиноэтанола
ГИДРОХЛОРИД)
НОВОКАИН Эфир n-аминобензойной кислоты и 0,1 1 1 1
(ПРОКАИНА диметиламиноэтанола
ГИДРОХЛОРИД)
Замещенные амиды кислот
ЛИДОКАИНА КСИЛОКАИН Производное ацетанилида 0,5 2-3 2-4 1,5-2
ГИДРОХЛОРИД
АРТИКАИН УЛЬТРАКАИН Производное тиофенкарбоновой 0,5 3,5-4 4-6 1,5-2
кислоты
БУПИВАКАИНА АНЕКАИН Производное лидокаина с бутил 1 3,5-4 4-5 2-2,5
ГИДРОХЛОРИД МАРКАИН пиперидиновым гетероциклом
МЕПИВАКАИН КАРБОКАИН Производное пиридинкарбоксамида 3 3,5-4 4-6 1,5-2
МЕПИКАТОН
ТРИМЕКАИН Производное ацетанилида 0,4 2,5-3,5 3-3,5 1,2-1,4
ПИРОМЕКАИН Производное тримекаина с 0,5 2,5-3,5 3-3,5 1,5-2
(БУМЕКАИНА пирролидоновым гетероциклом
ГИДРОХЛОРИД)
РОПИВАКАИН НАРОПИН Производное пиридинкарбоксамида 0,5 2-3 3-4 1,5-2
Проводниковая анестезия
Проводниковая анестезия наступает в результате действия местных анестетиков на афферентные
нервные волокна и нарушения проведения болевых импульсов в ЦНС из региона, иннервируемого
блокированным нервом. Ее используют в стоматологии, при ограниченных операциях в
общехирургической практике, с целью блокады нервных стволов при заболеваниях,
сопровождающихся болью (вагосимпатическая, межреберная, паранефральная блокады). Для
проводниковой анестезии выбирают препараты с наименьшей токсичностью — новокаин, лидокаин,
артикаин, бупивакаин, ропивакаин, тримекаин.
В педиатрической практике применяют проводниковую анестезию в сочетании с поверхностным
наркозом. Это обеспечивает полное устранение боли, выключение сознания и рефлексов из
операционного поля, вегетативную блокаду. Местные анестетики вызывают региональную
миорелаксацию. При операции не развиваются типичные осложнения наркоза, укорачивается период
пробуждения.

Спинномозговая анестезия
Спинномозговую анестезию рассматривают как вариант проводниковой анестезии. Местные
анестетики вводят в субарахноидальное (спинальная анестезия) или эпидуральное (эпидуральная
анестезия) пространства для блокады проведения чувствительных импульсов по задним корешкам
спинного мозга. Одновременно возникает региональная миорелаксация, не требующая
искусственной вентиляции легких.
В настоящее время для спинномозговой анестезии применяют местные анестетики группы амидов
— лидокаин, артикаин, бупивакаин (маркаин спинал), ропивакаин, тримекаин. Используют
атравматические иглы диаметром не более 0,4 мм с конусовидным концом типа «pencil point».
Микрокатетерная техника позволяет пролонгировать обезболивание независимо от
продолжительности действия анестетика.
Сп инальная анестез ия развивается через 2 — 10 мин , обесп ечивает боль шую гл убину сенсорног о и
мот орног о блока , для нее треб уется в 10 — 15 раз мень ше мест ног о анестет ика, чем для
эп идуральной анестез ии. Эп идуральная ан естез ия н аступ ает спуст я 30 — 40 мин . В некот орых случая х
эп идуральной ане стез ии возникает моз аичное или одност оронн ее обез боли вание вслед ств ие
анато мич еских о собенн остей эп идуральн ог о прост ранства ( соедин итель нотк анны е септ ы , венозн ые
сплет ения ). У таких боль ны х п роводят э ндоскоп ический осм отр эп идуральног о п ространст ва .
Сп инномоз говая анестез ия явля ется предп очтительны м мет одом обез боливания у детей ,
перен есших пост ната льно респират орны й дистр е сс-син дром , у пож илых боль ны х с ды хатель ными и
мет аболич ескими нар ушен иям и, при операц иях на поч ках, (ул учш ают ся поч ечны й кровоток и
фильт рац ия ).
Осложнением спинном озг овой анестези и, особенно в ее спинальном вариан те , явля ется
артериальная гип отенз ия , так как мест ные анестетики блокируют проведени е эфферентны х имп ульс ов
по прег анг лионарны м симп атическим волокн ам , входящим в сост ав п ередних к ор ешков спинног о м озг а.
Снижение АД наиболе е выражен о у больн ых с гип оволемией . При спинном озг овой анестези и не
исклю чен риск инфе кц ии, тра вмы и ише мии спин ног о моз г а .

Инфильтрационная анестезия
Инфильтрационная анестезия представляет собой анестезию чувствительных нервных окончаний
и афферентных волокон. Она достигается послойным пропитыванием тканей растворами
малотоксических местных анестетиков — новокаина, лидокаина, артикаина, бупивакаина,
тримекаина. Используется при проведении небольших хирургических операций.
Для пролонгирования местного действия и уменьшения резорбтивных эффектов к растворам
местным анестетиков добавляют сосудосуживающие средства группы адреномиметиков —
адреналин (обладает собственным анестезирующим влиянием на миелинизированные волокна
Aгамма), мезатон, ксилометазолин, нафтизин. Выпускают комбинированные средства
УЛЬТРАКАИН D-C (артикаин + адреналин), МАРКАИН АДРЕНАЛИН (бупивакаин + адреналин).
При передозировке адреномиметиков появляется опасность ишемического некроза тканей,
повышается АД. Адреномиметики противопоказаны при операциях на концевых нервных стволах
конечностей из-за высокого риска ишемии.
Недопустимо введение растворов местных анестетиков в сильно васкуляризированные ткани,
например, в область шеи при операциях на щитовидной железе.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Влияние на нервную систему


Местные анестетики (кроме кокаина) уменьшают возбудимость нейронов ЦНС, при этом
угнетение тормозящих нейронов происходит в первую очередь. Действие местных анестетиков на
головной мозг состоит из двух стадий: возбуждения и торможения. В стадии возбуждения, когда
подавлена функция тормозящих нейронов, возникают беспокойство, тремор, клонико-тонические
судороги. Для стадии торможения характерны сонливость, потеря сознания, угнетение дыхательного
центра. В больших концентрациях местные анестетики сразу вызывают торможение, подавляя
одновременно функции всех нейронов.
При резорбтивном действии дикаина может наступить паралич дыхательного центра без
предварительного возбуждения ЦНС.
Кокаин составляет исключение в ряду местных анестетиков. Он возбуждает ЦНС, так как
усиливает действие дофамина, норадреналина и серотонина, блокируя их нейрональный захват. Под
влиянием кокаина появляются чувство уверенности и комфорта, раздражительность, бессонница,
возрастают бдительность к аварийным ситуациям и двигательная активность. По данным
эмиссионной томографии, меченный 14С-кокаин вызывает возбуждение параллельно накоплению в
полосатом теле. В дальнейшем, депо нейромедиаторов истощается, но компенсаторно возрастает
плотность постсинаптических рецепторов.
Местные анестетики, нарушая деполяризацию пресинаптической мембраны и освобождение
ацетилхолина, блокируют вегетативные ганглии и нервно-мышечную передачу.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и гладкие мышцы


Лидокаин и реже тримекаин и пиромекаин используют как противоаритмические средства (IB
класс) при желудочковых формах тахиаритмии. Они не уменьшают проводимость, вызывают
умеренную артериальную гипотензию. Бупивакаин, длительно блокируя натриевые каналы,
нарушает вход Na+ в клетки миокарда во время систолы. Это сопровождается недостаточностью
сердечной деятельности. Бупивакаин может также вызывать желудочковую тахикардию. Ропивакаин
не обладает кардиотоксичностью.
Местные анестетики расширяют бронхи, угнетают перистальтику кишечника, расслабляют матку.
При спинномозговой анестезии возможен паралич симпатических центров спинного мозга с
усилением функций пищеварительного тракта.
Местные анестетики — эфиры вызывают у чувствительных больных аллергические реакции —
дерматит, астматические приступы. Препараты группы амидов лишены этого недостатка, но в их
растворы иногда добавляют консервант метилпарабен, обладающий свойствами аллергена.
Применение местных анестетиков с целью резорбтивного действия противопоказано при
синдроме слабости синусного узла, выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II — III
степени, кардиогенном шоке, тяжелой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии,
сепсисе, заболеваниях печени и почек. Местные анестетики не назначают при
гиперчувствительности.

Отравление кокаином
Острое отравление ко каином сопров ождается воз буждением ЦНС в нисходящем поря дке — от кор ы
боль ших пол ушарий до спинн ог о моз га . Воз никают эй фория , бесп окойство , га ллюц инаци и,
психом оторн ое возб ужден ие, гип ертерм ия , трем ор, клонико-т онич еские с удорог и, учащ ение ды хан ия ,
рвота, ус иление спинал ьны х рефлек сов, та х икардия , аритм ия , кор онаросп азм , артер иальн ая
гип ертенз ия , расширен ие зрач ков. Сим пт омы возбуждения сменя ют ся пот ерей сознан ия , арефлексией,
мы шеч ной атонией , коллап сом . См ерть наступ ает от паралич а дыхат ельног о цент ра и инфарк та
миокарда .
Для куп ирования возб уждения исполь зую т седат ивные тран квилизат оры — сибаз он, феназеп а м
(физиол огический пря мой неконк урентны й ант агониз м ). При тя желой интоксикаци и провод ят
трахеот омию и и скус ственн ую вентиля цию лег ки х , для снижения АД вв одя т в вен у нитро г лицер ин ,
нат рия нитро пруссид , ни федипин , аритм ию устр а ня ют с пом ощью лидокаина или ди фенина . Кока ин
бы стро подверг ается гидрол изу псе вдохол инэ стер азой кров и с образ о ванием не активны х проду ктов —
бенз оилэкг онина и экг онина, поэ том у прог ноз при отравлен ии ср едней тя жести может бы ть
благ оприя тны м.
Серьез ную проб лему предст авляет хрониче ское о травление кокаином — кок аинизм . Без удержны й
рост пот ребления кокаина н аблю дался с 1880 г . по 1890 г . Ег о считали панац еей от все х болез не й .
Мн ог ие извест ны е люди прин имали и проп аг андировали кока ин : римский пап а Лев XI I, Жю ль Верн,
Томас Эдиссон , Зиг мунд Фрейд. В 1892 г . амер иканский фармац евт Аза Кандл ер , влад елец акц ий
комп ании «Кока-кол а», добавил экст ракт листьев кока в состав известног о напит ка . Вскоре экст ракт
кока б ыл исключен как оказы вающий токсическое д ействие.
В 19 88 г . 2, 9 м л н л юд ей э п и з од ич еск и уп от ре бл я л и к ок а ин. В1 99 2 г . их ч исл о сн из ил ось д о 1, 3 м л н.
Количество ж ителей США, которы е пост оянно п ринимают кокаин, остается пост оянны м (окол о 6 40
ты с). Кокаин явля ется наиболее доступн ым и дешевы м наркотиком . Нативны й алкалоид использ уют
для курения под назв анием «крэ к». Кок аина гид р охлорид вдыхаю т со с лизист ой оболоч ки н оса и л и
вводя т в ве ну.
Кокаин выз ывает непродолжит ельную эйфорию , на о снове которой форми руется пси хическ ая
зависим ость ( в два раза ча ще у мужч ин ). После отм ены кокаина поя вляю тся дисфория , деп ресс ия ,
сонливо сть или, нап ротив, аг рессивн ость без знач итель ны х вегет ативны х наруш ений . Привы кание к
кокаину выраж ено слабо . Ослож нен ия хронич еск ог о прием а кока ина — аритм ия , ишем ия миока р да,
миокардит , рассл оение аорты , спаз м сосудов гол о вного моз га . В тя желы х случая х возм ожно развит и е
пара ноидног о психоз а, стереот ипии , неисто вой аг р ессии, имп отен ции .
Для терап ии к окаиниз ма исполь зую т ряд л екарст ве нны х сред ств :
· триц иклически й антид епресс ант дезип рамин ( снижает нейрональ ны й зах ват норадрен алин а
подоб но действию кок аина, поэ том у облег чает течен ие абст инентн ого с индрома и подавля ет
влечение );
· антидеп рессант — блокат ор не йрональног о зах ва та серотонина флуок сетин , агонист D -рецепт оро в
дофамина бром окрип тин и н аркот ичес кий ана льг етик буп ренорфин (осл абля ют влечение ). От пус к
кокаина и п репарат ов, содержа щих э тот ал калоид , проводя т толь ко в руки врача.

ТЕТРОДОТОКСИН И САКСИТОКСИН
Эт и вещест ва отно сят к с амы м сильны м ядам . Миним альная леталь ная д оза (ДЛ 1 0 ) э тих ве щест в
д ля м ыш ей со ст авл я ет все г о 8 м к г / кг .
Тетродот оксин сод ержится в орган ах рыб ы фугу , коже некот орых видов сал аманд р и ляг ушек рода
At elopus из Коста-Рики .
Саксит оксин прод уци руется водоро слям и, выз ываю щими красное окраш ивани е океана ,
накап ливается в мол люсках и ч ерепа ха х, исполь зую щих водоро сли д ля п итания .
Токсины в наномоля рной концент раци и блокиру ют наружные активационны е ворота натр иевы х
каналов в н ейрона х (р ецеп торы находят ся в се гм енте SS 2 a -субъед иницы вс ех 4 домен о в). П ри
отравлении смерт ь наступ ает от паралич а дыхат ельны х мы шц и коллап са (нарушает ся проведен и е
имп ульсов п о ваз омот орны м нервам ).
Лекция 8
РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Раздражающие средства, вызывая деполяризацию чувствительных нервных окончаний, оказывают


местное раздражающее действие, которое сопровождается рефлекторными реакциями (улучшаются
кровоснабжение и трофика тканей, ослабляется боль).
Для препаратов этой группы характерны местный, рефлекторный и нейрогуморальный эффекты.

ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ

Местное действие
Местное раздражение проявляется болью, гиперемией и отеком на месте нанесения препаратов.
Раздражающие средства непосредственно возбуждают нервные окончания, а также освобождают
гистамин, серотонин, брадикинин и простагландины. Эти аутакоиды обладают раздражающим
эффектом и расширяют сосуды. Гиперемия развивается не только в области приложения
раздражающих средств, но и распространяется на прилежащие участки кожи по механизму аксон-
рефлекса.
При длительном контакте сильных раздражающих средств с кожей, попадании их на слизистые
оболочки и поврежденные участки кожи появляются сильная боль и воспалительная реакция.

Рефлекторное действие

1. Сегментарно-рефлекторное (трофическое) влияние

Болевые импульсы из зоны раздражения кожи поступают в задние рога нескольких сегментов
спинного мозга, затем переключаются на боковые рога этих же сегментов, где возбуждают ядра
преганглионарных волокон симпатических нервов. Симпатическая импульсация улучшает
кровоснабжение легких и скелетных мышц, ослабляет воспаление, усиливает процессы регенерации.

2. Обезболивающее-отвлекающее влияние

В сегментах спинного мозга возникает интерференция болевых импульсов, поступающих из


больного органа и места нанесения раздражения. Ликвидируется доминантный очаг,
поддерживающий патологический процесс, состояние гиперальгезии и напряжение мышц.

3. Общее рефлекторное влияние


Общее рефлекторное действие направлено на тонизирование дыхательного и сосудодвигательного
центров продолговатого мозга. Например, раствор аммиака (нашатырный спирт) при вдыхании
раздражает окончания тройничного нерва в полости носа, афферентные импульсы достигают центра
этого нерва, а затем переключаются на дыхательный центр.

Нейрогуморальное действие
Нейрогуморальное влияние обусловлено резорбтивными эффектами биологически активных
веществ, всасывающихся из зоны раздражения кожи, а также воздействием на головной и спинной
мозг потока восходящих афферентных импульсов. При этом изменяется обмен медиаторов головного
мозга — освобождаются антиноцицептивные факторы (β-эндорфин, энкефалины, анандамид, 2-
арахидонилглицерол), уменьшается выделение медиаторов боли (субстанция Р, соматостатин,
холецистокинин), возрастает секреция рилизинг-гормонов гипоталамуса, адренокортикотропного и
тиреотропного гормонов гипофиза. Гормоны гипофиза, повышая секрецию глюкокортикоидов,
трийодтиронина и тироксина, подавляют воспалительную реакцию.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Раздражающие средства применяют при невралгии, радикулите, люмбаго, ишиасе, артрите,
миозите, бурсите, тендовагините, травмах мышц и связок, нарушении периферического
кровообращения, трахеите, бронхите. Иногда раздражающие средства втирают в кожу для
разогревания мышц перед физическими упражнениями и спортивными соревнованиями.
Раздражающие средства имеют растительное и синтетическое происхождение.

РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ


МЕНТОЛ — спирт терпенового ряда из мяты перечной. Оказывает избирательное возбуждающее
влияние на холодовые рецепторы, вызывает ощущение холода, сменяемое местной анестезией.
Раздражение ментолом холодовых рецепторов полости рта сопровождается седативным,
противорвотным эффектами и рефлекторным расширением коронарных сосудов при стенокардии.
Препарат ментола ВАЛИДОЛ (25 % раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой
кислоты) применяют при неврозе, истерии, морской и воздушной болезни, для купирования
нетяжелого приступа стенокардии.
Ментол входит в состав мазей с раздражающим действием (БОМБЕНГЕ, БОРОМЕНТОЛ,
ЭФКАМОН), препарата МЕНОВАЗИН.
ГОРЧИЧНИК — бумага, покрытая тонким слоем обезжиренной горчицы, содержащей гликозид
синигрин. После смачивания горчичника водой при температуре 37 — 40 °С активируется фермент
мирозин, расщепляющий синигрин с освобождением активного раздражающего вещества —
эфирного горчичного масла (аллилизотиоцианат).
ПЛОДЫ ПЕРЦА СТРУЧКОВОГО, содержащие капсаицин, применяюся составе НАСТОЙКИ
ПЕРЦА СТРУЧКОВОГО, ПЛАСТЫРЯ ПЕРЦОВОГО, крема НИКОФЛЕКС. Капсаицин подобно
медиаторам каннабиоидной антиноцицептивной системы (анандамид, 2-арахидонилглицерол)
является агонистом ваниллоидных циторецепторов (VR1) в ЦНС.
МАСЛО ТЕРПЕНТИНОВОЕ ОЧИЩЕННОЕ — продукт перегонки живицы из сосны
обыкновенной, содержит липофильное вещество терпеновой структуры — a-пинен; входит в состав
МАЗИ СКИПИДАРНОЙ, линимента САНИТАС.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА


М аз ь «ФИНАЛГОН » содержит кожны й раздраж ит ель нонивам ид и сос удора сширя ющее сред ств о
эт инилникотинат .
РАСТВОР АММИАКА (наш аты рны й сп ирт ) исполь зую т для вды хания при обмороке, опь янен ии.
М ЕТИЛСАЛИЦИЛАТ — мет иловый эфир с алици ловой к ислоты , прим еняю т самост оят ельно ка к
втирание и в соста ве ЛИНИМ ЕНТА МЕТИЛСАЛИЦИЛАТА СЛОЖНОГО , преп арата РЕНЕРВОЛЬ.
Раздел III
СИНАПТОТРОПНЫЕ (МЕДИАТОРНЫЕ) СРЕДСТВА

Лекция 9
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Синапс (synopsis; греч. — «соприкосновение», «соединение») — функциональный (химический)


контакт двух нервных клеток или нервной клетки и клетки исполнительного органа. Медиатор (лат.
mediator — посредник) — молекула, освобождаемая из нейрона или нейроглии, которая
избирательно влияет на электрохимический статус соседних клеток (табл. 12).
Большой вклад в исследование физиологии, биохимии и фармакологии синаптической передачи
внесли ученые многих стран:
· Джон Лэнгли создал идею о постсинаптических рецепторах, участвующих в эффектах адреналина,
никотина и кураре; предположил, что рецепторы способны возбуждать или тормозить функции
эффекторных клеток; описал места выхода вегетативных нервов из ЦНС, их анатомические и
функциональные особенности, разделил вегетативные нервы на симпатические и
парасимпатические (1901 — 1907);
· Томас Эллиот (студент Лэнгли в Кембридже) установил, что гормон надпочечников адреналин
вызывает эффекты, аналогичные раздражению симпатических нервов, предсказал роль
адреналиноподобного вещества как медиатора симпатической системы (1905);
· У. Диксон обратил внимание на сходство симптомов отравления алкалоидом мухомора
мускарином и эффектов раздражения парасимпатического блуждающего нерва, считал, что
блуждающий нерв выделяет мускариноподобное вещество (1907);
· Генри Дейл открыл мускарино- и никотиноподобное влияние ацетилхолина, объяснил короткое
действие этого медиатора быстрым гидролизом на холин и уксусную кислоту, выявил
антиадренергический эффект алкалоидов спорыньи, описал адренергические и холинергические
волокна (1910 — 1936);
· Уолтер Кеннон установил роль адреналиноподобного вещества (симпатин) как симпатического
передатчика, вызывающего тахикардию и артериальную гипертензию, отметил различия в
действии симпатина (суживает сосуды) и адреналина (суживает или расширяет сосуды), создал
концепцию симпато-адреналовой системы (1921 — 1937); Отто Леве впервые экспериментально
доказал медиаторный механизм передачи нервных импульсов (1921), совместно с Навратилом
идентифицировал медиатор блуждающего нерва (Vagusstqff) как ацетилхолин (1926);

Таблица 12. Низкомолекулярные медиаторы


Патологии, обусловленные
Медиатор Локализация Функции нарушением обмена
медиатора
Амины
Ацетилхолин Нервно-мышечные синапсы, Моторика, вегетативные Миастения, вегетативные
вегетативные ганглии, функции, функции нарушения, болезнь
надпочечники, каротидные ноцицептивной системы, Альцгеймера, старческая
клубочки, кора больших полушарий, пробуждение, обучение, деменция
базальные ганглии, сетчатка память
Дофамин Симпатические ганглии, кора Контроль двигательных Болезнь Паркинсона,
больших полушарий, базальные функций и эмоций шизофрения
ганглии, лимбическая система,
гипоталамус, средний мозг, сетчатка
Норадреналин Периферические симпатические Регуляция бодрствования и Депрессия, мания,
окончания, ствол мозга, проекции в сна, эмоций галлюцинации, нарушения сна
кору больших полушарий,
гипоталамус, мозжечок и спинной
мозг
Серотонин Ядра шва ствола мозга, проекции в Контроль эмоций, сна, Депрессия, галлюцинации,
кору больших полушарий, мозжечок, терморегуляция, нарушения сна
спинной мозг, сетчатка нейроэндокринная регуляция
Гистамин Гипоталамус с проекцией в кору Регуляция сна, восприятия Вегетативные нарушения
больших полушарий, базальные боли, полового поведения
ганглии, таламус, мозжечок, спинной
мозг
L-аминокислоты
Глутаминовая Кора больших полушарий, Возбуждение, двигательные и Эпилепсия, моторные
кислота базальные ганглии, таламус, сенсорные функции (основной нарушения, расстройства
гипоталамус, мозжечок, ствол мозга, медиатор ЦНС) памяти, нейродегенеративные
спинной мозг, сетчатка заболевания
Аспарагиновая Первичная зрительная кора, спинной Двигательные и сенсорные Не установлены
кислота мозг функции
Глицин Спинной мозг, продолговатый мозг, Торможение, регуляция Судорожный синдром
сетчатка двигательных функций и
эмоций
ГАМК Кора больших полушарий, Торможение, регуляция Хорея, судорожный синдром,
мозжечок, ствол мозга, спинной двигательных функций, депрессия, паркинсонизм
мозг, сетчатка эмоций, условные рефлексы
Пурины
АТФ Уздечка головного мозга, спинной Функции ноцицептивной Нарушения болевой
мозг, афферентные нейроны, системы, контроль над чувствительности, сосудистые
симпатические нейроны деятельностью внутренних расстройства
органов
Аденозин Является продуктом гидролиза АТФ Ограничение возбуждения Судорожные состояния
в пуринергических синапсах головного мозга

· Отто Леве впервые экспериментально доказал медиаторный механизм передачи нервных


импульсов (1921), совместно с Навратилом идентифицировал медиатор блуждающего нерва
(VaGusstqff) как ацетилхолин (1926);
· Александр Филиппович Самойлов установил, что в передаче импульсов по нерву участвуют
электрические процессы, для работы нервно-мышечных синапсов необходимы химические
процессы; предположил химический механизм торможения в ЦНС (1924);
· В. Фельдберг, Дж. Гэддам, Г. Чанг доказали медиаторную функцию ацетилхолина в различных
парасимпатических нервах (1933 — 1936);
· Бернард Катц открыл механизм выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах;
· Василий Васильевич Закусов — автор синаптической теории действия лекарственных средств на
ЦНС (1930-е);
· Алексей Васильевич Кибяков установил химический характер переключения импульсов в
вегетативных ганглиях (1933);
· Александр Григорьевич Гинецинский исследовал механизмы функционирования нервно-
мышечных синапсов и совместно с Леоном Абгаровичем Орбели обнаружил способность
симпатических нервов уменьшать утомление скелетных мышц (1935);
· Ульф Эйлер открыл медиаторную роль норадреналина (1946);
· Сергей Викторович Аничков установил синаптический механизм работы каротидных клубочков
(1946).
Интересная информация по истории изучения синаптической передачи представлена в сборнике
«Теория химической передачи нервного импульса» (Л., 1981).

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ


В синапсах различают две контактирующие мембраны:
· передающая пресинаптическая мембрана аксона;
· воспринимающая постсинаптическая мембрана нервной клетки (тело, дендрит, аксон) или клетки
исполнительного органа.
Между пресинаптической и постсинаптической мембранами находится синоптическая щель
шириной 20 — 40 нм. Она заполнена полисахаридным гелем, имеет каналы для диффузии медиатора.
Синапс ограничен соединительнотканными филаментами, препятствующими выходу медиатора в
кровь.
Низкомолекулярные медиаторы синтезируются в окончаниях аксона и депонируются в связи с
белком в синоптических пузырьках (везикулы). Медиаторы-пептиды образуются в теле нейрона и в
составе синаптических пузырьков транспортируются быстрым аксоплазматическим током в
пресинаптическую зону. Синаптические пузырьки формируются из мембраны эндоплазматического
ретикулума.
Во время потенциала покоя через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты
медиатора. Они вызывают миниатюрные потенциалы действия (0,1 — 3 мв) на постсинаптической
мембране, необходимые для поддержания физиологической реактивности органов и тонуса
скелетных мышц.
Работа синапса начинается с потенциала действия пресинаптической мембраны. Положительный
заряд на внутренней поверхности пресинаптической мембраны вызывает слипание с ней
отрицательно заряженных синаптических пузырьков. Входящие в аксоплазму ионы кальция
катализируют взаимодействие белков пресинаптической мембраны
(нейрексин, синтаксин, SNAP-251) с белками синаптических пузырьков (синаптостигмин,
синаптобревин2). В пресинаптической мембране открывается канал (синаптопор) для экзоцитоза
(выброса) квантов медиатора в синаптическую щель (опустошается 300 — 2000 синаптических
пузырьков).
Освоб ождение ацет илхол ина торм озит самый сильны й яд микро бног о происхож дения —
бот улинически й токсин , про дуцируем ый анаэ робн ой бакт ерией Cl ostri dium botul inum . Он инг ибиру ет
синтаксин, SN AP-2 5 и с инапт обревин (подроб не е см . в лекции 18).Ток син паука «черная в дова »,
связ ывая сь с нейрексином на пресинап тиче ской мем бране , выз ывает массивны й выб ро с
ацет илхолина.
Циторецепторы медиаторов прямо регулируют проницаемость ионных каналов или посредством
G-белков открывают ионные каналы, изменяют активность мембраносвязанных ферментов —
аденилатциклазы и фосфолипаз. Ферменты катализируют синтез вторичных мессенджеров — цАМФ,
инозитолтрифосфата и диацилглицерола.
Пресинаптические циторецепторы путем активации или блокады кальциевых каналов влияют на
выделение медиаторов.
После взаимодействия с рецепторами медиаторы исчезают из синаптической щели в результате
различных процессов. Основное значение имеют:
· нейрональный захват — активный транспорт через пресинаптическую мембрану в синаптические
пузырьки для участия в повторной передаче импульсов (норадреналин, дофамин, серотонин,
ГАМК, глицин, глутаминовая кислота);
· экстранейрональный захват — депонирование в исполнительных органах;
· ферментативное расщепление (ацетилхолин, медиаторы-пептиды).
В последн ие год ы поя вились новые данны е о функция х медиат оров . Они мог ут освобождат ься из
нейрог лии и действ овать на цит орецеп торы нейрог лии . В нервно-мы шеч ны х синапсах ацет илхол ин
выделя ется н е т олько из окончан ий д вигат ельны х нервов, но и из шваннов ских к леток . Ц иторец епт ор ы
к медиат ору мог ут располаг аться на клетк а х-мише нях , знач ительн о удал енны х от мест а выб роса, пр и
эт ом перед ача сигн ала стано вится медл енно й и диффузной . Не пол учает под твержд ения прин цип Г.
Дейла «од ин ней рон — один меди атор ». В ыд еление боль шинст ва кл ассич еских медиат ор ов
сопровождается од новременны м выб росом нейр опеп тидов . В синапсах спинног о моз га нейрон ы
выделя ют 2 торм озя щих медиат ора — ГАМК и гл ицин . В гол овном моз ге нейроны мог ут освобожд ать
торм озя щий и возб уждающий медиат оры — ГАМК и А ТФ.

МЕДИАТОРЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ


В периферической нервной системе функционируют адренергические (медиатор —
норадреналин), холинергические (медиатор — ацетилхолин), пуринергические (медиаторы — АТФ и
аденозин), дофаминергические и серотонинергические синапсы. Наибольшее количество
синаптотропных средств влияет на адренергические и холинергические синапсы.
Различают два типа центробежных (эфферентных) нервов:
1. Двигательные (соматические) нервы состоят из холинергических аксонов, следующих
1
SNAP-25 — от англ. synaptosome associated protein
2
Другое название синаптобревина — VAMP (англ. vesicle associated membrane protein)
непрерывно от мотонейронов передних рогов спинного мозга (спинномозговые нервы) или ствола
головного мозга (черепно-мозговые нервы) до скелетных мышц.
2. Вегетативные нервы иннервируют внутренние органы, разделяются на симпатические и
парасимпатические:
· симпатические нервы состоят из коротких преганглионарных и длинных постганглионарных
волокон, образующих синаптический контакт в вегетативных ганглиях. Центры преганглионарных
волокон находятся в боковых рогах грудного отдела спинного мозга (сегменты С8, Тh — L3).
Ганглии образуют цепочку около позвоночника. Симпатические преганглионарные волокна —
холинергические, постганглионарные волокна — адренергические;
· парасимпатические нервы состоят из длинных преганглионарных и коротких постганглионарных
волокон. Ганглии локализованы около исполнительных органов или внутриорганно.
Парасимпатические нервы находятся в составе черепно-мозговых нервов (глазодвигательный,
лицевой, языкоглоточный, блуждающий) и спинномозговых тазовых нервов (центры в боковых
рогах крестцового отдела спинного мозга). Парасимпатические преганглионарные и
постганглионарные волокна — холинергические.
Эфферентные нервы мозгового слоя надпочечников не прерываются в вегетативных ганглиях и
представляют собой преганглионарные холинергические волокна. Хромаффинную ткань
надпочечников рассматривают как аналог симпатических ганглиев, у которых редуцировались
аксоны, а медиатор стал гормоном (70 — 90 % составляет адреналин, 10 — 30% — норадреналин).
В каротидных клубочках ацетилхолин выделяется клетками клубочков, а холинорецепторы
расположены на окончаниях афферентных нервов, идущих к дыхательному центру.
Таким образом, холинергические волокна — двигательные, симпатические преганглионарные,
парасимпатические преганглионарные и постганглионарные, адренергические волокна —
симпатические постганглионарные.

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост,
продолговатый мозг) и в симпатических ганглиях.
Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений
постганглионарных симпатических волокон.
Медиатор адренергических синапсов — норадреналин. Его предшественник в биосинтезе
дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин представляет
собой гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов,
так как содержат гидроксилы в 3-м и 4-м положениях ароматического кольца.
Синаптические пузырьки в адренергических синапсах имеют под электронным микроскопом
гранулярное строение, и поэтому получили название гранулы.
В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул
обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y).
Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин
является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты в большом
количестве содержатся в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.
Тирозин с помощью активного транспорта поступает в адренергические окончания. В их
цитоплазме он включает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца, превращаясь в
диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза. Затем декарбоксилаза
ароматических L-аминокислот декарбоксилирует ДОФА в дофамин, транспортируемый в гранулы.
На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при
участии дофамин-β-гидроксилазы.
В мозговом слое надпочечников норадреналин подвергается метилированию в гормон адреналин
под влиянием N-метилтрансферазы (донатор метальных групп — S-аденозилметионин). Образование
адреналина стимулируют глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды, поступая в
мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин-β-
гидроксилазу и N-метилтрансферазу. У некоторых видов акул корковый и мозговой слои
надпочечников представляют собой изолированные железы, поэтому у них адреналин не
синтезируется, а единственным гормоном хромаффинных клеток является норадреналин.
ТИРОЗИН
Тирозингидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа). Кофактор —

тетрагидроптерин
ДОФА
Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот. Кофактор —

пиридоксальфосфат
ДОФАМИН
↓ Дофамин-β-гидроксилаза Кофактор — аскорбат
НОРАДРЕНАЛИН
↓ Фeнилэтaнoлaмин-N-мeтилтpaнcфepaзa. Кофактор — S-аденозилметионин
АДРЕНАЛИН
После диссоциации комплексов норадреналин — адренорецептор медиатор инактивируется при
участии ряда механизмов:
· нейрональный захват (захват-1) — активный транспорт вначале через пресинаптическую
мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием АТФ-
зависимой протонной транслоказы (при входе в гранулы одной молекулы норадреналина в
цитоплазму выходят 2 протона);
· кстранейрональный захват (захват-2) нейроглией, фибробластами, миокардом, эндотелием и
гладкими мышцами сосудов;
· инактивация ферментами.
80% норадреналина участвует в нейрональном захвате, по 10% подвергается экстранейрональному
захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется
дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина.
Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.
Ферменты инактивации катехоламинов — моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-
метилтрансфераза (КОМТ). МАО, локализованная на внешней мембране митохондрий и в гранулах,
осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных
альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или
восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.
Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метальной группы к
гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м
положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в
200 — 2000 раз (по разным тестам) менее активны, чем норадреналин и адреналин.

Адренорецепторы
В 1948 г. английский фармаколог Р. Алквист высказал гипотезу о двух типах адренорецепторов.
a-Адренорецепторы вызывают сужение сосудов, наиболее чувствительны к адреналину, меньше
реагируют на норадреналин и очень слабо воспринимают действие изадрина
(изопропилнорадреналин). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной
чувствительностью к изадрину, в 10 — 50 раз слабее возбуждаются адреналином и мало реагируют
на норадреналин.
Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах,
не получающих адренергическую иннервацию. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы
1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2.
Внесинаптические адренорецепторы возбуждаются циркулирующими в крови норадреналином и
адреналином.
Адренорец епт оры ассоции рованы с G -белками . Они связы вают катехолам ины с пом ощью карма на ,
состоя щего из высокок онсе рватив ны х остат ков аминок ислот , распол оженны х в сере дине и во
внеклеточной трет и гидрофобны х трансм емб ранных спиралей . Аминог рупп а катехолам ино в
устанавли вает ионную с вязь с карбоксил ом аспа рагиновой ки слоты в 3-м трансм емб ранном доме не.
Гидрокс илы катехола образ уют водородн ую связ ь с остат ками серина в 5-м и 7-м домен ах, что
необходим о д ля активац ии адрено рецеп торов .
Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам,
физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 13 — 15.
Постсинаптические a1-адренорецепторы (А, В, D) регулируют активность мембранных
фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L-типа. В гладких мышцах ионы кальция
активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования
актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике a1-адренорецепторы, открывая
кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление
гладких мышц. Эффекты возбуждения a1-адренорецепторов следующие:
· сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros —
темный, неясный);
· сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;
· повышение АД;
· сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;
· сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;
· уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.

Таблица 13. Адренорецепторы и их эффекторные системы


Адренорецепторы G-белки Эффекторный механизм
a1 Gq ↑ фосфолипазы С
Gq ↑ фосфолипазы D
Gq, Gi /Gо ↑ фосфолипазы А2
Gq ↑ Са2+-каналов
a2 Gi ↓ аденилатциклазы
Gi ↑ К+-каналов
Gо ↓ Са2+-каналов (L. и N)
Gi/Gо ↑ фосфолипаз С и А2
β1 Gs ↑ аденилатциклазы
↑ Са2+-каналов (L)
β2 Gs ↑ аденилатциклазы

Таблица 14. Адренорецепторы


Рецептор Агонисты Антагонисты Локализация Функции
a1 А ≥ НА >> И Празозин Гладкие мышцы сосудов, Сокращение
Мезатон мочеполовой системы
Гладкие мышцы Расслабление
пищеварительного тракта
Сердце Повышение сократимости,
аритмия
a2 А ≥ НА>> И Йохимбин Нервные окончания Уменьшение выделения НА
Клофелин β-Клетки островков Уменьшение секреции инсулина
поджелудочной железы
Тромбоциты Агрегация
Гладкие мышцы сосудов Сокращение
β1 И > А = НА Атенолол Сердце Тахикардия, повышение
Метопролол проводимости и сократимости
Юкстагломерулярный аппарат Секреция ренина
почек
Жировая ткань Липолиз
β2 И > А >> НА Бутоксамин Нервные окончания Повышение выделения НА
Сальбутамол Гладкие мышцы Расслабление
Скелетные мышцы Гликогенолиз, вход К+
Печень Гликогенолиз, гликонеогенез
Примечание. А — адреналин, НА — норадреналин, И — изадрин.

Таблица 15. Влияние вегетативной нервной системы на функции эффекторных органов


Эффекторный орган Адренергическое влияние Холинергическое влияние (М-
холинорецепторы1)
Тип изменение функций2 изменение функций2
рецептора
ГЛАЗ
Радиальная мышца радужки a1 Расширение зрачков (мидриаз) ++ —
Круговая мышца радужки — — Сужение зрачков (миоз) +++
Цилиарная мышца β2 Расслабление для ясного видения Сокращение для ясного видения
вдали + вблизи +++
СЛЕЗНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ a Повышение секреторной функции + Повышение секреторной функции
+++
СЕРДЦЕ3
Синусный узел β1,2 Тахикардия ++ Брадикардия +++
Вагусная остановка сердца
Предсердия β1,2 Повышение сократимости и скорости Уменьшение сократимости,
проведения потенциала действия ++ укорочение потенциала действия
++
Атриовентрикулярный узел β1,2 Повышение автоматизма и Уменьшение проводимости,
проводимости ++ атриовентрикулярная блокада +++
Система Гиса-Пуркинье β1,2 Повышение автоматизма и Действие слабое
проводимости ++
Желудочки β1,2 Повышение сократимости, скорости Незначительное уменьшение
проведения потенциала действия и сократимости
автоматизма +++
АРТЕРИОЛЫ 4
Коронарные a1,2, Сужение + Сужение
β2 Расширение ++
Кожи и слизистых оболочек a1,2 Сужение +++ —
Скелетных мышц β2 Расширение +++ Расширение +
Мозговые a1 Слабое сужение —
Легочные a1 Сужение +

β2 Расширение +
Органов брюшной полости a1 Сужение +++ —
Почек a1 Сужение +++ —
ВЕНЫ a1,2 Сужение ++

β2 Расширение ++
ЛЕГКИЕ
Гладкие мышцы трахеи и β2 Расслабление + Сокращение ++
бронхов
Бронхиальные железы β2 Уменьшение секреторной функции + Повышение секреторной функции
+++
СЛЮННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ a1 Секреция К+ и воды + Секреция К+ и воды +++
β Секреция амилазы +
ЖЕЛУДОК
Перистальтика и тонус a1,2, β2 Уменьшение + Повышение +++
Сфинктеры a1 Сокращение + Расслабление +
Секреция желудочного сока Уменьшение Повышение +++
КИШЕЧНИК
Перистальтика и тонус a1,2, β1,2 Уменьшение + Повышение +++
Сфинктеры a1 Сокращение + Расслабление +
Секреция кишечного сока a2 Уменьшение + Повышение ++
ПЕЧЕНЬ β2 Гликогенолиз, гликонеогенез —
ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ И β2 Расслабление + Сокращение +
ЖЕЛЧНЫЕ ПРОТОКИ
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
Ацинусы a Уменьшение секреторной функции + Повышение секреторной функции
+++
β-Клетки островков a2 Уменьшение секреции инсулина ++ —
β2 Повышение секреции инсулина +
ПОЧКИ
Секреция ренина a1 , β1 Повышение ++ —
МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ
Мышца дна β2 Расслабление + Сокращение +++
Треугольник и сфинктер a1 Сокращение ++ Расслабление ++
МОЧЕТОЧНИК
Перистальтика и тонус a1 Повышение Повышение (?)
МАТКА a1 β2 Беременная: сокращение (а1), или Сокращение ++
расслабление (б2) Небеременная:
расслабление (б2)
МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ a1 Эякуляция ++ Эрекция +++
ОРГАНЫ
КАПСУЛА СЕЛЕЗЕНКИ a1 Сокращение +++ —
КОЖА
Пиломоторы a1 Сокращение +++ —
Потовые железы — — Повышение секреторной функции
СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ β2 Повышение сократимости, —
гликогенолиз, вход К+
ЖИРОВАЯ ТКАНЬ β1 Липолиз +++ —
1
Примечание. — в гладких мышцах и железах находятся различные типы М-холинорецепторов
(преобладают М3), в сердце локализованы М2-холинорецепторы; 2 — степень изменения функций от
1+ до 3+; 3 — в сердце преобладают β1-адренорецепторы; 4 — указаны преобладающие типы
адренорецепторов, в артериолах органов брюшной полости и почек находятся сосудорасширяющие
рецепторы дофамина.

a2-Адренорецепторы (А, В, С) снижают активность аденилатциклазы.


Постсинаптические a2-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, тормозят
моторику желудка и кишечника, уменьшают секрецию кишечного сока.
Пресинаптические a2-адренорецепторы по принципу отрицательной обратной связи снижают
выделение норадреналина из адренергических окончаний при избытке медиатора в синаптической
щели (увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы L- и N-типов).
Внесинаптические a2-адренорецепторы вызывают спазм сосудов, подавляют секрецию инсулина
и повышают агрегацию тромбоцитов.
β-Адренорецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ.
Для постсинаптических β1-адренорецепторов характерны следующие эффекты:
· возбуждение сердца — тахикардия, ускорение проведения потенциала действия по проводящей
системе, усиление сокращений миокарда, рост потребности в кислороде (β1-адренорецепторы
повышают фосфорилирование кальциевых каналов и белка фосфоламбана, прямо открывают
кальциевые каналы в миокарде, что сопровождается увеличенным входом ионов кальция и
мобилизацией их из саркоплаз-матического ретикулума);
· ослабление моторики кишечника;
· секреция ренина;
· цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо.
Постсинаптические и внесинаптические β2-адренорецепторы расслабляют гладкие мышцы и
вызывают гипергликемию. В гладких мышцах цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует
киназу легких цепей миозина, что уменьшает чувствительность этого фермента к активирующему
действию ионов кальция. Кроме того, β2 адренорецепторы блокируют кальциевые каналы гладких
мышц в результате модификации цитоскелета; регулируют экспрессию генов с задержкой апоптоза.
Типичные эффекты β2-адренорецепторов следующие:
· расширение сосудов сердца, легких и скелетных мышц;
· снижение АД;
· расширение бронхов и уменьшение секреторной функции бронхиальных желез;
· торможение моторики желудка и кишечника;
· расслабление желчного пузыря, мочевого пузыря, беременной и небеременной матки;
· усиление цАМФ-зависимых гликогенолиза и гликонеогенеза в печени, гликогенолиза в скелетных
мышцах;
· повышение секреции инсулина.

Таблица 16. Классификация лекарственных средств, влияющих на адренергические синапсы


(указаны основные препараты)
Адреномиметики
Адреномиметики прямого a, β-адреномиметики адреналин
действия норадреналин, мезатон
a-адреномиметики
β-адреномиметики добутамин, изадрин, орципреналин
β2-адреномиметики сальбутамол, фенотерол
Адреномиметики непрямого эфедрин
действия
Адреноблокаторы
Блокаторы адренорецепторов a, β -адрено6локаторы карведилол, проксодолол
a -адреноблокаторы дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин, ницерголин, тропафен,
фентоламин
a1 -адреноблокаторы празозин, доксазозин
β-адреноблокаторы анаприлин, надолол, окспренолол, пиндолол
β1-адреноблокаторы атенолол, метопролол, небиволол
Симпатолитики октадин, резерпин

Пресинаптические β2-адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь,


стимулируя выделение норадреналина при его дефиците в синаптической щели.
Адренорецепторы имеют сходную последовательность аминокислот (у a1- и a2-адренорецепторов
идентичны 30 % аминокислот, у β1 и β2-адренорецепторов — 60 %).
В сосудах и внутренних органах расположены a- и β-адренорецепторы различных типов,
например, в сосудах легких обнаружено 30% β1-адренорецепторов и 70% β2-адренорецепторов.
Лекция 10
АДРЕНОМИМЕТИКИ

Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам раздражения


постганглионарных волокон симпатических нервов. Некоторые адреномиметики оказывают влияние
на ЦНС.
В 1895 г. Г. Оливер и Э. Шефер открыли способность экстракта надпочечников повышать АД. В
1899 г. был выделен гормон мозгового слоя надпочечников — адреналин (эпинефрин). В 1910г.
Генри Дейл установил связь химической структуры с фармакологическим действием в ряду
адреномиметиков.
Адреномиметики прямого действия являются агонистами a- и β-адренорецепторов.
Адреномиметики непрямого действия возбуждают адренорецепторы опосредованно — освобождают
норадреналин из пресинаптических окончаний, тормозят нейрональный захват норадреналина,
ингибируют МАО.
Адреномиметики являются производными фенилалкиламина или имидазола.

СВЯЗЬ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ АДРЕНОМИМЕТИКОВ - ПРОИЗВОДНЫХ


ФЕНИЛАЛКИЛАМИНА С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
· Удаление аминогруппы боковой цепи от фенильного кольца определяет прямое и непрямое
влияние: адреномиметики прямого действия имеют в боковой цепи два атома углерода,
адреномиметики непрямого действия — три атома; дополнительный углерод в a-положении
ингибирует МАО.
· Замещение водорода при аминогруппе на алифатические радикалы ослабляет a-
адреномиметический эффект и усиливает β-адреномиметическое действие.
· Гидроксилы в ароматическом кольце и боковой цепи увеличивают адреномиметическое влияние
на периферические рецепторы.
· Гидроксилы в двух положениях ароматического кольца необходимы для β -адреномиметического
эффекта; для возбуждения a -адренорецепторов достаточно одной гидроксильной группы.
· Гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца придают влияние на β2-
адренорецепторы.
· Отсутствие гидроксилов в молекуле адреномиметиков повышает растворимость в липидах
мембран и проникновение через гематоэнце-фалический барьер.

a, β -АДРЕНОМИМЕТИК ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ -АДРЕНАЛИН


АДРЕНАЛИН (ЭПИНЕФРИН) в малых дозах и концентрациях возбуждает только β-
адренорецепторы, в больших дозах действует на a- и β-адренорецепторы (наиболее чувствительны
β2-адренорецепторы). В медицинской практике используют раствор адреналина гидрохлорида.
Гормон мозгового слоя надпочечников адреналин называют гормоном тревоги, стресса, так как он
мобилизует вегетативные функции организма в экстремальных условиях (борьба, бегство):
возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр), расширяет бронхи, повышает минутный объем
крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, сосудах скелетных мышц, вызывает
централизацию кровообращения, снижает свертывание крови, усиливает гликогенолиз и липолиз с
поступлением в органы субстратов окисления, повышает потребность в кислороде.

Местное действие
Местные эффекты адреналина обусловлены возбуждением постсинаптических a1-
адренорецепторов:
· возникает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек;
· расширяются зрачки (сокращается радиальная мышца радужки);
· уменьшается внутриглазное давление.
Адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного
действия и снижения резорбтивных эффектов. Раствором адреналина смачивают тампоны для
остановки кровотечений.
Глазные капли адреналина гидрохлорида (1 — 2 %) показаны при открытоугольной форме
глаукомы. Адреналин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно нарушает
фильтрацию внутриглазной жидкости. Однако у половины больных возникают гиперемия
конъюнктивы, слезотечение; реже появляются темная пигментация краев век, конъюнктивы и
роговицы, отек желтого пятна (токсическая макулопатия). Новый препарат — АДРЕНАЛИНА
ДИПИВАЛАТ (0,05 — 0,1 % глазные капли) обладает высокой липофильностью, легко проникает
через роговицу, действует длительно, менее токсичен. Адреналин противопоказан при
закрытоугольной глаукоме.

Резорбтивное действие

Влияние на ЦНС
Адреналин оказывает слабое влияние на функции головного мозга, так как имеет полярную, плохо
проникающую через гематоэнцефалический барьер молекулу. Избирательно поступает в
продолговатый мозг и гипоталамус.
Адреналин тонизирует дыхательный центр продолговатого мозга, стимулирует центр
теплопродукции гипоталамуса, в больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство,
тремор, рвоту.

Влияние на сердце
Адреналин, возбуждая β1-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект.
Действие адреналина отличается в эксперименте на изолированном сердце и при введении в целый
организм. При перфузии адреналином изолированного сердца возникают тахикардия, ускоряется
проведение потенциала действия, усиливаются сокращения, возрастает потребление кислорода.
Систола становится более энергичной и короткой.
В целом в организме сохраняются те же эффекты, но частота сокращений сердца изменяется
вариабельно, возможна даже рефлекторная брадикардия. Она обусловлена мощной пульсовой
волной, спазмом аорты и каротидного синуса, что приводит к раздражению барорецепторов
(барорефлекс). Барорефлекс усиливает тормозящее влияние блуждающего нерва на сердце.
Адреналин, повышая кислородный запрос сердца, уменьшает коэффициент полезного действия
(минутный объем крови/потребление кислорода). К увеличению кислородного запроса приводит
интенсивное окисление в миокарде свободных жирных кислот, поступающих в сердце в результате
липолиза. Жирные кислоты так же, как и сам адреналин, разобщают окисление и фосфорилирование
в митохондриях. Энергия освобождается в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При
применении адреналина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца,
возникают тяжелая стенокардия и инфаркт миокарда.
Адреналин, повышая автоматизм волокон Пуркинье и миокарда желудочков, облегчает
образование гетеротопных и эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными
желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие
адреналина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе,
отравлении сердечными гликозидами, наркозе (галогенсодержащие наркозные средства
сенсибилизируют β-адренорецепторы сердца).
Следует также учитывать, что адреналин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку
(заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работа сердца по преодолению
периферического сопротивления артерий).

Влияние на артериальное давление


При быстром внутривенном вливании адреналин изменяет среднее АД в четыре фазы:
· 1-я фаза — быстрый подъем АД, обусловленный сужением богатых a-адренорецепторами сосудов
кожи, слизистых оболочек и внутренних органов;
· 2-я фаза — замедление роста АД на фоне рефлекторной брадикардии;
· 3-я фаза — пик АД (до 400мм рт. ст.) в результате усиления спазма сосудов;
· 4-я фаза — снижение АД ниже нормы, вызванное расширением сосудов скелетных мышц,
имеющих β2-адренорецепторы (адреналин быстро подвергается экстранейрональному захвату,
инактивируется под влиянием КОМТ и МАО и в малых концентрациях оказывает β2-
адреномиметический эффект).
При введении в вену медленно или под кожу адреналин повышает систолическое АД и умеренно
снижает диастолическое АД, вдвое увеличивая кровоток в скелетных мышцах. Мало изменяет
среднее АД.
В механизме вызываемой адреналином артериальной гипертензии имеет значение гиперсекреция
ренина, возникающая при возбуждении a1 и β1 адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата
почек.
Адреналин суживает сосуды с a-адренорецепторами — головного мозга, легких, органов
брюшной полости, почек. При его введении в терапевтических дозах мало изменяется мозговой
кровоток, на 40 % снижается кровоснабжение почек без значительного нарушения фильтрации и
диуреза, кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения (в большом круге
возникает спазм крупных вен). В токсических дозах адреналин вызывает отек легких.
Напротив, адреналин расширяет сосуды с β2-адренорецепторами — коронарные, скелетных мышц.
Улучшение коронарного кровотока обусловлено также ростом давления крови в аорте и реакцией на
повышенный кислородный запрос миокарда.
Адреналин, сокращая прекапиллярные сфинктеры, значительно нарушает кровоток в органах,
переключает биоэнергетику на анаэробное окисление, вызывает гипоксию и метаболический ацидоз.
При стрессе гормон адреналин поддерживает жидкое состояние крови, так как комплекс гепарин —
антитромбин II — адреналин является неферментативным активатором фибринолиза.

Влияние на органы с гладкой мускулатурой


Адреналин расширяет бронхи, расслабляет мочевой пузырь, матку (β2-адренорецепторы); снижает
тонус и тормозит перистальтику желудка и кишечника (все типы адренорецепторов); вызывает спазм
сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, мочеточников, сокращение капсулы
селезенки (a1-адренорецепторы).
При синдроме бронхиальной обструкции адреналин не только расширяет бронхи, но и устраняет
отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФ-зависимому освобождению гистамина, серотонина
и лейкотриенов из тучных клеток, базофилов, альвеолярных макрофагов (β2-адренорецепторы).

Влияние на метаболизм
Адреналин вызывает гипергликемию и изредка — глюкозурию, так как стимулирует гликогенолиз
и гликонеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах (β2-адренорецепторы), подавляет
секрецию инсулина (a2-адренорецепторы).
Под влиянием адреналина усиливается липолиз (β1 адренорецепторы жировой ткани) с ростом в
крови содержания свободных жирных кислот.
При введении под кожу адреналина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов
(«гусиная кожа»).

Применение резорбтивных эффектов


1. Купирование гипогликемической комы при передозировке инсулина (адреналин вводят под
кожу, чтобы создать в крови малую концентрацию для возбуждения β2-адренорецепторов,
дополнительно в вену вливают раствор глюкозы).
2. Оживление здорового сердца при травмах (0,3 — 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина в 10 мл
физиологического раствора натрия хлорида вводят в полость левого желудочка).
3. Купирование анафилактического шока (адреналин вливают в вену для усиления работы сердца,
увеличения АД, расширения бронхов, стабилизации тучных клеток).
4. Диагностика скрытых форм малярии и сыпного тифа (адреналин при введении под кожу
стимулирует выброс из селезенки депонированных эритроцитов, содержащих плазмодии малярии
или риккетсии сыпного тифа).
Эффекты адреналина развиваются через 5 — 10 мин после подкожной инъекции и продолжаются
30 — 40 мин. Препарат неустойчив в щелочном растворе, разлагается на воздухе и на свету. Розовая
окраска раствора адреналина обусловлена присутствием окисленного продукта — адренохрома,
коричневый цвет придают полимеры адреналина.
Адреналин противопоказан при ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной
недостаточности, артериальной гипертензии, атеросклерозе, тиреотоксикозе, сахарном диабете.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ


Агонисты адренорецепторов оказывают преимущественное (норадреналин) или избирательное
(мезатон, нафтизин, ксилометазолин) действие на a-адренорецепторы. Препараты этой группы
применяют как сосудосуживающие средства при артериальной гипотензии и отеке слизистых
оболочек.
НОРАДРЕНАЛИН (НОРЭПИНЕФРИН) является медиатором адренергических волокон в ЦНС и
периферических синапсах, составляет 10 — 20% катехоламинов надпочечников (при опухоли
мозгового слоя надпочечников — феохромоцитоме доля норадреналина достигает 97 %).
Лекарственный препарат норадреналин возбуждает a1- a2-, и β1-адренорецепторы.
Норадреналин вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс. Увеличивает
АД в 5 — 10 раз сильнее, чем адреналин, так как при его инфузии отсутствует заключительная
гипотензивная фаза.
Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных
мышцах, усиливает гипоксию тканей. У больных вариантной стенокардией норадреналин, вызывая
тяжелый коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда. Для норадреналина характерно
также выраженное аритмогенное влияние.
Основное применение норадреналина — купирование сосудистого коллапса при травмах,
хирургических вмешательствах, интоксикациях.
Вводят в вену капельно 2 — 4мл 0,2% раствора норадреналина гидротартрата в 1 л 5 % раствора
глюкозы под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вены промывают раствором глюкозы. При
введении под кожу норадреналин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию и некроз. Для
устранения этих осложнений используют a-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен).
Норадреналин противопоказан при коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.
МЕЗАТОН (ФЕНИЛЭФРИН) представляет собой избирательный a-адреномиметик. Отличается
от адреналина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к
инактивации под влиянием КОМТ, действует слабее и продолжительнее.
Мезатон добавляют к растворам местных анестетиков, используют для осмотра глазного дна,
лечения конъюнктивита (глазные капли), ринита, гайморита (капли в нос), острого вирусного крупа
(вдыхание с помощью ультразвуковых ингаляторов).
Резорбтивное действие мезатона проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но
длительным повышением АД.
Мезатон принимают внутрь, вводят под кожу и в мышцы при различных формах артериальной
гипотензии, вливают в вену при нетяжелом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает
аритмию).
Противопоказания к применению мезатона — артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к
спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца.
КСИЛОМЕТАЗОЛИН (ГАЛАЗОЛИН) и НАФТИЗИН - a-адреномиметики, производные
имидазола. Оказывают местное сосудосуживающее действие. Используются в виде капель в глаз и
нос при конъюнктивите, рините, гайморите. Длительное местное назначение мезатона,
ксилометазолина и нафтизина может вызывать атрофию слизистых оболочек. Ксилометазолин и
нафтизин не применяют при артериальной гипертен-зии, тахикардии, атеросклерозе.
Нафтизин пролонгированного действия выпускается в эмульсии под названием САНОРИН.
Новы е преп араты груп пы a 1 адреном имет иков — М И Д ОД Р И Н (ГУТРОН) и ЭТ И ЛЭФ РИ Н (Э ФФО РТ И Л ).
Мидодрин явля ется прол екарств ом и образ ует а ктивны й мет аболит в реакци и дег лицин изац ии . Е го
п рим еня ют в кап ля х внут рь, вводя т в м ы ш цы и вену. Э т илэ фрин наз начают в т аб лет ках внут рь и д ля
инъ екций под кожу, в мы шцы и вену. Оба адреном имет ика показ аны для купирования артериальн ой
гип отен зии при инток сикация х, травм ах, хирургич е ских опер ация х, посл е родов.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ


Агонисты β1- и β2-адренорецепторов находят применение в кардиологии и пульмонологии.

β-Адреномиметики, используемые в кардиологии


ДОБУТАМИН (ДОБУЖЕКТ, ДОБУТРЕКС) представляет собой структурный аналог дофамина.
Он образует два энантиомера: R ( — )-энантиомер является сильным агонистом a1 адренорецепторов.
Напротив, S (+)-энантиомер эти рецепторы блокирует. В итоге используемая в медицинской
практике смесь энантиомеров действует только на β-адренорецепторы. β-Адреномиметический
эффект S-энантиомера в 10 раз сильнее, чем R-изомера.
Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выраженной тахикардии, умеренно
повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое
сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов
натрия и воды.
Препарат вливают в вену капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркт миокарда,
кардиогенный шок, операции на сердце, травмы, кровопотеря, сепсис). Допустимо также введение
добутамина при декомпенсации сердца у больных хронической сердечной недостаточностью.
Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2 — 3 мин вследствие быстрой
инактивации под влиянием МАО. В течение 2 — 3 дней к добутамину развивается толерантность.
При большой скорости введения добутамин вызывает тахикардию, аритмию, артериальную
гипертензию, боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиться флебит.
Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с
осторожностью назначается при беременности и детям.

β -Адреномиметики, используемые в пульмонологии


ИЗАДРИН (ИЗОПРЕНАЛИН, НОВОДРИН, ЭУСПИРАН) - химический аналог норадреналина,
имеющий изопропильный радикал при аминогруппе, оказывает бронхолитическое влияние через 1 —
2 мин после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1 — 2 ч.
ОРЦИПРЕНАЛИН (МЕТАРАМИНОЛ, АЛУПЕНТ, АСТМОПЕНТ) по строению близок
изадрину, но имеет гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца (резорцинол).
Оказывает более избирательный β2-адреномиметический эффект, расширяет бронхи в 10 — 40 раз
слабее изадрина через 30 — 60 с после вдыхания аэрозоля, длительность действия составляет 4 — 5
ч.
β-Адреномиметики, несмотря на плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер,
вызывают головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу, тремор рук. Их влияние на β1-
адренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120 — 130 сокращений в минуту),
повышением проводимости, сократимости и потребности миокарда в кислороде.
Препараты рассматриваемой группы расширяют сосуды сердца, легких, скелетных мышц
(возбуждают β2-адренорецепторы). Повышают систолическое АД и снижают его диастолический
компонент, в итоге уменьшают среднее АД. Ухудшают почечный кровоток у здоровых людей, но
повышают его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулируют секрецию вазопрессина
(антидиуретический гормон). Вызывают гипокалиемию, облегчая поступление ионов калия в
скелетные мышцы и печень.
Изадрин и орципреналин вводят в вену при выраженной брадикардии, асистолии,
атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступов Морганьи — Адамса — Стокса (на фоне
брадикардии возникает внезапная потеря сознания с судорогами, цианозом, дыхательными
расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца).
Для применения β-адреномиметиков основное значение имеет возбуждение β2-адренорецепторов
средних и мелких бронхов, преобладающее над другими эффектами при ингаляционном введении.
Изадрин и орципреналин расширяют бронхи, стимулируют секрецию ионов натрия и воды в их
просвет, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия, увеличивают образование
сурфактанта в альвеолах легких. Препараты подавляют выделение медиаторов аллергии и
воспаления из тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют
фосфолипазу А2; нормализуют проницаемость микрососудов легких, повышают силу и выносливость
дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы. Вместе с тем, β -адреномиметики
не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют
типичный для бронхиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный бронхит.
β-Адреномиметики расслабляют матку (β2-адренорецепторы), стимулируют гликогенолиз,
гликонеогенез (β2-адренорецепторы), липолиз (β1-адренорецепторы), увеличивают секрецию
инсулина (β2-адренорецепторы).
β-Адреномиметики применяют для терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной
болезни легких. Бронхоспазм купируют ингаляцией аэрозолей с точным дозированием. Для
курсового лечения вдыхают аэрозоли, изадрин принимают в таблетках под язык (прием внутрь
невозможен из-за выраженной пресистемной элиминации), орципреналин назначают внутрь, под
кожу и в мышцы.
При ингаляции аэрозолей только 10 — 20 % дозы поступает в легкие, остальное количество
проглатывается. Серьезной проблемой становится неумение больных координировать вдох с
введением препаратов, тем более координацию ухудшают одышка и нарушение дыхательного
паттерна. Дозы бронхолитических средств зависят от тяжести бронхиальной обструкции. Большие
дозы требуются при выраженных отеке и воспалении слизистой оболочки дыхательных путей, что
препятствует поступлению β-адреномиметиков к β2-адренорецепторам. Характеристика средств
доставки β-адреномиметиков приведена в табл. 17.
Побочные эффекты β-адреномиметиков при лечении бронхиальной астмы и хронической
обструктивной болезни легких обусловлены влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему.
Препараты вызывают тремор, неадекватно повышают кислородный запрос сердца, создают
опасность стенокардии, аритмии, некроза и фиброза миокарда, гипокалиемии. В начале терапии
снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим
кровоснабжением.
При длительном приеме β-адреномиметиков возможны привыкание, деструкция мерцательного
эпителия, ухудшение дренажной функции бронхов, отек их слизистой оболочки, развитие
гиперреактивности бронхов на аллергены и неспецифические стимулы.
Механизм привыкания связывают с уменьшением в бронхах числа β2-адренорецепторов, их
гомологической и гетерологической десенситизацией (см. лекцию 6). Привыкание сначала наступает
к побочным эффектам (тремор, тахикардия) вследствие более высокой устойчивости к
десенситизации бронхиальных β2-адренорецепторов. Изадрин вместо бронхолитического эффекта
может вызывать бронхоспазм, так как преобразуется КОМТ легочной ткани в 3-
метоксиизопротеренол, блокирующий β-адренорецепторы. Орципреналин не метилируется под
влиянием КОМТ.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β2-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Избирательные β2-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или
орципреналина. Молекулы β2-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный
группой β-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R ( — ) и S (+).
Наиболее активны R-энантиомеры. При длительном применении β2-адреноми метиков наступает
кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность терапии. Лекарственные средства этой
группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).

Таблица 17. Преимущества и недостатки средств доставки β-адреномиметиков


Устройство Преимущества Недостатки
Дозированный Портативность Быстрая техника ингаляции Низкая Необходимость четкой координации медленного
ингалятор стоимость Не требуется заправка препарата перед вдоха с высвобождением препарата Возможно
ингаляцией осаждение препарата в ротовой полости
Невозможность использования у пожилых
больных, в бессознательном состоянии Действие
холодного фреона на мягкое небо Сложность
введения препарата в высокой дозе
Дозированный Требуется меньшая координация Крупные частицы Громоздкость (объем спейсера — 750 мл)
ингалятор + осаждаются на стенке спейсера, а не в ротовой Опасность поломки клапанов
спейсер полости Уменьшается действие холодного фреона на Электростатический заряд в 1,5 раза снижает
мягкое небо Устройство относительно недорого стоитдоставку препарата в дыхательные пути
Порошковый Требуется меньшая координация Возможность Требуется интенсивный инспираторный поток (>
ингалятор создавать высокую интрабронхиальную депозицию 30 л/мин) Возможно осаждение препарата в
препарата Активация вдохом Портативность ротовой полости Сложность введения препарата
в высокой дозе Необходимость обучения
технике ингаляции Высокая стоимость
Небулайзер Требуется меньшая координация Образуется Ингаляторы громоздкие, шумные, требуют
относительно однородный высокодисперсный постоянного источника питания 65% дозы
аэрозоль Возможность включения кислорода в контур препарата теряется при вдохе и 20%
подачи Возможность использования в любом задерживается в «остаточном объеме»
возрасте, в домашних условиях, машине скорой небулайзера Возможность микробного
помощи Препарат допустимо вводить в высокой дозе загрязнения устройства Высокая стоимость
Возможность длительной, в течение нескольких
часов, ингаляции (постоянная небулизация) Не
происходит высвобождения фреона

β2-Адреномиметики короткого действия расширяют бронхи через 2 — 3 мин после ингаляции и


сохраняют эффект значительно длительнее изадрина, в течение 4 — 6 ч. Это улучшает возможности
контроля за симптомами бронхиальной астмы в течение дня, но не «спасает» от ночных приступов.
Салметерол является препаратом с замедленным наступлением бронхолитического эффекта, который
длится в течение 12 ч. Формотерол характеризуется быстрым началом и большой
продолжительностью действия.
Скорост ь наступ ления и прод олжит ельн ость брон х олитич еског о эфф екта β 2 -а дреном имет иков завис ят
от их ф изико- химич еск их с войств . Гидро фильны е β 2 -адреномим етик и оказы вают бы строе и коротк ое
действие, для липофильны х преп арато в харак терно зам едленное и длительн ое действ ие . β 2 -
Адреном имет ики с к оротк им эффект ом ге ксоп реналин , сальб утам ол, терб уталин и фен отер ол
относя тся к гидрофильн ым соед инениям , клен бут ерол и ф ормот ерол заним ают пром ежуточ н ое
полож ение, салмет ерол отличает ся максим ально й липофильност ью , превосходя щей в 10 000 р аз
липофильность саль бут амола .
При инг аля ционн ом введении β 2 -адрен омим етики создаю т высокую конц ентрац ию в дыхат ельны х
пут ях . Гидрофильный сальбут амол остает ся в вод ной биофазе и бы стро взаимод ейству ет с активны м
цент ром β 2 -ад ренорецеп торов н а наружно й поверх ности клеточн ой мем браны , но вскоре он пер еста ет
фиксиро ваться в мем бране и удаляет ся в водную среду (Т ½ свя з ы вания с β 2 -адрен орецеп тора ми
со ст авл я ет 2 м ин, Т ½ свя з ы ва ния с м ем б ра но й — 6 м ин).
Лип офильный салмет ерол полност ью растворяет ся в липидном бислое мем бран . Ег о молекулы
пост епенн о пост упаю т из толщи мем браны на поверхность для активац ии β 2 -адр енорецеп торов, что
сопровождает ся зам едленны м наступ лением бронхолит ическ ого эффект а . В мем бране формируется
депо салмет ерола. Т ½ с вяз ывания салмет ерол а с β 2 -адрено рецеп торам и состав ляет 5 ч, Т ½
связ ывания с мем браной — 25 — 100 мин , при эт ом продол житель ность действ ия достиг ает 1 2 ч.
Такое не соответст в ие объ ясня ется тем , что высоколип о фильная боко вая цеп ь салмет ер ол а
(салигенин ) у станавл ивает связ ь с β 2 -адренор еце пт орами вне акти вного цент ра. Формот еро л бы стрее
салмет ерола трансп орти руется из липидног о бислоя мем бран для связ ывания с β 2 -
адренорецеп торам и.
β2-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце.
Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7 — 10 раз меньше изадрина, тербуталин —
в четыре раза меньше. Наиболее выражен селективный эффект у салметерола и формотерола (редко
вызывают кардиологические осложнения).
Салметерол и формотерол более других β2-адреномиметиков ингибируют выделение медиаторов
аллергии и воспаления. Такое действие сохраняется в течение 1 нед. после прекращения приема
препаратов.

Таблица 18. Препараты избирательных β2 адреномиметиков


Препарат Коммерческие Отношение Пути введения Ингаляционное введение
названия возбуждения начало максимум Продолжитель
адренорецепторов действия, действия, ность
β2/β1 мин мин действия, ч
Средства короткого действия
ГЕКСОПРЕНАЛИН ГИНИПРАЛ Ингаляционный <4 30 4—6
ИПРАДОЛ (аэрозоль), в вену,
внутрь
САЛЬБУТАМОЛ ВЕНТОЛИН 1375 Ингаляционный <4 30 4—6
САЛЬГИМ (аэрозоль,
САЛЬТОКС порошок), в вену,
внутрь
ТЕРБУТАЛИН АЙРОНИЛ Ингаляционный <4 45 5—6
БРИКАНИЛ (аэрозоль), под
кожу, внутрь
ФЕНОТЕРОЛ БЕРОТЕК 120 Ингаляционный <4 45 5—6
(раствор), в вену,
внутрь
Средства длительного действия
КЛЕНБУТЕРОЛ СПИРОПЕНТ Ингаляционный >6 2ч 8 — 10
(раствор), внутрь
САЛМЕТЕРОЛ САЛМЕТЕР 85 000 Ингаляционный >30 2—4ч 12
СЕРЕВЕНТ (аэрозоль,
порошок)
ФОРМОТЕРОЛ ФОРАДИЛ 400 Ингаляционный >6 2ч 8 — 10
(порошок)

β2-Адреномиметики расширяют сосуды посткапиллярного русла и снижают соотношение пре- и


посткапиллярного сопротивлений. Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы из сосудов
в просвет бронхов.
β2-Адреномиметики, в отличие от изадрина, устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются
метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм. Сальбутамол и салметерол образуют
активные метаболиты.
Препараты β2-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций
назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Прием препаратов
внутрь (таблетки, сироп) обеспечивает намного меньшую эффективность, что требует повышения
доз в 20 раз с риском побочного действия.
Ингаляционные короткодействующие β2-адреномиметики являются средствами выбора для
ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов
астмы физического усилия. Они не рекомендованы для регулярного применения, так как нарушают
адекватный контроль над течением заболевания (вызывают частые и тяжелые обострения).
Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, но только в комбинации с
ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазон, будесонид, флютиказон). Формотерол
назначают «по требованию» и аналогично салметеролу на регулярной основе. Выпускают
комбинированные препараты салметерола с флютиказоном (СЕРЕТИД) и формотерола с
будесонидом (СИМБИКОРТ).
Фенотерол под названием «Берот ек Н » вып ускается в без фреоновых инг алят орах, в которы х в
качестве проп еллента использ у ется гидрофт ору гл ерод , не разруш ающий озоновы й сло й Зем ли.
Таблет ки сальбут амола «Вольм акс» соде ржат лекарственное ядро с осмот иче ски активн ым
комп онентом , покрытое полуп роницаем ой полим ерной оболочк ой, имеющей калибровочн ое отверсти е.
Вода из кишеч ника прон икает в ядро и раст во ряет его . Под действием осмот ичес ког о давлен ия
насыщенны й раствор сальбут амола выб расыва е тся через калибровочн ое отвер стие с по стоя нной
скоростью в течен ие 9 ч.
Побочные эффекты β2-адреномиметиков обусловлены возбуждением β2-адренорецепторов сердца1
(тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда), гипокалиемией (удлинение интервала QT),
нарушениями метаболизма (увеличение уровня свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы,
пирувата и лактата в крови). Привыкание к β2-адреномиметикам формируется медленнее, чем к
неизбирательным агонистам β-адренорецепторов.
β2-Адреномиметики вводят в вену капельно в качестве токолитиков (средства, расслабляющие

1
В левом желудочке β2-адренорецепторы составляют 14%, в правом предсердии — 26 % всех β-адренорецепторов.
матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родах и плацентарной недостаточности. Дозы
препаратов для токолитического эффекта более высокие, чем для расширения бронхов.
При применении β2-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском
отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и
новорожденного ребенка. Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые
конъюгаты, не способные проникать через плаценту.
Все β-адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии,
атеросклерозе, ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном
диабете, беременности, детям до двух лет.
Неизбирательным влиянием на различные рецепторы обладает дофамин.
Д О Ф АМ И Н (Д О П АМИ Н , ДОПМ ИН, ИН ТРО ПИН ) явля ется медиат ором цент ральной и пер иферич еск ой
нервной систем ы . Иден тифициро ваны различ н ые тип ы рецеп торов дофамин а . D 1 -рецепт ор ы ,
активируя аденил атц иклазу , повы шаю т синтез внутриклет очног о цАМ Ф; D 2 -рецеп торы , инг ибируя
аденилатц иклазу , торм озя т продук цию цАМ Ф, увел ичивают к алиев ую провод имост ь мем бран ,
блокируют каль циевые каналы .
Дофамин, полученны й с интетич еским пут ем , пр именя ют для оказания неотложной пом ощ и. Он
плохо проник ает в ЦНС вслед ствие высок ой поля рности молек улы и выз ывает в основн ом
перифериче ские эффект ы (у д етей дофамин хо ро шо проник ает через гем атоэ нцефалический барье р ).
Фармакол огич еско е д ействие до фамина завис ит от дозы .
До фа мин в м ин им ал ьн ы х д оз ах (0 , 5 — 2 м к г / кг / м ин), во зб уж да я D 1 -рецепт оры , расширя ет моз говы е,
коронарны е, мез ентериаль ны е, поч ечны е сосуды , увеличи вает диурез .
В дозах 2 — 3 мкг /к г/ мин возб уждает β 1 - адре норецеп торы сердца , что при водит к ус илени ю
сердечны х сокращ ений и росту се рдечног о вы брос а.
В дозах 7 — 10 мкг /к г/ мин активирует пресин апт ические β 2 -ад ренорец епт оры с увел ичение м
высвобождения норадрена лина из адренергиче ских окончани й. Такое действие сопро вождает ся
тахикард ие й и д аже аритм ией.
В еще более высок их дозах (15 мкг /к г/ мин ), возб уждая a 1 -адрено рецеп торы , выз ывает сужени е
сосудов, подъ ем АД, ухудшает поч ечны й кровоток , умень шает диурез (рациональ на комб инация с
преп аратам и, улучш ающим и крово снабж ение поч ек , нап ример , с натр ия нитроп рус сидом ). Д офам ин
инг ибирует синтез ал ьдостерон а.
Дофамин бы стро инакт ивир уется М АО , период п олуэ лимин ации составля ет не более 9 мин .
Дофамин вводят в вен у капел ьн о под конт ролем артериальн ого , венозног о давлен ия и ЭКГ пр и
кардиог енном , травм атиче ском , токсич еском , пос леоп ерационн ом , гип оволемич еском (в с очет ании с
пла зм озам енител ям и) шок е, острой сердечной н едостат очност и. Дл итель ность те рапии не долж на
превы шат ь 2 — 3 дней, так как бы стро развивается п ривыкание (тахифил аксия ).
Для перед озировк и дофамина характер ны тах ик ардия , аритм ия , гип оксия миокар да, лег очная и
систем ная гип ертен зия , гип офосфатем ия , олиг ур ия . От очень высоки х доз возникает желудочн о е
кровотеч ение, р езко уху дша ется перифериче ское кровообращ ение с развит ием га нг рены . У боль ны х
бронхиаль ной астм ой дофамин выз ывает прист упы бронхосп азм а . При поп адании преп арата под кожу
создает ся опасност ь некроз а.
Дофамин не прим еня ют при тиреот оксикозе , ф еохромоц итом е, бронхиаль ной а стм е, гл аукоме ,
аденоме предст ательной железы . При б еременност и ег о наз начают т олько по жизненны м показ аниям.

АДРЕНОМИМЕТИК НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ -ЭФЕДРИН


Эфедрин — алкалоид эфедры хвощевой (кузмичева трава), известной в народной медицине Китая
5 000 лет. Эфедрин применяют с 1924 г. По химической структуре он близок адреналину, но лишен
гидроксилов в ароматическом кольце, отличается низкой полярностью и высокой липофильностью.
В механизме действия эфедрина сочетаются непрямые и прямые адреномиметические эффекты.
Этот препарат:
· вытесняет норадреналин из гранул адренергических окончаний по конкурентному принципу (не
происходит экзоцитоз других компонентов гранул);
· ингибирует МАО;
· тормозит нейрональный захват норадреналина;
· возбуждает адренорецепторы (преимущественно β-адренорецепторы).
О непрямом характере адреномиметического влияния свидетельствует феномен тахифилаксии
(быстрое привыкание): при введении эфедрина через короткие интервалы времени гипертензивное
действие утрачивается. Тахифилаксия обусловлена истощением фонда норадреналина в гранулах.
Местное действие
Местные эффекты эфедрина такие же, как адреналина, но эфедрин действует слабее и
продолжительнее. Он расширяет зрачки, снижает внутриглазное давление, вызывает спазм сосудов
кожи и слизистых оболочек. Эфедрин в каплях применяют для осмотра глазного дна, а также при
конъюнктивите, рините, гайморите.

Резорбтивное действие

Влияние на ЦНС
Эфедрин проявляет свойства психомоторного стимулятора, близкие эффектам типичного
представителя этой группы фенамина. Он повышает физическую и умственную работоспособность,
придает бодрость, желание трудиться, временно уменьшает потребность во сне, улучшает
настроение, оживляет моторику, тонизирует дыхательный и сосудодви-гательный центры
продолговатого мозга. При систематическом приеме эфедрина возможно развитие психической
зависимости. Стимуляция психомоторики обусловлена непрямым адрено- и дофаминомиметическим
действием эфедрина на синапсы ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса, лимбической
системы (подробнее см. в лекции 33).

Влияние на сердечно-сосудистую систему, органы с гладкой мускулатурой и метаболизм


Эфедрин усиливает сердечную деятельность и повышает АД слабее и в 7 — 10 раз
продолжительнее адреналина. При введении эфедрина частота сердечных сокращений может не
изменяться, так как возбуждение β1-адренорецепторов сердца нивелируется рефлекторной
активацией блуждающего нерва.
Эфедрин повышает АД, тонизируя сосудодвигательный центр. Меньшее значение имеет
возбуждение адренорецепторов сосудов. Улучшает кровоток в сердце, скелетных мышцах, напротив,
суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости. Умеренно расширяет
бронхи, расслабляет кишечник, матку, вызывает гипергликемию.

Применение резорбтивных эффектов


1. Энурез (ночное недержание мочи) — эфедрин снижает глубину сна, повышает тонус
сфинктера мочевого пузыря, его принимают в порошках и таблетках на ночь.
2. Нарколепсия (патологическая сонливость) — эфедрин повышает уровень бодрствования
головного мозга и работоспособность, назначается внутрь.
3. Бронхиальная астма — эфедрин показан для курсового лечения (внутрь) и купирования (в
мышцы) нетяжелых приступов бронхоспазма.
4. Профилактика коллапса при спинномозговой анестезии — эфедрин тонизирует
сосудодвигательный центр и проявляет функциональный антагонизм с местными анестетиками,
угнетающими этот центр продолговатого мозга, вводится под кожу или в мышцы.
5. Анафилактический шок, острая артериальная гипотензия при инфекционных заболеваниях,
травмах, кровопотере — эфедрин вливают медленно в вену.
Эфедрин хорошо переносится больными, иногда через 10 — 15 мин после его введения
появляются легкая дрожь и сердцебиение.
Побочное действие эфедрина — нервное возбуждение, бессонница, тремор, психическая
зависимость, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения. Эфедрин противопоказан при
бессоннице, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца,
тиреотоксикозе.
Лекция 11
a- АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

a-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние избирательного a-


адреномиметика мезатона, уменьшают действие норадреналина (сохраняются β1-
адреномиметические эффекты). На фоне a-адреноблокаторов адреналин снижает АД, так как
сосудосуживающие a-адренорецепторы блокированы, но сохраняется функция сосудорасширяющих
β2-адренорецепторов.
a-Адреноблокирующей активностью обладают средства растительного происхождения
(дигидрированные алкалоиды спорыньи) и синтетические препараты.
Спорынья, или маточные рожки — покоящаяся форма (склероций) грибка, паразита ржи —
содержит «эрголиновые» (франц. ergot — петушиная шпора) водорастворимые и нерастворимые
алкалоиды — производные тетрациклического соединения d-лизергиновой кислоты (6-
метилэрголин).
В структуре водорастворимого алкалоида эргометрина лизергиновая кислота соединена амидной
связью с аминоспиртом. Эргометрин стимулирует мускулатуру матки и применяется в акушерской и
гинекологической практике для остановки маточных кровотечений.
В структуре нерастворимых алкалоидов (эрготамин, эргокриптин, эргокристин, эргокорнин)
лизергиновая кислота соединена пептидной связью с аминокислотами. Нерастворимые алкалоиды
вызывают спазм коронарных и периферических сосудов, брадикардию, снижают сократимость
миокарда, угнетают сосудодвигательный центр. Эти соединения слабо блокируют a-
адренорецепторы.
Гидрирование кольца D лизергиновой кислоты придает алкалоидам свойства сильных a-
адреноблокаторов и сопровождается утратой нежелательных кардиоваскулярных эффектов. Впервые
дигидрированные алкалоиды спорыньи были исследованы Генри Дейлом (1906г.). Он установил, что
препараты спорыньи изменяют реакции организма на раздражение симпатических нервов или
введение адреномиметиков.
Группа дигидрированных алкалоидов спорыньи включает следующие препараты:
· ДИГИДРОЭРГОТОКСИН (РЕДЕРГИН) — смесь дигидрированных форм эргокриптина,
эргокристина и эргокорнина;
· ДИГИДРОЭРГОТАМИН — дигидрированный алкалоид эрготамин;
· ВАЗОБРАЛ — комбинация дигидроэргокриптина мезилата и кофеина.
Фармак олог ическо е действие алк алоидо в споры ньи обусловлено и х свойст вами част ичны х аг онистов и
антаг онистов адр енорецеп торов , р ецеп торов д офамина , серотон ина и трип там ина (активац ия
рецеп торов трип там ина приводит к спаз му сосудов и кише чника ). Хроничес кое отрав лен ие
алкалоидам и сп орын ьи (эрг отиз м ), возникаю ще е п ри уп отреб лении в пищу заражен н ого ржаног о хле ба ,
прот екает в судорожно й форме («злы е корчи ») ил и в виде ган грен ы конечност ей ( «Ант онов огон ь»). В
Средние века больн ые совершали палом ничество для поклонен ия Свят ому Антон ию Падуанскому и во
время длитель ног о пут ешест вия в Падую мог ли исцеля ться , пит аясь в дорог е незараж енн ым
споры ньей хлебом .
Эрг отам ин обладает низкой биодост упност ью (1 %) из-за выраженн ой пресист емной эл иминац ии ;
90% дозы выводится в виде мет аболит ов с желч ью . Период полуэ лиминац ии соста вляет около 2 ч,
хотя выз ываем ый эрг отам ином спаз м сосудов длится 24 ч. Д игидроэ ргот амин подверг аетс я
пресист емной эл иминац ии еще бы стрее , чем э рготамин .
К синтетическим β-адреноблокаторам относятся:
· ФЕНТОЛАМИН (РЕГИТИН) — производное имидазола;
· ТРОПАФЕН — эфир аминоспирта тропина;
· ПИРРОКСАН (ПРОРОКСАН) — производное пирролидина;
· НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) — синтетический аналог алкалоидов спорыньи,
содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот.
a-Адреноблокаторы расширяют артерии и расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это
улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные
процессы биоэнергетики и синтез АТФ.
В больших дозах a-адреноблокаторы, расширяя емкостные вены, снижают АД по
ортостатическому (постуральному) типу: в 2 раза больше в вертикальном положении, чем в
горизонтальном. При резком подъеме возможен ортостатический коллапс с потерей сознания. Для
профилактики коллапса после введения a-адреноблокаторов необходимо лежать 1 — 2 ч.
Гипотензивное действие a-адреноблокаторов обусловлено следующими механизмами:
· активацией в сосудодвигательном центре пресинаптических D2-рецепторов дофамина и 5-HT1A-
рецепторов серотонина, что приводит к торможению выделения норадреналина, угнетению
сосудо-двигательного центра и снижению центрального симпатического тонуса;
· блокадой a1 и a2-адренорецепторов артерий и вен.
Блокада пресинаптических a2-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина, а также
нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват. Медиатор, возбуждая β-адренорецепторы,
вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует
секрецию ренина. В итоге ослабляется гипотензивный эффект.
a-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных
каплях), усиливают перистальтику кишечника, повышают секрецию желудочного сока.
Фентолам ин блокир ует рецеп торы сер отонина и калиевые каналы мем бран , уменьш ает выделен ие
г истам ина из туч ны х к лето к , торм озит сек рецию ин сулина.
При прием е вн утрь фентолам ин вса сывает ся не пост оянн о , выз ывает артериальн ую гип отенз и ю
через 25 — 30 мин в течен ие 5 — 6 ч. При введении в вену эффект поя вляет ся спуст я 10 — 15 мин
после начала инф узии и дл ится прим ерно 1,5 ч после ее окончан ия . Фентол амин под в ерг аетс я
интенсивной би отрансфо рмац ии в печен и, только 10% его дозы выводится почк ами в неизм ененном
виде.
Пирроксан, блокируя цент ральны е a -адрено рецеп торы , препят ствует вовлечению яде р
гип отала муса и симп атич еск их цен тров в ре акции стрес са , умен ьш ает психиче ское нап ряж ение и
тревог у по тип у эффект о в дне вных транк в или зат оров , торм озит выб рос горм онов гип офиза и
глю кокортикоидов.
Ницерг олин оказы вает не тольк о a -адренобло кирующее, но и миот ропн ое спаз молит ическ о е
действие (в моле куле прис утст вует ник отиновая к ислота ). Из бират ельно расширя ет сос уды го ловно го
моз га , улучш ает мозговой кровоток и пласт ическ ие проц ессы в нейронах , уве личив ает пот реблени е
моз гом кислорода и гл юкоз ы , торм озит агрегацию тром боц итов . Об ладает свойствами ноотроп но го
средства, так как улучш ает пам ят ь и внимание . При нормал ьном А Д не выз ывает артер иальн ую
г ипо тен зию .

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a1-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Недостатки a-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические a2-
адренорецепторы, побудили к созданию избирательных блокаторов постсинаптических a1-
адренорецепторов. В этой группе препаратов наиболее известны:
· ПРАЗОЗИН (АДВЕРЗУТЕН, ПОЛЬПРЕССИН, ПРАТСИОЛ)
· АЛЬФУЗОЗИН (ДAЛЬФАЗ)
· ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА, ТОНОКАРДИН)
· ТАМСУЛОЗИН (ОМНИК)
· ТЕРАЗОЗИН (СЕТЕГИС, ХАЙТРИН)
ПРАЗОЗИН блокирует постсинаптические a1-адренорецепторы в 1000 раз сильнее, чем
пресинаптические a2-адренорецепторы; обладает миотропным спазмолитическим влиянием как
ингибитор фосфодиэстеразы, вызывающий накопление цАМФ. Этот препарат уменьшает
региональное сосудистое сопротивление, тонус периферических вен, вызывает сильную
ортостатическую гипотензию, особенно при первом приеме (феномен первой дозы). Празозин
первый раз назначают в половинной дозе на ночь, отменив предварительно мочегонные средства.
Празоз ин понижает преднаг рузку и пост нагруз ку на сердце , кровенаполнение со судо в легких ,
улучш ает сокр атит ельную деят ельно сть миокарда , внутри сердечную гем одинамику , выз ывает р егрес с
гип ертрофии левого жел удочка , торм озит агрег ацию тром боц итов . Ум еньшает в крови содержан и е
атерог енны х фракций липид о в — липоп ротеин ов низк ой пл отно сти , тр игл ицеридо в и холесте рин а,
повы шает коэ ффициент липоп ротеины высоко й пл отно сти/ общий холе стерин . Не влияет на
мет аболиз м гл юкозы и м очевой к ислоты .
Терапия праз озином сопро вождается р азвитием р анней (ч ерез 3 — 4 дня ) и поз дней (ч ерез 1 — 2
нед.) толерант ности к гип отенз ивному эффекту . Механизм толерант ности — ухудшение кровоток а в
поч ках с увелич ени ем объ ема циркулирую щей кр ов и .
Праз озин хорошо вс асывает ся из кише чник а , од нако ег о биодост упн ость составля ет 50 — 70%.
Корреля ция межд у конц ентрац ией в кро ви и гип отенз ивным эффект ом отсут ствует . Основная ча сть
праз озина преоб разует ся в акти вные мет аболит ы , эк скретируем ые с желчь ю . Период пол уэл иминац и и
— 1 — 3 ч. Один из м етаб олитов действует в т ечение 48 ч.
Гипотен зивны й эффект праз озина р азвива ется через 2 — 3 ч после прием а внутрь и продол жаетс я
на прот яж ении 10 ч. При курсовом назн ачен ии ст абильн ое снижени е АД наступ ает через 2 — 3 дн я и
сохраняет ся несколько дней после отм ены (действ уют ак тивны е м етаб олиты ).
АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН и Т ЕР АЗ ОЗ И Н прим еняю т для консервативно й
терап ии доброкач еств енной аденом ы предст ател ьной железы . Эт и преп араты улучш ают динамику
моч еиспуска ния , блок ируя a 1 - адренор ецеп торы шейки моч евого пуз ыря , задней уретры и
предст атель ной железы .
Доксазоз ин и тераз озин снижают АД без рефл екторн ой тахика рдии и эффе кта первой дозы ,
уменьш ают в крови соде ржание атерог енны х фракций л ипоп ротеинов , у величи вают колич ест во
липоп ротеинов высокой плот но сти и ткан евого активат ора плаз миног ена , торм озя т синтез коллаг ена в
сосуди стой стенк е и агрег ацию тром боц итов . Сп о собст вуют регрес су гип ертро фии левого желудоч к а .
Гипот ензивное дей ствие сохр аня ется 24 ч. Альфузоз ин и там сулозин оказ ываю т слабое влияние на
сердечн о -сосу дистую сист ему .

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Нарушения внутриорганного кровообращения (кардиогенный, травматический, ожоговый
шок, расстройства периферического кровообращения, трофические язвы, сосудистая патология глаза
и органа слуха).
2. Атеросклероз сосудов головного мозга, последствия тромбоза мозговых сосудов (препараты
выбора — ницерголин, вазобрал).
3. Мигрень (используют дигидроэрготоксин).
4. Феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников, выбрасывающая в кровь большое
количество адреналина и норадреналина).
5. Гипертонический криз, сопровождающийся гиперкатехоламинемией (отмена клофелина,
«сырный криз» при лечении антидепрессантами — ингибиторами МАО).
6. Диэнцефальные кризы симпатоадреналового типа, морская и воздушная болезни,
морфиновый и алкогольный абстинентный синдромы (применяют пирроксан).
7. Сердечная недостаточность, кроме случаев констриктивного перикардита, тампонады сердца
и клапанных пороков (назначают избирательные a1-адреноблокаторы).
8. Доброкачественная аденома предстательной железы (назначают альфузозин, доксазозин,
тамсулозин, теразозин).
Побочные эффекты a-адреноблокаторов — ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение
потребности сердца в кислороде (даже с приступами стенокардии), сухость во рту, диспепсия, отеки
конечностей, кожные аллергические реакции.
a-Адреноблокаторы противопоказаны при гипотензивных состояниях, беременности, лактации,
детям до 12 лет.
Лекция 12
β -адреноблокаторы
a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в
отношении β-адренорецепторов. Клиническое значение имеет блокада β1-адренорецепторов.
Первый препарат этой группы, не потерявший значение до настоящего времени, —
АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) создан в 1964 г. английским
фармакологом Джеймсом Уайтом Блэком. За открытие β-адреноблокаторов и блокаторов Н2-
рецепторов гистамина (средства терапии язвенной болезни) Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской
премии.
В структуре анаприлина присутствует боковая цепь с изопропильным радикалом при азоте,
присоединенная к липофильному нафтильному кольцу. Как известно, β-адреномиметик изадрин
имеет аналогичный изопропильный радикал, но его боковая цепь присоединена к ароматическому
кольцу.
Анаприлин, а также средство длительного действия НАДОЛОЛ (КОРГАРД) и применяемый для
лечения глаукомы ТИМОЛОЛ (ГЛАУМОЛ, ОКУПРЕС-Е, ТИМОПТИК) неизбирательно блокируют
β1- и β2-адренорецепторы.

Фармакологические эффекты и применение

Антиангинальное действие
Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в
кислороде. Лекарственные средства этой группы:
· уменьшают частоту сердечных сокращений;
· ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани
(окисление жирных кислот требует большого количества кислорода);
· удлиняют диастолу.
β-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и
его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный
вазоспазм. Сужение коронарных артерий происходит вследствие блокады β2-адренорецепторов. У
больных вариантной стенокардией β-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.
Несмотря на сужение коронарных сосудов, β-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в
зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии
находятся в состоянии паралитической дилатации из-за повышенной концентрации углекислоты,
ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда
под влиянием β-адреноблокаторов способствует перераспределению крови через расширенные
сосуды в зону ишемии.
β-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических
бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления
артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию
тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство липопротеинов низкой плотности к белкам
артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин ацилтрансферазу — фермент, ответственный
за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудистой стенке.
β-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:
· восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда;
· улучшают коллатеральное кровообращение;
· освобождают простациклин из эндотелия сосудов, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и
создает возможность профилактики тромбообразования в коронарной системе;
· ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;
· стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны;
· проявляют антиоксидантные свойства;
· облегчают диссоциацию оксигемоглобина. β-Адреноблокаторы применяют для лечения
стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда.
У пац иентов со стаб ильной стенок ард ией эффе ктивност ь β -адр еноблок аторо в не уступ ает дей стви ю
нитрат ов и блок аторов к альц иевых кан алов. β-Адренобло каторы умень шаю т частот у прист уп ов
стенок ардии и эп изодов ишем ии миок арда , снижают пот ребле ние н итрог лицерин а, улучш а ют
переносимост ь физич еской н агруз ки. Особенн о важно назначат ь β -адрен облокат оры тем боль ны м ,
которы е в течение последни х двух л ет перенесли инф аркт миокарда , имеют в анамнез е
суправен трик уля рную или желудоч к овую аритм ию .
При нестаб ильной стенок ар дии β-ад реноблок ато ры исполь зую т совместн о с нитрат ами . У так и х
б ол ьн ы х β-адреноблокат о ры предот вращают и нфаркт миокарда эффект и внее, чем блокат оры
кальц иевых каналов , за исключ ением сл уча ев ваз о спаст ической стенок ардии .
При остром инфаркте миокарда β- адреноблокат о ры сокращают зону некроза , снижают опасность
разры ва сердца , желудочковой фибри лляц ии и пост инфарктног о ремоделир ования левого желудоч ка
(выраженная дилатация и изм енени е геом етричес кой формы ). Они особенно эффекти вны у больны х
осложненн ым инфарктом миока рда , страдаю щих от аритм ии и сердечной недост аточ ности . Луч шие
результ аты п олучены п ри наз начении преп аратов в п ервые два дн я после коронарной катаст рофы .
β-Адренобло каторы назначаю т также в качеств е средств вторичной профила ктики при инфаркт е
миока рда. Если боль ной прин имал β-ад реноблок ат оры , то инфаркт миокарда прот екает у нег о л егч е .
Конт роль за терап ией β-ад ренобл окаторам и осущ ествля ют подсч етом пуль са (не мен ее 45 — 5 0
сокращен ий в мин уту ), изм ерен ием АД, рег истра цией ЭКГ и эхок ардиог рамм ы . Оп асны е симп томы
поб очног о д ействия — гол овокружение, слабост ь, гол овная боль , одыш ка, влажны е хрип ы в лег ких.

Противоаритмическое действие
β-Адреноблокаторы уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного
узлов, гетеротопных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой
группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии,
суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической
формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим тонусом
(тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами).

Гипотензивное действие
Механизм гипотензивного влияния β-адреноблокаторов остается неясным. Средства этой
фармакологической группы:
· уменьшают минутный сердечный выброс на 15 — 20 %;
· снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в
регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, — гипоталамуса и лимбической системы;
· тормозят на 60 % секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;
· стимулируют образование простациклина.
Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов не коррелирует с уменьшением активности ренина и
содержания норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не проявляют
повышенную чувствительность к терапии. Липидорастворимые (проникающие через
гематоэнцефалический барьер) и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства в
одинаковой степени снижают АД. β-Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической
активностью в разовой дозе не вызывают урежения сердечных сокращений, хотя приводят к
артериальной гипотензии.
После приема анаприлина и других средств, блокирующих не только β1-адренорецепторы сердца,
но и β2-адренорецепторы сосудов, сначала снижается систолическое АД. Напротив, диастолическое
АД в первые дни терапии может даже увеличиваться. Это обусловлено устранением
сосудорасширяющего влияния β2-адренорецепторов, а также спазмом артерий в ответ на
недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным
выбросом крови. Диастолическое АД уменьшается спустя 1 — 2 нед. курсового лечения, когда
нарушается секреция ренина и происходит адаптация тонуса сосудов к хронически сниженному
сердечному выбросу.
β-Адренобло каторы не выз ываю т ортост атическ их явлений , преп ят ствуют росту А Д при стре с се,
физически х усил иях , ог раничивают венозн ый в озврат крови в сердце (пред н аг рузка ), торм оз ят
аг рег ацию т ромб оцит ов, улучш ают м икроцирк уляц ию , пред упреж дают г ипок алиемию .
При назначении β-ад ренобл окатор ов на прот яж ении 6 — 12 мес . наступ ает рег ресс гип ертрофии
левого желудоч ка и пре капилля рных сфинк те ров. β-Ад реноблок аторы сн ижают леталь ность и
улучш ают качест во жизни пац иентов , умень шая частот у осложнений артериальн ой гип ертенз ии —
инфаркта миока рда, аритмии , серд ечной недо статоч ности , моз говог о инсульта . Привыкани е к
гип отен зивном у д ействию β-а дренобл окатор ов не развивается .

Лечебное действие при сердечной недостаточности


В последн ее время β-адреноблок аторы стали прим енят ь для лечения хронической сердечн ой
недостат очност и. При эт ом заб олевании акти в ируется симп атоадренал о вая систем а : возра ста ет
секреция норадренал ина, нарушает ся его инактив ация , что ведет к возбуждению β-адренорецеп тор ов
с послед ующим повы шен ием кисл ородног о зап ро са сердца , переп олнени ем кардиом иоцит о в иона ми
кальц ия и развит ием их эл ектр ической нестаб ильн ости (карди опат ия перег рузки ). В итог е поч ти у всех
боль ны х хроническо й сердечн ой недостат очн ость ю при суточном монит ориров ании ЭКГ выя вляю тся
опасны е для жизни желудочковые аритмии . Норадреналин выз ывает также апоп тоз и некроз
кардиом иоцит ов, ишем ию и фиброз миок арда , активирует р енин- анг иотенз инов ую систем у. β-
Адреноб локаторы явля ют ся средст вами выб ора при тя желой се рдечной н едостат очно сти II I — I V
функциона льны х кл ассо в с низк ой фракцие й выб роса и тахик ардией . Пр епарат ы , урежая се рдечн ые
сокращен ия , обесп ечивают пол ноце нную диасто лу ; повы шаю т сократим ость миокар д а и фракц ию
выб роса кров и; преп ят ствуют мит ральной рег урги тац ии и разв итию пат олог ическог о ремод елир ован ия
сердца ; оказы вают п ротивоарит мич еское и к ард ио прот ективное влияние ; торм озя т прод укцию ре нина и
активацию ангиот ензина I I. Важным эффектом β-адреноблокаторо в явля ется устранени е
д ес ен си т из а ц и и β-ад ренорец епт оров с во сстанов л ением их реакц ии н а адренерг иче скую стим уляц ию .
β-Адреноб ло катор ы без сосудорасширя ющих с вой ств и внутренн ей адрен омим етиче ской активн ост и
хорошо зареком ендо вали себя при с ердечной не достаточ ности на почве д илатационной дис функц ии
миока рда (ф иброз , гип ертрофическ ая кардиом и опат ия ). У таких боль ны х увеличивается разм е р
полост и желудочко в при нормальн ой тол щине и х стенки , нарушается зап олнение желу дочков кр овь ю
под низким д авлением без к омп енсаторног о рост а д авления в п редсердиях .
β-Адренобло каторы при сердечной недостат очно сти назн ачают в малы х дозах (1/8 терап евтическо й
дозы ) в комб инации с инг ибит орами анг иотенз ин превращающег о фермент а . Дозы удваи вают кажд ые
две-три недел и под конт ролем показ ателей сокра тит ельной функции миокарда и АД . Начало лечен ия
мож ет сопровожд ать ся клиничес ким ухудшен ием у 10 — 20 % пац иентов . Восстан овление сердечн ой
дея тель ности происходит с трет ьег о меся ца терап ии.

Лечебное действие при глаукоме


Тимол ол при прим енении в гл азны х кап ля х торм озит секрец ию внутриг лазн ой жид кости и ул учш ает ее
отт ок. Снижает внутриг лазное давл ение при в сех формах гл аукомы в течен ие 24 ч. Нежелат ельн ые
мест ны е э ффекты т имолола — конъюнкт ивит, блефарит, блефароп тоз , кератит , диплоп ия .

Психотропное действие
Анаприлин и другие липофильные β-адреноблокаторы как дневные транквилизаторы уменьшают
страх, тревогу, панические состояния и патологическую агрессивность, ослабляют центральные
звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.
Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при стенокардии,
аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона.
Прием анаприлина можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными
выступлениями.

Побочное действие неизбирательных β-адреноблокаторов


1. Угнетают сердце в покое — вызывают брадикардию, блокаду атриовентрикулярного узла и
других отделов проводящей системы сердца, сердечную недостаточность, артериальную гипотензию,
отеки.
2. Блокируют β2-адренорецепторы гладких мышц — вызывают бронхоспазм, спазм коронарных
и периферических сосудов (до ишемической гангрены конечностей), сокращение беременной матки,
усиливают перистальтику кишечника.
3. Блокируют β2-адренорецепторы печени — тормозят гликогенолиз, нарушают секрецию
инсулина и у больных инсулинзависимым сахарным диабетом вызывают гипогликемию, маскируют
важные симптомы гипогликемии — тахикардию и тремор; у больных сахарным диабетом типа 2
повышают уровень глюкозы в крови в результате развития инсулинорезистентности тканей на фоне
сужения артерий.
4. Изменяют метаболизм липидов — в первые два месяца терапии увеличивают в крови
содержание триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижают уровень
липопротеинов высокой плотности, не изменяя концентрацию холестерина.
5. В ближайшие дни после прекращения приема β-адреноблокаторов может развиваться синдром
отдачи с усилением ишемии миокарда (приступы стенокардии, отрицательная динамика на ЭКГ,
инфаркт миокарда и даже внезапная смерть).
Достаточно назначения β-адреноблокаторов в течение трех месяцев, чтобы после резкого отказа от
лечения развился синдром отдачи на протяжении последующих 1 — 21 дня (наиболее выраженные
нарушения в первые 7 дней).
Патогенез синдрома отдачи — реадаптация реакций метаболизма, на которые воздействуют β-
адреноблокаторы. На фоне терапии происходит новообразование β-адренорецепторов (ап-регуляция),
тормозится превращение тироксина в трийодтиронин, подавляется секреция ренина, снижаются
агрегация тромбоцитов и сродство гемоглобина к кислороду. После отмены препаратов
норадреналин и адреналин возбуждают дополнительное количество β-адренорецепторов, растет
концентрация трийодтиронина, ренина, тромбоксана А2, нарушается отдача кислорода от
оксигемоглобина клеткам миокарда.
Для профилактики синдрома отдачи дозу β-адреноблокаторов постепенно уменьшают на
протяжении двух недель. Эти средства отменяют за 48 ч до планового хирургического
вмешательства, но после операции назначают вновь.
При применении β-адреноблокаторов в низких дозах частота побочных эффектов составляет 0 —
15 %, в средних — 8 — 23 %, в высоких — 20 — 30 %.

Препараты группы β -адреноблокаторов


Средства с внутренней адреномиметической активностью
β-Адреноблокаторы могут проявлять свойства слабых агонистов β-адренорецепторов —
внутреннюю адреномиметическую активность. Среди препаратов этой группы:
· БОПИНДОЛОЛ (САНДОНОРМ)
· ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)
· ПЕНБУГОЛОЛ (БЕТАПРЕССИН)
· ПИНДОЛОЛ (ВИСКЕН)
Клиническая практика последних лет свидетельствует, что β-адреноблокаторы с внутренней
адреномиметической активностью снижают летальность при сердечно-сосудистых заболеваниях
только на 10 %, тогда как кардиоселективные β1-адреноблокаторы уменьшают ее на 28 %. Для
препаратов с внутренней адреномиметической активностью не доказано кардиопротективное
действие, хотя они могут быть рекомендованы больным артериальной гипертензией, имеющим
склонность к брадикардии в покое.

Кардиоселективные β1-адреноблокаторы
Кардиоселективные β1-адреноблокаторы оказывают в малых дозах избирательное влияние на β-
адренорецепторы сердца. Они в меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и
бронхов, гипогликемию у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, инсулинорезистентность
при сахарном диабете типа 2. При сахарном диабете кардиоселективные β-адреноблокаторы,
осуществляя контроль АД, препятствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. Больным,
принимавшим препараты этой группы, реже требуются фотокоагуляция сетчатки, ампутации
конечностей, мероприятия по поводу почечной недостаточности и диабетической нейропатии.
Терапевтическая эффективность β-адреноблокаторов в постинфарктном периоде намного выше у
пациентов с сахарным диабетом, чем у людей, не страдающих диабетом.
К группе кардиоселективных β1-адреноблокаторов относят следующие препараты:
· АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)
· АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)
· БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН)
· БИСОПРОЛОЛ (БИСОГАММА, КОНКОР)
· МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)
· ФЛЕСТОЛОЛ
· ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)
Эсмолол и флестолол отличаются выраженным антиангинальным, противоаритмическим,
гипотензивным действием и коротким периодом полуэлиминации (9 мин.). Они применяются в
неотложной кардиологии — для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза,
артериальной гипертензии и тахикардии в интраоперационном
и периоперационном периодах, управляемой артериальной гипотензии, а также при инфаркте
миокарда.
Кардиоселективный β1-адреноблокатор ЦЕЛИПРОЛОЛ (СЕЛЕКТОЛ, ЦЕЛИПРОЛ) является
частичным агонистом β2-адренорецепторов и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.
НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) наиболее избирательно блокирует β1-адренорецепторы и расширяет
сосуды, освобождая NО из эндотелия. Препарат как мощный вазодилататор снижает уровень
триглицеридов в крови, нормализует у больных сахарным диабетом чувствительность
периферических тканей к инсулину.
В остром периоде ин фаркта миокар да кард иоселекти вные β 1 -адрен облокат оры (мет опроло л,
атенолол ) без опаснее несел ективны х средств (а наприлин ), так как не повы шаю т периферическо е
сопрот ивлени е сосудо в и пост наг рузку на сердце .

Фармакокинетика
Фармакокинетика β -адренобл ок аторов за висит от липофиль ны х или г идрофи льны х свой ств со единен ий
(табл . 19). Лип офильные средств а — анаприли н, бисоп ролол, окспренолол , бет аксол ол, пенб утолол ,
небиволол; умеренн ой липо фильностью облад ают мет опролол , пиндолол , ацеб утолол ; гидр офильн ые
свойства х арактерны дл я надолола, целип ролола, атенолола .
Липоф ильные β-адрен облокат оры :
· обладаю т высокой биодост упност ью при прием е внут рь ;
· под вергаю тся пресист емн ому мет аболиз му (50 — 85 % дозы инакт ив ируется при пер во м
прохожд ении ч ерез печ ень , до пост упления к β-ад ренорецеп торам орг анов);
· в з начит ельной степ ени (80 — 95 %) депон ируются в связ и с белкам и п лазмы ;
· имею т преим ущественно мет аболич еский кли ренс и б олее корот кий период п олуэ лимин ации ;
· мог ут быть назн ачены больны м с н арушением к лубочк овой фильт раци и (15 — 35 мл/ мин );
· обладаю т влиянием на моз говое кро вообращ ение и ЦНС , создав ая в гол о вном моз ге конц ентрац ии ,
в 13 — 20 раз более высокие , чем в крови;
· более знач ительн о снижают ри ск смерт и при сер д ечно-со судисты х заб олев аниях , так как, повы шая
тонус цент ра блуждаю щего нерва, обладают выраженны ми антифибрилля торны м и
прот ивоишем ическим э ффектам и.
Нап ротив, гидрофильные β-ад реноб локаторы :
· пл охо всасываю тся из к ишеч ника ;
· не инакт ивируются в печ ени при первом п ассаже ;
· присут ствуют в крови б ольш ей ч астью в виде своб одны х м олекул ;
· плохо проник ают в гол овн ой моз г и мог ут бы ть назн ачены при кард иологич еск их заб ол еваниях у
людей пож илого возраста , страдаю щих деп рес сией ;
· мед ленно э лимин ируют ся поч кам и;
· не п ротивопоказ аны пац иентам с печен очной недостат очность ю .
Биод оступ ность β- адренобл окато ров возр астает при прием е после еды . Эт о обусловлен о
перерасп ределен ием кровотока от печен и к ки шечн ику и снижен ием мет аболической акти внос ти
геп атоц итов при пищевой наг рузке . Поступ ление преп аратов в систем ны й кровоток повы шает ся у
людей пож илого возраста в связ и с угн етением систем биот рансфо рмац ии в печ ени , а такж е при
цирроз е эт ог о орг ана . Уст ановлены индивиду альны е различ ия биодост упн ости небивол ола . У
пац иентов с бы стры м мет аболиз мом биодост упност ь небиволола составля ет 12%, период
полуэ лиминац ии укороче н до 10 ч, у людей с медленн ым мет аболиз мом биодоступ ность небиволо ла
поч ти полн ая , конц ентрац ия в крови выш е в 23 раза, период полуэ лиминац ии — 30 — 50 ч.
Анап рилин, мет опролол , ацеб утолол и небиволол превращают ся в печ ени в активны е мет аболит ы .
Из вестно, что 30% действия мет опролол а обусловлено эффект ами актив ны х мет аболит ов a -
гид роксимет илмет опрол ола и О -димет ил -мет опрол ола , образ уемы х при участии изоферм ен та
цит охрома Р-450 2D6.
Эсм олол и флестолол бы стро гид рол изую тся арилэ стераз ой эр итроц итов , печ ени и поч ек.
Мет илэ фирный мет аболит эсм олола гид ролизует ся с образ о ванием неа ктивно го
деэ терифициров анног о м етаб олита и м етанола .
β-Адреноб ло катор ы классиф ицирую т по прод олжит ельност и э ффекта :
· преп араты длительн ого действия (пер иод полуэ л иминац ии — 6 — 24 ч) — надоло л, боп индолол,
пенб утолол , атенолол , бисопролол , бет аксолол;
· преп араты со средней продол ж ительн остью дей ствия (период пол уэлим инации — 3 — 6 ч ) —
анаприлин , пиндолол , мет опролол , целип ролол;
· преп араты к оротког о д ействия (период полуэ лими нации — 1 — 4 ч) — окспрен олол, ацеб утолол ;
· преп араты сверхкорот ког о д ейств ия (период полуэ лиминац ии — 9 мин ) — эсм олол, флестолол.
β-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений
менее 45 — 50 в мин), синдроме слабости синусного узла, синоаурикулярной блокаде,
атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, острой сердечной
недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90 — 100 мм рт. ст.),
вазоспастической стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, феохромоцитоме
(повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β2-адренорецепторов),
бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, метаболическом ацидозе,
депрессии, беременности.
Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях,
сопровождающихся спазмом сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной
астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.
При назначении беременн ым женщинам β-адрено блокат оры , стим улируя сократит ельную активнос ть
мат ки, мог ут провоц ировать преж д евременны е р о ды , выз ываю т у плод а брадикард ию , артериа льну ю
гип отенз ию, гип огликем ию, угнет ают дыхание . В последнее время некоторы е β -адр еноблок ато ры
стали прим енят ь для возбужд ения р одовой де ят ельности у женщ ин , страдающ их артер иальн ой
гип ертенз ией на поч ве п озднег о т оксикоза берем енности .

Таблица 19. Фармакокинетика β -адреноблокаторов


Препарат Липофильность*, Биодоступ Период Связь с Активные Клиренс
% ность, % полуэлиминации, ч белками метаболиты печеноч почеч
плазмы, % ный ный
Липофильные β-адреноблокаторы
Анаприлин 20,2 30 — 40 2—5 90 + 100 —
Бисопролол 4,80 90 10 — 12 30 — 50 50
Окспренолол 2,28 24 — 60 1-4 80 — 100 —
Бетаксолол 2 — 10 90 12 — 24 50 — 10 90
Небиволол 12 — 96 10 — 12 98 + 50 40
Пенбутолол 100 1,6 90 — 10 90
Умеренно липофильные β-адреноблокаторы
Метопролол 0,98 50 3—4 10 + 100 —
Пиндолол 0,82 90 3—4 50 — 60 40
Ацебутолол 0,68 20 — 60 3—4 25 + 80 20
Гидрофильные β-адреноблокаторы
Надолол 0,07 30 — 40 12 — 24 25 — — 100
Целипролол 0,05 30 — 75 5—6 20 — 40 60
Атенолол 0,02 40 — 50 6—9 5 — 10 90
*Коэффициент распределения в n-октаноле/фосфатном буфере (рН = 7,4, t = 37°C).

a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Оба типа адренорецепторов неизбирательно блокируют следующие лекарственные средства:
· КАРВЕДИЛОЛ (АКРИДИЛОЛ, ДИЛАТРЕНД)
· ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ)
· ПРОКСОДОЛОЛ
· УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)
КАРВЕДИЛОЛ блокирует a1-адренорецепторы, оба типа β-адренорецепторов и
потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантный, кардиопротективный и
противоатеросклеротический эффекты. Влияние этого препарата на β1-адренорецепторы в 12 раз
сильнее, чем действие метопролола, соотношение a - и β-адреноблокирующей активности составляет
1:23. Блокада a1-адренорецепторов сопровождается снижением постнагрузки на сердце и
облегчением выброса крови из левого желудочка.
Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной
ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит формирование гипертрофии гладких мышц и
дисфункции эндотелия артерий, ослабляет секрецию ренина. По антиангинальному и
гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол
значительно превосходит анаприлин.
Карведилол обладает низкой биодоступностью (25 %) из-за пресистемной элиминации. При
хронической сердечной недостаточности его биодоступность повышается с ростом концентрации в
крови в 1,5 — 2 раза. В печени карведилол преобразуется в активные метаболиты изоферментами
цитохрома Р-450 2D6 и 2С9. Его период полуэлиминации — 7 — 10 ч.
Карведилол назначают внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии,
хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты и противопоказания к применению
такие же, как у других β-адреноблокаторов. Отсутствие кардиоселективности рассматривалось выше
как недостаток β-адреноблокаторов. Однако при хронической сердечной недостаточности ситуация
меняется в связи с тем, что количество β1-адренорецепторов в декомпенсированном миокарде
снижается, а число β2-адренорецепторов не изменяется. В итоге физиологическое соотношение β1: β2-
адренорецепторов 85:15 становится равным 60:40. Изменение соотношения β-адренорецепторов
приводит к тому, что у больных хронической сердечной недостаточностью блокада β2-
адренорецепторов определяет не столько риск побочных эффектов, сколько выраженность
терапевтического действия.
Л А Б ЕТ О ЛО Л изб иратель но блок ирует a -адр енор ецеп торы и неизб ирательн о — β-адренорецеп тор ы ,
явля ется слабы м аг онистом β 2 -адренорецепт оро в. Как a -адренобло катор лабет олол в 2 — 7 раз
менее эффективен, чем фенто-л амин , как β-ад реноблок атор в 5 — 1 8 раз слабее анапри лин а.
Соотнош ение a : β -адреноблок ирующе й активно сти составля ет 1:3 (при прием е внутрь ) и 1:7 (пр и
введени и в вен у ).
Лаб етолол снижает АД по ортост атич е скому т ипу без сопут ствующей тах икарди и , расширя ет
коронарные со суды , уменьш ает в кров и акти вност ь ренина , соде ржание альдостерон а и ате рогенн ых
фракций липоп ротеино в, выз ывает г иперк алиемию .
Лаб етолол облад ает умерен ной липофиль ност ью , под вергает ся интен сивной инакт иваци и в
слизистой оболоч ке кишеч ник а и печ ени, его период полуэ лиминац ии сост авляет 3 — 5 ч.
Лаб етолол прим еняю т для купиров ания гип ертон ическог о кр иза , пост епенн ого сн ижения А Д пр и
моз говом инсульте (в вену ) и курс ового лечени я артериальн ой гип ертенз ии (вн утрь ). Подоб но a -
адренобл окаторам л абет олол назн ачают д ля терап ии феохромоц итом ы .
Поб очны е эффект ы лабет олола — ортост атическ а я гип отенз ия , гол овная боль , тош нота , зап ор или
диарея , чувство усталост и, кожны й зуд . Он прот ивопоказ ан при выраженн ой сердечн ой
недост аточ ности , атриове нтрик улярн ой блок ад е и брон хиальной астм е .
От ечественны й блокат ор a 1 - и β- адренорецеп тор ов и миот ропны й спаз молит ик ПРОКСОДОЛОЛ п о
a -ад реноб локи рующей активн ости суще ственно превосхо дит лабет олол , по способ ности блок ирова ть
β-адрен орецеп торы не отлича ется от лабет олол а . Соот нош ение влияния прок содолола на a - и β-
адренорецеп торы составля ет 1:100. Он умень шает частот у сердечны х сокра щений, не изм еняет
атриовент рик улярн ую и внутрижел у дочков ую проводим ость . Об ладает прот ивоаритм ическо й
активност ью с мем бран остаб илизирую щим ком пон енто м (в боль шей степ ени, чем анап рилин).
Из бират ельно расширя ет сосуды лег ких и сердца , оказы вает прот ивоишем ическое и гип отен зивно е
действие . При прим енени и в гл азны х кап ля х торм озит прод укцию внутриг лазн ой жидко сти и
нормализ ует повы шенное внутриглаз ное давлени е.
Проксодол ол прим еня ют для курсового лечения артериаль ной гип ертен-з ии , стенок ард ии ,
купирования гип ертон ического кр иза , назнач ают в глаз ных капля х при откры тоуг ольной глауко ме .
Преп арат хорошо перено сится , лишь в е диничн ых случая х выз ывает брадик ардию и тенден цию к
ослаблению сократите льной функци и миокарда . Проксодолол прот ивопоказан при выраж енн ой
брадик ардии и се рдечной недо стат очност и.
УРАПИДИЛ (производн ое урацила ) оказы вает «г ибридное » дей ствие, так как блок ирует a 1 -, β 1 -
адренорецеп торы , явля ется агон истом торм озя щи х пресинап тичес ких a 2 -а дренорецеп торо в и 5-НТ 1 A -
рецеп торов серотон ина. Расширя ет артерии и в мень шей степ ени — вены , умень шает АД, но не
выз ывает тахикард ию , орто стат ическ ие нар ушен ия , феномен первой дозы и пр ивыкан ие, умер ен но
повы шает секрецию ренина , улучш ает поч ечный кровоток , способ ствует рег ресс у гип ертрофии лево го
желудочка , торм озит аг регац ию тром боц итов и т ромб ообраз ование .
Урап идил хорошо вса сывает ся при прием е в нутрь , имеет биодост упн ость 70% вследстви е
пресист емн ой биот ранс формац ии. При упот ребл ении кап сул, медл енно освобожд ающих урапиди л,
гип отенз ивный эффект развивается через 3 — 4 ч. Период полуэ лиминац ии — около 5 ч. Ст ойкое
умень шен ие АД пр и ку рсов ом лечени и на ступ ает толь ко че рез 3 — 4 нед. Урап идил такж е ввод ят
медлен но в вену с п омощью п ерфузионног о н асоса .
Лекция 13
СИМПАТОЛИТИКИ

Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях.


ОКТАДИН (ГУАНЕТИДИНА СУЛЬФАТ, ИЗОБАРИН, ИСМЕЛИН) представляет собой
органическое основание — сочетание азоциклооктила и этилгуанидина, стереоструктурный аналог
норадреналина. Он тормозит функцию адренергических синапсов, конкурируя с норадреналином за
систему нейронального захвата через пресинаптическую мембрану. Октадин включается в гранулы
как ложный медиатор. Норадреналин, вытесненный из гранул, постепенно подвергается
окислительному дезаминированию при участии МАО. Кроме того, октадин, блокируя кальциевые
каналы пресинаптической мембраны, нарушает выделение норадреналина в синаптическую щель.
Октадин не проникает в ЦНС и оказывает только периферическое симпатолитическое влияние. В
больших дозах блокирует Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев.
РЕЗЕРПИН (РАУСЕДИЛ) — алкалоид корня лианы раувольфия змеевидная, произрастающей в
Индии, Шри-Ланке, на о. Ява и Малайском п-ове. Раувольфия упоминается в Аюрведе. В древности
корень раувольфии применяли для лечения укусов змей (лиана похожа на змею), бессонницы,
артериальной гипертензии. Название раувольфия дано в честь немецкого ботаника Леонарда
Раувольфа из Аугсбурга, описавшего растение в 1582 г. Первое сообщение о применении корня
раувольфии для лечения психических расстройств и гипертензивных состояний появилось в
индийском медицинском журнале в 1931г. Аналогичная работа в европейском журнале была
опубликована врачом из Бомбея П. Вакилом в 1955 г.
Раувольвия содержит около 50 алкалоидов, в том числе аймалин (противоаритмическое средство)
и йохимбин (пресинаптический a2-адреноблокатор).
Резерпин является производным индола. Он пассивной диффузией поступает в гранулы и
вытесняет из них дофамин и норадреналин. Медиаторы медленно инактивируются в аксоплазме под
влиянием МАО. Резерпин обладает также свойствами миотропного спазмолитика.
В дозах, превышающих в два-три раза обычные гипотензивные, резерпин истощает ресурсы
норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. Это сопровождается медленно наступающим
антипсихотическим действием. Резерпин изредка вводят в мышцы или в вену для купирования
психомоторного возбуждения у больных с сосудистыми поражениями головного мозга.
Симпатолитики снижают частоту сердечных сокращений и минутный объем крови, расширяют
сосуды. Октадин не тормозит секрецию ренина, ухудшает региональное кровообращение в почках,
печени и головном мозге, в начале терапии вызывает задержку ионов натрия и воды (необходима
комбинация с мочегонными средствами). Расширяет как резистивные артерии, так и емкостные вены,
поэтому снижает АД по резко ортостатическому типу. Вызывает тяжелый ортостатический коллапс,
особенно у пожилых людей, в теплую погоду, при приеме алкоголя, физической нагрузке. Для
профилактики коллапса больные после приема октадина должны 2 — 2,5 ч лежать и вставать без
резких движений. Ортостатический коллапс купируют введением норадреналина в малых дозах, так
как на фоне истощения ресурсов медиатора в адренергических окончаниях возрастает
чувствительность денервированных адренорецепторов.
Гипотензивное действие октадина развивается только через два-три дня, достигает максимума
спустя 7 — 15 дней курсовой терапии и длительно сохраняется после отмены. Октадин эффективен
при тяжелой артериальной гипертензии и ее злокачественном течении. Терапию начинают в
стационаре под мониторным контролем АД.
Резерпин снижает активность ренина в крови, улучшает почечный кровоток и клубочковую
фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства. Расширяет преимущественно артерии
и редко вызывает ортостатические явления. Гипотензивное действие наступает через 2 — 3 нед.
терапии. Резерпин применяют для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии,
гипертензии при тиреотоксикозе. Иногда его вводят в мышцы и вену для купирования
гипертонического криза, при этом АД снижается только спустя 2 — 4 ч после инъекции.
При приеме внутрь всасывается половина дозы октадина. 50 % дозы подвергается
биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Резерпин хорошо всасывается
из кишечника и скелетных мышц, полностью метаболизируется в печени, метаболиты
экскретируются кишечником. Период полуэлиминации октадина — около 5 дней, резерпина — 46 —
68 ч.
РАУНАТИН (РАУВАЗАН), содержащий алкалоиды раувольфии, по гипотензивному действию
уступает резерпину, оказывает противоаритмическое влияние (за счет аймалина), слабо угнетает
ЦНС.
Резерпин входит в состав комбинированных антигипертензивных средств (АДЕЛЬФАН,
БРИНЕРДИН, КРИСТЕПИН, ТРИНИТОН, ТРИРЕЗИД).
Симпатолитики могут оказывать побочные эффекты:
· сильно угнетают сердце, снижая количество норадреналина в миокарде, — вызывают
брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, стенокардию, при длительном применении —
сердечную недостаточность с ухудшением кровотока в почках, увеличением объема
циркулирующей крови и ослаблением гипотензивного действия (необходима комбинация с
мочегонными средствами).
· повышают парасимпатический тонус на фоне снижения симпатического тонуса — вызывают
сужение зрачков, спазм аккомодации (искусственная близорукость), бронхоспазм, сокращение
матки, повышают перистальтику кишечника.
· октадин вызывает ортостатический коллапс, боль в околоушной слюнной железе.
· резерпин вызывает устойчивую к терапии депрессию, сонливость, кошмарные сновидения,
паркинсонизм, язвенную болезнь, нарушает дыхание носом (освобождает гистамин и
простагландины).
· при длительном применении симпатолитиков возможна половая дисфункция.
В последних клинических исследованиях опровергнуто представление о связи длительного
приема резерпина с развитием рака молочной железы (резерпин повышает секрецию пролактина).
Симпатолитики противопоказаны при тяжелой сердечной недостаточности, брадикардии,
атриовентрикулярной блокаде, феохромоцитоме (повышают выделение адреналина,
сенсибилизируют адренорецепторы), нефросклерозе, выраженном атеросклерозе мозговых сосудов,
бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки, беременности (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за
отека слизистой оболочки носа и гортани). Резерпин не назначают больным депрессией,
паркинсонизмом, эпилепсией.
При отравлени и резерп ином лег кой степ ени возн икает сонли вость . Пострад авшег о можн о разб уди ть ,
спинном озг овые сухожильные реф лексы сохр анен ы и даже усилены , тонус ске летны х мы шц снижен.
Наб людаю тся сужение зрачк ов, пт оз , отечн ост ь лица , пот ливость , брадикардия , артер иальн ая
гип отенз ия , тош нота , рвота, диарея , боль в жив оте , задержк а моч еиспус кания . Слиз истая оболоч ка
носа и горт ани набу хает , зат рудняя дыхание . Для тя желого отравления характе рны кома , нитевидн ый
пульс , атриовентрикуля рная блокада , коллапс , угн етение дыхания , отек горт ани и легких , желудочное
кровотеч ение. Сим пт омы ин токсик ации сохраня ют с я два-три дня .
Принц ипы н еотлож ной пом ощи п ри от равлении рез ерпин ом следующие :
· стаб илизац ия состоя ния боль ног о (инфузионна я терап ия , дофамин , норадренал ин, атроп ин,
предниз олон, обесп ечение адекват но й вент иляц ии лег ких);
· пром ывание желудка, назнач ение солевых слабите льны х средств и э нтеросорбент ов;
· форсиро ванны й д иурез , ге мосорб ция .
Лекция 14
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.
ХОЛИНОМИМЕТИКИ

ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ


Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику,
пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников,
каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные
парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от
друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 — 3 мм3.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А
(митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента
холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого
фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и
нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при
деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании
двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них
депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом
ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна
молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах,
дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.
Холин в 1000 — 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул
подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота
окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз
эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.

Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц.
Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-
мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 — 99
%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов,
резервными являются 90 — 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и
никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы
классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20).
Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М-
и Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они
локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую
иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную
функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками
и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:
1. М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная
формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную
проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:
· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм
желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают
перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком
слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Таблица 20. Холинорецепторы


Рецепторы Агонисты Антагонисты Локализация Функции Эффекторный
механизм
Мускариночувствительные
М1 Оксотреморин Пиренцепин ЦНС Контроль психических и Активация
моторных функций, фосфолипазы С
реакции пробуждения и посредством Gq/11-
обучения белка
Вегетативные ганглии Деполяризация (поздний
постсинаптический
потенциал)
M2 Метоктрамин Сердце: синусный узел Замедление спонтанной Ингибирование
деполяризации, аденилатциклазы
гиперполяризация посредством Gi -белка,
предсердия Укорочение потенциала активация К+-каналов
действия, уменьшение
сократимости
атриовентрикулярный Уменьшение
узел проводимости
желудочки Незначительное
уменьшение
сократимости
М3 Гексагидросила Гладкие мышцы Сокращение Аналогичен М1
дифенидол Экзокринные железы Повышение секреторной
функции
М4 Тропикамид Альвеолы легких — Аналогичен М2
Химбацин
М5 — — ЦНС (черная субстанция — Аналогичен М1
среднего мозга,
гиппокамп)
Никотиночувствительные
НH Диметилфенил Арфонад ЦНС Аналогичны функциям Открытие каналов для
пиперазин М, Na+, K+, Са2+
Цитизин Вегетативные ганглии Деполяризация и
Эпибатидин возбуждение
постганглионарных
нейронов
Мозговой слой Секреция адреналина и
надпочечников норадреналина
Каротидные клубочки Рефлекторное
тонизирование
дыхательного центра
Нм Фенилтримети Тубокурарин- Скелетные мышцы Деполяризация концевой
ламмоний хлорид пластинки, сокращение
a-
Бунгаротоксин

Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют


образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО).
4. М4 - и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.
М1-, М3- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq/11-белка фосфолипазу С клеточной
мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров — диацилглицерола и
инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат
освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,
М2- и М4-холинорецепторы при участии Gi- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят
синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов
синусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов — мобилизация арахидоновой кислоты и
активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются
никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря
открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда a-бунгаротоксина — яда тайваньской
гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в
течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+ (через один канал
мембраны скелетной мышцы проходит 5 — 107 ионов натрия за 1 с).

Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы


(указаны основные препараты)
Холиномиметики
М, Н-холиномиметики ацетилхолин-хлорид, карбахолин
М-холиномиметики пилокарпин, ацеклидин
Н-холиномиметики цитизин, лобелин
(ганглиостимуляторы)
Средства, повышающие выделение ацетилхолина
цисаприд
Антихолинэстеразные средства
Обратимые блокаторы физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин
Необратимые блокаторы армин
Холиноблокаторы
М-холиноблокаторы атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия
бромид
Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы) бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен
Миорелаксанты
Антидеполяризующие тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин
Деполяризующие дитилин

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-


холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.
Нейрональные Нн-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц a2 —
a9, и β2 — β4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов
следующая:
· кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз
(повышают секрецию вазопрессина);
· вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на
постганглионарные);
· мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
· каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).
Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют
собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a1 — a2, β, γ, ε, δ),
окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с
двумя a-субъединицами.
Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы
стимулируют высвобождение ацетилхолина.

М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное
холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого
гидролиза ферментами группы холинэстераз.
Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:
· в дозах 0,1 — 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты
возбуждения парасимпатической системы;
· в дозах 2 — 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое
действие соответствует эффектам симпатической системы.
Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М-
холинорецепторов.
Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую
систему:
· вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из
эндотелия);
· подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в
синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
· ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период
(опасность трепетания и фибрилляции);
· удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность
блокады);
· снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков.
Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда
его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости
кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях.
Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.
КАРБАХОЛИН — эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N — COOH), не гидролизуется
холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных
каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря
(преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.
Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными
центрами — катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3
нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У
типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного
гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении
молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.
Другой препарат — ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта
хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум
атомам углерода.
ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус
перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз
обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и
цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:
· сужение зрачков (миоз; греч. meiosis — уменьшение) — результат сокращения круговой мышцы
радужки;
· снижение внутриглазного давления — при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень
освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную
систему глаза — фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
· спазм аккомодации (искусственная близорукость) — при сокращении цилиарной
(аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика;
хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на
сетчатке от близко расположенных предметов;
· макропсия — предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.
Показания к применению пилокарпина — курсовое лечение глаукомы до оперативного
вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения
используют 1 — 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 — 4 раза в день (при
увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные
эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы,
карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение
года необходима отмена пилокарпина на один — три месяца (вместо него применяют β-
адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина
— глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом)
и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).
При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 — 2 % растворы: в первый час — каждые 15 мин,
во второй час — два раза, затем — один раз через 4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в
день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение
внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком),
повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной
жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа
при плохом освещении).
Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3-
холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения
стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 — 15 мг препарата за 2 — 3 ч выделяется 1л
богатой лизоцимом слюны и 2 — 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.
АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при
атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и
субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в
глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны
раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.
М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при
ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии,
органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной
болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной
полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии,
других судорожных заболеваниях, беременности.
Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является
четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию,
атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту,
усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение
зрачков, спазм аккомодации.
Мухомор содержит также третичные амины — производные изоксазола — иботеновую кислоту и
ее метаболит мусцимол (0,02 — 0,17 %). Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов
ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную
фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома.
Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней
Греции Еврипид (ок. 480 — 406 до н. э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.
Неотложные меры помощи при отравлении мухомором — промывание желудка с углем
активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят
конкурентный антагонист мускарина — М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических
эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух недель после
ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.
АРЕКОЛИН — алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в Юго-
Восточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper betle)
широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М1-
холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов
каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя
надпочечников.
Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно , в каротидны х клубочка х ацет илхол ин играет роль медиатора , но не эфферентны х, как
обы чно, а афферентны х имп ульсов. Клетки каротидны х клубочков бог аты мит охондриями и
синап тич ескими пуз ырь кам и, содерж ащими аце тилхолин . К э тим клет кам под ходя т оконч ан ия
каротидной веточки яз ыког лоточног о нерв а. Ткань каротидны х кл убочков отличает ся бог аты м
кровоснабжен ием и значит ельны м пот реблением кислорода. Между тем , каротидны е клубочки не
произ водят механ ическо й сокр атит ельной р абот ы и не нес ут эн ерг етич еских зат рат на химич ески й
синтез . Эне рг ия расходуется н а функцион иров ан ие Na + , К + -на соса, так к ак через мем брану кл еток
каротидны х клубочков входят ионы натрия даже при пот енциале покоя (мем брана легко
деп оля ризует ся ). Ост ановка нас оса при гип окси и сопровожд ается деп оля ризац ией и освобожд ени ем
ацет илхолина. Медиат ор, в озб уждая Н-холин орец епт оры на окончания х каротидн ого нерва , созд а ет
пот ок имп ульсов д ля рефлекторног о т онизирован и я дыхат ельног о ц ентра .
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное
происхождение:
· ЦИТИЗИН — алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина,
сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15 % растворе под названием цититон).
· ЛОБЕЛИИ — алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное
пиперидина.
Оба средства действуют кратковременно — в течение 2 — 5 мин. Их вводят в вену (без раствора
глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной
возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом.
Лобелии, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и
артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и
мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.
При введении Н-холиномиметиков под кожу и в мышцы для тонизирования дыхательного центра
требуется применять дозы в 10 — 20 раз большие, чем дозы для внутривенного введения. При этом
цитизин и лобелии как третичные амины проникают в ЦНС и, возбуждая Н-холинорецепторы
головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.
Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентиляция легких всегда
надежнее и эффективнее любых дыхательных
аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда невозможно провести искусственное
дыхание.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении
из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин , лобе лии и близ кий к ним по действию алкалоид ежовн ика без листн ог о АНАБАЗИН нашли
прим енение в качест ве сред ств для от выкания от курения . Прием таб леток «ТАБЕКС » (цит изин ),
«ЛОБЕСИЛ» (лобел ии), наклеи вание в пол о сти рта пл енок с цит изином и анаб азином и исполь зовани е
жевательной резинк и «ГАМ ИБАЗИН » (анабаз ин) умень шаю т влечение к никотин у и облег чают
тя го стны е явлен ия , связ анны е с прек ращ ением ку рения . Механ изм действ ия эт их с редств обуслов л ен
возбуждением цент ральны х Н-хол инорецеп торов (прои сходит зам ена с ильног о нар котика бол е е
слабы м ). Усп ех т акой терап ии воз можен п ри т вердом решен ии куря щего человека прекрат ить курен и е .
Прим енение таб леток с лобелином , цит изином и ан абаз ином прот ивопок азано при яз венно й
болез ни желудка и д венадца тип ерстной к ишки , орг анической пат олог ии сердечно -со судисто й систем ы .
При передоз иро вке преп арато в разви ваются слабост ь , раздражит ельн ость , гол овокруж ен ие,
тахикардия , артериальн ая гип ертенз ия , расширени е з рачков, тош нота , рвота.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА


ЦИСАПРИД (КООРДИНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулируя гладкую мускулатуру
пищеварительного тракта, действует как прокинетик. Он является агонистом пресинаптических
рецепторов серотонина 5-НТ4, облегчающих освобождение ацетилхолина, поэтому повышает
выделение ацетилхолина из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон
мезентериального сплетения. Цисаприд тонизирует нижний сфинктер пищевода, препятствует
забросу содержимого желудка в пищевод, ускоряет перистальтику желудка, тонкого и толстого
кишечника.
Цисаприд назначают внутрь в таблетках и суспензии при рефлюкс-эзофагите, парезе желудка,
хроническом запоре. В педиатрии этот препарат показан при упорном срыгивании и рвоте у
младенцев.
Побочное действие цисаприда — боль в животе, диарея, головная боль, головокружение,
аллергические реакции, в редких случаях возникают экстрапирамидные расстройства и аритмия.
Цисаприд противопоказан при кровотечении из пищеварительного тракта, его перфорации,
подозрении на обструкгивную кишечную непроходимость, беременности, аллергии. При лечении
цисапридом прерывают грудное вскармливание. С осторожностью препарат назначают пациентам с
сердечно-сосудистыми заболеваниями, сниженной концентрацией калия и магния в крови, пожилым
больным.
Лекция 15
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

Антихолинэстеразные средства, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу


синапсов и псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилхолина, усиливают и
пролонгируют его действие на М- и Н-холинорецепторы.
Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина.
Одна молекула фермента осуществляет гидролиз 6 х 105 молекул ацетилхолина за 1 мин.
Холинэстераза имеет два активных центра — анионный (карбоксил глутаминовой кислоты) и
эстеразный (имидазол гистидина и гидроксил серина). Катионная головка ацетилхолина
устанавливает с анионным центром холинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание
медиатором фермента. Для гидролиза необходима ковалентная связь карбонильного углерода
ацетилхолина с гидроксилом эстеразного центра.
В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление
холинергической передачи наступает только при ингибировании 80 — 90 % молекул фермента.
Первое антих олинэ стераз ное средств о — алк алоид физо стиг мин (эз ерин) бы ло выдел ено из
калабарск их б обов в 18 64 г . Калабарск ие (с удили щные ) боб ы предст авляю т собой высуш енны е сп елые
плод ы мног олетнег о древовидного к устарника физ остиг мы ядовит ой , произ растаю щей по берег ам р ек
Зап адной Африки ( Калабар — порт в Ниг ерии ). Мест ны е жители исполь зовали боб ы для божь его суда .
В Европ у кал абарские боб ы бы ли привез ены о фицером анг лийск их к олониальн ых войск в А фр ике
Эдвардом Даниэлем в 18 40 г . (впослед ствие он стал профес сором медиц ины в Эдинб ургск ом
универс итет е). В 18 72 г . бы ла установлена э ффек тивность физ о стиг мина как антидот а п ри от рав лен ии
беленой . С 1877 г . физостиг мин стали прим енять для лечения г лаукомы .

ОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ


Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин) являются эфирами аминоспиртов
и карбаминовой кислоты (H2N — COOH). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным
центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь уксусной кислоты
ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи карбаминовой кислоты происходит в течение 3 — 4 ч.

Третичные амины
· ФИЗОСТИГМИН — эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;
· ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;
· АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) — синтетическое производное хинолина, блокирует не только
холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает
деполяризацию;
· ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок
амиридину, но обладает гепатотоксичностью.
Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при
приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и
периферических синапсах.

Четвертичные амины
· ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИЛ) — упрощенный аналог физостигмина, эфир N-
диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное
действие (получен в Германии в 1931г., в 1932 — 1935гг. стал применяться для лечения
миастении);
· ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более
продолжительным эффектом;
· ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные
бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.
Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:
· плохо проникают через мембраны;
· не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;
· слабо изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и
вегетативных ганглиев (НH-холинорецепторы);
· значительно улучшают нервно-мышечную передачу (НM-холинорецепторы).

НЕОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ


Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфорорганических соединений (ФОС). В
эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос,
метафос), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой
глаукомы (АРМИН). Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. — на 10 лет
раньше, чем был выделен физостигмин.
Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь,
устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем
синтеза новых молекул.
ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные
мембраны. Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или
гидролизуются А-эстеразами (параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы не проявляют активность
холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов. В головном мозге ФОС необратимо ингибируют
карбоксилэстеразы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.
Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или
сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических
окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина, Н-
холиномиметическим действием обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин,
оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации
органов и перерождения холинергических окончаний.
Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает
антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляцией (лат.
fasciculus — пучок мышечных волокон) — сокращением моторных единиц скелетных мышц.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ГЛАЗ


Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам М-
холиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и
продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия
склеры и конъюнктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.
Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При
их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан
вследствие раздражающего действия.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов
возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.
1. Центральные эффекты — улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая
передача в ЦНС).
2. Мускариноподобные эффекты — снижение частоты сердечных сокращений и
атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц,
повышение секреторной функции желез.
3. Никотиноподобные эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое
возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников),
одышка (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и
сократительной активности скелетных мышц.
ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ БЛОКАТОРОВ
ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Заболевания нервной системы


Антихолинэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и
дегенеративного характера (полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера).
Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, детского церебрального
паралича, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины
(физостигмин, галантамин, амиридин), так и четвертичные амины (прозерин, пиридостигмин,
дистигмин, оксазил). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с
помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах,
чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства
также облегчают холинергическую передачу на периферии.
Применение антихолинэстеразных средств при болезни Альцгеймера рассмотрено в лекции 24.

Миастения
Миастения — слабость скелетных мышц, наследственное, аутоиммунное заболевание. Она
встречается с частотой 1:18000 — 20000, чаще у женщин, чем у мужчин (3:2). Семейные случаи
регистрируются в 5 — 7%.
В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы,
уменьшается на 70 — 90 % количество Н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность
вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию.
У 85 — 90 % пациентов в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц.
Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы
комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим
сегментарным некрозом мышечных волокон.
При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с
летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс,
беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную
вентиляцию легких.
Диагноз миастении подтверждают с помощью прозериновой пробы: у больных после введения в
мышцы 1 — 2 мл 0,05 % раствора прозерина через 15 — 30 мин восстанавливаются мышечные
функции.
Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым
Н-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти
препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают
двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические
эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.
Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза
в виде спутанности сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов.
Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического
кризов.

Атония гладких мышц


Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и
паралитической непроходимости кишечника, слабости родовой деятельности.

Декураризация
Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вливают в
вену галантамин, прозерин, хинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.
Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии,
стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца,
выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической
обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни
Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ФОС


Острое отравление возникает при передозировке средств для лечения глаукомы, поступлении в
организм инсектицидов, акарицидов и боевых отравляющих веществ. Описан прием ФОС с целью
самоубийства. 80 % случаев интоксикации пестицидами приходится на отравление ФОС.
Чаще всего ФОС поп адают в орган изм через рот (небреж н ое хран ение бы товы х пест ицидо в,
упот ребление овощей и фруктов, обраб отанны х ядохим икатам и), кожны е покровы (преб ывание на
складах пест ицидо в, случайно е заг ряз нение о дежды ), ингаля ционно (неосто рожное ра спы ление
пест ицидов). ФОС как липофильн ые веще ства х о рошо растворя ют ся в л ипидах кл еточн ых мем бран и
жировых депо . Всасывание начина ется уже в полост и рта , продол жается в желудке , тонк ом и толст ом
отдел ах кише чника . Знач итель ная част ь моле к ул сорбирует ся на эн дотел ии сосуд ов , эр итроц ита х,
деп онируется в жиров ой ткан и, участвует в эн те рог епат ической циркуля ции . Повт орное пост уплен ие
депон ированного ве щества в кровь выз ывает рецидив интокси кации . Карбофос и х лороф о с
преоб разую тся в активны е м етаб олиты .
Патогенез отравления обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы.
Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением М- и Н-
холинорецепторов ЦНС и периферических синапсов. Холинопозитивный эффект завершается
блокадой центральных холинорецепторов и периферических Н-холинорецепторов. ФОС оказывают
также неантихолинэстеразные и нехолинергические эффекты — сенсибилизируют М-
холинорецепторы, повышают выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, активируют
перекисное окисление липидов, освобождают ионы кальция, фосфорилируют ферменты.
При отравлении ФОС возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх,
клонико-тонические судороги, генерализованная фасцикуляция, повышаются сухожильные
рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом
скелетных мышц. В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем
— брадикардия, атриовентрикулярная блокада и падение АД. Постоянно наблюдаются рвота, бурная
перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная
саливация, профузное потоотделение (больной купается в собственном поту). Зрачки сужены до
размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень
стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.
Ведущий синдром при интоксикации ФОС — дыхательные расстройства:
· ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;
· паралич дыхательного центра;
· судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается);
· паралич дыхательных мышц вследствие десенситизации Н-холинорецепторов;
· отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.
При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения
зрения и потливость, при приеме внутрь — анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею.
Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОС и активность холинэстеразы в
крови.
Осложнения интоксикации — метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции,
экзотоксический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может
наступать в различные сроки — от 5 мин до суток после поступления ФОС в организм.

Неотложная помощь при интоксикации ФОС:


· выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний,
представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего, — интубация трахеи,
отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и
реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, коллапса, аритмии;
· удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда — промывание желудка, введение
энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия
гидрокарбоната;
· инфузионная терапия — вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы,
коррекция кислотно-щелочного равновесия;
· ускорение элиминации яда — форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный
диализ;
· уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений — введение блокаторов кальциевых
каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков,
иммуностимуляторов.
Наибольшее значение имеет терапия с помощью специфических антидотов — защита
перевозбужденных М-холинорецепторов атропином (физиологический неконкурентный антагонизм)
и реактивация холинэстеразы средствами, имеющими оксимную группу (химические антагонисты —
дипироксим, аллоксим, диэтиксим и изонитрозин).
Оксимная группа ( — С = N — О — ) несет более выраженный отрицательный заряд, чем
эстеразный центр блокированного фермента, поэтому устанавливает с ФОС прочную связь.
Каталитическая функция холинэстеразы восстанавливается. Реактиваторы эффективны на начальной
стадии отравления, так как при «старении» фосфорилированная холинэстераза становится
резистентной. Максимальную чувствительность к реактивации проявляет ацетилхолинэстераза
нервно-мышечных синапсов.
ДИПИРОКСИМ — сильный реактиватор холинэстеразы, как четвертичный амин действует
только в периферических синапсах. ИЗОНИТРОЗИН имеет третичный азот, менее эффективен, но
хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах эти средства усиливают нервно-мышечный блок.
При первы х приз наках инто ксикаци и ( возбуждение , миоз , пот ливость, слюнотеч ение) в водят под ко жу
2 — З мл 0,1 % раствора атроп ина сульф ата и 1 мл 15 % раствора дипироксим а. Если симп том ы
отравления не исчезаю т , исполь зую т повт орно атроп ин и дипироксим в тех же доза х . При более
тя желой инток сик ации (сопороз ное или ком атоз ное состоя ния , суд орог и, брон хо спаз м и брон хор е я )
вливают в вену З мл 0,1 % раствор а атроп ина сульфата и вводят в вену и ли мы шц ы 1 мл 15%
раствора д ипироксим а. Зат ем введ ение ат ропин а повт оряю т по 1 — 3 мл кажды е 5 — б мин до полн ого
купирования бронхор еи и расширен ия зрачк ов. Ди пироксим назн ачают в мы шцы с интервалом 1 — 2 ч.
За сутки средняя д оза атроп ина сост ав ляет 50 мг (высш ая разовая д оза — 1 мг , высшая сут очная д оза
— 3 м г ). Ср едня я доз а д ип ирокс им а — 450 — 600 м г . И з онит роз ин вво дя т в м ы ш ц ы или в ену п о Зм л
40% раствора кажды е 30 — 40 мин , суточная доза — 3 — 4 г. В последую щие 2 — 3 дня проводя т
под держивающую атроп инизац ию . При знач итель ны х наруш ения х брон хиальной проход имос ти
допол нитель но необходим а инг аляц ия М-холин облокат оров — ипрат ропия бром ида (атровен т ),
тровент ола или т иотроп ия бром ида (спир ива ).
Транквилиз ато р сибаз он ( умен ьш ает выдел ение ацет илхолина ) и маг ния сульфат прим еня ют для
куп ирования псих отич ески х реакц ий и судо ро г . Бл окато ры кальц иевых каналов (в ерапа ми л,
нифедипин , д илтиаз ем ) то рмоз ят з ависимое от и о нов к альц ия освобожден ие ацет илхолин а , оказы ва ют
антиок сидантн ое, нейроп р отект ивное и кард иопрот ективное действ ие, улучш ают м икроцирк уляц ию .
При длитель ном ко нтак те с ФОС возм ожно х ронич еское отра вление — пол иневр ит , вялы й парали ч
конечн остей , сменя емы й спаст ическим парал ичом . Причиной невролог иче ских ра сстройст в явля ют с я
набухан ие, распад и вторичн ая демиел инизац ия нервны х стволо в , дег енерац ия проводя щи х пут ей
спинног о моз га . Особ енно опасны триарилфосф аты и фторсодержащ ие ал кил фосфат ы . В годы
«сухого закон а» ты сяч и американц ев пог ибли от паралич ей , став жертвам и подп ольны х алког ольны х
напит ков н а основе малайск ого имб иря , заг рязненног о т рифторкрезилфо сфатом .
Лекция 16
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и


лекарственных средств группы холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов ЦНС и
внутренних органов. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер, так как физико-
химическое сродство холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем аффинитет
холиномиметиков. Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после
применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия.
Наиболее активные препараты блокируют 50 % М-холинорецепторов в концентрации 0,000000001
г/мл.
М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, вызывают дисбаланс
медиаторных систем, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что
сопровождается преобладанием симпатических эффектов.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ


Применение М-холиноблокаторов в медицинской практике началось с препаратов растительного
происхождения.
АТРОПИН — алкалоид, смесь фармакологически активного l-гиосциамина и инертного d-
гиосциамина (в процессе выделения оба изомера смешиваются с образованием оптически
неактивного атропина).
Гиосциамин образуется в растениях семейства пасленовых — ягодах и корнях красавки, семенах
дурмана, листьях и корнях белены. Карл Линней назвал красавку Atropa Belladonnae. Название
Atropa дано в честь древнегреческой богини судьбы — мойры Атропос (Неотвратимая),
перерезавшей нити жизни. Итальянское слово Belladonna переводится как «красивая женщина» и
отражает обычай итальянок эпохи Возрождения закапывать в глаз сок красавки, так как широкий
блестящий зрачок считался признаком красоты (в настоящее время атропин с аналогичной целью
используют фотомодели).
В 1831 г. Мейн выделил атропин из растений. В 1867 г. было установлено, что атропин блокирует
действие блуждающего нерва на сердце.
Атропин представляет собой эфир аминоспирта тропина и троповой кислоты. Тропин проявляет
свойства слабого М-холиномиметика, присоединение липофильного фрагмента троповой кислоты
создает сильный М-холиноблокатор. Атропин обратимо, но длительно блокирует анионный центр М-
холинорецепторов, а также связывается с другими участками этих рецепторов.
СКОПОЛАМИН — алкалоид белены, дурмана индейского и мандрагоры, представляет собой l-
гиосцин — эфир аминоспирта скопина (окисленный тропин) и троповой кислоты.
ПЛАТИФИЛЛИН — алкалоид крестовника ромболистного, производное гелиотридана.
Все М-холиноблокаторы растительного происхождения являются третичными аминами и
проникают в ЦНС.
М-холиноблокаторы оказывают местное влияние на глаз и резорбтивное действие.

Местное действие на глаз


Атропин, блокируя М3-холинорецепторы, расслабляет круговую мышцу радужки и цилиарную
(аккомодационную) мышцу. При этом возникают следующие эффекты:
· расширение зрачков (паралич круговой мышцы и преобладание тонуса ее антагониста —
радиальной мышцы);
· светобоязнь (фотофобия);
· повышение внутриглазного давления (затрудняется отток внутриглазной жидкости через угол
передней камеры глаза, закрытый утолщенной радужкой);
· паралич аккомодации, искусственная дальнозоркость, или циклоплегия (расслабленная цилиарная
мышца натягивает циннову связку и капсулу хрусталика, хрусталик становится плоским и создает
четкое изображение на сетчатке от далеко расположенных объектов).
При применении атропина в глазных каплях расширение зрачков (мидриаз) продолжается 7 — 10
дней, паралич аккомодации — 8 — 12 дней. Внутриглазное давление увеличивается у больных
глаукомой и людей с мелкой передней камерой. Скополамин действует на глаз сильнее, но менее
продолжительно (3 — 5 дней). Платифиллин вызывает умеренный мидриаз на протяжении 5 — 6 ч
без сопутствующего паралича аккомодации.
В офтальмологии М-холиноблокаторы применяют для лечения ирита (воспаление радужной
оболочки), подбора очков и осмотра глазного дна. При ирите атропин и скополамин вызывают:
· химическую иммобилизацию радужки вследствие расширения зрачков и ослабления их реакции
на свет;
· местную анестезию по типу действия кокаина (тропин и скопин близки по химической структуре
экгонину);
· уплощение хрусталика с увеличением расстояния между ним и воспаленной радужкой, что
предупреждает сращение (задние синехии).
При подборе очков атропин используют для выключения аккомодационной деятельности
хрусталика и определения истинной рефракции глаза. Для осмотра глазного дна предпочитают М-
холиноблокаторы, вызывающие непродолжительный мидриаз, — платифиллин, гоматропин,
тропикамид1, а также адреномиметики — мезатон, эфедрин. У людей, страдающих болезнью
Альцгеймера, тропикамид расширяет зрачки сильнее, чем у здоровых лиц. Это обусловлено
гиперчувствительностью М-холинорецепторов и используется с диагностической целью.

Резорбтивное действие

Влияние на ЦНС
Атропин в терапевтических дозах обладает слабым влиянием на ЦНС (тонизирует дыхательный
центр, возбуждает центр блуждающего нерва). В токсических дозах вызывает беспокойство,
раздражительность, дезориентацию, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, клонико-
тонические судороги.
Скополамин, лучше атропина проникающий через гематоэнцефалический барьер, оказывает
седативное, противорвотное и противосудорожное действие, уменьшает двигательные нарушения
при болезни Паркинсона и лекарственном паркинсонизме.
Центральные эффекты платифиллина ограничиваются умеренным угнетением
сосудодвигательного центра.
Влияние на периферические М-холинорецепторы
Эффекты атропина зависят от дозы (табл. 22). В первую очередь нарушаются функции, в
наибольшей степени зависимые от парасимпатической регуляции.

Таблица 22. Эффекты атропина в зависимости от дозы


Дозы Эффекты
0,5 мг Сухость кожи, незначительная сухость во рту и снижение частоты сердечных сокращений
1 мг Сухость во рту, жажда, тахикардия, умеренное расширение зрачков
2 мг Сильная сухость во рту, тахикардия, максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации
5 мг Выражены вышеперечисленные нарушения, затруднение речи и глотания, беспокойство, расстройство
мочеиспускания, угнетение перистальтики желудка и кишечника
10мг и Выражены вышеперечисленные нарушения, пульс частый и слабый, кожа сухая, покрыта сыпью; бред,
больше галлюцинации, делирий; кома

В малых дозах атропин тормозит отделение секретов потовых, слезных, слюнных, бронхиальных
желез (блокада М3-холинорецепторов).
В средних дозах вызывает мидриаз, паралич аккомодации (М3) и тахикардию (М2).
В больших дозах расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочевого пузыря (М3).
В очень больших дозах уменьшает секрецию муцина, пепсина и соляной кислоты в составе
желудочного сока (М3).
Атропин повышает частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде,
1
ГОМАТРОПИН (синтетический эфир тропина и миндальной кислоты) расширяет зрачки в течение 10—20 ч,
ТРОПИКАМИД (МИДРИУМ) вызывает мидриаз на протяжении 1—6 ч.
улучшает атриовентрикулярную проводимость. Тахикардия выражена на фоне высокого тонуса
блуждающего нерва у взрослых людей (прирост на 35 — 40 сокращений в минуту). При низком
парасимпатическом тонусе с исходно частым пульсом у детей атропин может не вызывать его
дальнейшего учащения.
Скополамин возбуждает сердце сильнее и короче атропина (в течение 30 мин). Оба препарата
незначительно повышают систолическое АД и мало влияют на диастолическое АД. Ослабляют
сосудорасширяющее влияние ацетилхолина, блокируя внесинаптические М3-холинорецепторы
эндотелия.
Платифиллин меньше атропина и скополамина возбуждает сердце и тормозит секреторную
активность желез, но намного сильнее расслабляет гладкие мышцы, так как обладает помимо М-
холиноблокирующего действия миотропным спазмолитическим эффектом.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Синтетические М-холиноблокаторы (кроме пиренцепина) имеют химическое строение
четвертичных аминов. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический
барьеры. Наиболее широко в медицинской практике применяют:
· МЕТАЦИН (МЕТОЦИНИЯЙОДИД) — диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты,
сильнее атропина подавляет секреторную функцию желез и расслабляет гладкие мышцы, но в
меньшей степени вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию;
· ИПРАТРОПИЯ БРОМИД (АТРОВЕНТ) — четвертичное производное тропина, при вдыхании в
форме аэрозоля избирательно расширяет бронхи, плохо всасывается в кровь с их слизистой
оболочки (90 % дозы больные проглатывают), в отличие от атропина не снижает мукоцилиарный
клиренс;
· ТИОТРОПИЯ БРОМИД (СПИРИВА) — четвертичное производное скопина, аналогично
ипратропию не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов (капсулы для ингаляций),
преимущественно блокирует М1-холинорецепторы интрамуральных парасимпатических ганглиев
в бронхах и М3-холинорецепторы бронхиальной мускулатуры и слизеобразующих элементов
бронхов (меньше блокирует тормозящие пресинаптические М2-холинорецепторы, поэтому не
повышает выделения ацетилхолина), действует в течение 24 ч, не вызывая тахикардию и сухость
во рту;
· ТРОВЕНТОЛ — отечественный аналог ипратропия, оказывает сильное бронхолитическое
действие;
· ПИРЕНЦЕПИН (ГАСТРОЗЕМ, ГАСТРОЦЕПИН) — трициклическое соединение
бензодиазепина, избирательный блокатор М1-холинорецепторов; нарушает проведение
возбуждения в интрамуральных парасимпатических ганглиях, что уменьшает секрецию соляной
кислоты и пепсиногена; не подавляет продукцию слизи, тормозит протеолитические процессы в
эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка
(гастроцитопротективное действие).

ПРИМЕНЕНИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ

Потенцированный наркоз
При наркозе М-холиноблокаторы оказывают противорвотное действие, препятствуют остановке
сердца, снижают секрецию слюны, бронхиальной и ларингеальной слизи, поэтому уменьшают риск
развития бронхоспазма и рефлекторного ларингоспазма. Атропин, кроме того, тонизирует
дыхательный центр.
Атропин, скополамин и метацин вводят в вену в составе литических смесей для потенцированного
наркоза. У больных с сильной предоперационной болью скополамин может вызывать беспокойство,
галлюцинации и делирий.
Применение метацина не препятствует оценке анестезиологом глубины наркоза по величине
зрачков, так как этот препарат плохо проникает в среды глаза.
Вестибулярные расстройства
Для профилактики тошноты и рвоты при морской и воздушной болезни применяют скополамин в
составе таблеток «АЭРОН» (камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина). Камфора и
гиосциамин, тонизируя дыхательный центр, устраняют угнетающее влияние скополамина на
дыхание.
Противорвотный эффект «Аэрона» сохраняется 4 — 6 ч. При необходимости длительной
профилактики используют трансдермальную терапевтическую систему — пластырь «ТРАНСДЕРМ-
СКОП», содержащий скополамин. Пластырь наклеивают на кожу позади ушной раковины за 4 ч до
ситуации, когда предполагается укачивание. Длительность действия скополамина при аппликации
пластыря увеличена до 72 ч.

Аритмии
Атропин, метацин и итроп (ипратропия бромид) применяют при синусовой брадикардии,
атриовентикулярной блокаде, брадисистолической форме фибрилляции предсердий. При назначении
М-холиноблокаторов больным инфарктом миокарда требуется особая осторожность из-за опасности
тахикардии и повышения кислородного запроса миокарда.

Хроническая обструктивная болезнь легких


М-холиноблокаторы более эффективны при хронической обструк-тивной болезни легких, чем при
бронхиальной астме. Их применяют для курсового лечения бронхообструктивной болезни
(тровентол, ипратропия и тиотропия бромиды ингаляционно, а также платифиллин, метацин и в
последнюю очередь — атропин).
Для профилактики приступа бронхоспазма и при астматическом бронхите вдыхают дым СБОРА
ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОГО (АСТМАТОЛ; смесь листьев красавки, белены и дурмана),
принимают внутрь капли «СОЛУТАН», содержащие радобелин (алкалоид корня красавки).
Необходимо учитывать, что атропин и метацин тормозят секрецию жидких компонентов
бронхиальной слизи и вызывают ее сгущение. Это нарушает дренажную функцию бронхов и создает
опасность инфекционных осложнений. Тровентол, ипратропия и тиотропия бромиды не изменяют
мукоцилиарный клиренс.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки


М-холиноблокаторы назначают при гастрите с повышенной секреторной функцией и язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Они подавляют сложнорефлекторную фазу секреции
желудочного сока и мало влияют на кишечную фазу. Большинство М-холиноблокаторов тормозят
выделение железами желудка пепсина и слизи, меньше угнетают секрецию соляной кислоты.
Пиренцепин проявляет максимальную антисекреторную активность в отношении агрессивных
факторов желудочного сока, не подавляя выделение защитной слизи.
В качестве противоязвенных средств назначают пиренцепин (при желудочном кровотечении — в
вену), метацин или атропин.

Спазм гладкой мускулатуры


М-холиноблокаторы расслабляют гладкие мышцы при почечной колике, пилороспазме и
спастической непроходимости кишечника, но слабо снижают тонус желчевыводящих путей при
печеночной колике. Препараты вводят в больших дозах, так как блокада М1-холинорецепторов
интрамуральньгх парасимпатических ганглиев и пресинаптических М-холинорецепторов
препятствует спазмолитическому эффекту.
При спастических состояниях назначают платифиллин, метацин или атропин с одновременным
введением наркотических анальгетиков.
Экстракт красавки входит в состав таблеток «БЕСАЛОЛ», применяемых при кишечных
расстройствах.
М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, тахиаритмии, запоре, аденоме
предстательной железы, сопровождающейся нарушением мочеиспускания.
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ
Летальная доза атропина для взрослых составляет 100 мг, для детей — 10мг (2 — 3 ягоды
красавки). Интоксикация возникает при случайном употреблении растений семейства пасленовых,
передозировке препарата в глазных каплях. Отравления М-холиноблокаторами составляют 12 — 15
% от всех химических травм.
В клинической картине отравления различают две стадии.
1. Стадия возбуждения:
· возбуждение ЦНС — дезориентация, галлюцинации, бред («белены объелся»), клонико-
тонические судороги, одышка;
· прекращение секреторной деятельности желез — сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани,
афония (отсутствие голоса), воспаление полости рта, затруднение жевания и глотания, жажда;
· расслабление гладких мышц — максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации,
диплопия, задержка мочеиспускания и дефекации.
Температура тела у пострадавших повышена (у детей до 42°С) из-за нарушения
терморегуляторного выделения пота. Компенсаторно усиливается теплоотдача кровью, протекающей
по сосудам кожи. Кожа лица, шеи, груди гиперемирована, покрыта сыпью. Частота сердечных
сокращений достигает 160 — 190 в минуту («скачущий пульс»), возникают желудочковые
экстрасистолы, ишемия миокарда, умеренная артериальная гипертензия.
2. Стадия угнетения:
Амнезия, кома, отсутствие рефлексов, паралич дыхательного центра, коллапс на фоне симптомов
блокады периферических М-холинорецепторов.
У детей отравление нередко начинается со стадии угнетения.
При отравлении атропином необходимо проводить дифференциальный диагноз с рядом
заболеваний:
· экзантематозные лихорадки — корь, скарлатина (общие признаки — гипертермия, воспаление
полости рта, кожная сыпь);
· бешенство (возбуждение, водобоязнь);
· шизофренический и алкогольный психозы.
При отравлении атропином регистрируется максимальное расширение зрачков, многие симптомы
интоксикации исчезают после инъекции в мышцы блокаторов холинэстеразы галантамина или
аминостигмина.
Осложнения интоксикации — ателектаз, пневмония, токсический полиневрит, энцефалит,
глубокие расстройства интеллекта и памяти.
Принципы лечения отравления атропином:
· стабилизация состояния больного — интубация трахеи, искусственная вентиляция легких,
купирование психоза и судорог с помощью транквилизаторов или натрия оксибутирата, влажные
обертывания;
· введение обратимых блокаторов холинэстеразы — галантамина, аминостигмина
(физиологический прямой неконкурентный антагонизм);
· удаление невсосавшегося яда — промывание желудка с углем активированным;
· симптоматическая терапия.
Лекция 17
ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

Ганглиоблокаторы препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные НН-холинорецепторы


вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических), мозгового слоя надпочечников и
каротидных клубочков, не влияют на эволюционно более древние НМ-холинорецепторы скелетной
мускулатуры.
Наиболее активные препараты — четвертичные симметричные бисаммонийные соединения с
расстоянием между катионными головками 5 — 6 атомов углерода или 0,6 — 0,7 нм (бензогексоний,
пентамин). Они блокируют анионные центры двух соседних Н-холинорецепторов или два анионных
центра одного холинорецептора (один из этих центров не взаимодействует с ацетилхолином).
Характеристикаганглиоблокаторов приведена в табл. 23.
Ганглиоблокаторы вызывают фармакологическую денервацию, так как одновременно блокируют
симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы. В первую очередь
выключается преобладающее вегетативное влияние на функции органов (табл. 24). Камфоний,
кватерон и пирилен в большей степени блокируют парасимпатические ганглии. Низкая
избирательность действия ограничивает применение ганглиоблокаторов в медицинской практике.

ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ СИМПАТИЧЕСКИХ ГАНГЛИЕВ

Ортостатическая гипотензия
Ганглиоблокаторы снижают АД, блокируя Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и
мозгового слоя надпочечников. Третичные амины, проникающие в ЦНС, уменьшают секрецию
вазопрессина (антидиуретический гормон).
Ганглиоблокаторы расширяют артерии и вены и вызывают значительную ортостатическую
гипотензию; расслабляя прекапиллярные сфинктеры, улучшают кровообращение и
микроциркуляцию в тканях при шоке, инфекционных токсикозах, ожоговой болезни, пневмонии.

Таблица 23. Ганглиоблокаторы


Препараты Пути Продолжительность Показания к применению
введения действия
Четвертичные амины
Симметричные бисаммонииные соединения
БЕНЗОГЕКСОНИЙ Под кожу, в 3—4ч Спазм периферических сосудов, гипертонический
(ГЕКСАМЕТОНИЙ мышцы, криз, язвенная болезнь, хроническая обструктивная
БЕНЗОСУЛЬФОНАТ) внутрь болезнь легких
ПЕНТАМИН В мышцы, в 3—4ч Отек мозга, отек легких, спазм периферических
(АЗАМЕТОНИЙ вену сосудов, кишечника, моче-и желчевыводящих путей,
БРОМИД) гипертонический криз, хроническая обструктивная
болезнь легких
Несимметричные бисаммонииные соединения
ГИГРОНИЙ В вену 5 — 15 мин Гипертонический криз, для управляемой гипотензии
(ТРЕПИРИУМ ЙОДИД)
ДИМЕКОЛИН Внутрь 5 — бч Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь,
спастический колит, холецистит
КАМФОНИЙ Под кожу, в 3—4ч Спазм периферических сосудов, гипертонический
(ТРИМЕТИДИНИЯ мышцы, криз, язвенная болезнь, для управляемой гипотензии
МЕТОСУЛЬФАТ) внутрь
Соединения, имеющие один четвертичный атом (азот, сера)
АРФОНАД В вену 5 — 20 мин Для управляемой гипотензии
(ТРИМЕТАФАН)
ИМЕХИН В вену 5 — 20 мин Для управляемой гипотензии
КВАТЕРОН Внутрь 5—6ч Язвенная болезнь
Третичные амины
ПАХИКАРПИН Под кожу, в б—8ч Спазм периферических сосудов, слабость родовой
мышцы, деятельности
внутрь
ПИРИЛЕН Внутрь 10 — 12 4 Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь
(ТЕМПЩИНА ТОЗИЛАТ)
ТЕМЕХИН Внутрь 6—8ч Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь

Таблица 24. Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы на функции органов и
эффекты ганглиоблокаторов
Орган Доминирующее влияние Эффекты ганглиоблокаторов
Артериолы Симпатическое Расширение, улучшение кровоснабжения органов
(адренергическое)
Вены Симпатическое Расширение, ортостатическая гипотензия, венозное
(адренергическое) депонирование крови, снижение преднагрузки,
уменьшение сердечного выброса
Сердце Парасимпатическое Повышение частоты сердечных сокращений
(холинергическое)
Радужная оболочка глаза Парасимпатическое Расширение зрачков
(холинергическое)
Цилиарная мышца глаза Парасимпатическое Ухудшение аккомодации (циклоплегия)
(холинергическое)
Желудок, кишечник Парасимпатическое Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, снижение
(холинергическое) секреторной функции желез желудка и поджелудочной
железы
Мочевой пузырь Парасимпатическое Задержка мочи
(холинергическое)
Слюнные железы Парасимпатическое Сухость во рту
(холинергическое)
Потовые железы Симпатическое Сухость кожи
(холинергическое)

Снижают преднагрузку (расширяют вены) и постнагрузку на сердце (расширяют артерии).


Способствуют улучшению сократительной функции левого желудочка.
После инъекции ганглиоблокаторов больные должны 2 — 2,5 ч лежать во избежание
ортостатического коллапса.
Ортостатический гипотензивный эффект ганглиоблокаторов находит применение при следующих
ситуациях:
· отек мозга (расширяют вены нижней половины тела и уменьшают кровенаполнение сосудов
головного мозга);
· отек легких при острой левожелудочковой недостаточности;
· управляемая артериальная гипотензия в хирургии (для снижения риска кровотечения вливают в
вену гигроний или арфонад, оперируемую область приподнимают, чтобы кровь оказалась в
нижележащих сосудах);
· купирование гипертонического криза и расслаивающей аневризмы аорты.

ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ ПАРАСИМПАТИЧЕСКИХ ГАНГЛИЕВ

Тахикардия
Учащение пульса возникает в результате блокады ганглиев блуждающего нерва в сердце, а также
как рефлекторная реакция на артериальную гипотензию и снижение венозного возврата крови.
Тахикардия препятствует гипотензивному эффекту.

Расслабление гладких мышц бронхов, кишечника, желчевыводящих и


мочевыводящих путей
Спазмолитический эффект ганглиоблокаторов используют для купирования бронхоспазма,
спастической непроходимости кишечника, почечной и печеночной колик.
Снижение секреторной функции потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез и
секреции желудочного сока
Антисекреторное влияние ганглиоблокаторов находит применение для лечения язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки. Препараты тормозят продукцию желудочного сока,
нормализуют тонус пилорического сфинктера, улучшают регенерацию слизистой оболочки желудка.
Кроме того, ганглиоблокаторы вызывают расширение зрачков и нарушение аккомодации.
Пахикарпин стимулирует сокращение матки, что обусловлено его прямым влиянием на миометрий и
блокадой симпатических ганглиев. Этот препарат назначают при слабости родовой деятельности,
особенно он показан роженицам, страдающим артериальной гипертензией. Известны случаи
использования пахикарпина с целью криминального аборта.
Побочное действие ганглиоблокаторов — ортостатический коллапс, приступы стенокардии,
атонический запор, задержка мочи (с развитием цистита), сухость кожи, слизистой оболочки рта,
гортани, торможение секреции желудочного сока, расширение зрачков, увеличение внутриглазного
давления, паралич аккомодации. Третичные амины проникают в ЦНС и могут вызывать тремор,
нарушение мышления и памяти. При отравлении возникают психомоторное возбуждение и судороги.
Антидотом при интоксикации ганглиоблокаторами служит антихолинэстеразное средство
прозерин. Он способствует накоплению ацетилхолина — конкурентного антагониста
ганглиоблокаторов.
Назначают также a-адреномиметики норадреналин и мезатон для устранения коллапса.
Применение ганглиоблокаторов противопоказано при инфаркте миокарда в острой стадии,
выраженной артериальной гипотензии, шоке, поражениях печени и почек, тромбозе, дегенеративных
заболеваниях нервной системы, глаукоме, феохромоцитоме (при блокаде симпатических ганглиев
возрастает чувствительность адренорецепторов к действию циркулирующих в крови катехоламинов).
Большая осторожность требуется при назначении ганглиоблокаторов пожилым людям из-за
опасности ортостатического коллапса.
Отмену ганглиоблокаторов проводят постепенно, так как при быстрой отмене возможен
значительный подъем АД.
Лекция 18
МИОРЕЛАКСАНТЫ (КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)

Миорелаксанты, избирательно воздействуя на Нм-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов,


вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. Препараты этой группы используют в
анестезиологии.
Кураре — стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев
Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondrodendron tomentosum с добавлением яда змей.
Действующее вещество кураре — алкалоид d-тубокурарин.
Лок ализац ия действия кураре бы ла установле на в опы тах Клода Берн ара (1851) и Евген ия
Венцеславов ича Пеликана (1857). Один из осново положников эк сперимент альной фа рмаколог ии Кл од
Берн ар провел следующие и сследо вания :
· у ляг ушки перевя зы вали а ртерию конечн ости , а за тем вводили кура ре . При эт ом возни кал парал и ч
всей мускул атуры тела , кроме конечност и с пер евяз анны м сосудом . Эт от опы т доказывает , что
кураре н е уг нетает ЦНС , а д ействует перифериче с ки;
· один нервн о-мы шеч ны й п репарат п омещали в раст вор кур аре , другой — в физ и олог ически й раст во р
натрия хлорид а. Раздражен ие нерв а, пом ещенно го в раств ор ку раре, прив одило к сокр ащени ю
мы шцы , находившей ся в физиолог иче ском растворе . Нап ротив, раздр ажение не рва в
физиолог ическ ом растворе не сопровожда лось сок ращением мы шц ы , омы ваемой раствором кураре .
Пря мое элек трическое раздраже ние эт ой мы шц ы выз ывало обы чны й сократитель ный акт . Таким
образ ом , бы ло установлено , что курар е не н ар ушает проведения имп ульсов по двигат ельны м
нервам, не измен яет функцию мы шечн ых волокон, но угнет ает деят ельность нервно -мыш ечны х
синап сов.
Применен ие миорела ксантов в анестез и ологии началось с 1 942 г ., когд а в Монреаль ско м
го меоп атиче ском го спит але анестез и олог и Г ар ольд Гри ффит и Джо рдж Джон сон и споль зова ли
туб окурарин -хлорид для пот енцированног о нарко за . Без опасное прим енение миорелаксант ов ста ло
возможн ым т олько после усовершенствования т ех ники искус ственной в ентиля ции л егких .
Наиболее активные миорелаксанты имеют строение четвертичных симметричных бисаммонийных
соединений. Миорелаксанты вливают в вену.
По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы — антидеполяризующие и
деполяризующие.

АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ПАХИКУРАРЕ)


Антидеполяризующие миорелаксанты имеют жесткие молекулы с расстоянием между
четвертичными атомами азота 1,0±0,1 нм. В состав молекул входят гидрофобные ароматические и
гетероциклические радикалы (пахикураре — буквально «толстые кураре», греч. pachys — толстый).
Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов — конкурентный антагонизм с
ацетилхолином в отношении Н-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Миорелаксанты
блокируют анионный центр рецепторов, а также образуют вандерваальсовы связи с участками
рецептора, окружающими анионный центр. Блокада Н-холинорецепторов, стабилизируя потенциал
покоя в концевой пластинке, вызывает вялый паралич скелетных мышц. В больших концентрациях
миорелаксанты прямо нарушают проводимость открытых натриевых каналов скелетных мышц.
Сведения об антидеполяризующих миорелаксантах — четвертичных аминах (ТУБОКУРАРИН-
ХЛОРИД, ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД, АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ, МИВАКУРИЯ ХЛОРИД и
др.) приведены в табл. 25.
При введении антидеполяризующих миорелаксантов скелетные мышцы парализуются в
определенной последовательности. Сначала расслабляются наружные мышцы глаз, среднего уха,
пальцев рук и ног, затем — мышцы лица, шеи, конечностей, туловища, межреберные мышцы, в
последнюю очередь — диафрагма. Восстановление тонуса скелетных мышц происходит в обратном
порядке.
Четвертичные амины не проникают в ЦНС. Известно, что анестезиолог Смит (С. Smith, 1947г.)
испытал на себе действие тубокурарина-хлорида в дозе, превышающей в 2,5 раза терапевтическую
дозу. После введения тубокурарина в вену у испытуемого не возникали анальгезия, нарушения
сознания, памяти, чувствительности, зрения, слуха, не регистрировались отклонения на ЭЭГ.
Миорелаксанты — третичные амины менее эффективны, не вызывают паралич дыхательной
мускулатуры, хорошо всасываются при приеме внутрь. Представитель этой группы — производное
алкалоида живокости (дельфиниум) МЕЛЛИКТИН.
Синергистами антидеполяризующих миорелаксантов являются средства для наркоза и препараты,
объединенные названием «центральные миорелаксанты» (седативные транквилизаторы — сибазон,
феназепам; агонист ГАМК-рецепторов типа В — баклофен; центральный

Таблица 25. Миорелаксанты


Миорелаксанты Химическое Время Продол
Полная Относительная Пути элиминации Побочные
строение появле житель
продол сила действия эффекты
ния ность
житель
параличаность
действ
дыхательных
мышц (мин) ия
(мин)
Антидеполяризующие миорелаксанты
Длительного действия
ТУБОКУРАРИН- Природный 4-6 35-40 80-120 1 Элиминация Блокада ганглиев,
ХЛОРИД алкалоид почками, М-
(ТУБАРИН) (циклический печеночный холинорецепто-
бензилизохинолин) клиренс ров,
освобождение
гистамина
ПАНКУРОНИЯ Аммониостероид 4-6 35-40 120- 6 Те же Блокада М-
БРОМИД 180 холино-
(МИОНИЭМ, рецепторов
МУСКУРОН, (тахикардия,
ПАВУЛОН) аритмия)
артериальная
гипо-тензия,
кумуляция
ПИПЕКУРОНИЯ Аммониостероид 2-4 35-40 80-100 6 Элиминация Брадикардия
БРОМИД почками,
(АПЕРОМИД, печеночные
АРДУАН) метаболизм и
клиренс
Средней продолжительности действия
АТРАКУРИЯ Бензилизохинолин 2-4 20-30 30-40 1,5 Неферментативная Освобождение
БЕСИЛАТ инактивация, гистамина
(ТРАКРИУМ) гидролиз
холинэстеразой
крови
ЦИСАТРАКУРИЯ Бензилизохинолин 2-4 20-30 30-40 4,5 Неферментативная Освобождение
БЕСИЛАТ инактивация гистамина
(НИМБЕКС)
ВЕКУРОНИЯ Аммониостероид 2-4 20-30 30-40 б Элиминация
БРОМИД почками,
(НОРКУРОН) печеночные
метаболизм и
клиренс
РОКУРОНИЯ Аммониостероид 1-2 20-30 30-40 0,8 Элиминация
БРОМИД почками,
(ЗЕМУРОН) метаболизм в
печени
ИЗОЦИУРОНИЯ Бензиламмонио- 1-2 25-35 40-45 Элиминация Блокада
БРОМИД этиловый эфир почками М-
изоциуроновой холинорецепторов
кислоты (тахикардия)
Короткого действия
МИВАКУРИЯ Бензилизохинолин 2-4 10-20 10-20 4 Гидролиз
ХЛОРИД холинэстеразой
(МИВАКРОН) крови
Деполяризующие миорелаксанты
ДИТИЛИН Дихолиновый эфир 1— 6—8 6—8 Гидролиз Возбуждение
(СУКСАМЕТОНИЯ янтарной кислоты 1,5 холинэстеразой ганглиев, травмы
ЙОДИД или крови мышц, «двойной»
ХЛОРИД, блок,
ЛИСТЕНОН, злокачественная
МИОРЕЛАКСИН) гипертермия

Н-холиноблокатор — мидокалм1). Эти лекарственные средства угнетают базальные ганглии,


гиппокамп, спинной мозг.
Миопаралитическое действие потенцируют также средства, препятствующие выделению
ацетилхолина из нервных окончаний, — антибиотики группы аминогликозидов, тетрациклин,
линкомицин, полимиксины, магния сульфат, местные анестетики.
Антагонистами антидеполяризующих миорелаксантов являются обратимые блокаторы
холинэстеразы с никотиноподобным действием — прозерин, галантамин, хинотилин. Они вызывают
в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, который вытесняет антидеполяризующие
миорелаксанты из связи с Н-холинорецепторами. Декураризацию проводят, когда объем вентиляции
легких достигает 20 — 30 % нормального объема. Действие большинства деблокирующих средств
короче, чем миорелаксантов. Это создает опасность рекураризации с возвратом паралича
дыхательной мускулатуры.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ЛЕПТОКУРАРЕ)


Представителем деполяризующих миорелаксантов является ДИТИЛИН (см. табл. 25). Этот
четвертичный амин имеет линейную структуру двух соединенных молекул ацетилхолина
(дихолиновый эфир янтарной кислоты) с расстоянием между атомами четвертичного азота 1,45 нм
(лептокураре — «тонкие кураре», греч. leptos — тонкий, нежный). Дитилин не образует гидрофобные
связи с Н-холинорецепторами, фиксируется мышечными волокнами в количестве в 20 раз большем,
чем антидеполяризующие средства.
Дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки
скелетных мышц. Это нарушает проведение потенциала действия. В первый момент после введения
дитилина возникает фасцикуляция мышц, затем развивается вялый паралич.
Во время деполяризации скелетные мышцы теряют ионы калия, что может становиться причиной
мышечной слабости и значительной гиперкалиемии. Последняя сопровождается остановкой сердца,
осо бенно у больных сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и мочегонные
средства, а также при ожогах, травмах, рабдомиолизе, повреждении спинного мозга.
Фасцикуляция приводит к микротравмам с мышечной болью через 10 — 12 ч (этот нежелательный
эффект устраняют введением транквилизатора сибазона или нейролептика дроперидола перед
операцией).
Синергистами деполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства,
антагонистов для декураризации не существует.

Таблица 26. Отличия антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов


Показатели Антидеполяризующие Деполяризующие
Взаимодействие с d- Синергизм Антагонизм
тубокурарином, введенным
предварительно
Взаимодействие с Антагонизм Синергизм
антихолинэстеразными
средствами
Влияние на концевую пластинку Повышение порога Деполяризация
скелетных мышц деполяризации
Начальное сокращение скелетных Отсутствует Преходящая фасцикуляция
мышц

1
МИДОКАЛМ (ТОЛПЕРИЗОН) снижает повышенный тонус скелетных мышц, устраняет их ригидность, улучшает произвольные
движения. Он подавляет функцию ретикулярной формации заднего мозга, блокирует Н-холинорецепторы ЦНС, проявляет миотропные
спазмолитические и сосудорасширяющие свойства. Применяется внутрь, в мышцы и вену при спастичности у пациентов с рассеянным
склерозом, энцефаломиелитом, болезнью Литтла, а также при облитерирующих заболеваниях сосудов.
Влияние на денервированную Отсутствует Контрактура
скелетную мышцу

Паралич мускулатуры под влиянием дитилина прогрессирует в следующем порядке — мышцы


шеи, рук, ног, туловища, межреберные мышцы, диафрагма. Полностью не парализуется мимическая
и жевательная мускулатура.
В денервированной скелетной мышце дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает
сокращение. Этот эффект устраняется антидеполяризующими миорелаксантами — блокаторами Н-
холинорецепторов. Отличия нервно-мышечного блока, вызываемого антидеполяризующими и
деполяризующими миорелаксантами, приведены в табл. 26.

ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ
1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе
и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия — дитилин).
2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не
вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).
3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной
вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение
сознания и рефлексов).
4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.
5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях
функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с
транквилизаторами или баклофеном).
Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического
действия». Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной
(развивается паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического
действия составляет 1:1,7, для дитилина — 1:1000. Таким образом, дитилин можно вводить в малых
дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции
обломков костей.
Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение
миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной
остановкой дыхания.

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ МИОРЕЛАКСАНТОВ


Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и
вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других
миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной
гипертензии.
Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий)
освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей,
саливацией и снижением АД.
Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта
дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм
наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в
офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 — 5 ч.
Причины пролонгированного эффекта — дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».
Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена
генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции — 1:8000 —
1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей
при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или
переливанием 500 мл донорской крови.
При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате
десенситизации Н-холинорецепторов через 15 — 30 мин после деполяризации. Во второй фазе блока
применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее,
чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.
Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при
введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией
скелетных мышц.
Частот а злокач ественной гип ертерм ии у д етей — 1 случай на 15000 наблю дени й, у взрослы х — 1 на
100000.
Патог енез злокачест венной гип ертерм ии обу с ловлен нар ушением депонир ования Са 2 + в
саркоп лазм атич еском ретик улуме скелет ны х мы шц и массивны м освобожд ением эт их ионо в . Ион ы
кальц ия , стим улируя биоэ нерг етику , повы шаю т выдел ение теп ла , прод укцию лакт ата и угл ек ислот ы .
Клиническ и е симп том ы злок ачест венной гип ертерм ии след ующи е :
· гип ертерм ия (рост тем перат уры тела на 0, 5 ° С каждые 15 мин );
· ригид ность ск елетн ых мы шц вм есто миорел аксаци и;
· тахикард ия (14 0 — 160 сокра щений сер дца в м инуту ), аритм ия ;
· част ое ды хание;
· мет аболич еский и д ыхат ельны й ацидоз ;
· ц и ан оз ;
· гип еркалием ия ;
· сердечная , поч ечная н едостат очност ь , диссеминир ованное внутр исосу дистое св ерты вание к ров и.
Для неот ложной пом ощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препя тст вующий освобожд ению ионо в
кальц ия в скелет ны х мы шц ах. Необ ходимо такж е проводит ь гип ерве нтиля цию 100% -м кисл ородо м ,
куп ировать а ритм ию (ли докаин ), лик видиро вать ацидоз (натр ия гид рокарб онат ), гип еркалием ию ( в
вену 20 — 40 ЕД инсулин а в 40 — 60мл 40% раствора гл юкоз ы ), увеличи вать диурез (манн и т ,
фуросемид ).
Для охлаждения боль ног о исполь зую т пуз ыри со льдом , лаваж желудка, моч евого пуз ыря и даже
перит онеальн ог о п ространст ва (если в скры та брю шн ая пол ость ) ледя ны м физиолог ическим ра створ ом ,
вводят в вену н есколько л итров о хлажденног о физиолог ичес ког о раство ра (4°С ). Охлажден ие
прекращаю т при тем перат уре т ела 38 °С.

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН
Бот улинический токсин (бот ул отоксин ) явля ется с воеобраз ны м миорела кс анто м , так как при в веден и и
в мы шцы выз ывает локальны й вялы й паралич . Возм ожно подоб рать дозу бот улиническ ого токсина , в
которой он приводит к расслаблению скелет ны х мышц , умень шен ию или полн ому регрессу
пат ологической мы шечн ой акт ивности, но существ енно н е влияет на вып олнение акт ивных движений .
Анаэ робная бакт ерия Cl ostri dium botulinum вырабаты вает семь имм унолог ически различ ающихс я
нейрот оксино в (А, В, С, D, E, F, G ). С 198 9 г . б от улинически й т окси н т ип а А п р им еня ет ся в
медиц инской прак тике С ША. Он пред ставля ет соб ой одиночную пол ипеп тидную цеп ь с моле куля рн ой
массой 150 кДа. Под влиянием трип с ина разры вается на тя желую и лег кую цеп и с молек улярн ой
массой соответст в енно 100 и 50 кДа.
Механ изм миорела ксирующег о дейст вия бот улиническог о токсин а обусл овлен наруш ение м
выделен ия ацет илхолина в нервно -мы шеч ны х синапсах . Ег о тя желая цеп ь связывается с
пресинап тической мем браной . Лег кая цеп ь, проя вляя свойства цинкз ави симой прот еа зы
(эндо пеп тидаз а), выз ывает лизис белк ов, осуществля ющих конт акт синап тич еск их везикул с
пресина пт ической мем бран ой. В резуль тат е нар у шает ся выдел ение ацет илхо лина в синапт иче ску ю
щель к Н-холинор ецеп торам скел етны х м ышц .
Ле г кие цеп и бот улиническог о ток сина тип ов А и Е инакт ивир уют бело к SNAP-25 (англ. syn apt osom e
associat ed p rotei n). Лег кие цеп и бот улинич еског о токсин а тип ов В , D , F ката лизирую т прот еол из
синаптоб ревина -2 (VAMP; англ . vesicl e associat ed mem brane protei n ). Тип С воздейст вует на SNAP-25 и
синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтак с ин локализо ваны в пресинап тиче ской мем бра не ,
синап тоб ревин связ ан с мем бран ой синап тиче ских везикул . Вы делен ие тр офичес ких фактор ов,
деп онированны х совмест но с ацет илхол ином , не наруш ается , поэ том у даже при повт орны х инъ екциях
бот улиническог о токсин а не разв ивается а троф ия скелет ны х м ыш ц.
Бо тулин ический ток син так же сн ижает в озб удимост ь a -мотонейроно в спинног о моз га и
двигат ельны х цент ров головног о моз га . В ЦНС он проникает ретрог радным аксональны м трансп ортом
после захват а ч ерез пресин апт ическую мем брану нервн о-мы шеч ны х синапсов . Кром е тог о,
бот улинически й ток син вл ияет на спин ной моз г , изм еняя афферентную имп ульсац ию из
расслабленны х скелет ных мы шц .
Для мед ицинск их целей бот улин ическ ий токси н тип а А пол учают мет одом культ ивировани я
Cl ostri dium botul inum с посл едующим и фермент ацией , очист кой, кристал л изац ией и лио фильн ой
сушкой. В состав преп аратов бот улиниче ского токсина входят макром олекулы гем агг лют инина .
Последний предохра няет токсин от прот еолитическог о воздействия пеп сина желудочног о сока , но не
повы шает токсич ность при парен терал ьном введе нии . Акт ивность бот улиниче ског о токсин а оцен ива ют
мет одом биолог ической стандарт изац и и и выража ют в мышины х единицах действия ( 1 ЕД выз ывает
гиб ель 50% мышей при внутрибрю шинн ом введени и).
Кристал личе ский пор ошок бот улинич еског о ток сина (преп араты Б О Т О К С, Д И С ПО Р Т) пере д
инъ екцией в мы шц ы растворя ют в изот оническо м растворе натрия х лорида . При бле фароспазм е и
ге мифац иальном спаз ме доп устим овведения бот у лоток сина под кожу . Дозу преп арато в выб ирают в
зависим ости от объ ема и массы повр ежденны х м ыш ц и желаем ой степ ени их рас слабл ения . Точно сть
введения бот ул иничес ког о токс ина в гл убоки е или мелк ие мы шц ы конт ролируют мет одом
эл ектром иографии. Бот окс в 3 — 5 раз активнее , чем д испорт .
Бо тулин ический ток син А прим еня ют при следующ их спаст иче ских состоя ния х поп еречно -полосат о й
мускул атуры :
· блефаросп азм е (насиль ственны е сок ра щения пери окуля рной лицевой муск улатуры );
· орома ндиб уляр ной дистон ии (д истонич е ские за кры вание или откр ыван ие рта с наруш ение м
жевания и речи);
· спаст ической ди сфони и п ри д истонии г ортан и;
· ге мифац иальном сп азм е (сокращени е м ускулатуры п оловины л ица );
· спаст ической кри вошее ;
· спаст ичност и при детско м цереб ральном парал иче , рассеянн ом склероз е, инсульт е, травм а х
гол овного и сп инног о м озг а, нейродег енеративны х з аболевания х;
· писч ем спаз ме ;
· трем оре;
· дисфагии, обусло вленной изоли рованны м повы шен ием тонуса сфинктера пище вода ;
· первичн ом локальн ом гип ерг идрозе (пот овые желез ы пол учают хол инерг ическую иннервацию ).
Улучш ение после терап ии бот ули ническ им токси ном наступ ает у 70 — 90% пац иентов. У ни х
умень шает ся боль , пред упреж дается ф ормирова ние конт ракту р, под вывихо в с уставо в, уко рочен ия
конечностей . Поданны м элект ромиог рафии, тонус мы шц начинает снижаться через 24 — 72 ч, но
субъ ективное улучш ение разв ивается толь ко спус тя 7 — 10 дней после инъ екции . Леч ебны й эффект
мож но усилить с пом ощью э лект ростим уляц ии ск елетн ых мы шц . Действие бот улиническог о токси на
сохраняет ся на прот яж ении 2 — 6 мес , пока не сформируют ся новые нервно-мы шеч ны е синап сы .
От сутст вие терап евтичес ког о действия бот ули ническог о токсин а тип а А обусло влено ег о
инактивац ией антит елами . Поб очны е эффект ы и мею т мест ны й характер и проя вляю тся изб ыт очным
расслаблени ем мы шц, расположенны х близк о к месту инъекц ии, а также измен ениям и на коже и
боль ю. Они спонт анно проходя т в течен ие н еск ольких дней . Боль ны е субъ ективно мог ут ощущат ь
общую слабост ь. В мы шц ах, располож енны х ди стальн ее мест а инъ екции , умень шаю тся разм ер ы
мы шеч ны х волокон тип а IIВ, но клинически эт о не проя вляет ся . У части пац иентов с блефаросп азмом
бот улинически й токсин выз ывает конъ юнкт ивит , кератит , пт оз , боль в мест е инъ екции , слезот ечение
или с ухость гл аза . Пр и прим енен ии бот ул иническ ог о токсин а по повод у спаст ич еской кри вошеи в 3 —
5 % случаев возникаю т выраженн ая слабост ь мы шц шеи и дисфагия . Не исключен а опасност ь
аллерг ически х реак ций .
Преп араты бот улиническог о ток сина т ипа А прот ивопоказ аны при миаст ен ии , невр ально й
амиот рофии, бок о вом амиот ро фическ ом склер озе , лечении ант ибиот икам и гр упп ы амин ог ликоз идо в,
берем енности. Грудное вс кармливан ие необ ходим о п рекратить н а два дня после инъекц ии.
Раздел IV
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС

Большинство лекарственных средств, влияющих на функции ЦНС, воздействует на


синаптическую передачу нервных импульсов. Информация о медиаторных системах головного и
спинного мозга приведена в таблице 27.

Лекция 19
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)

Наркоз (греч. паrkоо — делать оцепенелым, усыплять) — вызванное наркозными средствами


бесчувственное, бессознательное состояние, которое сопровождается утратой рефлексов, снижением
тонуса скелетных мышц, но при этом функции дыхательного, сосудодвигательного центров и работа
сердца остаются на уровне, достаточном для продления жизни.
До открытия наркоза операции проводили только по неотложным показаниям (ампутация
конечности в случае открытого перелома, дренирование абсцесса). Для обезболивания использовали
этиловый спирт, продукты индийской конопли, опий. Хирургические вмешательства часто
сопровождались болевым шоком и заканчивались гибелью пациента.
Введение наркоза в хирургическую практику в 40-е гг. XIX в. отвечало возрожденным идеям
гуманизма и стало революционным событием в медицине.
Наркозные средства вводят ингаляционно и неингаляционным путем (в вену, мышцы, ректально).
Ингаляционные наркозные средства должны удовлетворять ряду требований:
· быстрое наступление наркоза и быстрый выход из него без неприятных ощущений;
· возможность управления глубиной наркоза;
· адекватное расслабление скелетных мышц;
· большая широта наркозного действия, минимальные токсические эффекты.

Таблица 27. Медиаторы центральной нервной системы


Медиатор Рецепторы Агонисты Антагонисты Эффекторный
механизм
-
ГАМК ГАМКА (ИК) Мусцимол Бикукуллин ↑Cl проводимости
изоформы a, β, γ, δ, Изогувацин Пикротоксин ↓цАМФ
ό
ГAMKB(G) Баклофен Саклофен ↑ К+ и Ca2+
проводимости
Глицин Субъединицы β-Алании Стрихнин ↑Cl- проводимости
a и β (ИК) Таурин
Глутаминовая АМРА (ИК) a-Амино-3-окси-5-метил- ↑ Na+ и К+
кислота Glu1-4 (ИК) 4-изоксазолпропионовая проводимости
Аспарагиновая кислота (квисквалат)
кислота
Каинатные (ИК) Каиновая кислота ↑ Na+ и К+
Glu5-7 (ИК) проводимости
NMDA1,2A-D(ИК) N-метил-D-аспартат Кетамин ↑Na+,K+ и Ca2+
Фенциклидин проводимости
NMDA с Ифенпродил
субъединицей Элипродил
NR2В(ИК)
Glu1-7 (G) ↓ цАМФ
↑ ИФ3/ДАГ
Ацетилхолин Н (ИК) Никотин a-Бунгаротоксин ↑Na+,K+иCa2+
изоформы Цитизин проводимости
a2-4 и β2-4 Эпибатидин
M1-5(G) Ареколин М1:Пиренцепин М1, М3, М5:
Оксотреморин М2: Метоктрамин ↑ ИФ3/ДАГ
М3: Гексагидросилади М2,М4:↓.цАМФ,↑ К+
фенидол проводимости
М4: Тропикамид

Дофамин D1-5(G) D2 D2: Сульпирид D1 D5: ↑ цАМФ


Бромокриптин Метокло- D2: ↓ цАМФ, ↑K+и
прамид ↓Са2+ проводимости
Норадреналин a1A-D(G) A ≥ HA Мезатон Празозин ↑ ИФ3/ДАГ
a 2A-С(G) A ≥ HA Клофелин Йохимбин ↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓Са2+
проводимости
β1-3(G) β1:A = HA β1:Атенолол ↑ цАМФ
β2: A >> HA β2: Бутоксамин
β3: HA > A
Серотонин 5-HT1A-F(G) ↓ цАМФ, ↑ К+
проводимости
5-HT2A-C(G) Добутамин Кетансерин ↑ ИФ3/ДАГ
Ритансерин
5-НТ3 (ИК) 2-Метилсеротонин ↑ Na+ и К+
проводимости
5-HT4-7(G) 5-HT4: Рензаприд 5-НТ4,6,7: ↑ цАМФ
Гистамин H1 {G) 2- (m-F-Фенилгистамин) Димедрол Дипразин ↑ ИФ3/ДАГ

H2 (G) Димаприт Ранитидин ↑ цАМФ


H3 (?) R-a-Метилгистамин Тиоперамид
Вазопрессин V1A,B.(G) ↑ ИФ3/ДАГ
V2 (G) d [Apr8] Вазопрессин ↑ цАМФ
Окситоцин (G) [Тир4,Гли7] Окситоцин ↑ ИФ3/ДАГ

Тахикинины NK1(G) СубР>НКА>НКB ↑ ИФ3/ДАГ


NK2(G) НКА>НКв>СубР
NK3(G) НКв>НКА>Су6Р [Про7] НКВ
Холецистокинин CCKA(G) Х8>>Гастрин=Х4 Девазепид ↑ ИФ3/ДАГ
Лорглумид
CCKB(G) Х8>Гастрин=Х4
Нейропептид Y Y1(G) [Про34] нейропептид Y ↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Са2+
Y2(G) Нейропептид Y18 — 36 проводимости
Нейротензин (G) ↓ цАМФ, ↑ ИФ3/ДАГ
Опиоидные µ(G) DAMGO СТАР ↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Ca2+
пептиды (Метэнкефалин, β- Морфин проводимости
эндорфин)
k(G) Кетоциклазоцин Nor-BNI
(Динорфин A)
δ(G) (Лей- Дельторфин Налтриндол
энкефалин) DPDPE
Соматостатин SPIF1A-C(G) SPIF1A: Сеглитид ↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓Са2+
SPIF2A,B(G) проводимости
Пурины P1(A1,2a,2b,3)(G) Аденозин>АТФ Кофеин A1:↓цАМФ, ↑К+и ↓Са2+
Теофиллин проводимости
Теобромин А2: ↑ цАМФ
Р 2Х(ИК) АТФ>аденозин Сурамин ↑Na+,K+nCa2+
проводимости
P2Y(G) АТФ>аденозин ↑ ИФ3/ДАГ
Анандамид Каннабиоидные СB1 Δ9-Тетрагидроканнабиол ↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Са2+
2-Арахидонил (G) проводимости
глицерол Каннабиоидные ↓цАМФ
СB2(G)
Ваниллоидные VR1 Капсаицин ↑Na+nCa2+
(G) Резинифератоксин проводимости
Примечание: ИК — рецепторы ионных каналов (ионофоры); G — рецепторы, ассоциированные с
G-белками; ИФ3 — инозитолтрифосфат; ДАГ — диацилглицерол; НА — норадреналин; А —
адреналин; СубР — субстанция Р; НК — нейрокинин; X — холецистокинин; DAMGО — [D-Ала2-
Мет-Фен4-гли (ол)5] энкефалин; СТАР — D-Фeн-Цис-Tиp-D-Tpп-Opн-Tpe-Пен-Tpe-NH2; Nor-BNI —
нор-биналторфимин; DPDPE — [D-Пен2-D-IIен5] энкефалин; SPIF — фактор, ингибирующий
освобождение соматотропного гормона.

Применение в современной анестезиологии средств ультракороткого действия для вливания в


вену, сильных наркотических анальгетиков и миорелаксантов уменьшает актуальность первых трех
требований. Принципиальное значение имеет только безопасность.
Активность ингаляционных анестетиков оценивают по минимальной альвеолярной концентрации
(МАК). Доза, создающая 1 МАК, предотвращает у половины пациентов движения в ответ на
хирургическое вмешательство.
Вп ервые инг аляц ионны й наркоз бы л проведен в С ША . 10 декабря 18 44 г . зуб ной вр ач из г . Хартфор да
(штат Коннект икут ) Х орас Уэ ллс при сутство вал на предст авлени и, которое д авал заез ж ий лект ор
Гарднер Колтон . Сред и трюк ов, про демонст рир ованных Колтоном , бы ло вдыхание азот а заки с и
(весел ящег о га за ). Учен ик мест ног о апт екаря Кули после такой инг аля ции приш ел в сильн ое
возб уждение, бег ал по залу и поранил ног у. Уэ ллс обрат ил внимание на нечу вствительн о сть
пост радавшег о к боли . Вскоре Уэ ллс стал прово дить без болез ненное удаление зуб о в под наркоз ом
азот а закисью , а в январе 1845 г . демон стрировал газ овый наркоз в хир ургич еско й клини ке
Гарвард ског о униве рситет а в Бост оне (шт ат Массач усетс ). Демонст рация прош ла неудачно , боль ной
просн улся и чувствов ал сильную боль . Уэ ллс под вергся несп раведливым насм ешк ам врачей .
Последова вшее вско ре успеш ное прим енен ие эф ира для наркоз а при вело к временном у заб вен и ю
азот а закиси .
В 1842 г . хирург Кроуф орд Лон г из г . Джефферсона (шт ат Джордж ия ) под эфирны м наркоз ом
без болез ненно удалил опухоль на шее у больн о го Д. Венебла . Однако к онсерв ативно настроенн ая
медиц инская общест венность юг а С ША приз нал а э фир очень токсич еским вещест вом , его прим енени е
для наркоз а бы ло строг о зап рещено. От кры тие Лон га бы ло заб ыт о , так как он не опуб ликов ал
резуль тат ы своих наб люден ий.
Повторное откры тие эфирног о наркоза произ ошло в Гарвардском университ ете в Бост оне . Студ ент
второг о курса Уилья м Морт он добы вал средст ва на обучен ие и жизнь , работ ая дантист ом . По
предложению проф ессор а х имии Чар льза Дже кс она он иссл едовал наркозны й эф фект эфи ра на
кошках , собаках и после се рии успеш ных эк спери мент ов — на добровольц ах, которы м без болез ненно
удалял зуб ы . 16 октя бря 1846 г . состоя лась пуб личная демон страц ия эфирног о наркоз а в
хирургич еск ой кл инике Ма ссачус етског о общег о го спит аля . Оп ерацию проводил из вестны й хи рург Д ж .
Уоррен . Как вспом инают врач и, присут ство вавши е на операц ии, Морт он долг о не поя влялся . Уорр ен
бы л очень раздражен . Морт он объяснил опоз дание необходим остью заверш ить изг отовление апп ара та
для наркоз а. Уоррен указал Морт ону н а лежа щ его на операц ион ном столе боль ног о Г . Эб бот а и
произ нес: «Сэ р, ваш пац иент гот ов». Морт он, окруженны й враждебно настроенной пуб ликой, спокойн о
начал наркотиз ацию . Чер ез несколь ко минут у бол ьног о развился на ркоз . Тогда Морт он уступил мес то
хирургу со словами: « Доктор Уоррен , в аш пац иент гот ов». Оп ерация удаления опухоли шеи прош л а
без болез ненно и без о сложнений . Пр ият ель У . Морт она Генр и Биг елоу 18 октя бря опуб лико вал в
«Бо стонск ом мед ицинско м и хирург ическ ом журнал е » стат ью об успеш ном п римен ении эфира .
Эфир лег ко пол учают в чистом виде. Он го рит , испаря ется при тем перат уре тела (34 — 35 °С),
обладает достат очной для целей хиру ргии сило й наркоз ног о эффект а , существ енно не наруша ет
дыхание , кровообращ ение, функци и паренхим ато зны х органов . В настоя щее время эфирны й наркоз
утрат ил п опуля рность из -за раздражен ия дыхат ельны х п утей и оп асных для жиз ни рефлексов .
Как толь ко эфирны й нар коз бы л приз нан велик им откры тием , началась двадцат илетня я борьб а з а
приорит ет межд у У эл лс ом , Лон гом , Морт оном , Уорреном и Джексоном . Эт а т яж ба при вела к раз оре н ию
и траг ическом у конц у людей , откры вших нар коз . Уэ ллс в возрасте 39 лет покон чи л жиз нь
самоуб ийством , Джексон сошел с ума , а Морт он в 49 лет умер в полн ой нищете на улице Нью -Йорка ,
куда он приехал доказы вать свои права на звани е и доходы создат еля наркоз а . В Бост оне / Норт ону
пост авлен пам ят ник со словами : « Уилья м Мортон, изоб ретат ель и создат ель анестез ирующ и х
инг аля ций , кем боль в хир ургии бы ла пред упре ждена и ун ичто жена , до кото рог о хир ургия во в се
времена бы ла ужасом , после которог о н аука п олучила управление над боль ю ».
Хлороформ в 1847 г . бы л прим енен в Шотландии Джеймсом Сим псоном для обез боливан ия родо в .
Хлорэ тил бы л введен в медиц инскую практ ику та кже в 1847 г ., фторотан — в 1956 г ., эн флуран — в
1973 г ., изофлуран — в 1981 г .
В Росси и перв ую операц ию (маст эк том ия ) с пр именен ием эфирног о наркоз а провел директ о р
факульт етской хир ургич еско й кл иники Моско в ск ог о униве рситет а Федор Иванов ич Иноз емц ев 7
февраля 1 847 г . Пац иенткой бы ла Е. Мит рофано в а. Корифеем росс ийски х стор онников «эт еризац ии »
при хирургич ес ких опера ция х стал д иректор го спи таль ной хирургич е ской клин ики Санк т-Пет е рбург ск ой
медик о-хир ургич еск ой акад емии Никола й Иванов ич Пирог ов . Он впервы е ск онструир овал на ркозн ую
маску (близ кую со временной ) и прим енил эфир для наркоз а в военно -полевых у словиях . Во вр е мя
русско -турецкой войны , в кон це л ета 1847 г ., будучи на передо вых поз иция х п ри оса де аул а С алты ( на
юг е Дагест ана), Н. И . Пирог ов провел с двумя помощниками 100 эфирны х наркоз ов без осложнени й.
Великий ру сский х ирург писал : « Рос сия , опер едив Европ у наш ими действ иям и при осаде Салт о в,
показ ывает всему просвещ енному миру не то лько возможн ость в приложен ии , но неоспори мо
благ одеят ельное действи е эфири рован ия над ра нены ми на поле самой бит вы . Мы надеем ся , что
отны не эфирны й приб ор, также как и хирургический нож, будут составлят ь необходиму ю
принадл ежность каждог о врача во вр емя его действий на бранн ом поле ». Совмест но с ф изиолог о м
Алексеем Мат веевичем Филомафит ск им Н . И. Пирог ов провел эк сперим ентал ьное исследо ван ие
эфирног о наркоз а на собака х. Эт и учены е устано вили, что эфир в первую оче редь угн етает гол овн ой
моз г , показ али целесооб разност ь инг аляц ии эф и ра в комб инаци и с кислор одом . Сп устя три неде ли
после сообщения Сим псон а, Н. И . Пирог ов прим енил для наркоз а хлор оформ в сухопут ном го спит а ле
Санкт -Петерб урга . Заслуг и великог о русс ког о хиру рга приз наны во всем мире .
Анестез ию ксеноном для масочног о монона ркоза у двух пац иентов впервые про вели американск и е
врачи S. G ull en и Е. G ross. В Росси и первую поп ыт ку комб инированного эн дотрахе альног о наркоза с
включен ием ксен она предп риняли в 1962 г . Л . Н. Буач идзе и В. Н. См ольников, одн ако дл ительн ое
время сооб щения
о прим енении ксен она вне обла сти функци онал ьной диаг ностик и н е пуб ликовал ись , чт о бы ло
связ ано с его высокой стоим остью . Только в 1990 — 2001 гг ., ког да бы ли усовершенст во ва на
технолог ия произ водства инертны х газ ов и накоп лены мировы е зап асы ксенона , он широко вошел в
клиническ ую прак тику ане стез иолог ов.
Термин «наркоз » предл ожи л америк анский хир ург и поэ т Оливер В енделл Хо лмс . На вопро с, кто и з
откры вателей эфирног о н аркоза зас лужив ает при оритет а , Холм с ответ ил игрой с лов: « E (i ) t he r —
эфир, кажды й».

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ НАРКОЗНЫХ СРЕДСТВ


Наркоз вызывают вещества различного химического строения — одноатомные инертные газы
(ксенон), простые неорганические (азота закись) и органические (хлороформ) соединения, сложные
органические молекулы (галоалканы, эфиры).
Первые объяснения механизма наркоза базировались на физико-химических свойствах
препаратов. Согласно теории липидорастворимости, наблюдается корреляция между
растворимостью наркозных средств в липидах мембран нервной ткани и анестезирующей
активностью (Г. Мейер, 1899,1901; Э. Овертон, 1901). В дальнейшем было установлено, что общие
анестетики сильнее подавляют синаптическую передачу нервных импульсов, чем проведение по
аксонам.
Иван Петрович Павлов называл наркоз функциональной асинапсией. Николай Евгеньевич
Введенский полагал, что общие анестетики действуют на нервную систему как сильные
раздражители и вызывают фазы парабиоза, уменьшая лабильность отдельных нейронов и ЦНС в
целом.
По современным данным, общие анестетики изменяют физико-химические свойства липидов
мембран нейронов и нарушают взаимодействие липидов с белками ионных каналов. При этом
уменьшается транспорт в нейроны ионов натрия, сохраняется выход менее гидратированных ионов
калия, в 1,5 раза возрастает проницаемость хлорных каналов, управляемых ГАМКА-рецепторами.
Итогом этих эффектов становится гиперполяризация с усилением процессов торможения.
Общие анестетики подавляют вход в нейроны ионов кальция, блокируя Н-холинорецепторы и
NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты; снижают подвижность Са2+ в мембране, поэтому
препятствуют кальций-зависимому выделению возбуждающих нейромедиаторов.
Наиболее чувствительны к действию общих анестетиков полисинаптические системы ЦНС —
кора больших полушарий (1013 — 1014 синапсов), таламус, ретикулярная формация, спинной мозг. К
наркозу устойчивы дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.
Неодинаковая ре акция структур ЦНС на дейст вие общих анестет и ков при водит к послед овательно му
развитию ст адий н аркоза . Класс ически е ч еты ре ст адии нарк оза выз ывает э фир:
1. Ан альгезия (3 — 8 м ин)
Характ ерны п омрач ение соз нания (нар ушение ори ентац ии, бессвяз ная речь ), утрат а б олевой, зат ем
такт ильной и тем перат урной чувств ительн ости , в конц е стадии на ступ ают амнез ия и пот еря сознан ия
(угнет ение к оры боль ших полуш арий, талам уса, ретикуля рной формац ии ).
2. Возбужден ие (дели рий; 1 — 3 мин в зависимо сти от индивиду альны х особенност ей боль ног о и
квалифи кац ии ан естез ио лог а)
Наб людаю тся бессвяз ная речь , двигат ельное бесп окойство с поп ыт ками пац иента уйти с
операц ионног о стола , повы шаю тся рефлексы , тонус скелетн ых мы шц , возм ожна рвота из-за
раздраж ения желудка прог латы ваемой слизь ю , содержащей эфир . Типич ны е симп том ы возб уждения —
гип ервентиля ция , рефлекторн ая се креция адрен а лина с та хикард ией и артери альной гип ертенз ие й
(операц ия недоп устим а).
В стадии возб уждения выкл ючае тся внутриц ентр а льное торм ожение в ко ре боль ших пол ушар ий , а
также ослабля ется торм озя щее влияние коры на базальны е ганг лии , моз жечок, ствол моз га и спинной
м о з г.
3. Хирургический наркоз, состоя щи й из 4 уровн ей (наступ ает через 10 — 15 мин после начала
инг аля ции )
· Уровен ь движ ения глазны х я блок (лег кий н аркоз )
· Возникаю т кругооб разны е движения глаз ных яблок, сужение зрачков с сохранен ием живой реакци и
на свет (ра сторм аживаются цент ры гл азодв игат ельног о нерва в среднем моз ге ), угасаю т
поверхност ны е к ожны е рефлек сы , сохраняет ся активное дыхан ие п ри уч астии межреб ерны х м ыш ц и
диафрагм ы .
· Уровень роговичног о реф ле кса (выраж енны й н арк оз)
· Глазные яб локи фиксированы , зрачки умеренно сужены , роговичны й, глот очны й и горт анный
рефлексы утрачен ы , тонус скелетн ых мы шц сниж ается в результ ате р аспрост ранен ия торм ожени я
н а б аз ал ьн ы е г а нг л ии, ст во л г о ло вн ог о мо зг а и спин но й м оз г .
· Уровень расш ирения зрач ков (гл убок ий н аркоз )
Зрач ки расширя ют ся , вяло реаг ируют на св ет , ре флексы утрач ены , тону с ск елетн ых мы шц снижен ,
дыхан ие п оверхностно е, частое , приоб ретает д иафрагм альны й характ ер.
Глубокий нар коз непосредст венно гранич ит с атональн ой стади ей . В настоя щее вр емя
анестез иолог и исполь зую т для проведен ия хирург ических операц ий у ровень выраже нног о нарк оза , а
пол ное расслаблен ие ск елетн ых мы шц об еспеч ивают введением миорелак санто в.
4. Пробужден ие
Функц ии восст ан авли вают ся в п оследовател ьност и , обрат ной их исч езно вению .
В агонально й стадии дыхание становится поверхно стны м , нарушает ся согласованность в
ды хатель ны х д вижениях меж реберн ых мы шц и диа фрагм ы , прог рессирует гип оксия , кровь приоб рета ет
тем ны й ц вет , зрачк и м аксималь но расширя ют ся , на свет н е реаг ир уют . Артериаль ное дав ление бы стр о
падает , венозное — возра стает , развив ается тах икардия , ослабля ют ся сердечны е сокра щения . Ес ли
срочно не пре кратит ь нарк оз и не оказат ь не отложн ую пом ощь , наступ ает смерт ь от пар али ча
дыхат ельног о ц ентра .
Ингаляционные наркозные средства представляют собой летучие жидкости и газы.

НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА — ЛЕТУЧИЕ ЖИДКОСТИ


Современные наркозные средства — летучие жидкости (фторотан, энфлуран, изофлуран,
десфлуран) являются галогензамещенными производными алифатического ряда. Галогены
усиливают наркозное действие. Препараты не горят, не взрываются, имеют высокую температуру
испарения (фторотан — 49 — 51° С).
Галогенсодержащие анестетики вызывают наркоз в 4 — 5 раз более глубокий, чем эфирный
наркоз. Анальгезия и стадия возбуждения выражены слабо. Хирургический наркоз начинается через
3 — 7 мин после начала ингаляции. Миорелаксация значительная в связи с блокадой Н-
холинорецепторов скелетных мышц. Пробуждение после наркоза быстрое (у 10 — 15% пациентов
возможны нарушения умственной деятельности, тремор, тошнота, рвота).
Основные средства для ингаляционного наркоза и их свойства приведены в табл. 28 и 29.
ФТОРОТАН в стадии хирургического наркоза угнетает дыхательный центр, снижая его
чувствительность к углекислому газу, ионам водорода и гипоксическим стимулам с каротидных
клубочков (блокада Н-холинорецепторов). Нарушению дыхания способствует сильная релаксация
дыхательных мышц.
При фторотановом наркозе в крови возрастает напряжение углекислого газа с 40 до 50мм рт. ст.,
ухудшаются газообмен в легких и связывание кислорода с гемоглобином, возможно развитие
гипоксии.
Фторотан расширяет бронхи как блокатор Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев, что
используют для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.
Фторотан, ослабляя сердечные сокращения, снижает сердечный выброс на 20 — 50%. Механизм
кардиодепрессивного эффекта обусловлен блоком входа ионов кальция в миокард. Фторотан
вызывает сильную брадикардию, так как повышает тонус центра блуждающего нерва и прямо
тормозит автоматизм синусного узла (это действие предупреждают введением М-холиноблокаторов).
Сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца к действию катехоламинов, поэтому при фторотановом
наркозе возможна аритмия (для ее купирования применяют β-адреноблокаторы).

Таблица 28. Характеристика ингаляционных наркозных средств


Препараты Химическое строение Концентрация Коэффициент Метаболизм,
газа,% (t=20°C) распределения %
(t=37°С)
кровь/ газ мозг/
кровь
ФТОРОТАН 1,1,1 -трифтор-2-хлор-2-бро- 32 2,3 2,9 20
(ГАЛОТАН, НАРКОТАН, мэтан
ФЛЮОТАН)
ЭНФЛУРАН 2-хлор-1,1,2-трифторэтил- 23 1,8 1,4 2,4
(ЭТРАН) дифторметиловый эфир
ИЗОФЛУРАН 1 -хлор-2,2,2-трифторэтил- 33 1,4 2,6 0,2
(ФОРАН) дифторметиловый эфир
ДЕСФЛУРАН 1 -фтор-2,2,2-трифторэтил- 87 0,45 1,3 0,02
(СУПРАН) дифторметиловый эфир
АЗОТА ЗАКИСЬ N2O — 0,47 1,1 0,004
КСЕНОН Хе — 0,14 0

Таблица 29. Достоинства и недостатки ингаляционных наркозных средств


Достоинства Недостатки
ФТОРОТАН
Отсутствие раздражающего действия Угнетение дыхания, гипоксия
Глубокий наркоз Брадикардия, аритмия
Быстрое развитие хирургической стадии наркоза Сильная артериальная гипотензия, коллапс
Выраженная миорелаксация Повышение внутричерепного давления
Быстрое пробуждение Гепатит, некроз печени
Возможность совместного применения с кислородом и Нарушение течения беременности
азота закисью
Управляемая артериальная гипотензия
Расслабление матки для операций на плоде в пренатальном
периоде
ЭНФЛУРАН
Глубокий, быстро наступающий наркоз Умеренное раздражающее действие
Выраженная миорелаксация Подергивания мышц, судороги
Быстрое пробуждение Угнетение дыхания, гипоксия
Редко возникает аритмия Артериальная гипотензия
Отсутствуют гепатотоксичность и нефротоксичность Повышение внутричерепного давления
ИЗОФЛУРАН
Глубокий, быстро наступающий наркоз Едкий запах, раздражающее действие
Выраженная миорелаксация Угнетение дыхания, гипоксия
Поддерживается нормальный сердечный выброс Артериальная гипотензия
Редко возникает аритмия Синдром «коронарного обкрадывания» у больных
Расширение коронарных сосудов стенокардией
Не изменяются мозговой кровоток и внутричерепное
давление
ДЕСФЛУРАН
Глубокий, быстро наступающий наркоз Едкий запах, раздражающее действие
Миорелаксация Угнетение дыхания, гипоксия
Быстрое пробуждение, пригоден для амбулаторной Тахикардия
хирургии Артериальная гипотензия
Отсутствуют гепатотоксичность и нефротоксичность Повышение внутричерепного давления
АЗОТА ЗАКИСЬ
Отсутствие раздражающего действия Недостаточные глубина наркоза и миорелаксация
Быстрые наступление наркоза и пробуждение Ослабление сердечных сокращений
Выраженная анальгезия Нарушение кроветворения
Не угнетает дыхательный и сосудодвигательныи центры Повышение давления в полостях, содержащих воздух
Диффузионная гипоксия
КСЕНОН
Отсутствие раздражающего действия Диффузионная гипоксия
Наркоз более глубокий, чем при ингаляции азота закиси
Быстрые наступление наркоза и пробуждение
Низкая токсичность

Фторотан вызывает выраженную артериальную гипотензию вследствие нескольких механизмов:


· угнетает сосудодвигательный центр;
· блокирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников;
· обладает a-адреноблокирующим влиянием;
· стимулирует продукцию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО);
· уменьшает минутный объем крови.
Снижение АД при фторотановом наркозе можно использовать как управляемую гипотензию,
однако у больных с кровопотерей создается опасность коллапса, при операциях на органах с богатым
кровоснабжением усиливается кровоточивость. Для купирования коллапса вводят в вену
избирательный a-адреномиметик мезатон. Норадреналин и адреналин, обладающие β-
адреномиметическими свойствами, провоцируют аритмию.
Среди других эффектов фторотана — увеличение коронарного и мозгового кровотока, рост
внутричерепного давления, снижение потребления кислорода головным мозгом, несмотря на
адекватную доставку кислорода и субстратов окисления с кровью; уменьшение почечного кровотока
и клубочковой фильтрации. У пожилых людей при наркозе фторотаном возможны задержка воды,
гипонатриемия, падение осмотического давления крови.
Фторотан расслабляет матку, поэтому его используют в акушерской практике только в тех
случаях, когда показана релаксация матки, например, для манипуляций на плоде в пренатальном
периоде. Длительный контакт женщин — медицинских работников с фторотаном в операционной
нарушает вынашивание беременности. Сведения о тератогенном и канцерогенном эффектах
фторотана не подтверждаются.
Фторотан обладает гепатотоксичностью, так как в печени преобразуется в свободные радикалы —
инициаторы перекисного окисления липидов, а также образует метаболиты (фторэтанол), ковалентно
связывающиеся с биомакромолекулами. Частота гепатита составляет 1 случай на 10 000 наркозов у
взрослых больных. У детей поражение печени развивается намного реже. Симптомы гепатита
(анорексия, тошнота, рвота, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, гиперферментемия) появляются
через 3 — 5 дней после наркоза.
80 % поступившего в организм фторотана выдыхается в течение суток. Остальное количество
окисляется цитохромом Р-450 печени или элиминируется почками в неизмененном виде.
ЭНФЛУРАН и ИЗОФЛУР