CAPITULO 78.

INSULINA, GLUCAGÓN Y SOMATOSTATINA

Anatomía fisiológica del páncreas. El páncreas se compone de 1) acinos, que secretan jugos
digestivos, y 2) los islotes de Langerhans, que secretan insulina y glucagón a la sangre.

Célula Cantidad Cantidad

beta 60% Insulina y

Amilina
alfa 25% Glucagón
delta 10% Somatostatina.
El páncreas cuenta con 1-2 millones de islotes de Langerhans, que se organizan en torno a
capilares y contienen 3 tipos de células: alfa, beta y delta.

La insulina y sus efectos metabólicos

La insulina, hormona asociada a la abundancia de energía. Cuando el régimen de alimentación

dispone de alimentos energéticos suficientes, como los carbohidratos, la secreción de insulina
aumenta. La insulina se encarga del almacenamiento de la energía sobrante, los carbohidratos
en exceso se almacenarán como glucógeno en el hígado y músculos, así también se convierten
en grasa que se almacena en el tejido adiposo. También induce a las células a la absorción de
aminoácidos para la síntesis de proteínas e inhiben la degradación de proteínas intracelulares.

Química y síntesis de la insulina.

La insulina es una proteína pequeña que se compone de dos cadenas unidas entre sí por puentes
disulfuro. Es sintetizada por las células beta, primero en los ribosomas como una preproinsulina,
que se desdobla en el RE para formar proinsulina. La proinsulina consiste en 3 cadenas de
péptidos A, B y C. Luego, a la proinsulina se le escinde el péptido C para formar insulina (péptido
A+B). La insulina se empaqueta junto con el péptido C en gránulos secretores. El 5-10% de la
secreción persiste en forma de proinsulina.

La proinsulina y el péptido C carecen de actividad insulínica. La mayor parte de la insulina en

sangre viaja en forma no ligada, con una semivida de 6 minutos; desapareciendo a los 10-15
minutos. La insulina libre se degrada por la enzima insulinasa en el hígado, riñones y músculos y
en menor medida en el resto de los tejidos.

Activación de los receptores de las células efectoras por la insulina

Las células efectoras de la insulina poseen un receptor que está formado por una combinación de
4 subunidades enlazadas por puentes disulfuro: 2 subunidades α ubicados fuera de la membrana
celular; y 2 subunidades β transmembrana que sobresalen en el interior del citoplasma celular. La
insulina se une a las subunidades α del exterior, esto provoca la autofosforilación de la
subunidades β, ya que se encuentran unidas a las subunidades α. Las unidades β fosforiladas
activan a la tirosina Cinasa intracelular, que a su vez fosforila a otras enzimas que forman parte de
un grupo de sustratos llamado Sustratos del receptor de insulina (IRS). El efecto neto es la
activación de algunas enzimas y la inactivación de otras.

Efectos de la estimulación insulínica:

1. Incremento de la captación de glucosa en el 80% de las células, como las musculares y
adiposas; pero no en las neuronas encefálicas. El aumento de la captación se debe a la
expresión de algunas proteínas trasportadoras de glucosa (GLUT) en las membranas, que en
ausencia de insulina se encuentran guardadas en vesículas intracelulares, y se translocan
 hacia las membranas cuando llega el estímulo. Cuando desaparece la insulina, estas
vesículas se desprenden de la membrana luego de 3-5 min, y regresan al interior celular.
2. Aumento de la permeabilidad de la membrana para muchos aminoácidos e iones K+ y PO4-
3. Varias enzimas metabólicas intracelulares cambian de actividad luego de 10-15 min, debido a
las fosforilaciones.
4. Cambios en la velocidad de traducción de los ARN y transcripción del ADN, que se observan
durante algunas horas o incluso días.

Efecto de la insulina sobre el metabolismo de los carbohidratos

Favorece la captación y el metabolismo muscular de la glucosa. En gran parte del día, el músculo
obtiene su energía a partir de los ácidos grasos, ya que la membrana de los miocitos en reposo es
impermeable a la glucosa, excepto cuando existe estímulo insulínico; pero la secreción insulínica
entre las comidas es muy escasa para propiciar una entrada importante de glucosa a los
músculos.

Sin embargo, hay 2 situaciones en donde el músculo consume mucha glucosa: 1) durante el
ejercicio intenso o moderado, donde no se necesita de insulina porque las fibras musculares que
se ejercitan se hacen permeables a la glucosa, por la simple contracción; y 2) luego de las
comidas, en presencia de insulina aumenta la captación de glucosa, por lo que el miocito utiliza la
glucosa en lugar de los ácidos grasos.

La insulina puede acelerar la captación de glucosa en los miocitos hasta 15 veces.

Depósito de glucógeno en el músculo. Si el músculo no se ejercita luego de las comidas, toda la

glucosa que ingresa dentro del miocito, por causa de la insulina, se guarda en forma de
glucógeno muscular, hasta un 2-3% de su concentración.

Facilita la captación, almacenamiento y utilización de la glucosa por el hígado. La insulina facilita

el depósito de glucógeno en el hígado, que será utilizado más tarde en periodos de ayuno. El
glucógeno puede aumentar hasta 5-6% de la masa hepática (100g de glucógeno).
1. La insulina inactiva a la fosforilasa hepática, la enzima encargada de degradar el glucógeno
2. La insulina aumenta la captación de la glucosa sanguínea por el hepatocito, aumentando la
actividad de la enzima glucocinasa, que fosforila a la glucosa entrante para evitar su salida.
3. La insulina estimula a las enzimas favorecedoras de la síntesis de glucógeno, como la
glucógeno sintetasa, para formar nuevas moléculas de glucógeno.

El hígado libera glucosa entre las comidas. El hígado extrae glucosa de la sangre cuando esta se
acumula en exceso luego de una comida, y la devuelve a la sangre cuando esta desciende por los
periodos de ayunas. Casi el 60% de la glucosa de la dieta se deposita en el hígado y luego se
libera. Cuando termina una comida, la glucemia empieza a descender, por lo que el hígado libera
glucosa hacia la sangre:
1. El descenso de la glucosa hace que el páncreas reduzca la secreción de insulina.
2. La falta de insulina interrumpe la síntesis de glucógeno en el hígado e interrumpe la captación
de glucosa sanguínea.
3. La falta de insulina y la presencia de glucagón activan a la fosforilasa hepática para iniciar la
degradación del glucógeno en glucosa fosfato.
4. La enzima glucosa fosfatasa, que estaba inhibida por la insulina, se activa y provoca la
separación entre la glucosa y el radical fosfato, por lo que la glucosa puede volver a la sangre.

La insulina favorece la conversión de glucosa en ácidos grasos e inhibe la gluconeogénesis.

Cuando la cantidad de glucosa que ingresa al hepatocito es superior a la que se puede depositar,
la insulina favorece la conversión del exceso de glucosa en ácidos grasos, que luego se
empaquetan como triglicéridos en VLDL, que son transportadas en la sangre hasta los adipocitos
para depositarse como grasa.

Además, la insulina inhibe y reduce la cantidad de enzimas hepáticas necesarias para la

gluconeogénesis, por lo que inhibe también a la gluconeogénesis.

Las células encefálicas no responden a la insulina. A diferencia de otros tejidos, en el encéfalo la

insulina ejerce escaso efecto en la captación o utilización de la glucosa, ya que las células
encefálicas son permeables a la glucosa y pueden aprovecharla sin intermedio de la insulina.
Debido a esto, el principal recurso energético de estas células es la glucosa; por lo que es
esencial mantener la glucemia en valores normales. Cuando la glucemia disminuye hasta niveles
de 20-50 mg/100ml, se manifiestan síntomas del shock hipoglucémico.

Efecto de la insulina sobre el metabolismo de carbohidratos en otras células. En todas las células,
excepto en las encefálicas, fomenta el ingreso de glucosa. El transporte de glucosa a las células
adiposas aporta la fracción del glicerol de la molécula grasa. Por tanto la insulina fomenta el
depósito de grasa en estas células.

Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las grasas

La insulina favorece la síntesis y el depósito de lípidos. La insulina aumenta la utilización de la

glucosa y disminuye la utilización de la grasa. También fomenta la síntesis de ácidos grasos, que
tiene lugar en los hepatocitos; luego estos ácidos grasos son transportados en lipoproteínas en la
sangre hacia los adipocitos. Los factores que incrementan la síntesis de ácidos grasos en el
hígado:
1. La insulina acelera el transporte de glucosa en los hepatocitos. Cuando la concentración
hepática de glucógeno supera el 5-6%, se inhibe la secreción de glucógeno. Luego, toda la
glucosa adicional se destina a la síntesis de grasas. La glucosa se degrada a piruvato, el
piruvato se convierte en acetil CoA.
2. Cuando se utiliza cantidades exageradas de glucosa con el ciclo del ácido cítrico, se forma un
exceso de iones citrato, isocitrato; lo que activa a la acetil coA carboxilasa para formar malonil
CoA
3. Casi todos los ácidos grasos se sintetizan el hígado y se emplean para formar triglicéridos. La
insulina también activa a la lipoproteína lipasa de las paredes del tejido adiposo, que
desdoblan los triglicéridos en ácidos grasos para poder ser absorbidos por los adipocitos,
quienes los transforman otra vez en triglicéridos y los almacenan.

Almacenamiento de grasa en los adipocitos.

1. La insulina inhibe la acción de la lipasa, que hidroliza los triglicéridos depositados. Entonces se
inhibe la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo.
2. La insulina fomenta la captación de glucosa en las células adiposas, donde se utiliza para la
formación de α-glicerol fosfato, lo que suministra glicerol para la formación de triglicéridos.

La deficiencia de insulina aumenta el uso de grasa con fines energéticos.

El déficit de insulina provoca la lipólisis de la grasa almacenada. La lipasa sensible a la insulina de

los adipocitos se activa en ausencia de insulina, por lo que se libera enormes cantidades de
ácidos grasos libres y glicerol hacia la sangre. Estos sirven como sustrato energético para los
tejidos.

El déficit de insulina aumenta las concentraciones plasmáticas de colesterol y fosfolípidos. El

exceso de ácidos grasos plasmáticos junto con la falta de insulina favorece la conversión hepática
de los ácidos grasos en fosfolípidos y colesterol, que luego son liberados hacia la sangre junto con
las lipoproteínas. El incremento de los lípidos, sobre todo el colesterol, acelera el desarrollo de
aterosclerosis en diabéticos.

El consumo exagerado de grasas durante la falta de insulina provoca cetosis y acidosis. La falta
de insulina causa también una síntesis exagerada de ácido acetoacético; porque el exceso de
ácidos grasos en los hepatocitos activa el mecanismo de la cartinina para el transporte de ácidos
grasos en las mitocondrias. En ellas, con la oxidación β de los ácidos grasos, se liberan grandes
cantidades de acetil CoA. El acetil CoA en exceso se condensa a ácido acetoacético, que luego
pasa a la sangre. Este ácido penetra en las células periféricas, y se convierte de nuevo en acetil
CoA con fines energéticos.

Pero lo que provoca la acumulación de ácido acetoacético es la escasa utilización del mismo por
las células periféricas, debido a la acción de la insulina. Entonces, el hígado libera grandes
cantidades de ácido acetoacético que los tejidos no pueden metabolizarlo. El ácido acetoacético
se convierte también en ácido β-hidroxibutírico y acetona, estas sustancias se denominan cuerpos
cetónicos, y su exceso se denomina cetosis.

Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las proteínas y el crecimiento.

La insulina facilita la síntesis y el depósito de las proteínas.

1. La insulina estimula el transporte de muchos aminoácidos al interior celular, como Val, Leu, Ile,
Tyr y Phe

2. La insulina aumenta la traducción del ARN mensajero, es decir, la síntesis de nuevas

proteínas. Cuando falta la insulina, los ribosomas dejan de trabajar.

3. La insulina acelera la transcripción de determinadas secuencias genéticas del ADN, para

formar más ARN y proseguir con la síntesis de enzimas.

4. La insulina inhibe el catabolismo de las proteínas, inhibiendo su degradación en los lisosomas.

5. La insulina inhibe la gluconeogénesis hepática, evitando la utilización de aminoácidos.

La deficiencia de insulina provoca el descenso de las proteínas y el incremento de aminoácidos en

el plasma. Cuando falta insulina, el depósito de proteínas se interrumpe; el catabolismo proteico
aumenta, la síntesis proteica cesa, los aminoácidos se usan como fuente de energía.

La insulina y la hormona de crecimiento actúan de manera sinérgica para promover el crecimiento.

La insulina se necesita para la síntesis proteica, por lo tanto es necesaria para el crecimiento.
La necesidad conjunta de ambas hormonas podría explicarse porque cada una fomenta la entrada
de distintos aminoácidos en la célula, todos indispensables para el crecimiento.

Mecanismos de secreción de insulina

El principal factor de secreción de insulina es el incremento de la glucemia. Las células beta

poseen transportadores GLUT-2, lo que permite la entrada de glucosa proporcionalmente a la
concentración sanguínea. La glucocinasa fosforila a la glucosa en glucosa-6P, este mecanismo es
importante para la percepción de concentración de glucosa en sangre.

Luego, la glucosa-6P se oxida a ATP. El ATP inhibe a los canales de K+ sensibles a ATP
cerrándolos, el cierre de estos canales despolariza la membrana celular, lo que causa la
apertura de los canales de Ca2+ controlados por voltaje. El Ca2+ que entra estimula la fusión de las
vesículas llenas de insulina con la membrana plasmática para su secreción mediante
exocitosis.

Algunos aminoácidos se metabolizan incrementando la concentración de ATP, por lo que

estimulan la secreción de insulina. El glucagón, el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa
y la acetilcolina aumentan la concentración de Ca2+ intracelular, estimulando la secreción de
insulina. Por otro lado, la somatostatina y la noradrenalina inhiben la secreción de insulina. Los
fármacos de sulfonilurea se unen a los canales de K+ sensibles a ATP y los bloquea, con lo que
estimulan la secreción de insulina.

Control de la secreción de insulina

Aparte de la glucemia, existe otros factores que desencadenan la secreción de insulina como:
aumento de ácidos grasos libres en sangre, aumento de aminoácidos en sangre, hormonas
gastrointestinales (gastrina, CCK, secretina, GIP), glucagón, cortisol, hormona de crecimiento,
acetilcolina, estímulo β-adrenérgico, sulfonilureas, resistencia a la insulina: obesidad.

El aumento de la glucemia estimula la secreción de insulina. Cuando la glucemia en ayunas es

normal, de 80-90mg/100ml, la secreción de insulina es mínima, 25ng/min/kg de peso corporal.

Luego de un incremento brusco de la glucemia, la concentración de insulina en sangre se eleva

casi 10 veces en los primeros 3-5min. Pero en un plazo de 5-10min, la concentración de insulina
disminuye, y a los 15min empieza a aumentar nuevamente pero a un ritmo más lento, alcanzando
un pico de concentración a las 2-3h. El primer aumento se debió a la secreción de la insulina
preformada depositada en las vesículas de las células beta, y en el segundo aumento de
concentración se activó el sistema de síntesis de insulina, por lo que la secreción es más
duradera.

Retroalimentación entre la glucemia y la secreción de insulina. La glucemia se eleva por encima

de 100mg/100ml, el ritmo de secreción de insulina se eleva con rapidez, hasta alcanzar máximos
de orden de 10-25 veces con glucemias de 400-600mg/100ml. Además, la secreción de insulina
disminuye con la misma celeridad, en 3-5min, cuando la glucemia regresa a valores de ayuno. El
aumento de la glucemia estimula el aumento de la secreción de insulina; por lo que se deduce que
la función de la insulina es mantener la glucemia en valores normales evitando su aumento.

Otros factores que estimulan la secreción de insulina

Aminoácidos. La Arg y Lys principalmente estimulan la secreción de insulina. Pero los

aminoácidos en realidad potencian el efecto de la glucosa para la secreción de insulina, ya que en
hipoglucemias, los aminoácidos ejercen poco estímulo de secreción, pero en hiperglucemias, los
aminoácidos estimulan la secreción al doble de lo esperado.

Hormonas gastrointestinales. Algunas hormonas como la gastrina, secretina, CCK y el péptido

insulinotrópico dependiente de glucosa se liberan luego de ingestión de comidas, estimulando
anticipadamente el incremento de la insulinemia para preparar al organismo para la absorción. Al
igual que los aminoácidos, potencian el estímulo secretor de insulina de la glucosa.

Otras hormonas y el SN autónomo. El glucagón, hormona de crecimiento, cortisol, progesterona y

estrógeno. La secreción prolongada de estas hormonas puede provocar el agotamiento de las
células beta y ocasionar una diabetes mellitus. La estimulación de los nervios parasimpáticos
pancreáticos suelen estimular la secreción de insulina, mientras que los nervios simpáticos
pueden reducir esta secreción.
Función de la insulina en el “cambio” entre el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos. La
insulina fomenta la utilización de carbohidratos con fines energéticos y reduce el uso de los
lípidos. Entonces, en hiperglucemias, se fomenta el uso de carbohidratos; y en hipoglucemias, se
fomenta el uso de lípidos. Hay otras hormonas que también influyen en este mecanismo: hormona
de crecimiento, cortisol, adrenalina y glucagón. El cortisol y la hormona de crecimiento se liberan
en hipoglucemias y evitan la utilización celular de glucosa y fomentan el uso de lípidos. La
adrenalina eleva la glucemia pero también aumenta la concentración plasmática de ácidos grasos.

El glucagón y sus funciones

El glucagón es secretado por las células alfa de los islotes de Langerhans cuando disminuye la
glucemia y cumple funciones opuestas a la insulina, como elevar la glucemia. Es una hormona
hiperglucemiante

Efectos sobre el metabolismo de la glucosa:

1) Degradación del glucógeno hepático (glucogenólisis) y aumento de la glucemia

i) El glucagón activa la adenilato ciclasa de la membrana de los hepatocitos

ii) Se sintetiza AMPc
iii) El AMPc activa a la proteína reguladora de la proteína Cinasa
iv) La proteína reguladora estimula a la proteína Cinasa
v) Se activa la fosforilasa b Cinasa
vi) La fosforilasa b se transforma en fosforilasa a
vii) La fosforilasa a estimula la degradación del glucógeno en glucosa-8P
viii) La glucosa-8P se desfosforila a glucosa y se puede liberar del hepatocito

2) Aumento de la gluconeogénesis hepática

El glucagón estimula la absorción de aminoácidos por los hepatocitos y su conversión

posterior en glucosa mediante la gluconeogénesis, mediante la activación de varias enzimas.

Otros efectos del glucagón

Otro efecto importante es la activación de la lipasa de los adipocitos, para aumentar la
disponibilidad de ácidos grasos. Además inhibe el depósito de los triglis en el hígado para evitar la
extracción hepática de ácidos grasos en sangre.

Las concentraciones elevadas de glucagón también: 1) estimulan la contracción cardiaca, 2)

aumentan el flujo sanguíneo en algunos tejidos, sobre todo en riñones; 3) favorece la secreción
biliar; 4) inhiben la secreción de HCl por el estómago.

Regulación de la secreción de glucagón

La hiperglucemia inhibe la secreción de glucagón. El efecto de la glucemia sobre el glucagón en

exactamente opuesto al de la insulina. El descenso de la glucemia por debajo de 90mg/100ml,
aumenta la concentración plasmática de glucagón; así como el aumento de la glucemia inhibe la
secreción de glucagón.

El incremento de los aminoácidos en sangre estimula la secreción de glucagón. Luego de una

comida rica en proteínas, se eleva la concentración de aminoácidos en sangre, los aminoácidos,
sobre todo Ala y Arg, estimulan la secreción de glucagón. El efecto es el mismo que la insulina,
por eso no se puede decir que la insulina y el glucagón se contraponen. Además, el glucagón
fomenta la utilización de estos aminoácidos para la gluconeogénesis.

El ejercicio estimula la secreción de glucagón. El ejercicio agotador aumenta la secreción hasta

4-5 veces. El glucagón evita la caída de la glucemia.
La somatostatina inhibe la secreción de glucagón e insulina

Las células delta de los islotes de Langerhans secretan la hormona somatostatina, una hormona
con una semivida muy corta de tan solo 3min. Los factores relacionados con la ingestión de
alimentos estimula la secreción de esta hormona: 1) aumento de la glucemia; 2) aumento de los
aminoácidos; 3) aumento de los ácidos grasos y 4) aumento de la concentración de hormonas
gastrointestinales. Además, la somatostatina ejerce efectos inhibidores como:
1) Actúa en los islotes de Langerhans, inhibiendo la secreción de insulina y glucagón.
2) Reduce la motilidad del estómago, duodeno y vesícula biliar
3) Disminuye la secreción y absorción por el tubo digestivo
La función principal de la somatostatina sería la de ampliar el periodo de asimilación de los
nutrientes hacia la sangre; reduce la utilización de los nutrientes y evita su desaparición rápida.
Cabe recordar que la somatostatina también es secretada por el hipotálamo y es la misma
sustancia que la hormona inhibidora de la hormona de crecimiento.

Regulación de la glucemia

La glucemia normalmente oscila entre 80-90mg/100ml por la mañana en ayunas, y se eleva hasta
120-140mg/100ml en la primera hora luego de una comida, donde los sistemas de
retroalimentación la devuelve a valores normales a las 2h.
1) El hígado actúa como un amortiguador de la glucemia, ya que deposita glucosa en forma de
glucógeno cuando existe hiperglucemia debido a la ingesta de alimentos; y horas después
cuando la glucemia empieza a descender, el hígado devuelve la glucosa depositada a la
sangre.

2) La insulina y glucagón funcionan como sistema de retroalimentación esencial para mantener la

glucemia dentro de límites normales. La insulina evita que la glucemia se eleve demasiado y el
glucagón eleva la glucemia cuando esta empieza a descender.

3) En las hipoglucemias graves, el hipotálamo estimula al SN simpático, que secreta adrenalina

para aumentar la liberación de glucosa por el hígado

4) Luego de horas o días, se liberan hormona de crecimiento y cortisol como respuesta a la

hipoglicemia prolongada. Estas reducen la utilización de la glucosa por las células.

Importancia de la regulación de la glucemia. La importancia de mantener la glucemia constante se

observa en las células del encéfalo, la retina y el epitelio germinal de las gónadas; ya que la
glucosa es el único nutriente que estas pueden utilizar. Casi toda la glucosa formada por
gluconeogénesis durante el periodo interprandial se destina al metabolismo del encéfalo.

También es importante que la glucemia no se eleve en exceso porque: 1) puede aumentar la

presión osmótica del líquido extracelular causando deshidratación celular; 2) se puede perder
glucosa por la orina; 3) la perdida de glucosa por orina puede provocar una diuresis osmótica
renal que causaría deshidratación; 4) causaría daño en los tejidos, como vasos sanguíneos.