Вы находитесь на странице: 1из 10

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

А.В. Моргун, Н.В. Кувачева, Т.Е. Таранушенко, Е.Д. Хилажева, Н.А. Малиновская, Я.В. Горина,
Е.А. Пожиленкова, О.В. Фролова, А.Б. Салмина

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Российская Федерация

Современные представления о патогенезе


перинатального ишемического повреждения
клеток нейроваскулярной единицы головного
мозга: молекулы-мишени для нейропротекции
Гипоксически-ишемическое поражение головного мозга новорожденного ребенка остается актуальной медицинской и социальной проблемой.
Среди множества патологических процессов у новорожденных перинатальные гипоксически-ишемические поражения сами по себе являют-
ся основным патогенетическим звеном последующих кровоизлияний, некротических и атрофических изменений головного мозга. В обзоре
представлены современные данные об основных механизмах повреждающего гипоксически-ишемического действия на клетки-компоненты
нейроваскулярной единицы (нейроны, астроциты, эндотелиоциты, перициты), а также возникающих при этом нарушениях межклеточных
взаимодействий. Патологические изменения, развивающиеся в результате гипоксии-ишемии, описаны с учетом наличия двух фаз повреж-
дения (фаза ишемии и фаза реперфузии) и освещаются индивидуальные изменения каждого компонента нейроваскулярной единицы и их вза-
26 имодействие. Рассматриваются основные направления фармакологического воздействия на клеточно-молекулярные и патобиохимические
механизмы перинатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга.
Ключевые слова: нейроваскулярная единица, межклеточные взаимодействия, перинатальное гипоксически-ишемическое повреждение голов-
ного мозга.
(Вестник РАМН. 2013; 12: 26–35)

В настоящее время актуальность перинатального ги- Согласно исследованиям зарубежных авторов, ги-
поксически-ишемического поражения головного мозга поксически-ишемическая энцефалопатия у доношенных
обусловлена тем, что истинную частоту перинатальных новорожденных встречается с частотой 1,8–25 : 1000,
поражений мозга нельзя считать однозначно установлен- в то время как российские эпидемиологические иссле-
ной. Это связано с нечеткостью критериев для диффе- дования свидетельствуют о том, что частота постановки
ренцировки неврологической нормы и патологии, погра- данного диагноза достигает 712 на 1000 детей до 1 года
ничных и переходных состояний от нормы к патологии [6, 7].
в период новорожденности, особенно с учетом гестаци- Перинатальная гипоксия остается одной из веду-
онного возраста [1–3]. щих причин младенческой смертности и инвалидности.
До сих пор ведутся серьезные дискуссии, посвящен- В целом перинатальные поражения нервной системы ведут
ные распространенности и диагностике перинатальной к инвалидизации почти в 40% случаев [8–10], у доношенных
гипоксически-ишемической патологии. Представления новорожденных — в 15–30%, у недоношенных, в том чис-
о рассматриваемой патологии существенно отличаются ле детей с экстремально низкой массой тела, — в 40–60%
в России и за рубежом [4, 5]. случаев. В дальнейшем у детей, перенесших гипоксически-

A.V. Morgun, N.V. Kuvacheva, T.E. Taranushenko, E.D. Khilazheva, N.A. Malinovskaya, Ya.V. Gorina,
E.A. Pozhilenkova, O.V. Frolova, A.B. Salmina

Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voino-Yasenetsky, Russian Federation

Current Concepts of Perinatal Ischemic Injury in the Brain


Neurovascular Unit: Molecular Targets for Neuroprotection
Perinatal hypoxic-ischemic brain injury is a relevant medical and social problem. Among many pathological processes in the neonatal period
perinatal hypoxic-ischemic injury is a major cause of further hemorrhage, necrotic and atrophic changes in the brain. This review presents recent
data on the basic mechanisms of the hypoxic-ischemic brain injury along the concept of neurovascular unit (neurons, astrocytes, endothelial cells,
pericytes) with the focus on alterations in cell-to-cell communication. Pathological changes caused by ischemia-hypoxia are considered within two
phases of injury (ischemic phase and reperfusion phase). The review highlights changes in each individual component of the neurovascular unit and
their interactions. Molecular targets for pharmacological improvement of intercellular communication within neurovascular unit as a therapeutic
strategy in perinatal brain injury are discussed.
Keywords: neurovascular unit, intercellular communications, perinatal hypoxic-ischemic brain injury.
(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk — Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013; 12: 26–35)
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

ишемическое поражение центральной нервной системы Экспериментальным образом идентифицированы


(ЦНС), могут развиться детский церебральный паралич следующие ключевые участники механизма повреждения
(ДЦП), симптоматическая эпилепсия, слепота, глухота, за- и гибели клеток НВЕ при гипоксии.
держка умственного развития, гидроцефалия. • Матриксные металлопротеиназы (ММР) вызывают
В указанном контексте основными задачами специ- обратимую деградацию белков плотных контактов
алистов-перинатологов являются: 1) внедрение методов в ранние сроки от начала ишемии. Позднее они же
комплексной диагностики перинатальной гипоксиче- препятствуют вторичному повреждению ГЭБ во вре-
ски-ишемического патологии; 2) применение эффектив- мя нейровоспалительной реакции, развивающейся
ной медикаментозной нейропротекции; 3) определение спустя 24–72 ч.
прогноза будущего психомоторного развития ребенка; • Циклооксигеназы препятствуют повреждению ГЭБ
4) разработка эффективной системы комплексной нейро- по мере прогрессирования нейровоспалительной ре-
реабилитации [11]. акции.
Одной из проблем для клиницистов, которые зани- • Повреждение ГЭБ в течение первых 3 ч позволяет
маются пациентами, перенесшими гипоксически-ише- проникнуть в мозг тканевому активатору плазми-
мическое поражение ЦНС, является недостаточное по- ногена, что приводит к повышению риска развития
нимание фундаментальных патологических процессов, кровоизлияния.
происходящих при указанном поражении. В клиниче- • Образование активных форм кислорода способствует
ски ориентированной литературе часто не принимаются изменению секреции и рецепции нейротрансмиттеров
во внимание механизмы повреждения ЦНС, которые с последующим развитием апоптоза и некроза.
остаются в тени, становясь источником сопутствующей
и/или последующей патологии [12].
Механизмы, по которым развивается гипоксическое Основные механизмы повреждения головного мозга
повреждение, реализуются в результате сложного каскада
патофизиологических процессов, конечным исходом ко- Гипоксически-ишемическое повреждение головного
торых является гибель клеток [13]. мозга развивается в два этапа:
Одна из особенностей организации ЦНС заключается • фаза ишемии, когда наблюдается преобладание не- 27
в том, что капилляры мозга имеют ряд уникальных струк- кротических процессов в ишемизированных обла-
турных и функциональных характеристик, которые от- стях;
личают их от сосудов других органов и тканей. Имеется • фаза реперфузии, в которой преобладают процессы
тесная анатомо-функциональная связь капилляров мозга, апоптоза, выходящие за ишемические области; фаза
в первую очередь эндотелиоцитов, с нейронами и глиаль- реперфузии начинается через 2–6 ч после гипок-
ными клетками, а также перицитами. Такой единый, вза- сии-ишемии и обусловливает терапевтическое окно,
имосвязанный анатомо-функциональный комплекс на- в течение которого практически все изменения могут
зывают нейроваскулярной единицей (НВЕ), которую чаще носить обратимый характер [17–19].
всего рассматривают в контексте регуляции избирательной
проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).
Согласованная работа клеток-компонентов НВЕ Фаза ишемии
приводит к метаболической оптимизации функциони-
рования отдельных групп нейронов, что позволяет мак- Гипоксия-ишемия запускает целый каскад цепных
симально эффективно использовать их возможности. реакций, что приводит к анаэробному гликолизу, ис-
На уровне организма в целом это позволяет функциони- тощению аденозинтрифосфата (АТФ) и метаболиче-
ровать ЦНС в условиях относительно ограниченного ко- скому ацидозу. Снижение концентрации АТФ приводит
личества энергии и субстратов. Основные изменения при к дисфункции системы АТФаз клеток НВЕ, что вызывает
перинатальном гипоксически-ишемическом поражении деполяризацию клеточных мембран, в первую очередь
ЦНС затрагивают именно НВЕ. нейронов, и способствует накоплению внутриклеточного
Необходимо отметить, что формирование НВЕ не натрия и воды, развитию цитотоксического отека и/или
заканчивается в момент рождения организма. В начале клеточного лизиса с последующим развитием воспали-
постнатального периода продолжается развитие меж- тельных реакций.
клеточных взаимодействий (в частности, образуются от- Развивается т.н. глутаматный удар, связанный с вы-
сутствовавшие до этого прямые контакты астроцитов свобождением глутамата во внеклеточное пространство
с клетками эндотелия, продолжаются активные нейроге- и его действием на ионотропные рецепторы (AMPA,
нез и синаптогенез). Таким образом, молекулярные ме- NMDA). Этот процесс ассоциирован с нарушением
ханизмы перинатального повреждения головного мозга нейрон-астроглиального метаболического сопряжения.
имеют свои особенности, которые, однако, систематиче- Избыток глутамата не только индуцирует повреждение
ски не изучены. клеток-мишеней (прежде всего нейронов), но и изменя-
Любые нарушения межклеточных взаимодействий ет экспрессию молекул, определяющих эффективность
внутри НВЕ приводят к снижению эффективности функ- межклеточных взаимодействий в НВЕ (например, кон-
ционирования головного мозга. При этом максимально нексинов) и ответ клеток на гипоксическое повреждение
повреждаются кора, подкорковые ганглии и связи между (например, за счет активности транскрипционных фак-
ними [14]. Межклеточные взаимодействия в НВЕ реа- торов NF-κB, HIF-1α, НАД+-метаболизирующих фер-
лизуются с участием белков плотных контактов, белков ментов). В очаге повреждения происходит формирование
щелевых контактов, цитокинов, факторов роста, нейро- высокомолекулярных внутриклеточных комплексов —
трасмиттеров [15, 16]. инфламмасом. Их активность обеспечивает процессинг
Нарушения в НВЕ, приводящие к изменению прони- и секрецию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-18, ИЛ-33) и развитие
цаемости ГЭБ с формированием отека головного мозга, нейровоспаления.
играют ключевую роль в развитии патологических изме- Активированные в очаге нейровоспаления протеазы
нений при гипоксии-ишемии головного мозга. повреждают нейрофиламенты, вызывают разрывы и на-
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 12

рушения целостности цитоскелета и мембран-цитоске- ющейся каспазазависимым процессингом и секрецией


летных взаимодействий, что имеет своим результатом ИЛ-1 и ИЛ-18 [26]. Активация же астроцитов вызывает
блеббинг и высвобождение мембранных микрочастиц, высвобождение АТФ, что открывает Panx1-каналы, до-
имеющих антигенный и прокоагулянтный потенциал. полнительно высвобождающие АТФ во внеклеточное
Фосфолипазы гидролизуют фосфолипиды с последую- пространство. Позднее открываются коннексиновые
щим повреждением клеточной мембраны, а также инду- каналы, и высвобождение АТФ из клеток приобретает
цируют высвобождение арахидоновой кислоты с дальней- «самоподдерживающийся» характер за счет активности
шей продукцией сосудорасширяющих простагландинов, P2X7-рецепторов, открывающих Panx1- и Cx43-каналы.
которые усиливают реперфузию после перенесенного Такой механизм многократно усиливается в присутствии
эпизода ишемии. активированной микроглии или избытка глутамата, что
Феномен эксайтотоксичности, обусловленный избы- приводит к повреждению и гибели нейронов, экспрес-
точной активацией ионотропных глутаматных рецепто- сирующих Panx1 [27]. Высокая концентрация АТФ во
ров в частности связан с экспрессией астроцитами AMPA внеклеточном пространстве блокирует паннексиновые
рецепторов, которые, в отличие от NMDA-рецепторов, каналы [28]. Однако при продолжающемся гипоксиче-
активируются преимущественно при действии избыточ- ски-ишемическом повреждении достаточной концентра-
ных концентраций внеклеточного глутамата. Также на ции АТФ во внеклеточном пространстве не наблюдается.
астроцитах установлена экспрессия транспортеров глу- В то же время блокада P2X7-рецепторов предотвращает
тамата двух типов (EAAT-1 и EAAT-2) [20], что опреде- гибель экспрессирующих их клеток [29].
ляет характер участия этих клеток в процессах нейрон- В целом основными мишенями для фармакологиче-
астроглиального метаболического сопряжения в условиях ской коррекции фазы ишемии при повреждении НВЕ
избытка глутамата во внеклеточном пространстве. Так, головного мозга следует считать коррекцию механизмов
в начальной стадии ишемии астроцитарный EAAT-2 за- захвата, транспорта и метаболизма глутамата, модуляцию
хватывает внеклеточный глутамат и оказывает нейропро- активности внутриклеточных сигнальных путей, опосре-
тективный эффект, однако с увеличением длительности дующих ответ клеток на гипоксию, подавление избыточ-
ишемии начинает преобладать высвобождение глутамата но активных механизмов пуринергической сигнальной
28 из астроцитов и происходит потенцирование нейроток- трансдукции, нейровоспаления, окислительного стресса,
сичности [21]. цитолиза [19, 20, 30–32].
Интересно, что развивающийся мозг характеризуется
большей плотностью глутаматных рецепторов, однако
в отличие от взрослого мозга высокая активность NMDA- Фаза реперфузии
рецепторов защищает нейроны от повреждения.
Превалирование процессов некроза над запрограм- Известно, что фаза реперфузии ассоциирована не
мированной клеточной гибелью в этой фазе повреждения только с восстановлением, но и дополнительным повреж-
может быть связано с истощением энергетических ре- дением ткани. Именно на этом этапе происходит увели-
зервов клеток и редокс-модуляцией активности каспаз, чение генерации активных форм кислорода, дополни-
что не позволяет эффективно реализовать процесс апоп- тельное неконтролируемое возрастание внутриклеточной
тоза. Вместе с тем в популяции клеток, расположенных концентрации кальция. Каскад молекулярных реакций
перифокально от эпицентра гипоксически-ишемическо- представлен далее в порядке их возникновения.
го повреждения, уже в этой стадии инициируется апоптоз,
чему способствует повреждение митохондрий и действие 1. Приток кальция и образование свободных радикалов
провоспалительных цитокинов. Высвобождение из по- Избыточная генерация активных форм кислорода при
врежденных клеток АТФ и НАД+ способствует активации реперфузии возникает преимущественно в результате
пуринергических механизмов и НАД+-конвертирующих восстановления притока кислорода в клетки на фоне
ферментов в очаге гипоксии-ишемии, и это, в свою недостаточно восстановившейся работы электрон-транс-
очередь, определяет характер и степень выраженности портной цепи митохондрий, а также вследствие актива-
повреждения. ции метаболизма арахидоновой кислоты. В сочетании
Согласованно с активацией NMDA-рецепторов с дефицитом АТФ, который развивается в фазу ишемии,
и P2X7-рецепторов увеличивается активность паннек- эти процессы вызывают избыточный приток кальция че-
синовых каналов (Panx1) [22]. Действие паннексинов рез кальциевые каналы, что дополнительно способствует
реализуется несколькими путями, которые могут иметь высвобождению во внеклеточное пространство глутама-
результатом как нейропротективное, так и нейротокси- та. Глутамат активирует NMDA- кальциевые каналы, что
ческое действие. Установлено, что при активации Panx1 приводит к дополнительному увеличению концентрации
происходит активация каспаз (каспаза-3 и каспаза-7), ко- кальция в цитозоле. Это вызывает дополнительное обра-
торые структурно связаны с паннексиновыми каналами, зование свободных радикалов, активацию кальцийзави-
и таким образом интенсифицируется апоптоз. симых липаз, протеаз и эндонуклеаз.
Интересным является взаимодействие клеток в очаге
гипоксии-ишемии посредством пуринергических P2X7- 2. Накопление свободного железа
рецепторов, коннексинов и паннексинов. В начале фазы В фазу гипоксии из-за изменения рН происходит
ишемии при высвобождении во внеклеточное простран- освобождение железа, связанного с белками нейронов и
ство АТФ происходит увеличение экспрессии и активация микроглии. При реперфузии и реоксигенации свободное
P2X7-рецепторов в клетках головного мозга в несколько железо способствует реализации реакции Фентона, что
раз, что сопровождается гибелью нейронов, нейровоспа- приводит к образованию дополнительного количества
лением и апоптозом [23, 24]. Показано, что P2X7-рецептор цитотоксических свободных радикалов [33].
активирует паннексины 1 (Panx1) [25]. В свою очередь,
Panx1 участвует в P2X7-рецепторзависимой активации 3. Синтаза оксида азота
NLRP2 инфламмасом (АТФ выступает в качестве тригге- Оксид азота (NO) является соединением, продуциру-
ра процесса формирования инфламмасом), сопровожда- емым синтазой оксида азота (NOS), которая существует в
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

трех изоформах и экспрессируется в нейронах, астроци- (через индукцию эритропоэтина), ангиогенезе (стимули-
тах и эндотелиоцитах, а активироваться может за счет ми- рует экспрессию VEGF), расширении сосудов (влияние
кроглии. Фермент начинает активно синтезировать NO на перициты), протекции клеток и развитии апоптоза.
в ответ на повышение внутриклеточной концентрации С одной стороны, активация HIF-1 имеет нейропротек-
кальция. Эндотелиальная форма NOS обладает нейро- тивное действие, с другой — оказывает нейротоксическое
протекторной функцией, которая реализуется через NO- действие. Чрезмерная индукция HIF-1 в незрелом мозге
опосредованное увеличение перфузии головного мозга приводит к преобладанию нейротоксического действия
[34]. Однако в ситуации реперфузии и реоксигенации [43]. Нейротоксическое действие HIF-1 реализуется пу-
после перенесенной перинатальной гипоксии-ишемии тем участия в индукции апоптоза за счет стабилизации
NOS активируется избыточно, что ведет к гиперпродук- и активации p53, уменьшения синтеза трофических фак-
ции NO. В дальнейшем постоянная продукция NO про- торов и угнетения пролиферации клеток. Кроме того,
изводится эндотелиальной формой фермента, которая HIF-1 участвует в развитии некроза клеток, стимулируя
активируется проникающими через ГЭБ нейтрофилами, проникновение кальция в клетки, а также усугубляет отек
макрофагами, а также микроглией. Взаимодействие NO мозга в зоне повреждения путем увеличения проницае-
с супероксидным анион-радикалом способствует форми- мости ГЭБ [17].
рованию токсичного пероксинитрита и дальнейшему по- В ситуации острой ишемии ткани головного мозга
вреждению мозга [35, 36]. Доказано, что активации NOS апоптоз регистрируется, как правило, в перифокальной
способствуют Panx астроцитов [37]. При этом наблюдает- зоне и отсроченно, тогда как клетки в эпицентре ише-
ся одновременная активация макрофагов и микроглии в мического поражения погибают преимущественно путем
очаге поражения, что усугубляет тяжесть поражения. При некроза в первые часы после перенесенного цереброва-
подавлении экспрессии Panx1 и Panx2 выраженность не- скулярного повреждения. Развитие ишемического по-
врологической дисфункции редуцируется [38]. вреждения головного мозга сопровождается разнонаправ-
ленными изменениями выраженности процесса апоптоза
4. Нейровоспаление нейронов. В начальном периоде гипоксии-ишемии отме-
В течение 3–12 ч после реперфузии и реоксигенации чается относительно невысокое количество апоптотиче-
начинается воспалительная реакция, индуцированная ских клеток, что может свидетельствовать о торможении 29
свободными радикалами и высоким уровнем внеклеточ- процесса апоптоза и превалировании некроза в результате
ного глутамата. Наблюдается повышение концентрации действия повреждающего фактора высокой интенсив-
про- и противовоспалительных цитокинов, таких как ности. Через 12–24 ч отмечается увеличение интенсив-
TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 [39]. В самом начале ности апоптоза, что связывают с изменение доступности
доминирует противовоспалительный эффект, однако при энергетических субстратов [44, 45]. При этом в первую
продолжающихся нарушениях либо тяжелой и длитель- очередь страдают нейроны, в меньшей степени — астро-
ной гипоксии-ишемии превалируют эффекты провос- циты, и такое состояние длится до 7 суток [13]. Апопто-
палительных цитокинов и запускаются процессы запро- тические тельца распознаются антигенпрезентирующими
граммированной гибели клеток с участием TNF-α, FasL, клетками, что модулирует спектр продуцируемых в очаге
FasR, DR5, молекул лейкоцитарной клеточной адгезии повреждения цитокинов.
(ALCAМ), ионов кальция, глутамата, свободных радика-
лов [40]. Продукты деградации клеточных макромолекул 6. Подавление синтеза и активности факторов
инициируют дополнительную активацию инфламмасом, роста
что способствует прогрессии нейровоспаления. Установ- Помимо наличия воспалительной активности в го-
лено, что воспалительные изменения в очаге гипок- ловном мозге, вместе с избыточной продукцией ток-
сии-ишемии поддерживаются на протяжении нескольких сичных соединений, таких как пероксинитрит и иные
месяцев, а также причастны к более обширному пораже- свободные радикалы, после перенесенной гипоксии-
нию мозга и усилению тяжести состояния в отдаленном ишемии наблюдается подавление образования нейротро-
периоде [41, 42]. фических факторов и угнетение нейрогенеза. Поскольку
способность развивающегося мозга восстанавливаться
5. Активация апоптоза после перинатальной гипоксии-ишемии может напря-
Индукция апоптоза происходит как в ишемическую мую зависеть от синтеза и активности нейротрофических
фазу, так и в фазу реперфузии различными механизма- и стимулирующих факторов роста, то подавление эффек-
ми и способствует повреждению головного мозга у но- тов этих факторов играет важную роль в поддержании по-
ворожденных. Чувствительность развивающегося мозга вреждения головного мозга (до нескольких недель) после
к индукторам апоптоза существенно выше [17]. перинатальной гипоксии-ишемии [17].
Апоптоз клеток нейрональной природы характеризу- К основным физиологическим трофическим факто-
ется тем, что он начинается, как правило, с разрушения рам относятся мозговой фактор роста нервов (BDNF),
синаптических ансамблей, сопровождается изменениями цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), сосуди-
ионного гомеостаза нейронов и дизрегуляторными со- сто-эндотелиальный фактор роста (VEGF). Трофические
бытиями, связанными с нарушением рецепции нейро- факторы играют множественную роль в ЦНС: регулируют
трансмиттеров и нейрон-глиальных взаимодействий [19]. функции нейронов и астроцитов, стимулируют миграцию
Это сложный контролируемый процесс, инициируемый клеток-предшественников, дифференцировку развиваю-
физиологическими и патологическими стимулами. щихся нейронов и глиальных клеток, обеспечивают тро-
Интересным и неоднозначным является влияние фику и защиту поврежденных нейронов [46].
транскрипционного фактора HIF-1 (гипоксия-индуци- Вместе с тем уже в заключение этой фазы начина-
бельный фактор). HIF-1 является одним из ключевых ют инициироваться события, связанные с репарацией
регуляторов патофизиологических ответов на гипоксию. повреждения (нейрогенез, синаптогенез, ангиогенез),
В нормальных условиях HIF-1 участвует в энергетиче- что связано с формированием локального микроокруже-
ском метаболизме (увеличивая экспрессию транспор- ния (за счет скоординированной экспрессии цитокинов
теров глюкозы и ферментов гликолиза), эритропоэзе и факторов роста), необходимого для пролиферации, ми-
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 12

грации и дифференцировки клеток. Так, например, про- внеклеточное пространство (вероятно, в связи с уве-
исходит активация Wnt-сигналинга, имеющего огромное личенной экспрессией паннексиновых и коннекси-
значение в регуляции пролиферации, дифференцировки новых каналов), вследствие чего усиливается эксайто-
и миграции клеток-предшественниц в головном мозге токсичность и нейротоксичность, накопление кальция
после ишемического повреждения, т.е. за счет усиления в астроцитах и нейронах [45, 56, 57]. Непосредствен-
нейрогенеза [47]. Зафиксирована также активация ан- ное повышение уровня кальция в клетках нейрональной
гиогенеза и усиление пролиферации и созревания эндо- и глиальной природы приводит к активации NOS и уве-
телиоцитов за счет Notch-сигналинга, что необходимо личению продукции пероксинитрита. Мишенями дей-
учитывать при коррекции гипоксически-ишемического ствия свободных радикалов являются мембраны клеток
повреждения ЦНС [48, 49]. и митохондрий, что, с одной стороны, инициирует про-
В фазу реперфузии основными эффектами успешной цессы апоптоза, с другой — способствует истощению
фармакологической коррекции повреждения следует счи- уровня внутриклеточного НАД+, необходимого для обе-
тать нормализацию внутриклеточного гомеостаза каль- спечения работы полиАДФ-рибозилполимеразы, контро-
ция и функции митохондрий, подавление окислительно- лирующей репарацию ДНК, и сиртуинов, регулирующих
го стресса, контролируемое течение апоптоза, коррекцию ацетилирование белков. Снижение уровня НАД+ спо-
нейровоспаления и индукцию процессов репарации собствует нарушению работы НАД+-зависимых и НАД+-
клеток. конвертирующих внутриклеточных ферментов, NMDA-
каналов, усугублению эксайтотоксичного каскада.
Важно отметить, что астроциты являются наиболее
Все указанные события находят свое отражение устойчивыми к гипоксии-ишемии клетками НВЕ, что
в клеточных компонентах НВЕ объясняется особенностями их энергетического мета-
болизма (превалирование гликолитической активности)
1. Повреждение базальной пластинки и особенностями экспрессии НАД+-конвертирующих
При гипоксии-ишемии происходит деградация ба- ферментов (например, НАД+-гликогидролазы/CD38)
зальной пластинки, потеря целостности экстрацеллю- и НАД+-транспортирующих молекул (например, Cx43)
30 лярного матрикса и изменения конформации молекул [19]. Астроциты сопряжены друг с другом посредством
адгезии эндотелиоцитов, перицитов и астроцитов, что щелевых контактов, регулируемых коннексинами, в ос-
приводит к возникновению локальных отеков и крово- новном коннексином 43 и коннексином 30. Установле-
излияний [50]. В фазу реперфузии продолжается деграда- но, что у животных, не экспрессирующих коннексин 43
ция базальной пластинки, что обусловлено активностью в астроцитах, выраженность апоптоза и нейровоспаления
MMP [51]. В частности, зафиксировано повышение экс- после перенесенной фокальной ишемии мозга значи-
прессии MMP-9 (желатиназы), что приводит к деграда- тельно выше, отмечается увеличение количества кон-
ции ламинина экстрацеллюлярного матрикса и базальной нексинов на астроцитах при гипоксически-ишемических
мембраны. ММР-1, ММР-8, ММР-13 (коллагеназы) вы- воздействиях, а подавление этого механизма приводит к
зывают повреждение коллагена IV, что объясняет увели- неблагоприятным последствиям при ишемии головного
чение объема поражения и повышение проницаемости мозга [45, 58–60], вместе с тем именно щелевые контакты
ГЭБ [7, 52]. обеспечивают распространение проапоптотических сиг-
нальных молекул между клетками [23].
2. Изменения нейрон-астроцитарных
взаимодействий 3. Изменения эндотелиоцитов
Первыми клетками, реагирующими на перинатальное Эндотелиоцитам отводится важная роль в НВЕ,
ишемически-гипоксическое поражение головного мозга, они обеспечивают поддержание структурной целостно-
являются астроциты, затем в процесс вовлекаются эндо- сти ГЭБ и участвуют в регуляции локального кровотока
телиоциты и нейроны. в активных зонах мозга [16].
Изменения, происходящие с астроцитами, носят раз- Основные изменения, затрагивающие эндотелиоциты
нонаправленный характер в начале повреждения и при головного мозга, начинаются уже через 30 минут от нача-
продолжающемся гипоксически-ишемическом воздей- ла гипоксии-ишемии. Происходит активация каспазы-3
ствии. В самом начале гипоксически-ишемического по- и начинается фрагментация ДНК клеток, инициируется
ражения зарегистрирована быстрая гибель путем некроза апоптоз. Через 8 ч зафиксировано разрушение белков
зрелых астроцитов с ускоренной пролиферацией и нача- плотных контактов, а к 48 ч эти изменения достигают
лом дифференцировки незрелых клеток, которая может своего пика [61]. Все это сопровождается резким по-
сохраняться до нескольких недель. Одновременно с этим вышением проницаемости ГЭБ, что объясняется по-
на астроцитах отмечается увеличение экспрессии транс- вреждением белков плотных контактов, окклюдинов,
портеров глутамата (ЕААТ, GLAST), глутамин-синтазы клаудинов, белка ZO-1, кадгеринов и непосредственным
(GS), монокарбоксилат транспортера-1 (МСТ-1), церу- разрушением эндотелиоцитов. Указанные повреждения
лоплазмина, АТФ-зависимых транспортеров семейства связывают непосредственно с избытком свободного же-
АВС (Pgp, SLC). Эти белки-транспортеры оказывают леза, ионов кальция, действием матриксных металлопро-
нейропротективное действие, защищая нейроны от по- теиназ (ММР-2, ММР-3, ММР-9), свободных радикалов
следующих эксайтотоксических воздействий и снижая [62, 63].
поступление в ЦНС из общего кровотока токсических Однако наряду с указанными изменениями отмечает-
веществ [53, 54]. ся усиление экспрессии и активности некоторых транс-
Ускоренная пролиферативная активность астроцитов портных систем эндотелиоцитов, ответственных за экс-
(реактивный астроглиоз) сохраняется в течение несколь- трузию токсических веществ и ксенобиотиков, например
ких недель. Однако в условиях дефицита энергии, кисло- Pgp, SLC. В связи с тем, что указанные транспортные си-
рода и избытка свободных радикалов, глутамата и каль- стемы являются энергозависимыми, при продолжающей-
ция регистрируется активация апоптоза астроцитов [55]. ся нехватке кислорода и дефиците энергии протективные
При этом глутамат дополнительно высвобождается во эффекты оказываются недостаточными, одновременно
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

препятствуя проникновению лекарственных веществ в оказывающих воздействие уже на все клетки-компоненты


ЦНС [54]. При повреждении эндотелиоцитов высвобож- НВЕ [68, 69].
дается большое количество биологически активных мо- При непродолжительном воздействии патологиче-
лекул, в том числе NO и цитокинов, которые действуют ского фактора перициты индуцируют усиление экспрес-
на коннексины астроглии, вследствие чего происходит сии белков плотных контактов, окклюдинов, клаудинов
дополнительное повреждение астроцитов и нарушение и белков лекарственной устойчивости в эндотелиоцитах,
нейрон-глиального метаболического сопряжения и глио- а также MMP [70]. Но в условиях длительного гипок-
васкулярного контроля [64]. сически-ишемического воздействия происходит угне-
Очень интересной и не до конца изученной явля- тение продукции указанных белков. В первую очередь
ется ситуация, когда в эндотелиоцитах при гипоксии- это касается нарушений, связанных с белками плотных
ишемии происходит дизрегуляция Rac1 (представитель контактов, окклюдинами и клаудинами. Наблюдается
семейства так называемых малых Rho-ГТФаз). Rac1 нарушение целостности межэндотелиальных связей, что
в физиологических ситуациях оказывает влияние на це- в сочетании с усилением и нарушением проницаемости
лостность межэндотелиальных контактов и контактов ГЭБ (повреждение самих эндотелиоцитов и базальной
эндотелиоцитов с внеклеточным матриксом, стимулирует мембраны), формированием отека в ЦНС, проникнове-
ангиогенез, ограничивает проницаемость ГЭБ. Однако нием токсических веществ, активацией ММР, активацией
в условиях гипоксии-ишемии преобладают негативные перекисного окисления, нарушением синтеза ростовых
влияния гиперактивности Rac1: избыточная активация факторов (BDNF, CNTF, VEGF, NT-3) приводит к замы-
NOS и образование свободных радикалов, усиление канию порочных кругов патогенеза и усугублению про-
апоптоза, подавление синтеза и активности нейротро- цесса повреждения ткани [69, 71].
фических факторов. Поэтому ингибиторы Rac1 являются Итак, все компоненты НВЕ находятся в тесных ана-
нейропротекторами: в частности, при их действии уси- томических и сложных функциональных взаимоотноше-
ливается секреция нейротрофических факторов (FGF-5, ниях. Изменения при гипоксически-ишемическом по-
фибронектина) [65, 66]. Вместе с тем данные о роли Rac1 ражении затрагивают НВЕ в целом, события в клетках
в повреждении эндотелиоцитов остаются весьма проти- могут начаться одновременно или отсрочено, однако
воречивыми: например, недавно продемонстровано пре- оказывают влияние на другие клетки, тем самым демон- 31
дотвращение нарушения целостности эндотелия, инду- стрируя целостность НВЕ как структурно-функциональ-
цированного ишемией и реперфузией, за счет активации ной единицы. Основные патологические изменения при
Rac1 [67]. гипоксически-ишемическом повреждении НВЕ пред-
ставлены в табл. 1.
4. Изменения перицитов Понимание ключевых клеточно-молекулярных
В ишемическую фазу отмечается начало активации и патобиохимических механизмов нарушения метабо-
и миграции перицитов из обычного месторасположе- лизма и клеточных контактов в НВЕ при перинаталь-
ния в микрососудах. В нормальных физиологических ном гипоксически-ишемическом повреждении головного
условиях перициты за счет сократительной способно- мозга позволяет определить перспективы создания но-
сти регулируют капиллярный кровоток путем изменения вых эффективных фармакотерапевтических технологий
просвета микрососудов. Но в условиях гипоксии-ишемии нейропротекции и нейрорегенерации в развивающемся
это свойство приобретает пагубные последствия. Избы- и зрелом мозге. Принципы современной терапевтической
точное накопление внутриклеточного кальция вызывает тактики представлены в табл. 2. В целом изучение межкле-
чрезмерное сокращение и набухание перицитов, кото- точных взаимодействий в НВЕ развивающегося мозга —
рые вызывают сужение просвета в ишемическую фазу одно из интересных и многообещающих (с точки зрения
и усиливают гипоксемию. В фазу реперфузии наблюдает- практического применения) направлений современной
ся образование свободных радикалов и активация ММР, нейрохимии, нейрофармакологии и неонатологии.

Таблица 1. Патологические события в нейроваскулярной единице при гипоксически-ишемическом поражении центральной нервной
системы
Компонент Основные события
нейроваскулярной
единицы
Базальная мембрана Повышение проницаемости, деградация
Эндотелиоциты Разрушение межэндотелиальных связей, активация металлопротеиназ, некроз
Перициты Констрикция, снижение синтеза ростовых факторов
Астроциты Активация, изменение работы глутамат-транспортных систем, окислительное повреждение макромолекул
Нейроны Эксайтотоксичность, дисфункция митохондрий, окислительный стресс, апоптоз и некроз

Таблица 2. Возможные терапевтические тактики при гипоксически-ишемическом поражении центральной нервной системы
Средства адресного воздействия Положительный эффект Ограничение
1. Блокаторы ионных каналов
Блокаторы кальциевых каналов Уменьшают накопление внутриклеточного Резкое снижение артериального давления
кальция
Магнийсодержащие препараты Уменьшают накопление внутриклеточного • Низкая эффективность
кальция • Нарушения гемодинамики у недоно-
шенных детей
Ксенон Антагонист NMDA-рецепторов Необходимость интубации
Снижение FiO2
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 12

Продолжение табл. 2
Средства адресного воздействия Положительный эффект Ограничение
Прогестерон и эстрадиол Предотвращает поступление кальция Механизм действия до конца не ясен
в клетку, не влияя на NMDA-
и AMP-рецепторы
Блокирует экспрессию кальцийзависимых
генов
2. Антиоксиданты
Аллопуринол и оксипуринол • Ингибирует ксантин-оксидазу Низкая клиническая эффективность
• Выводит свободное железо у людей
• Связывает гидроксильные группы
Ингибиторы NO-синтазы Уменьшает синтез NO и свободных ради- • Нестабильный эффект
калов в фазу реперфузии • Парадоксальное ухудшение в отдельных
случаях
Ингибиторы продукции простагландинов Ингибирует циклооксигеназу Ограничено применяется у доношенных
(индометацин)
Дефероксамин Выводит свободное железо, ингибирует Низкая эффективность при отсроченном
реакцию Фентона, уменьшает образование назначении
свободных радикалов
3. Противовоспалительная и антиапоптотическая терапия
Эритропоэтин Связывается с EPOR на астроцитах Гендерзависимый эффект. Неоднозначные
и микроглии, снижая провоспалительную результаты клинических испытаний
активность и проапоптотическое воздей-
ствие
Мелатонин Уменьшает активацию микроглии, синтез Исследования проведены только на жи-
провоспалительных цитокинов, проапоп- вотных
32 тотических агентов
Ингибиторы TNF-α (этанерцепт) • Является растворимым аналогом рецеп- Уменьшает синтез противовоспалительных
тора TNF-α цитокинов
• Ингибирует апоптоз
Гипербарическая оксигенация • Ингибирует NO-синтазу • Все механизмы действия не установлены
• Снижает активность микроглии и лей- • Оптимальное начало терапии 6–12 ч.
коцитов После 24 ч эффект отсутствует
• Снижает апоптоз
• Активирует антиоксидантные ферменты
и антиапоптические гены
5. Трофическая терапия
Эпидермальный фактор роста (EGF) • Стимулируют нейрогенез путем акти- • Мало исследований на людях
Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) вации эндогенных нервных стволовых • Не установлен полный спектр механиз-
клеток мов действия
Нейротрофический фактор (BDNF)
• Уменьшают апоптоз • Возможный онкогенный эффект
Основной фактор роста фибробластов • Снижают эксайтотоксичность, блокируя
(bFGF) NMDA-рецепторы
Эритропоэтин Нейротрофическое действие. Уменьшение Гендерзависимый эффект. Неоднозначные
зоны поражения и стимуляция нейроге- результаты клинических испытаний
неза
6. Регенеративные методы с применением стволовых клеток (СК)
Нейрональные стволовые клетки (СК; в • Могут дифференцироваться в нейроны, • Внутримозговое введение
т.ч. iPSC) олигодендроциты и стимулировать ан- • Максимальный эффект на 3–7 сутки
СК костного мозга гиогенез • Возможность онкогенного эффекта
• Продуцируют трофические факторы
СК пуповины
СК плаценты
7. Модуляторы гомеостаза НАД+
Индукторы синтеза и блокаторы метабо- • Нормализуют внутриклеточную сигна- Экспериментальные работы
лизма НАД+ лизацию, тормозят апоптоз
• Стимулируют образование трофических
факторов
8. Модуляторы инфламмасом
Интерфероны Уменьшают уровни ИЛ-1β и ИЛ-18 • Много побочных эффектов
• Риск аутоиммунных заболеваний
Препараты калия Блокируют активацию инфламмасом Эффективные дозы вызывают гиперкали-
емию
Антагонисты рецептора IL-1 (анакинра, Уменьшают нейровоспаление Разрешены для лечения аутоиммунных за-
рилонацепт) болеваний в США
Антитела к IL- 1β (канакинумаб)
Гипогликемические препараты (глибен- • Действуют на кальциевый обмен • Дозозависимый эффект
кламид) • Снижают активность каспаз • Трудно поддерживать необходимую кон-
• Тормозят апоптоз центрацию
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Окончание табл. 2
Средства адресного воздействия Положительный эффект Ограничение
9. Модуляторы коннексинов, паннексинов
Блокаторы каналов (карбеноксолон, меф- • Прерывание распространения проапоп- • Отсутствует избирательное действие
лохин, флуфенамовая кислота, гептанол, тотических сигнальных молекул, а также • Системные побочные эффекты
октанол) «кальциевой волны повреждения» • Исследования проведены на животных
Противомалярийные средства (артесунат, • Уменьшают воспаление
артемизинин)
Гипоурикемические средства (пробенецид)
10. Модуляторы пуринергического сигналинга
Блокаторы пуринергических рецепторов Уменьшают нейровоспаление и апоптоз Системное действие и дозозависимый
эффект
Модуляторы коннексинов и паннексинов См. выше
11. Модуляторы внутриклеточных сигнальных путей
Антисмысловые олигонуклеотиды Ингибирует активацию Rac1 Является антагонистом М2 мускариновых
анти-Rac1 (NSC23766) рецепторов (тахикардия, повышение си-
столического давления, бронхоспазм)
XAV939 Ингибирует фермент танкиразу (Tankyrase), В настоящее время изучается на животных
участвующую в Wnt-сигналинге
Анти-LRP6 антитела Блокируют Wnt-сигналинг Исследования проведены только на жи-
вотных
Антагонист Wnt (Sclerostin) Подавляет Wnt-сигналинг • Механизм до конца не ясен
• Изучено действие только на костную ткань
Дефероксамин Подавляет Wnt-сигналинг, опосредованно Низкая эффективность при отсроченном
через свободные радикалы назначении
Ингибитор HIF-1 (2-метоксиэстрадиол) Уменьшение апоптоза Неоднозначные результаты. Эффект на- 33
блюдается при немедленном применении
после гипоксии-ишемии
Не согласуется с действием активаторов HIF-1
Активатор HIF-1 (Dimethyloxaloylglycine) Индуктор HIF-1, CD73 и A2BAR одновре- Неоднозначные результаты. Эффект на-
менно, что приводит к нейропротективно- блюдается при немедленном применении
му эффекту • После гипоксии-ишемии
• Не согласуется с действием ингибиторов
HIF-1

ЛИТЕРАТУРА
1. Гуламова С.Р., Алиева С.А., Нагиева Х.М., Багирова А.Г. мозга в формировании инвалидности с детства. Рос. вестн.
Метаболические нарушения при гипоксически-ишемиче- перинатологии и педиатрии. 2006; 51 (4): 41–46.
ском поражении центральной нервной системы у новорож- 10. Volpe J.J. The encephalopathy of prematurity – brain injury and
денных. Свiт медицини та бiологii. 2011; 7 (3): 55–58. impaired brain development inextricably intertwined. Semin. Pedi-
2. Капранова Е.И., Белоусова Н.А. Отдаленные последствия atr. Neurol. 2009; 16 (4): 167–178.
перинатального поражения центральной нервной системы. 11. Медведев М.И., Дегтярева М.Г., Горбунов А.В., Гребенни-
Доктор.ру. 2012; 9: 40–43. кова О.В., Дуленков А.Б., Воронов В.В. Последствия перина-
3. Янушанец Н.Ю. Анализ уровня и структуры детской инва- тальных гипоксически-ишемических поражений головного
лидности вследствие заболеваний нервной системы в Санкт- мозга у доношенных новорожденных: диагностика и прин-
Петербурге. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2006; ципы восстановительного лечения. Педиатрия. 2011; 90 (1):
51 (4): 53–55. 66–70.
4. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая 12. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. Москва:
энцефалопатия новорожденных: Руководство для врачей. Триада-Х. 2011. 670 с.
СПб.: Питер. 2006. 224 с. 13. Салмина А.Б., Фурсов А.А., Михуткина С.В., Моргун А.В.,
5. Михалев Е.В., Кривоногова Т.С., Тропова Т.Е., Быбченко Е.Г., Зыкова Л.Д., Мусаева О.Ф., Фурсов М.А., Лалетин Д.И.,
Желев В.А. Перинатальные поражения центральной нервной Юдин Г.В., Труфанова Л.В., Шнайдер Н.А. Развитие апоптоза
системы в структуре заболеваемости новорожденных детей и изменение активности АДФ-рибозилциклазы при ишеми-
г. Томска. Мать и дитя в Кузбассе. 2011; 4: 40–42. ческом повреждении головного мозга. Сибирское медицинское
6. Platt M.J., Cans C., Johnson A., Surman G., Topp M., Torrioli M.G., обозрение. 2006; 41 (4): 22–27.
Krageloh-Mann I. Trends in cerebral palsy among infants of very 14. Barkovich A.J. Magnetic resonance techniques in the assessment of
low birthweigth (< 1500 g) or born prematurely (< 32 weeks) in 16 myelin and myelination. J. Inherit. Metab. Dis. 2005; 28: 311–343.
European centers: A database study. Lancet. 2007; 369: 43–50. 15. Ballabh P., Braun A., Nedergaard M. The blood-brain bar-
7. Baburamani A.A., Ek C.J., Walker D.W., Castillo-Melendez M. rier an overview: structure, regulation, and clinical implications.
Vulnerability of the developing brain to hypoxic-ischemic damage: Neurobiol. Dis. 2004; 16: 1–13.
contribution of the cerebral vasculature to injury and repair? Front. 16. Кувачева Н.В., Салмина А.Б., Комлева Ю.К., Малиновс-
Physiol. 2012; 3: 424. кая Н.А., Моргун А.В., Пожиленкова Е.А., Замай Г.С., Яузи-
8. Власюк В.В. Родовая травма и перинатальные нарушения моз- на Н.А., Петрова М.М. Проницаемость гематоэнцефаличе-
гового кровообращения. СПб.: Нестор-История. 2009. 252 с. ского барьера в норме, при нарушении развития головного
9. Барашнев Ю.И., Розанов А.В., Панов В.О., Волобуев А.И. мозга и нейродегенерации. Журнал неврологии и психиатрии
Роль гипоксически-травматических повреждений головного им. C.C. Корсакова. 2013; 113 (4): 80–85.
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 12

17. Fan X., Kavelaars A., Heijnen C.J., Groenendaal F., van Bel F. 39. Leonardo C.C., Pennypacker K.R. Neuroinflammation and
Pharmacological neuroprotection after perinatal hypoxic-ischemic MMPs: potential therapeutic targets in neonatal hypoxic-ischemic
brain injury. Curr. Neuropharmacol. 2010; 8 (4): 324–334. injury. J. Neuroinflamm. 2009; 6: 13.
18. Ианг И., Розенберг Г.А. Повреждение гематоэнцефалическо- 40. Моргун А.В., Овчаренко Н.В., Таранушенко Т.Е., Устинова С.И.,
го барьера при острых и хронических цереброваскулярных Окунева О.С., Антонова С.К., Гилязова Д.Ф., Успенская О.А.,
заболеваниях. Stroke. Российское издание. 2012; 1: 91–96. Салмина А.Б. Маркеры апоптоза и нейроспецифические
19. Салмина А.Б., Окунева О.С., Таранушенко Т.Е., Фурсов А.А., белки в диагностике перинатальных поражений центральной
Прокопенко С.В., Михуткина С.В., Малиновская Н.А., Тага- нервной системы у новорожденных детей. Сибирское меди-
ева Г.А. Роль нейрон-астроглиальных взаимодействий в диз- цинское обозрение. 2013; 3: 3–10.
регуляции энергетического метаболизма при ишемическом 41. Jellema R.K., Lima Passos V., Zwanenburg A., Ophelders D.R.,
перинатальном поражении головного мозга. Анналы клиниче- De Munter S., Vanderlocht J., Germeraad W.T., Kuypers E., Col-
ской и экспериментальной неврологии. 2008; 2 (3): 44–51. lins J.J., Cleutjens J.P., Jennekens W., Gavilanes A.W., Seehase M.,
20. Liang J., Takeuchi H., Doi Y., Kawanokuchi J., Sonobe Y., Jin S., Vles H.J., Steinbusch H., Andriessen P., Wolfs T.G., Kramer B.W.
Yawata I., Li H., Yasuoka S., Mizuno T., Suzumura A. Excitatory Cerebral inflammation and mobilization of the peripheral immune
amino acid transporter expression by astrocytes is neuroprotective system following global hypoxia-ischemia in preterm sheep.
against microglial excitotoxicity. Brain Res. 2008; 1210: 11–19. J. Neuroinflammation. 2013; 10: 13.
21. Uwechue N.M., Marx M.C., Chevy Q., Billups B. Activation of 42. Winerdal M., Winerdal M.E., Kinn J., Urmaliya V., Winqvist O.,
glutamate transport evokes rapid glutamine release from perisyn- Adеn U. Long lasting local and systemic inflammation after cerebral
aptic astrocytes. J Physiol. 2012; 590 (Pt. 10): 2317–2331. hypoxic ischemia in newborn mice. PLoS One. 2012; 7 (5): 36422.
22. Weilinger N.L., Tang P.L., Thompson R.J. J. Neurosci. 2012; 43. Wanqiu Chen, Robert P. Ostrowski, Andre Obenaus, and John H.
32 (36): 12579–12588. Zhang Prodeath or prosurvival: two facets of hypoxia inducible
23. Giaume C., Koulakoff A., Roux L., Holcman D., Rouach N. Nat. factor-1 in perinatal brain injury. Exp Neurol. 2009; 216 (1): 7–15.
Rev. Neurosci. 2010; 11 (2): 87–99. 44. Салмина А.Б., Окунева О.С., Малиновская Н.А., Тарану-
24. Iglesias R.M., Spray D.C. Neurochem. Res. 2012; 37 (6): 1355–1363. шенко Т.Е., Моргун А.В., Манторова Н.С., Михуткина С.В.
25. Heinrich A., Ando R.D., Turi G., Rozsa B., Sperlagh B. Brit. НАД+-зависимые механизмы нарушения жизнеспособности
34 J. Pharmacol. 2012; 167 (5): 1003–1020. клеток головного мозга в остром периоде гипоксически-ише-
26. Minkiewicz J., de Rivero Vaccari J.P., Keane R.W. Glia. 2013; мического перинатального поражения. Нейрохимия. 2008;
61 (7): 1113–1121. 25 (3): 247–254.
27. Bennett M.V., Garre J.M., Orellana J.A., Bukauskas F.F., Neder- 45. Салмина А.Б., Окунева О.С., Малиновская Н.А., Зыкова Л.Д.,
gaard M., Saez J.C. Brain Res. 2012; 1487: 3–15. Фурсов А.А., Моргун А.В., Михуткина С.В., Тарану-
28. Cone A.C., Ambrosi C., Scemes E., Martone M.E., Sosinsky G.E. шенко Т.Е. Изменение экспрессии и активности CD38
Front. Pharmacol. 2013; 4: 6. в клетках астроглиальной природы при нарушениях нейрон-
29. Franke H., Gunther A., Grosche J., Schmidt R., Rossner S., глиальных взаимодействий при перинатальном гипоксиче-
Reinhardt R., Faber-Zuschratter H., Schneider D., Illes P. J. Neu- ски-ишемическом поражении головного мозга. Нейрохимия.
ropathol. Exp. Neurol. 2004; 63 (7): 686–699. 2009; 26 (3): 237–244.
30. Lai Р.С., Huang Y.T., Wu C.C., Lai C.J., Wang P.J., Chiu T.H. 46. Голосная Г.С., Петрухин А.С., Красильщикова Т.М. Взаимо-
Ceftriaxone attenuates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal действие нейротрофических и проапоптотических факторов
rats. J. Biomed. Sci. 2011; 18 (1): 69. в патогенезе гипоксического поражения головного мозга
31. Leibowitz A., Boyko M., Shapira Y., Zlotnik A. Blood glutamate у новорожденных. Педиатрия. 2010; 89 (1): 20–25.
scavenging: insight into neuroprotection. Int. J. Mol. Sci. 2012; 47. Shruster A., Ben-Zur T., Melamed E., Offen D. Wnt signaling
13 (8): 10041–10066. enhances neurogenesis and improves neurological function after
32. Distefano G., Pratico A.D. Actualities on molecular pathogenesis focal ischemic injury. PLoS One. 2012; 7 (7): e40843.
and repairing processes of cerebral damage in perinatal hypoxic- 48. Al Haj Zen A., Madeddu P. Notch signalling in ischaemia-induced
ischemic encephalopathy. Ital. J. Pediatr. 2010; 36: 63. angiogenesis. Biochem. Soc. Trans. 2009; 37 (Pt. 6): 1221–1227.
33. Papazisis G., Pourzitaki C., Sardeli C., Lallas A., Amaniti E., Kouve- 49. Shimada I.S., Borders A., Aronshtam A., Spees J.L. Proliferating
las D. Deferoxamine decreases the excitatory amino acid levels and reactive astrocytes are regulated by Notch-1 in the peri-infarct area
improves the histological outcome in the hippocampus of neonatal after stroke. Stroke. 2011; 42 (11): 3231–3237.
rats after hypoxia-ischemia. Pharmacol. Res. 2008; 57 (1): 73–78. 50. del Zoppo G.J. Relationship of neurovascular elements to neuron
34. Cimino M., Balduini W., Carloni S., Gelosa P., Guerrini U., injury during ischemia. Cerebrovasc. Dis. 2009; 27 (Suppl. 1): 65–76.
Tremoli E., Sironi L. Neuroprotective effect of simvastatin in 51. Lakhan S.E., Kirchgessner A., Tepper D., Leonard A. Matrix
stroke: a comparison between adult and neonatal rat models metalloproteinases and blood-brain barrier disruption in acute
of cerebral ischemia. Neurotoxicology. 2005; 26 (5): 929–933. ischemic stroke. Front. Neurol. 2013; 4: 32.
35. Fabian R.H., Perez-Polo J.R., Kent T.A. Perivascular nitric oxide 52. Scholler K., Trinkl A., Klopotowski M., Thal S. C., Plesnila N.,
and superoxide in neonatal cerebral hypoxia-ischemia. Am. J. Trabold R., Hamann G.F., Schmid-Elsaesser R., Zausinger S.
Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2008; 295 (4): 1809–1814. Characterization of microvascular basal lamina damage and blood-
36. Логинова И.Г., Афонин А.А., Друккер Н.А. Роль оксида азота brain barrier dysfunction following subarachnoid hemorrhage in
и пероксинитрита в развитии перинатальных гипоксиче- rats. Brain Res. 2007; 1142: 237–246.
ски-ишемических поражений ЦНС у новорожденных детей. 53. Sen E., Basu A., Willing L.B., Uliasz T.F., Myrkalo J.L., Van-
Современные проблемы науки и образования. 2013; 2: 21–29. nucci S.J., Hewett S.J., Levison S.W. Pre-conditioning induces the
37. Chekeni F.B., Elliott M.R., Sandilos J.K., Walk S.F., Kin- precocious differentiation of neonatal astrocytes to enhance their
chen J.M., Lazarowski E.R., Armstrong A.J., Penuela S., Laird D.W., neuroprotective properties. ASN Neuro. 2011; 3 (3): 62.
Salvesen G.S., Isakson B.E., Bayliss D.A., Ravichandran K.S. 54. Моргун А.В., Малиновская Н.А., Окунева О.С., Устино-
Pannexin 1 channels mediate ‘find-me’ signal release and mem- ва С.И., Карпова Л.Н., Салмина А.Б., Пожиленкова Е.А.,
brane permeability during apoptosis. Nature. 2010; 14 (467): Лалетин Д.И., Фролова О.В., Кутищева И.А. Экспрессия
863–867. P-гликопротеина в клетках нейроваскулярной единицы при
38. Bargiotas P., Krenz A., Monyer H., Schwaninger M. Channels перинатальной гипоксии-ишемии мозга в остром периоде.
(Austin). 2012; 6 (6): 453–456. Сборник тезисов докладов X Всероссийской научно-техни-
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

ческой конференции «Приоритетные направления развития in brains of mice with acute liver failure. Hepatology. 2009; 50:
науки и технологий». Тула: «Инновационные технологии». 2011. 1914–1923.
С. 115–116. 63. Won S.M., Lee J.H., Park U.J., Gwag J., Gwag B.J., Lee Y.B. Iron
55. Sizonenko S.V., Camm E.J., Dayer A., Kiss J.Z. Glial responses to mediates endothelial cell damage and blood-brain barrier opening
neonatal hypoxic-ischemic injury in the rate cerebral cortex. Int. J. in the hippocampus after transient forebrain ischemia in rats. Exp.
Dec. Neurosci. 2008; 26: 37–45. Mol. Med. 2011; 43 (2): 121–128.
56. Салмина А.Б., Малиновская Н.А., Окунева О.С., Таранушен- 64. Orellana J.A., von Bernhardi R., Giaume C., Sаez J.C. Glial
ко Т.Е., Фурсов А.А., Михуткина С.В., Моргун А.В., Проко- hemichannels and their involvement in aging and neurodegenera-
пенко С.В., Зыкова Л.Д. Перинатальное гипоксически-ише- tive diseases. Rev. Neurosci. 2012; 23 (2): 163–177.
мическое поражение центральной нервной системы вызывает 65. Sawada N., Kim H.H., Moskowitz M.A., Liao J.K. Rac1 is a criti-
изменение экспрессии коннексина 43, CD38 и активности АДФ- cal mediator of endothelium-derived neurotrophic activity. Sci.
рибозилциклазы в клетках головного мозга. Бюллетень экспери- Signal. 2009 Mar 10; 2 (61). Doi: 10.1126/scisignal.2000162.
ментальной биологии и медицины. 2008; 146 (12): 641–645. 66. Raz L., Zhang Q.G., Zhou C.F., Han D., Gulati P., Yang L.C.,
57. Wang N., De Vuyst E., Ponsaerts R., Boengler K., Palacios- Yang F., Wang R.M., Brann D.W. Role of Rac1 GTPase in
Prado N., Wauman J., Lai C.P., De Bock M., Decrock E., NADPH oxidase activation and cognitive impairment following
Bol M., Vinken M., Rogiers V., Tavernier J., Evans W.H., cerebral ischemia in the rat. PLoS One. 2010 Sep 7; 5 (9): e12606.
Naus C.C., Bukauskas F.F., Sipido K.R., Heusch G., Schulz R., 67. Aslam M., Schluter K.D., Rohrbach S., Rafiq A., Nazli S.,
Bultynck G., Leybaert L. Selective inhibition of Cx43 hemichan- Piper H.M., Noll T., Schulz R., Gunduz D. Hypoxia-reoxygen-
nels by Gap19 and its impact on myocardial ischemia/reperfusion ation-induced endothelial barrier failure: role of RhoA, Rac1 and
injury. Basic Res. Cardiol. 2013; 108 (1): 309. myosin light chain kinase. J Physiol. 2013; 591 (Pt. 2): 461–73.
58. Cowan D.B., Jones M., Garcia L.M., Noria S., del Nido P.J., 68. Liu S., Agalliu D., Yu C., Fisher M. The role of pericytes in blood-
McGowan F.X. Jr. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23 (10): brain barrier function and stroke. Curr. Pharm. Des. 2012; 18 (25):
1754–1760. 3653–3662.
59. Kondo R.P., Wang S.Y., John S.A., Weiss J.N., Goldhaber J.I. 69. Al Ahmad A., Gassmann M., Ogunshola O.O. Involvement of oxi-
J. Mol. Cell Cardiol. 2000; 32 (10): 1859–1872. dative stress in hypoxia-induced blood-brain barrier breakdown.
60. Davidson J.O., Green C.R., Nicholson L.F., Bennet L., Gunn Microvasc. Res. 2012; 84 (2): 222–225. 35
A.J. Int. J. Mol. Sci. 2012; 13 (5): 6303–6319. 70. Zozulya A., Weidenfeller C., Galla H.J. Pericyte-endothelial cell
61. Zehendner C.M., Librizzi L., de Curtis M., Kuhlmann C.R., interaction increases MMP-9 secretion at the blood-brain barrier
Luhmann H.J. Caspase-3 contributes to ZO-1 and Cl-5 tight- in vitro. Brain Res. 2008; 1189: 1–11.
junction disruption in rapid anoxic neurovascular unit damage. 71. Ishitsuka K., Ago T., Arimura K., Nakamura K., Tokami H.,
PLoS One. 2011; 6 (2): e16760. Makihara N., Kuroda J., Kamouchi M., Kitazono T. Neurotroph-
62. Chen F., Ohashi N., Li W., Eckman C., Nguyen J.H. Disruption in production in brain pericytes during hypoxia: a role of pericytes
of occludin and claudin-2 in brain endothelial cells in vitro and for neuroprotection. Microvasc. Res. 2012; 83 (3): 352–359.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Моргун Андрей Васильевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии Красноярского государствен-
ного медицинского университета
Адрес: 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел.: (391) 243-39-52; e-mail: 441682@mail.ru
Кувачева Наталья Валерьевна, кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры биологической химии с курсом
медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского
университета
Адрес: 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел.: (391) 228-07-69; e-mail: natalya.kuvacheva@gmail.com
Таранушенко Татьяна Евгеньевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии Красно-
ярского государственного медицинского университета
Адрес: 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел.: (391) 243-39-52; e-mail: tetar@mail.ru
Хилажева Елена Дмитриевна, ассистент кафедры биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической
и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского университета
Адрес: 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел.: (391) 228-07-69; e-mail: elena.hilazheva@mail.ru
Малиновская Наталия Александровна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник Научно-исследовательского
института молекулярной медицины и патобиохимии Красноярского государственного медицинского университета
Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел.: (391) 228-07-69; e-mail: konsuelo81@mail.ru
Горина Яна Валерьевна, кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры биологической химии с
курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицин-
ского университета
Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел.: (391) 228-07-69; e-mail: yana_20@bk.ru
Пожиленкова Елена Анатольевна, кандидат биологических наук, доцент кафедры биологической химии с курсом
медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского
университета
Адрес: 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел.: (391) 228-07-69; e-mail: pozhilenkova@yandex.ru
Фролова Ольга Васильевна, научный сотрудник Научно-исследовательского института молекулярной медицины
и патобиохимии Красноярского государственного медицинского университета
Адрес: 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел.: (391) 228-07-69; e-mail: frolova_olga86@mail.ru
Салмина Алла Борисовна, доктор медицинских наук, проффессор, заведующая кафедрой биологической химии
с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицин-
ского университета
Адрес: 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел.: (391) 228-07-69; e-mail: allasalmina@mail.ru