Nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de la dislipidemia

La dislipidemia es un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular

aterosclerótica (ASCVD). Datos abundantes indican que las lipoproteínas de baja
densidad (LDL) son causales para ASCVD; una nueva clase de medicamentos
reductores de LDL, los inhibidores PCSK9, abordarán muchas necesidades
médicas no cubiertas. La genética humana sugiere que las lipoproteínas ricas en
triglicéridos (TRL) son pro-aterogénicas y han apuntado a una serie de
reguladores de proteínas de la actividad de la lipoproteína lipasa que son
candidatos para la orientación terapéutica. Finalmente, el colesterol de
lipoproteína de alta densidad (HDL) no parece estar causalmente asociado con la
protección de ASCVD, reforzado por la falla de tres inhibidores de CETP en los
ensayos de resultado de CV, pero la función de HDL sigue siendo de interés.

Introducción
Las lipoproteínas circulantes que contienen colesterol y triglicéridos son los
principales factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica
(ASCVD), incluida la enfermedad arterial coronaria, la enfermedad
cerebrovascular isquémica y la enfermedad arterial periférica. Las lipoproteínas se
pueden dividir en las que contienen apolipoproteína B (apoB), a veces llamadas
apoB-lipoproteínas, y las que no tienen apoB, que generalmente se superponen
con las lipoproteínas de alta densidad (HDL). El intestino, en respuesta a la grasa
de la dieta, sintetiza y secreta quilomicrones ricos en triglicéridos, que se procesan
lipolíticamente para formar partículas remanentes. El hígado sintetiza y secreta
otra clase de lipoproteínas apoB ricas en triglicéridos, llamadas lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL), que también se procesan lipolíticamente a partículas
remanentes y finalmente a lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los remanentes
y las LDL se eliminan en gran parte de la sangre por el hígado a través de una
serie de vías mediadas por receptores. Datos abundantes (revisados a
continuación) indican que varios tipos de apoB-lipoproteínas están involucrados
causalmente en la promoción del desarrollo de la aterosclerosis y, por lo tanto, son
buenos objetivos para el desarrollo terapéutico para reducir sus concentraciones
en la sangre y posteriormente reducir el riesgo cardiovascular. Por el contrario,
aunque los niveles plasmáticos de HDL-C están muy inversamente asociados con
el riesgo de ASCVD, los datos (revisados a continuación) que respaldan el
concepto de que el colesterol HDL es causalmente protector contra la
aterosclerosis son muy débiles, lo que hace que el HDL sea un objetivo incierto
para la intervención terapéutica. Aquí, revisamos el progreso reciente (y algunos
fracasos) en el desarrollo de enfoques terapéuticos para la modulación de las
lipoproteínas plasmáticas.

Lipoproteínas de baja densidad

El colesterol transportado en LDL (LDL-C) ha sido un foco principal de intervención
terapéutica durante más de tres décadas, y ensayos aleatorizados controlados de
fármacos reductores de LDL-C así como estudios cuidadosos de la genética
humana de LDL-C y su relación con ASCVD ha establecido inequívocamente LDL
como un factor de riesgo causal. Se han probado al menos tres clases de
fármacos reductores de LDL-C en ensayos controlados aleatorios para reducir los
resultados relacionados con ASCVD. Se descubrió que la colestiramina
secuestrante del ácido biliar reduce los episodios de CHD en la década de 1980
( Lipid Research Clinics Program, 1984 ). Tras la aprobación de la primera estatina
en 1988, se ha demostrado que las estatinas reducen significativamente los
eventos cardiovasculares en docenas de ensayos aleatorizados ( Fulcher et al.,
2015).) Además, se ha encontrado que el tratamiento con estatinas de mayor
intensidad, que reduce el LDL-C en mayor medida, reduce de forma más
sustancial los episodios CV, lo que conduce a recomendaciones para el uso de
estatinas de alta intensidad donde se toleran ( Stone et al., 2014 ). Finalmente, se
ha demostrado recientemente que el inhibidor de la absorción de colesterol
ezetimiba reduce los episodios CV cuando se agrega a una estatina en
comparación con la estatina sola ( Cannon et al., 2015 ). Notablemente, estas tres
clases de disminución de LDL ejercen sus efectos a través de la reducción del
contenido de colesterol hepático y la consiguiente regulación al alza
transcripcional del receptor de LDL que conduce a la reducción en los niveles de
LDL-C en plasma. Los efectos de estas clases de drogas se resumen
esquemáticamente en la Figura 1 .

Los estudios de la genética humana de LDL-C han complementado los estudios

farmacológicos en el sentido de una relación causal inequívoca de LDL con
ASCVD. Los trastornos mendelianos de elevación del c-LDL, particularmente la
hipercolesterolemia familiar, causan ASCVD temprano ( Rader et al., 2003 ). Las
variantes de baja frecuencia en PCSK9 reducen los niveles de LDL-C y
disminuyen el riesgo de enfermedad coronaria ( Cohen et al., 2006 , Kathiresan,
2008 ). Incluso variantes comunes de efecto modesto en LDL-C ( Do et al.,
2013 , Voight et al., 2012) se ha demostrado que están significativamente
asociados con ASCVD en la dirección esperada (es decir, menor LDL-C que
conduce a un menor riesgo de CHD). Por lo tanto, tanto la intervención
farmacológica para reducir el C-LDL como la variación genética que disminuye el
C-LDL reducen la enfermedad cardiovascular, lo que indica el papel causal del
LDL.

A pesar de la disponibilidad de estatinas y otras clases, ha quedado una

necesidad médica no satisfecha para la reducción de LDL. Esta necesidad está
relacionada con el hecho de que las estatinas a menudo no pueden reducir el C-
LDL a los niveles apropiados, especialmente en pacientes con ASCVD. Además,
algunos pacientes con trastornos genéticos como la hipercolesterolemia familiar
(HF) no responden lo suficiente a las estatinas. Además, algunos pacientes no
pueden tomar estatinas en dosis apropiadas o en absoluto debido a los efectos
secundarios, como las mialgias. Por lo tanto, ha habido un gran interés en el
desarrollo de nuevos enfoques de disminución de LDL. En el verano de 2015, se
aprobaron dos miembros de una nueva clase de medicamentos reductores de
LDL, llamados inhibidores de PSCK9. Estos medicamentos prometen satisfacer
gran parte de la necesidad médica no satisfecha de reducir el LDL y, por lo tanto,
han creado una gran excitación en el campo.

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una forma de hipercolesterolemia

autosómica dominante (ADH) causada por mutaciones de pérdida de función en el
receptor de LDL (LDLR). Posteriormente, se descubrió que las mutaciones en la
región de la apoB que se une al LDLR causan un segundo tipo de ADH llamada
apoB familiar defectuosa (FDB). En 2003, Boileau y sus colegas publicaron un
informe de familias con ADH que no tenían mutaciones en
los genes LDLR o APOB; a través del análisis de ligamiento, identificaron
mutaciones sin sentido en un gen llamado PCSK9 que se co-segregó con el
fenotipo de LDL-C alto y pareció ser causal de la hipercolesterolemia ( Abifadel et
al., 2003) En poco tiempo, tres grupos sobreexpresaron PCSK9 de forma
independiente en ratones y descubrieron inesperadamente que elevaba los niveles
de LDL-C ( Benjannet et al., 2004 , Maxwell y Breslow, 2004 , Park et al., 2004 ), lo
que llevó a la hipótesis de que las mutaciones missense que se encuentran en las
familias de ADH pueden ser mutaciones de ganancia de función (se confirma
posteriormente que es el caso). Luego, Cohen y Hobbs realizaron un experimento
brillante: utilizando la cohorte Dallas Heart Study, secuenciaron el gen PCSK9 en
los individuos con los niveles más bajos de LDL-C, con la hipótesis de que algunos
podrían albergar mutaciones de pérdida de función en PCSK9. Identificaron dos
mutaciones sin sentido diferentes en varios afroamericanos y confirmaron que
estas mutaciones se asociaron con niveles bajos de LDL-C (Cohen et al.,
2005 ). Continuaron genotipificando estas dos mutaciones sin sentido en un gran
estudio prospectivo separado que incluyó a muchos afroamericanos y
establecieron definitivamente que estas mutaciones se asociaron no solo con una
reducción sustancial de ~40% en los niveles de LDL-C sino también con un riesgo
marcadamente reducido de eventos cardiovasculares incidentales ( Cohen et al.,
2006 ). El experimento de secuenciación original también identificó una mutación
sin sentido R46L principalmente en personas de ascendencia europea que se
encontró que estaba asociada con una reducción de ~20% en los niveles de LDL-
C ( Kotowski et al., 2006 ). Esta variante también se asocia con un riesgo reducido
de eventos CV incidentes ( Cohen et al., 2006 , Kathiresan, 2008) Estos hallazgos
definitivamente establecieron PCSK9 como un objetivo terapéutico para reducir el
LDL-C y el riesgo de ASCVD, incluso cuando la biología de cómo PCSK9 influye
en el metabolismo de LDL aún no se había establecido completamente.

A través de una serie de estudios detallados, se estableció que PCSK9 es una

proteína secretada por el hígado que se une al complejo LDLR-LDL en el
hepatocito y promueve el tráfico del LDLR al lisosoma para su degradación, en
lugar de permitir su reciclaje normal. la superficie de la célula ( Horton et al.,
2009 ). Por lo tanto, la acción de la proteína PCSK9 extracelular (plasma) es
reducir la abundancia de la proteína LDLR en la superficie de los hepatocitos,
reduciendo así la captación y la degradación de LDL ( Figura 1 ). Debido a que
PCSK9 ejerce sus efectos a través del compartimento de plasma, era
potencialmente direccionable por anticuerpos terapéuticos. Los estudios en
ratones que usan este enfoque demostraron eficacia y se establecieron
rápidamente programas clínicos para anticuerpos anti PCSK9.

El primer informe de un anticuerpo anti-PCSK9, alirocumab, en humanos se

publicó en 2012 y mostró en un solo estudio de dosis ascendente que redujo el
LDL-C en aproximadamente un 60% con la dosis más alta ( Stein et al.,
2012).) También se informó que varios otros anticuerpos anti-PSCK9 tienen
efectos similares en humanos. Alirocumab y un segundo anticuerpo, evolocumab,
avanzaron rápidamente al desarrollo clínico de fase 2 y finalmente fase 3. Muchos
de estos ensayos clínicos fundamentales se publican ahora y establecen una serie
de hallazgos importantes. En primer lugar, estos anticuerpos anti PCSK9 son
efectivos tanto como monoterapia como además de la terapia con estatinas. En
segundo lugar, se dosifican de forma óptima por vía subcutánea cada 2 semanas
para mantener una reducción constante de LDL-C. En tercer lugar, logran
reducciones de LDL-C de ~ 40% -60% que son estables con la terapia crónica. En
cuarto lugar, generalmente son muy efectivos en pacientes con HF heterocigota
( Kastelein et al., 2015 , Raal et al., 2015b).), pero menos efectivo en pacientes
con HH homocigótica ( Raal et al., 2015a ). En quinto lugar, si bien tienen poco
efecto sobre las lipoproteínas ricas en TG o el HDL-C, inesperadamente reducen
los niveles plasmáticos de lipoproteína (a) (Lp (a)) ( Raal et al., 2014 ). Sexto,
generalmente son seguros y bien tolerados, incluso por pacientes que tienen un
historial de dificultad para tolerar la terapia con estatinas ( Stroes et al., 2014 ). En
base a su eficacia de disminución de LDL y su buen perfil de seguridad general, se
aprobó el uso de alirocumab y evolocumab antes de los ensayos de resultado de
CV grandes y en curso, diseñados para mostrar una reducción en los episodios
CV. Con base en la evidencia de causalidad de LDL en ECV, la sólida genética
humana con respecto a PCSK9 y CHD, y los datos preliminares que sugieren una
reducción en los eventos CV (Robinson et al., 2015 , Sabatine et al., 2015 ), la
gran expectativa es que se compruebe que la inhibición de PCSK9 reduce los
eventos CV ( Everett et al., 2015 ).

Sigue habiendo una considerable actividad de desarrollo en el espacio de

inhibición de PCSK9. Un tercer anticuerpo, bococizumab, se encuentra en
desarrollo clínico de fase 3, incluidos dos grandes ensayos de resultado CV. Su
eficacia reductora de LDL parece ser comparable a la de los dos anticuerpos
aprobados ( Ballantyne et al., 2015 ). Además, un enfoque de ARNi para suprimir
la producción de PCSK9 está en fase 2 de desarrollo clínico. Este enfoque
demostró ser altamente efectivo para reducir los niveles plasmáticos de PCSK9 y
LDL-C en un modelo de primates no humanos y en estudios de fase temprana en
humanos ( Fitzgerald et al., 2014 ). Los datos recientes sugieren que el efecto es
muy duradero y que puede administrarse con bastante menos frecuencia que cada
2 semanas, tal vez una vez cada 3 meses o más
(http://www.alnylam.com/capella/presentations/positive-initial-phase-1-data-aln-
pcssc-esc2015/ ). Además, sigue habiendo gran interés en el desarrollo de
inhibidores de molécula pequeña de PCSK9, pero hay poca información en el
dominio público con respecto a este enfoque.

La inhibición de PCSK9 cubrirá gran parte de la necesidad médica no satisfecha

de una mayor reducción del LDL-C. Sin embargo, hay preguntas persistentes
sobre un ligero exceso de eventos adversos neurocognitivos en los programas
clínicos para ambos anticuerpos aprobados ( Robinson et al., 2015 , Sabatine et
al., 2015 ), la incertidumbre sobre cómo los pacientes adoptarán inyecciones
subcutáneas regulares para una crónica condición asintomática e inquietudes
sobre el costo, todo lo cual ha llevado a un interés continuo en el desarrollo de
clases adicionales de medicamentos para bajar LDL. Por ejemplo, la pequeña
molécula ETC-1002, un inhibidor de ATP-citrato liasa, se ha demostrado en
ensayos de fase 2 para reducir el C-LDL en ~ 25% -30% ( Ballantyne et al.,
2013).) y todavía está en desarrollo. Además, el inhibidor de CETP restante en el
desarrollo de fase 3, anacetrapib (discutido a continuación), reduce el LDL-C en
~40% y, de aprobarse, podría ser una alternativa para la reducción de LDL-C.

Un grupo de pacientes que tienen respuestas marcadamente reducidas tanto a las

estatinas como a los inhibidores de PCSK9, que requieren una mayor actividad del
receptor de LDL para mediar en sus efectos, son aquellos con HF homocigótica
debido a mutaciones de LDLR en ambos alelos. Los pacientes que son
"receptores negativos" esencialmente no tienen respuesta a dosis altas de
estatinas o inhibición de PCSK9, mientras que los pacientes que tienen
"receptores defectuosos" pueden tener una respuesta modesta ( Raal et al.,
2015a ). La necesidad insatisfecha en la población de HF homocigota condujo al
desarrollo de dos enfoques terapéuticos que no requieren LDLR, sino que reducen
el LDL-C al reducir la producción de VLDL hepática ( Figura 1 ) ( Rader y
Kastelein, 2014).) Lomitapide es un inhibidor de molécula pequeña de la proteína
de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP), que se requiere para el
ensamblaje y la secreción de VLDL por el hígado. Lomitapide reduce el LDL-C en
~ 50% en pacientes con hFH ( Cuchel et al., 2013 ) y fue aprobado a finales de
2012. Mipomersen es un oligonucleótido antisentido (ASO) que se dirige al ARNm
apoB en el hígado, reduciendo la proteína apoB producción y secreción de
VLDL. Mipomersen reduce el LDL-C en ~ 25% en pacientes homocigotos con HF
( Raal et al., 2010) y fue aprobado a principios de 2013. Ambos medicamentos
tienen sus responsabilidades, lo más importante es que aumentan de forma
variable la grasa hepática a través de su mecanismo de acción (reducción de la
secreción de VLDL). Además, el tratamiento con lomitapida se asocia con efectos
secundarios relacionados con GI y mipomersen con reacciones en el sitio de
inyección y similares a la gripe. Evolocumab se estudió en pacientes homocigotos
con HF, con un rango de respuesta de disminución del LDL que probablemente
estaba relacionado con la actividad de LDLR residual ( Raal et al., 2015a ), y
ahora también está aprobado para la HF homocigota. Otros enfoques para
homocigotos FH están en las primeras etapas. Un agonista de PPARδ MBX-8025
tiene actividad reductora de LDL y actualmente se está probando en un estudio de
fase 2 en homocigosis FH ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02472535) Un
anticuerpo dirigido hacia ANGPTL3 (ver a continuación) redujo los niveles de LDL-
C en voluntarios sanos y actualmente está siendo probado en un ensayo de fase 2
en FH homocigótico
( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02265952 ). Gemcabine es un compuesto
de mecanismo molecular incierto que se ha demostrado en ensayos de fase 2
para reducir los niveles de LDL-C en ~ 20% -30% y se planea que se pruebe en
un ensayo de fase 2 en FH homocigótico ( http: // www.
gemphire.com/products.php ). Y finalmente, la terapia génica que usa un vector
viral adenoasociado fue altamente efectiva en modelos preclínicos de HH
homocigota ( Kassim et al., 2013 ) y es probable que ingrese pronto en un ensayo
clínico de fase 1/2. Por lo tanto, este raro trastorno continúa estimulando un nuevo
desarrollo terapéutico.

Lipoproteínas ricas en triglicéridos

Los niveles de triglicéridos (TG) plasmáticos tanto en ayunas como en ayunas
están fuertemente asociados con eventos CV incidentes. Sin embargo, la
naturaleza causal de esta asociación epidemiológica ha sido muy debatida. A
diferencia de LDL, los ensayos controlados aleatorios de agentes reductores de
TG (fibratos, aceites de pescado) han arrojado resultados mixtos y, por lo tanto, no
han arrojado una respuesta clara. Una advertencia importante es que ninguno de
estos ensayos se ha centrado específicamente en pacientes con niveles elevados
de TG, y los análisis de subgrupos en los grupos de TG altos han sugerido el
potencial de beneficio. Sin embargo, a diferencia de estos resultados mixtos de
ECA, la genética humana ha establecido recientemente que las lipoproteínas ricas
en TG tienen una gran probabilidad de ser causales en el desarrollo de la
enfermedad cardiovascular.Do et al., 2013 , Sarwar et al., 2010 ). Los estudios de
variantes específicas y genes implicados en el metabolismo de las lipoproteínas
ricas en TG son aún más convincentes. Por ejemplo, una variante de ganancia de
función (~ 10% MAF) común en lipoproteína lipasa (LPL) se asocia con una
disminución significativa en los niveles de TG y también en CHD ( Jensen et al.,
2009 ). Una serie de 4 variantes de pérdida de función en el gen APOC3 , que
codifica la proteína apoC-III conocida por inhibir la LPL y la captación hepática de
TRL, se asocia con niveles reducidos de TG y CHD reducida ( Jørgensen et al.,
2014 ,Crosby et al., 2014 ). En un experimento de secuenciación del exoma en
personas con CHD temprana en comparación con controles sanos más viejos,
después del "golpe más alto" de laEl gen LDLR , el siguiente gen más significativo
que muestra un desequilibrio de mutaciones en los casos frente a los controles
fue APOA5 , que codifica la proteína apoA-V, un activador de la LPL y modulador
conocido del metabolismo de los triglicéridos ( Do et al., 2015 ). Por lo tanto, los
estudios genéticos apoyan firmemente un papel causal para al menos algunas
lipoproteínas ricas en TG influenciadas por el "nodo LPL" ( Figura 2 ) en el
desarrollo de ASCVD. La importancia de esta observación es que las nuevas
intervenciones terapéuticas dirigidas al eje de las lipoproteínas ricas en TG
podrían reducir el riesgo cardiovascular de forma ortogonal a la reducción de los
niveles de LDL.

Como se ha señalado, uno altamente diana validada para la inhibición de reducir

los niveles de TG y el riesgo CV es apoC-III, que está presente en apoB-
lipoproteínas y tiene efectos duales en su metabolismo: inhibe la actividad de LPL,
reduciendo así TG lipólisis, y se inhibe la captación mediada por receptores de
remanentes ricos en TG y posiblemente LDL. Como se indicó anteriormente, las
variantes de LOF heterocigotas en APOC3 se asocian con TG reducido en ~40% y
riesgo reducido de CC en ~ 40% ( Jørgensen et al., 2014 , Crosby et al.,
2014).) Estas observaciones han despertado interés en apoC-III como un objetivo
terapéutico. Si bien varios enfoques son teóricamente factibles, el enfoque más
lejano es el de un oligonucleótido antisentido (ASO) dirigido al ARNm de APOC3
en el hígado. En estudios de fase 2 en humanos dislipémicos, se demostró que un
ASO anti-APOC3 reduce los TG plasmáticos en ~ 30% -70% ( Gaudet et al.,
2015 ). En tres pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar debido a
deficiencia de LPL, redujo sustancialmente los niveles de TG, lo que sugiere que
el efecto de la inhibición de apoC-III puede no depender completamente del
desenmascaramiento de la actividad LPL ( Gaudet et al., 2014 ). También podrían
buscarse otros enfoques para APOC3, tales como RNAi, anticuerpos y moléculas
pequeñas.

Otros dos inhibidores de LPL son ANGPTL3 y ANGPTL4. Son proteínas

circulantes que inhiben la LPL a través de diferentes mecanismos. Los datos
genéticos humanos implican fuertemente a ambas proteínas en la regulación del
metabolismo de TG, ya que las variantes comunes y de baja frecuencia en ambos
genes se asocian significativamente con los niveles de TG plasmáticos ( Willer et
al., 2013 ). Además, las mutaciones sin sentido en ANGPTL3 causan niveles
reducidos de TG de una manera dependiente de la dosis del gen, con
heterocigotos compuestos que tienen niveles muy bajos de TG de ~ 30-40 en el
contexto de la panhipolipidemia ( Musunuru et al., 2010 ). Algunos datos sugieren
que las variantes en ANGPTL4 pueden estar asociadas con CHD ( Folsom et al.,
2008 , Talmud et al., 2008), aunque se necesitan más datos para ambos genes
con respecto a esta importante pregunta. Sin embargo, tanto ANGPTL3 como
ANGPTL4 son objetivos potenciales interesantes para la inhibición como una
nueva estrategia para reducir los niveles de TG.

Dada la fuerte asociación de no codificante y variantes de codificación en

el APOA5locus del gen tanto con TGS y CHD, su producto proteico apoA-V
representa otro objetivo interesante, en este caso para aumentar su
actividad. ApoA-V es una proteína asociada a TRL que está presente en bajas
concentraciones en el plasma y promueve la actividad de LPL a través de un
mecanismo desconocido. Mejorar o imitar la actividad de apoA-V (por ejemplo,
mediante el uso de un péptido mimético) podría ser un enfoque para este
objetivo. La activación directa de LPL usando una molécula pequeña es otro
enfoque. De hecho, se ha informado de una pequeña molécula que activa LPL
mediante la estabilización del dímero de LPL activo, y se ha demostrado que esta
molécula reduce eficazmente los niveles de triglicéridos ( Larsson et al.,
2014).) Por lo tanto, la intervención farmacológica centrada en el "nodo" de la LPL
probablemente será de mayor interés por algún tiempo y puede producir nuevas
terapias que disminuyan los TG y el riesgo de ASCVD de una manera ortogonal a
la reducción de LDL.
Lipoproteínas de alta densidad
Los niveles plasmáticos de colesterol HDL (HDL-C) están fuertemente asociados
inversamente con eventos CV incidentales ( Assmann et al., 2002 , Di
Angelantonio et al., 2009 , Kannel et al., 1964 ). Al igual que con los TG, la
naturaleza causal de esta asociación epidemiológica ha sido incierta y se complica
por la muy fuerte relación inversa entre los niveles de HDL-C y TG. Sin embargo,
la "hipótesis HDL" postuló que el HDL-C está causalmente relacionado con
ASCVD y que la intervención para aumentar los niveles plasmáticos de HDL-C
reducirá el riesgo de ASCVD. Esta hipótesis fue reforzada por estudios preclínicos
de la infusión de HDL y la sobreexpresión de apoA-I que muestran la inhibición o
regresión de la aterosclerosis ( Badimon et al., 1990 , Rubin et al., 1991 ,Tangirala
et al., 1999 ). Se han logrado muchos avances en nuestra comprensión del
metabolismo de HDL desde la generación de la hipótesis HDL ( Kontush et al.,
2015).) La HDL es sintetizada por el hígado y el intestino a través de la secreción
de apolipoproteína AI (apoA-I), que luego recluta lípidos (fosfolípidos y colesterol)
a través del transportador ABCA1 para producir la partícula pre-beta HDL
naciente. El colesterol libre se esterifica mediante la enzima lecitina-colesterol acil
transferasa (LCAT) para formar éster de colesterilo (CE), formando HDL
maduro. HDL CE se toma selectivamente a través del receptor B-1 (SR-BI) en el
hígado o se transfiere a las lipoproteínas apoB a cambio de triglicéridos. La lipasa
hepática y la lipasa endotelial hidrolizan TG y fosfolípidos en HDL promoviendo su
catabolismo, incluso a través de los riñones.

Un aspecto clave de la hipótesis HDL se ha relacionado con la capacidad del HDL

para promover el eflujo de colesterol de las células, especialmente los
macrófagos, y transportarlo al hígado, promoviendo su excreción en la bilis. Esta
vía, denominada "transporte de colesterol inverso" ( Figura 3 ) se ha considerado
el mecanismo principal por el cual HDL protege contra la aterosclerosis. Los
estudios del transporte inverso de colesterol de macrófagos a heces en ratones y
otros modelos preclínicos han indicado que la velocidad de este proceso puede
ser manipulada genéticamente y farmacológicamente y que se relaciona
estrechamente con los efectos sobre la aterosclerosis. También se han descrito
otras propiedades putativamente antiaterogénicas de HDL ( Rye and Barter,
2014) Dado este gran cuerpo de evidencia, HDL ha sido un objetivo principal para
el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas.
Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados recientes de drogas que
aumentan HDL y estudios genéticos humanos de variantes genéticas que influyen
en los niveles de HDL-C han llevado a dudas importantes sobre la hipótesis de
HDL y la causalidad de HDL en la aterosclerosis. La niacina es el principal
fármaco productor de HDL actualmente disponible y se ha usado para aumentar
los niveles de HDL-C durante décadas. Sin embargo, dos ensayos clínicos
recientes en los que se añadió niacina de liberación prolongada a una estatina no
mostraron beneficio clínico. El ensayo AIM-HIGH ( Boden et al., 2011 ) finalizó
temprano por inutilidad, y el estudio HPS2-THRIVE ( HPS2-THRIVE Collaborative
Group, 2013) no encontraron un impacto significativo de la niacina en la incidencia
de eventos vasculares mayores. En ambos ensayos, la magnitud de la elevación
del HDL-C fue muy modesta (<10% de aumento), dejando abierta la cuestión de si
un aumento más sustancial del HDL-C podría tener un mayor impacto. Se espera
que la nueva clase de inhibidores de la proteína de transferencia del éster de
colesterilo (CETP), que elevan el HDL-C sustancialmente al bloquear la
transferencia de colesterol del HDL a cambio de TG en VLDL ( Figura 3 ), aborde
definitivamente ese problema. La experiencia con los inhibidores de CETP, sin
embargo, ha sido decepcionante hasta la fecha. El ensayo ILLUMINATE con el
inhibidor de la CETP torcetrapib finalizó temprano debido al aumento de la
mortalidad cardiovascular y total, a pesar de un aumento en los niveles de HDL-C
del 72% (y una reducción en los niveles de LDL-C del 25%) (Barter et al.,
2007 ); la interpretación de este ensayo se complicó por los efectos adversos fuera
del objetivo, incluida la presión arterial elevada, el aumento de la secreción de
aldosterona y la disfunción endotelial ( Connelly et al., 2010 ). El estudio Dal-
RESULTADOS con el dalcetrapib inhibidor de la CETP finalizó prematuramente
por inutilidad cuando dalcetrapib no redujo los eventos cardiovasculares a pesar
de un aumento de ~ 25% en los niveles de HDL-C (Schwartz et al., 2012 ). Más
recientemente, se canceló el ensayo ACCELERATE con el potente inhibidor de
CETP evacetrapib debido a la falta de eficacia en los resultados cardiovasculares
( http://www.medscape.com/viewarticle/852516) El fracaso de estos tres
inhibidores de CETP, junto con los ensayos fallidos de niacina, ha conducido a
una gran incertidumbre sobre el beneficio de elevar los niveles de HDL-C. Como
era de esperar, dos metanálisis de ensayos clínicos combinados de fármacos que
aumentan el HDL no encontraron evidencia de reducción en los eventos
cardiovasculares o la mortalidad ( Keene et al., 2014 , Verdoia et al., 2015 ).
Los estudios de genética humana, que utilizan un enfoque de "aleatorización
mendeliana", se han acoplado con los decepcionantes ensayos clínicos al no
respaldar una relación causal entre el HDL-C y la enfermedad cardiovascular. Las
variantes genéticas comunes significativamente asociadas con HDL-C tienen poca
evidencia de asociación con CHD después de ajustar los efectos sobre LDL-C y
TG ( Voight et al., 2012 ). Una variante de codificación de pérdida de función,
Asn396Ser, en la lipasa endotelial (gen LIPG ) aumenta significativamente los
niveles de HDL-C pero se encontró que no tenía asociación con CHD
( Edmondson et al., 2009).) Las raras causas mendelianas de HDL-C
extremadamente bajo no tienen una relación clara con la aterosclerosis
acelerada. En total, los datos genéticos humanos actualmente no respaldan un
papel protector causal para HDL evaluado por su contenido de masa de colesterol.

Sin embargo, sigue habiendo interés en el concepto de que la función de HDL

puede estar causalmente relacionada con el desarrollo de la aterosclerosis. Como
se señaló anteriormente, HDL y apoA-I pueden promover la salida de colesterol de
los macrófagos, un tipo de célula crítica en la placa aterosclerótica ( Tall e Yvan-
Charvet, 2015 ). La "capacidad de flujo de salida de colesterol" de HDL (CEC) se
refiere a la capacidad del HDL de un individuo para promover el flujo de salida de
colesterol de los macrófagos ( Rader et al., 2009 ). En varios estudios se ha
demostrado que HDL CEC se asocia con enfermedades cardiovasculares
prevalentes e incidentes incluso después de ajustar los niveles de HDL-C ( Khera
et al., 2011 , Rohatgi et al., 2014 , Saleheen et al., 2015) Este concepto
proporciona una posible explicación de la falta de beneficio de las terapias
farmacológicas generadoras de HDL-C descritas anteriormente: por ejemplo, estas
intervenciones pueden no dar como resultado un aumento de la función de HDL
(como CEC), a pesar del aumento de HDL-C. La observación de que HDL CEC
tiene una fuerte relación con CHD independiente de HDL-C, aunque no prueba la
causalidad, sugiere una "hipótesis de flujo de HDL" revisada que las nuevas
terapias dirigidas a la función HDL, particularmente el flujo de salida y el colesterol
inverso, pueden ser más exitosas. reduciendo el riesgo cardiovascular que
aquellos que simplemente elevan los niveles de HDL-C.

Es interesante ver este problema a través del lente de la inhibición de CETP. La

dosis más baja de torcetrapib utilizada en el ensayo clínico de fase 3 no fue muy
efectiva para promover CEC ( Yvan-Charvet et al., 2007 ), y se encontró que el
dalcetrapib tiene un efecto mínimo sobre CEC ( Ray et al., 2014 ) . Por el
contrario, el evacetrapib promovió la CEC, aunque este efecto fue en gran parte
mitigado por el co-tratamiento con atorvastatina ( Nicholls et al., 2015 ). Hay dos
inhibidores de CETP que todavía están en desarrollo clínico (anacetrapib y TA-
8995), y se ha demostrado que aumentan la CEC de HDL ( Yvan-Charvet et al.,
2010 , Hovingh et al., 2015 ). Anacetrapib se está probando actualmente en una
prueba de fase 3 CV de gran escala llamada REVEAL.

Otros enfoques para promover el eflujo de colesterol podrían ser la infusión de

HDL reconstituido (rHDL) que contiene apoA-I y fosfolípido o infusión de LCAT
recombinante, la enzima que convierte el colesterol libre en éster de colesterilo
transfiriendo un ácido graso de la fosfatidilcolina ( Figura 3 ). La infusión de LCAT
recombinante en ratones deficientes en LCAT fue efectiva para restablecer el
metabolismo de HDL normal, y la infusión de LCAT recombinante de CEC
( Rousset et al., 2010 ) se ha avanzado recientemente en estudios de fase I en
humanos con CAD ( https://clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT01554800 ) y, según
los informes, es eficaz para aumentar los niveles de HDL-C. Los estudios de rHDL,
en contraste, datan de más de una década ( Kingwell et al., 2014) La infusión de
apoA-I Milano reconstituido (una variante natural de apoA-I) redujo el volumen de
ateroma mediante ultrasonidos intravasculares (IVUS) ( Nissen et al., 2003 ), y la
infusión de apoA-I reconstituida (de tipo salvaje) mostró mejoría en la placa
coronaria ( Tardif et al., 2007 ). La infusión de un tercer producto de HDL
recombinante sugirió una posible regresión modesta en el volumen de placa en
comparación con la línea de base ( Tardif et al. 2014 ) y en pacientes con HDL-C
muy bajo puede tener una disminución del área de la pared del vaso carotídeo y la
inflamación ( Kootte et al. 2015 ). La infusión de una formulación más nueva de
rHDL (CSL112) dio como resultado aumentos significativos en CEC ( Gille et al.,
2014), consistente con el concepto de promover la función HDL. Los tres
productos de rHDL actualmente en desarrollo clínico proporcionarán tal vez la
mejor prueba de la hipótesis del flujo de HDL.

Conclusión
Tanto la genética humana como los ensayos clínicos aleatorizados respaldan un
papel causal de las LDL en ASCVD, y el tratamiento para reducir el LDL-C es una
piedra angular de la prevención y el tratamiento de la ASCVD. Las estatinas son la
atención estándar para prácticamente todos los pacientes de alto riesgo, ahora se
ha demostrado que ezetimiba reduce el riesgo CV además de las estatinas, y los
inhibidores de PCSK9 son una adición fundamental al arsenal reductor de LDL
para individuos que de otro modo no podrían reducir suficientemente su LDL.
Niveles de C En contraste, mientras que la genética humana implica fuertemente a
las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) en la promoción de ASCVD
causalmente, los ensayos clínicos de terapias reductoras de triglicéridos han sido
inconsistentes en la demostración de reducción en los eventos CV. Esto podría ser
el resultado del hecho de que los ensayos no se han dirigido específicamente a
individuos con niveles elevados de TG; alternativamente, es posible que las
intervenciones farmacológicas específicas (principalmente fibratos) que se han
utilizado no sean los enfoques terapéuticos óptimos. Los estudios en curso con
una nueva generación de aceites de pescado centrados en personas con
triglicéridos elevados pueden ayudar a abordar esta gran pregunta. Se han
identificado varios objetivos nuevos para reducir TRL a través de la genética
humana y se están buscando activamente. Por último, los intentos de reducir el
riesgo de CV mediante el aumento de los niveles de HDL-C han sido
decepcionantes, respaldados por datos de genética humana que indican una falta
de relación causal entre HDL-C y ASCVD. Sin embargo, la hipótesis del flujo de
HDL sigue siendo de interés, y las infusiones de rHDL probarán directamente esta
hipótesis. Los estudios en curso con una nueva generación de aceites de pescado
centrados en personas con triglicéridos elevados pueden ayudar a abordar esta
gran pregunta. Se han identificado varios objetivos nuevos para reducir TRL a
través de la genética humana y se están buscando activamente. Por último, los
intentos de reducir el riesgo de CV mediante el aumento de los niveles de HDL-C
han sido decepcionantes, respaldados por datos de genética humana que indican
una falta de relación causal entre HDL-C y ASCVD. Sin embargo, la hipótesis del
flujo de HDL sigue siendo de interés, y las infusiones de rHDL probarán
directamente esta hipótesis. Los estudios en curso con una nueva generación de
aceites de pescado centrados en personas con triglicéridos elevados pueden
ayudar a abordar esta gran pregunta. Se han identificado varios objetivos nuevos
para reducir TRL a través de la genética humana y se están buscando
activamente. Por último, los intentos de reducir el riesgo de CV mediante el
aumento de los niveles de HDL-C han sido decepcionantes, respaldados por datos
de genética humana que indican una falta de relación causal entre HDL-C y
ASCVD. Sin embargo, la hipótesis del flujo de HDL sigue siendo de interés, y las
infusiones de rHDL probarán directamente esta hipótesis. los intentos de reducir el
riesgo de CV mediante el aumento de los niveles de HDL-C han sido
desalentadores, respaldados por datos de genética humana que indican una falta
de relación causal entre el HDL-C y el ASCVD. Sin embargo, la hipótesis del flujo
de HDL sigue siendo de interés, y las infusiones de rHDL probarán directamente
esta hipótesis. los intentos de reducir el riesgo de CV mediante el aumento de los
niveles de HDL-C han sido desalentadores, respaldados por datos de genética
humana que indican una falta de relación causal entre el HDL-C y el ASCVD. Sin
embargo, la hipótesis del flujo de HDL sigue siendo de interés, y las infusiones de
rHDL probarán directamente esta hipótesis.